JPH069390A

JPH069390A - 血管過剰増殖病治療用組成物

Info

Publication number: JPH069390A
Application number: JP5001773A
Authority: JP
Inventors: Randall E Morris; ランドール・エリス・モリス; Clare R Gregory; クレアー・ロバート・グレゴリー
Original assignee: American Home Products Corp
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1992-01-09
Filing date: 1993-01-08
Publication date: 1994-01-18
Anticipated expiration: 2012-08-25
Also published as: GR3034479T3; KR930016102A; AU665041B2; EP0551182B1; PT551182E; HK1010332A1; CA2086642A1; LV12603B; ES2147740T3; CA2086642C; EP0551182A1; ATE194493T1; KR100276142B1; NZ245630A; DE69328981D1; LV12603A; JP2644955B2; SG47639A1; DE69328981T2; AU3107993A

Abstract

(57)【要約】【目的】過剰増殖血管病に対する有効は予防または治
療用組成物の提供。【構成】抗増殖有効量のラパマイシンを単独あるいは
ミコフェノール酸と組み合わせてなる哺乳動物の過剰増
殖血管病の予防または治療用組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は血管増殖過剰病の予防ま
たは治療方法およびそれに用いる医薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術および課題】多くの人々が、心臓に栄養を
供給する血管の部分的閉塞に起因する心臓疾患を患って
いる。そのような人々におけるさらにひどい血管閉塞
は、しばしば、高血圧症、虚血損傷、卒中または心筋梗
塞を引き起こす。典型的な血管閉塞では内膜平滑筋細胞
過形成に起因する血管狭窄が先に起こる。内膜平滑筋細
胞過形成の第一の原因は血管平滑筋損傷と、内皮内層の
一体性の破壊である。疾患の全過程は、この疾患過程の
病因学的理由から血管増殖過剰病（hyperproliferative
vascular disease）と称することができる。動脈損傷
に続く内膜肥厚は３つの連続した段階に分けることがで
きる。１）血管損傷に続く平滑筋細胞の増殖開始、２）
平滑筋細胞の内膜への移行、ついで３）内膜における平
滑筋細胞の、基質（matrix)の沈着を伴うさらなる増殖
である。内膜肥厚の病原学的研究は、動脈損傷につい
で、血小板、内皮細胞、マクロファージおよび平滑筋細
胞がパラクリンおよびオートクリン生長因子（例、血小
板誘導生長因子、表皮生長因子、インシュリン様生長因
子および変態生長因子）およびサイトカインを放出し、
平滑筋細胞の増殖および移行を生じさせることを証明し
ている。Ｔ−細胞およびマクロファージも新内膜に移行
する。［Haudenschiled,C., Lab. Invest. 41:407(197
9); Clowers,A., Circ. Res. 56:139(1985); Clowers,
A., J. Cardiovas. Pharm. 14(Suppl.6): S12(1989); M
anderson,J., Arterio. 9:289(1989); Forrester,J.,
J.Am. Coll. Cardiol. 17:758(1991)］。この現象のカ
スケードは動脈損傷に限らず、静脈および細動脈の損傷
についでも起こる。

【０００３】内膜の肥厚を生じる血管損傷は広くは、生
物学的に誘発されるものと、機械的に誘発されるものに
分類できる。動脈硬化は、生物学的に誘発される、狭窄
に至る血管損傷の最も一般的に起こる形態の１つであ
る。血管平滑筋の移行、増殖は動脈硬化の病原学におけ
る重大な役割をする。動脈硬化の病変には、単球／マク
ロファージおよび平滑筋細胞から誘導された脂質含有泡
沫細胞の塊状の蓄積が包含される。泡沫細胞部位の形成
は内皮の一体性の破壊と基質層の破壊を伴う。これらの
現象をきっかけとして、新しい基質層(細胞外基質)の形
成増加を伴う血管平滑筋細胞の急速かつ選択的な増殖に
より再挟窄（restenosis）が生じ、動脈経路の遮断を起
こす。［Davis, P.F., Artherosclerosis Lab. Invest.
55:5 (1986)］。

【０００４】内膜肥厚をもたらす機械的損傷は、バルー
ン血管形成術、血管手術、移植手術および血管の一体性
を破壊する他の同様な浸潤処置の後に生じる。バルーン
・カテーテル損傷後の内膜肥厚は、バルーン血管形成術
後のヒト患者で起きる動脈再挟窄のモデルとして動物で
研究されてきた。クロウス（Clowes）、ファーンス（Fe
rns）、ライディー（Reidy）らは、動脈を広げる動脈内
カテーテルを用いる内皮除去が内側の平滑筋の最内層を
損傷し、最内層細胞の幾らかを殺すことにもなりうるこ
とを証明した。［Schwartz, S.M., Human Pathology 1
8:240 (1987)]。損傷後、内側平滑筋細胞の増殖が起こ
り、ついで、それらの多くが内部弾性層の開口を通して
動脈内膜に移行し、増殖して新内膜病変を形成する。

【０００５】血管挟窄は血管造影法あるいはソノグラフ
造影法を用いて検知、評価でき［Evans, R.G., JAMA 26
5:2382(1991)]、しばしば、経皮経管腔冠状血管形成処
置（percutaneous transluminal coronary angioplast
y）（バルーン・カテーテル法）により治療される。しか
し、血管形成術の数カ月以内に、前記のごとく、該血管
形成術によって受けた機械的な血管の損傷に応じて起こ
る再挟窄のため、これらの患者の約３０〜４０％で血流
量の低下をきたす。［Pepine, C., Circulation81:1753
(1990); Hardoff, R., J. Am. Coll. Cardiol. 15 1486
(1990)]。

【０００６】血管形成術後の再挟窄の予防あるいは内膜
平滑筋細胞の増殖低減の試みとして、臨床的に、血管形
成術と同時またはその後に多くの薬剤が使用されてき
た。再挟窄の予防あるいはその程度を低減させるための
試みに使用された大部分の薬剤は不成功であった。以下
に、良好な臨床結果が報告された薬剤の幾つかをリスト
する。ロバスタチン［Sanhi, R., Circulation 80(Supp
l.) 65(1989); Gellman,J., J. Am. Coll. Cardiol. 1
7: 251(1991)]；DP-1904のようなトロンボキサンＡ₂合
成酵素阻害剤［Yabe, Y., Circulation 80(Suppl.)260
(1989)]；エイコサペンタン酸［Nye, E., Aust. N.Z.
J. Med. 20:549(1990)]；シプロステン（プロスタシン
類似体）［Demke.,D., Brit. J. Haematol 76(Suppl.):
20(1990); Darius, H., Eur. Heart J. 12(Suppl.):26
(1991)]；トラピジル（血小板由来の生長因子）［Okama
to, S., Circulation 82(Suppl.):428(1990)]；アンジ
オテンシン変換酵素阻害剤［Gottlieb.,N., J. Am. Col
l. Cardiol. 17(Suppl. A):181A(1991)]；および低分子
量ヘパリン［de Vries, C., Eur. Heart J. 12(Supp
l.):386(1991)]。

【０００７】平滑筋増殖および内膜肥厚の防止または低
減のためのよりよい薬剤開発の試みにおいて、種々の哺
乳動物におけるバルーン・カテーテル誘発動物損傷が、
内膜肥厚を起こし、血管挟窄に至る血管損傷の標準的モ
デルとして使用されてきた。［Chevru, A., Surg. Gyne
col. Obstet. 171:443(1990); Fishman, J., Lab. Inve
st. 32:339(1975); Haudenschild, C., Lab. Invest> 4
1:407(1979); Clowes,A.W., Lab. Invest. 49:208(198
3); Clowes, A.W., J. Cardivas. Pharm. 14:S12(198
9); Ferns, G.A., Science 253:1129(1991］。この動物
モデルにおいて多くの化合物が評価された。免疫抑制剤
サイクロスポリンＡが評価され、相反する結果が得られ
た。ジョナサン（Jonasson）はサイクロスポリンＡがin
vivoで動脈バルーン・カテーテル法後の内膜増殖病変の
抑制を生ずるが、in vitroでは平滑筋細胞の増殖を抑制
しなかったと報告している。［Jonasson, L., Proc. Na
tl. Acad. Sci. 85:2303(1988)］。しかしながら、ファ
ーンス（Ferns）は、内皮を除いたウサギをサイクロス
ポリンＡで処置した場合に、in vivoで何等有意な内膜
増殖の低減が見られなかったと報告している。さらに、
内部弾性層に隣接する部位に、多くの空胞化した平滑筋
細胞と共に泡沫状のマクロファージの内膜蓄積が観察さ
れた。これは、サイクロスポリンＡが動脈損傷部位に形
成された病変を修飾し、促進しうることを示している。
［Ferns, G.A. Circulation 80(Supp.):184(1989); Fer
ns,G.,Am. J. Path. 137:403(1990)］。

【０００８】ラパマイシン（rapamycin）はストレプト
ミセス・ハイグロコピクス（Streptomyces hygroscopicu
s）の産生する大環状トリエン抗生物質であり（米国特
許第３,９２９,９９２号）、アルブミン・アレルギー攻
撃に対する体液性（IgE−様）抗体の形成予防［Martel,
R., Can. J. Physiol. Pharm. 55:48(1977)］、ネズミ
Ｔ−細胞活性化の抑制［Staruch, M., FASEB 3:3411(19
89)］、組織不適合性齧歯動物における器管グラフトの
生存期間延長［Morris, R., Med. Sci. Res. 17:877(19
89)］および哺乳動物における移植拒否の抑制［Calne,
R., ヨーロッパ特許出願４０１７４７号］をすることが
示されている。ラパマイシンはＧ１−Ｓ界面においてカ
ルシウム依存性、カルシウム非依存性、サイトカイン非
依存性の構成性ＴおよびＢ細胞分裂を阻害する。ラパマ
イシンはＩｌ−１誘発ガンマ−インターフェロンの産生
を抑制し、また、ガンマ−インターフェロン誘発膜抗原
の発現を抑制する。［Morris, R.E., Transplantation
Rev. 6:39(1992)］。

【０００９】

【課題を解決する手段】本発明は、過剰増殖血管病の予
防または治療の必要な哺乳動物に、抗増殖有効量のラパ
マイシンを経口、非経口、脈管内、鼻内、気管支内、経
皮、直腸内またはラパマイシンを含浸させた血管ステン
トにより投与することを特徴とする哺乳動物における血
管過剰増殖病の予防または治療方法を提供するものであ
る。

【００１０】ラパマイシンは、それ自体、哺乳動物にお
ける内膜平滑筋細胞過剰増殖、再挟窄および血管閉塞の
予防または治療、特に、生物学的または機械的に誘発さ
れる血管損傷後、あるいはそのような血管損傷を受け易
い条件の下でのそのような疾病の予防または治療に有用
である。生物学的に誘発される血管損傷は、自己免疫疾
患による損傷に限定するものではなく、同種免疫（allo
immune）関連疾患、エンドトキシンやサイトメガロウイ
ルスの様なウイルスを含む感染性疾患、動脈硬化症のよ
うな代謝疾患ならびに低温症、過温症および照射から由
来する血管損傷が包含される。機械的に誘発される血管
損傷は、カテーテル法や経皮経管腔冠状血管形成術のよ
うな血管スクレーピング法に限らず、血管手術、移植手
術、レーザー処置および血管内膜または内皮の一体性を
破壊する他の浸潤方法が包含される。

【００１１】予防には、対象となる哺乳動物における過
剰増殖血管病の予防が包含され、治療には対象となる哺
乳動物における過剰増殖血管病の進展阻止および進行遅
延が包含される。

【００１２】本発明はまた、ラパマイシンとミコフェノ
ール酸の組み合わせを上記したと同様な目的に用いる方
法も提供する。ミコフェノール酸は抗増殖的代謝拮抗剤
であり、プリン生合成新生経路の酵素であるイノシン・
モノホスフェート・デヒドロゲナーセおよびグアノシン・
モノホスフェート・シンセターゼを阻害する。これはＤ
ＮＡ合成の阻害を引き起こし、Ｇ１-Ｓ界面における細
胞の蓄積を生じさせる。過剰増殖血管病の予防または治
療に有用なラパマイシンを含む他の組み合わせは当業者
に明らかであろう。これには、限定するものではない
が、ラパマイシンと他の抗増殖代謝拮抗剤との組み合わ
せが包含される。

【００１３】ラパマイシンの過剰増殖血管病に対する効
果は、内膜平滑筋増殖があり、それ故、再挟窄が進展し
ている哺乳動物で観察される過剰増殖効果をまねたin v
itroおよびin vivoの標準的な薬理学テストによって確
立された。比較のため、サイクロスポリンＡもこれらの
方法で評価した。ラパマイシンとミコフェノール酸の組
み合わせはin vivoテスト法で評価した。以下にその方
法と、得られた結果を記載する。

【００１４】血管損傷後に見られる内膜平滑筋細胞の増
殖をまねたin vitro標準的薬理学テスト方法により、ラ
パマイシンおよびサイクロスポリンＡを評価した。結果
は、ウシ胎児血清のような生長因子またはアンジオテン
シンＩＩのような肥厚性ミトゲンで刺激したラット平滑
筋細胞におけるＤＮＡおよび蛋白合成を測定することに
より得られた。用いた方法の概略はつぎのとおりであ
る。

【００１５】ラット平滑筋細胞を１０％ウシ胎児血清、
ペニシリン（１００Ｕ／ml）、ストレプトマイシン（１
００mg／ml）およびＨＥＰＥＳ（２５ml）を含有する制
限イーグル培地（Defined Eagle's medium: ＤＥＭ）と
ハムＦ−１２培地の１：１混合物（pH７.４）中で維持
した。細胞を５％ＣＯ₂の加湿雰囲気下、培地を２〜３
日毎に交換し、３７℃で培養した。各試験化合物を適当
なベヒクルで希釈して1mMストック液を得た。ラパマイ
シンのベヒクルにはエタノールを、サイクロスポリンＡ
のベヒクルにはエタノール中２０％ツイーン８０を用い
た。薬剤の試験濃度はストック液を血清不含の培地で適
宜希釈して得た。平滑筋細胞培養をマルチ・ウエル・プレ
ートでの試験前７２時間、ＤＥＭおよびハムＦ−１２
１：１培地、インシュリン（５×１０^-7Ｍ）、トランス
フェリン（５μg／ml）およびアスコルビン酸塩（０.２
mM）を含む血清不含の培地で維持した。７２時間後、ラ
パマイシンまたはサイクロスポリンＡを含有するストッ
ク液の適当量に、平滑筋細胞培養と培地の混合物を添加
した。２４時間後、適当な生長因子を添加した。ＤＮＡ
合成の測定のため、生長因子添加１２時間後に³Ｈ−チ
ミジンを添加し、細胞を３６時間後に収集した。蛋白合
成の測定のため、生長因子添加１４時間後に³Ｈ−ロイ
シンを添加し、細胞を１８時間後に収集した。取り込ま
れた放射性ラベルの量をシンチレーション・カウンター
で測定した。

【００１６】つぎの表１に、平滑筋細胞中への³Ｈ−チ
ミジンまたはロイシンの取り込みにより測定された、ラ
パマイシンについての１０％ウシ胎児血清により刺激さ
れた平滑筋細胞中でのＤＮＡおよび蛋白合成に対する結
果を示す。表中、培地だけで処理された平滑筋細胞によ
る³Ｈラベルの取り込み量を１００％とし、ウシ胎児血
清またはウシ胎児血清と試験化合物で処理された細胞に
ついての結果を該培地だけで処理された細胞に対する％
で表している。

【００１７】

【表１】

【００１８】つぎの表２に、平滑筋細胞中への³Ｈ−ロ
イシンの取り込みにより測定された、ラパマイシンにつ
いての１０^-6nMアンジオテンシンＩＩにより刺激された
平滑筋細胞中での蛋白合成に対する結果を示す。表中、
培地だけで処理された平滑筋細胞による³Ｈラベルの取
り込み量を１００％とし、アンジオテンシンまたはアン
ジオテンシンと試験化合物で処理された細胞についての
結果を該培地だけで処理された細胞に対する％で表して
いる。

【００１９】

【表２】

【００２０】この標準的なin vitroテストの結果は、ラ
パマイシンがＦＣＳの存在下における著しい抗増殖効果
と、アンジオテンシンＩＩの存在下における著しい抗肥
厚効果を有することを示している。血管損傷後の平滑筋
細胞のＤＮＡおよび蛋白合成は再挟窄の進展に必要であ
る。これらの結果は、ラパマイシンが平滑筋細胞におけ
るＤＮＡおよび蛋白の両方の合成を抑制することを示し
ている。抗増殖効果はサイクロスポリンＡにも見られる
が、１０００nMでサイクロスポリンＡは単なる細胞静止
ではなく、細胞毒性を示す。１０００nMにおいて、サイ
クロスポリンＡは、細胞培養の上澄液中に乳酸デヒドロ
ゲナーゼの存在することによって判るごとく、平滑筋細
胞の溶解を引き起こす。そのような毒性はラパマイシン
には見られない。

【００２１】血管損傷およびヒトにおける経皮経管腔冠
状血管形成術後に進行する再挟窄を模倣したin vivo標
準的薬理テスト法によりラパマイシン、ラパマイシンと
ミコフェノール酸の組み合わせおよびサイクロスポリン
Ａを評価した。試験化合物の再挟窄抑制能を、バルーン
・カテーテル法後、試験化合物で処理した哺乳動物の内
膜肥厚を同じテスト法で、非処理対照の哺乳動物の内膜
肥厚と比較して測定した。［Chevru, A., Surg. Gyneco
l. Obstet. 171:443(1990); Fishman, J., Lab. Inves
t. 32:339(1975); Haudenschild, C., Lab. Invest. 4
1:407(1979); Clowes, A.W., Lab. Invest. 49:208(198
3); Clowes, A.W., J. Cardiovas. pharm.14:S12(198
9); Ferns, G.A., Sciense 253:1129(1991)]。以下に用
いた方法を説明する。

【００２２】雄のスプラグウ−ダウレー（Sprague-Dawl
ey）ラットの左頸動脈を膨らませた２Frバルーン・カテ
ーテルで損傷させた。処置後１４日の間、これらのラッ
トを群に分け、毎日、ラパマイシン（１．５mg／kg腹腔
内投与）、ラパマイシンとミコフェノール酸（１．５mg
／kg腹腔内投与＋４０mg／kg経口投与）またはサイクロ
スポリンＡ（３mg／kg腹腔内投与）で処理した。さら
に、処置後２日間ラパマイシン（６mg／kg／日腹腔内投
与）またはサイクロスポリンＡ（４０mg／kg／日経口投
与）で処理し、以降の１２日間何の処理もしなかった群
を各１群もうけた。損傷対照として非処理群を用い、処
理なしの場合の内膜増殖の量を求めた。全ての群につ
き、右頸動脈を非損傷対照として用いた。１４日の後、
ラットを殺し、頸動脈を摘出した。形態測定により内膜
および血管壁の平均面積を測定した。結果をつぎの表３
に示す。表中、結果は式：（内膜面積／結果面積）×１００に従って求めた内膜の％で示す。

【００２３】

【表３】

【００２４】これらの結果は、ラパマイシン（１.５mg
／kg、１４日間）での処理が非処理損傷対照群と比較し
て、内膜肥厚の平均％を８０％減少させたことを示して
いる。同様に、ラパマイシンとミコフェノール酸の組み
合わせによる処理は内膜肥厚のほとんど完全な抑制を生
じた（非処理損傷対照群と比較して９５％の内膜肥厚減
少）。サイクロスポリンＡは内膜肥厚の減少に何等有意
な減少を生じなかった。

【００２５】in vitroおよびin vivoの標準的なテスト
の結果はラパマイシンおよびミコフェノール酸と組み合
わせたラパマイシンが過剰増殖血管病の予防および治療
に有用であることを示している。特に、ラパマイシンは
ヒトをはじめ、その他の哺乳動物における、特に、生物
学的または機械的に誘導される血管損傷後、あるいはそ
のような血管損傷が起こりうるような状況下にある哺乳
動物の内膜平滑筋細胞肥厚、再挟窄および血管閉塞の予
防または治療に有用である。

【００２６】また、ラパマイシンを上記したin vivoテ
スト法の変法でも評価した。このテスト法では、ラパマ
イシンによる処理を上記のように１４日で止めたが、動
物を直ちに殺すことなく、処理停止後、１、２または４
週間して殺し、内膜の肥厚を観察した。顕微鏡による分
析では２週間の処理期間中、内皮の再生は起こらなかっ
た。ラパマイシンによる処理停止後、先に抑制された内
膜の増殖が起こった。この結果は、ラパマイシンによる
２日の処理後、１２日間処理しなかった群における内膜
肥厚の抑制が１４日間処理した群より少ない上記の表に
示した結果と一致している。これらの結果から、一体化
した内皮層のないところから、内膜平滑筋細胞が増殖す
ることが予測された。内膜平滑筋細胞の増殖は正常な内
皮再生に対する抑制作用を有しないこと、および内膜平
滑筋細胞の増殖は内皮層の形成により停止することが証
明されている。［Reidy, M., Lab. Invest. 59:36(198
8);Chevru, A., Surg. Gynecol. Obstet. 171:443(199
0); Fishman, J., Lab. Invest. 32:339(1975); Hauden
schild, C., Lab. Invest. 41:407(1979)]。それ故、ラ
パマイシンまたはラパマイシンとミコフェノール酸の組
み合わせによる治療は内皮の治癒が起こるまで続けるべ
きである。

【００２７】過剰増殖血管病の予防または治療にラパマ
イシンを単独で、あるいはミコフェノール酸と組み合わ
せて用いる場合、そのままあるいは製剤担体と共に予
防、治療の必要な哺乳動物に投与できる。製剤担体は固
体でも液体でもよい。

【００２８】固体担体にはフレーバー、滑剤、可溶化
剤、沈澱防止剤、充填剤、グライダント（glidant)、圧
縮助剤、バインダー、錠剤崩壊剤等の１種以上の物質が
包含される。また、カプセル封入物質でもよい。粉末状
の場合、担体は微粉砕された固体であり、微粉砕された
該活性成分と混合される。錠剤の場合、該活性成分を必
要な圧縮特性と有する担体と適当な割合で混合し、所望
の形状、サイズに圧縮する。粉末および錠剤は、好まし
くは、９９％までの該活性成分を含有する。適当な固体
担体には、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マ
グネシウム、タルク、ブドウ糖、ショ糖、乳糖、デキス
トリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニ
ルピロリドン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が
包含される。

【００２９】液体担体は溶液、懸濁液、乳液、シロッ
プ、エリキシルおよび加圧組成物の製造に使用される。
該活性成分は、水、有機溶媒、それらの混合物あるいは
製剤上許容だれる油脂のような製剤上許容される液体担
体に溶解もしくは懸濁させることができる。液体担体
は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、フレ
ーバー、沈澱防止剤、増粘剤、着色剤、粘度調整剤、安
定剤または浸透圧調整剤のような他の適当な製剤添加剤
を含有できる。経口および非経口投与用の液体担体の適
当な例には水（上記のような添加剤を部分的に含有、例
えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチル
セルロースナトリウムの溶液）、アルコール類（１価ア
ルコールおよび多価アルコール、例、グリコール類）お
よびそれらの誘導体、油脂類（例、分別ココナッツ油、
アラキス油）が包含される。非経口投与には、担体はオ
レイン酸エチルやミリスチン酸イソプロピルのようなエ
ステルでもよい。非経口投与用の滅菌液体形組成物には
滅菌液体担体が有用である。加圧組成物用の液体担体に
はハロゲン化炭化水素または他の製剤上許容される噴射
剤が使用できる。

【００３０】液体製剤組成物は滅菌溶液または懸濁液で
よく、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下注射に利用で
きる。該活性成分は液体または固体組成物の形で経口的
にも投与できる。

【００３１】ラパマイシンは単独で、あるいはミコフェ
ノール酸と組み合わせて、通常の坐剤の形で直腸からも
投与できる。経鼻または経気管支吸入による投与には、
該活性成分は水性または部分的な水性溶液に処方でき、
エアゾルの形で利用される。ラパマイシン単独あるいは
ミコフェノール酸との組み合わせは、活性成分と、活性
成分に対して不活性な、皮膚に対して毒性のない、かつ
皮膚を通じる身体的吸収により薬剤の血流へのデリバリ
ーを可能にする担体を含む経皮パッチを用いて経皮的に
も投与できる。担体はクリーム、軟膏、ペースト、ゲル
および吸蔵装置（occlusive devices）のような多くの
いずれの形態でもよい。クリームおよび軟膏は粘稠液体
またはＯ／ＷまたはＷ／Ｏ型いずれかの半固形乳液でよ
い。活性成分を含有する鉱油または親水性鉱油に吸収性
粉末を分散させてなるペーストも適当である。活性成分
を血流に放出するために種々の吸蔵装置を使用できる。
例えば、担体と共にあるいはなしに活性成分を含有する
貯蔵部を半透膜で被覆した装置、活性成分を含有するマ
トリックスを使用できる。他の吸蔵装置も知られてい
る。

【００３２】バルーン・カテーテル法の間に、ラパマイ
シンを単独、あるいはミコフェノール酸と組み合わせ
て、脈管内に、また、ラパマイシン単独あるいはミコフ
ェノール酸との組み合わせを含浸させた血管ステントで
投与し、損傷の直後に局所的効果を与えることもでき
る。また、ラパマイシン単独あるいはミコフェノール酸
との組み合わせは０.５〜５％、好ましくは２％の活性
成分を含有する製剤上許容されるベヒクルを処方した溶
液、クリームまたはローションとして局所的に投与でき
る。

【００３３】必要な投与量は用いる個々の組成物、投与
経路、症状の程度および処理すべき患者により変化す
る。標準的な薬理テストで得られた結果に基づき、ラパ
マイシンを単独の活性成分として静脈内投与する場合の
１日の概ねの用量は、０.００１〜２５mg／kg、好まし
くは、０.００５〜５mg／kg、さらに好ましくは、０.０
１〜０.５mg／kgである。ラパマイシンを単独の活性成
分として、あるいはミコフェノール酸と組み合わせて経
口投与する場合の１日の概ねの用量は０.００５〜５０m
g／kg、好ましくは０.０１〜２５mg／kg、さらに好まし
くは０.０５〜１０mg／kgである。ラパマイシンと組み
合わせてて用いる場合のミコフェノール酸の１日の静脈
内投与用量は、０.５〜２５mg／kg、好ましくは５〜２
５mg／kgである。ラパマイシンと組み合わせて用いる場
合のミコフェノール酸の１日経口用量は１〜７５mg／k
g、好ましくは１０〜５０mg／kgである。

【００３４】一般に、治療は活性成分の最適用量より少
ない量から開始される。ついで、状況に応じて用量を最
適用量まで増加する。実際の用量、投与経路は経験に基
づいて医師により決定される。一般に、ラパマイシンは
副作用や為害作用のない、有効量で投与することが望ま
しく、１日１回単位用量またはそれを適当に分割して１
日数回投与できる。

【００３５】

【発明の効果】本発明によれば、過剰増殖血管病に対す
る有効な予防または治療方法ならびにそれに用いる医薬
組成物が提供される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者クレアー・ロバート・グレゴリーアメリカ合衆国94305カリフォルニア州メンロ・パーク、オッキーフェ・ストリート 503番

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】抗血管増殖有効量のラパマイシンおよび
製薬上許容される担体からなることを特徴とする哺乳動
物における血管増殖過剰病の予防または治療用組成物。
【請求項２】血管増殖過剰病が内膜平滑筋細胞過形
成、再挟窄および血管閉塞からなる群から選ばれる請求
項１記載の組成物。
【請求項３】経皮経管腔冠状血管形成術を受ける哺乳
動物に血管形成術と同時および／または術後に投与する
ための請求項２記載の組成物。
【請求項４】血管増殖過剰病が再挟窄である請求項３
記載の組成物。
【請求項５】生物学的または機械的な血管損傷を受け
る哺乳動物に同時および／または損傷後に投与する請求
項２記載の組成物。
【請求項６】ラパマイシンおよびミコフェノール酸の
組み合わせの抗血管増殖有効量と、製薬上許容される担
体からなることを特徴とする哺乳動物における血管増殖
過剰病の予防または治療用組成物。
【請求項７】血管増殖過剰病が内膜平滑筋細胞過形
成、再挟窄および血管閉塞からなる群から選ばれる請求
項６記載の組成物。
【請求項８】経皮経管腔冠状血管形成術を受ける哺乳
動物に血管形成術と同時および／または術後に投与する
ための請求項７記載の組成物。
【請求項９】血管増殖過剰病が再挟窄である請求項８
記載の組成物。
【請求項１０】生物学的または機械的な血管損傷を受
ける哺乳動物に同時および／または損傷後に投与する請
求項７記載の組成物。