JPH069424A

JPH069424A - 経粘膜用製剤

Info

Publication number: JPH069424A
Application number: JP5084602A
Authority: JP
Inventors: Yasutaka Igari; 康孝猪狩; Minoru Yamada; 稔山田; Shigehisa Taketomi; 滋久武冨
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1992-04-17
Filing date: 1993-04-12
Publication date: 1994-01-18

Abstract

(57)【要約】【目的】生理活性ペプチドまたは蛋白質の経粘膜用製剤
を提供する。【構成】生理活性ペプチドまたは蛋白質とシチジンヌク
レオチド誘導体とを含有する製剤を製造した。【効果】上記製剤化によって通常では粘膜吸収されにく
い生理活性ペプチドまたは蛋白質であっても粘膜からの
吸収が良好である。従って、患者への苦痛を伴う注射で
はなく鼻粘膜、腟粘膜、消化管粘膜などの粘膜に自己投
与できることから、長期間連投が必要な生理活性ペプチ
ドまたは蛋白質の投与用製剤として極めて有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は生理活性ペプチドまたは
蛋白質を含有する経粘膜用製剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】生命活動を維持するためにホルモンある
いはサイトカインなどのペプチドが多種多様かつ重要な
働きを生体内でおこなっていることが近年明らかになっ
てきた。また、最近の合成技術、遺伝子工学の進歩によ
り天然に存在するペプチドあるいは蛋白質もしくはこれ
らのアミノ酸組成を変化させたものが、純粋にかつ大量
に生産されるようになり医薬品としての応用が期待され
ている。ところが、一般的にこのような生理活性ペプチ
ドあるいは蛋白質は胃腸管内で消化液によって分解され
たり、あるいは消化管壁の酵素により加水分解を受ける
ことが知られており、また吸収も悪いことが知られてい
る。従って充分な薬効を期待するためにはこれらの生理
活性ペプチドあるいは蛋白質の投与法は通常、経口投与
ではなく注射による投与が行なわれているが、患者に与
える苦痛は大きく、また自己投与が出来ないことも患者
には大きな負担であり、特に連続投与時において問題で
ある。最近、このような生理活性ペプチドあるいは蛋白
質を簡便に投与する方法として鼻粘膜、消化管粘膜ある
いは腟粘膜からこれらの生理活性ペプチド等を吸収させ
る経粘膜投与法が提案されている。この場合、カルシト
ニン、インスリン、副甲状腺ホルモン(ＰＴＨ)などの分
子量の大きいペプチドあるいは蛋白質はそのまま単に投
与しても吸収され難いため、吸収促進剤を含有させるこ
とが行なわれている。このような製剤としては、次のよ
うなものが知られている。

【０００３】特開昭５８−１８９１１８号公報には生理
活性を有するポリペプチドと粘膜吸収促進剤としてシク
ロデキストリンを含有する経鼻投与製剤の技術が開示さ
れている。特開昭５９−８９６１９号公報、および特開
昭５９−１３０８２０号公報には両性、カチオン性など
のイオン性界面活性剤、または非イオン性界面活性剤が
吸収促進剤として用いられ、その中でも非イオン性であ
るポリオキシエチレンラウリルエーテルのようなエーテ
ル型界面活性剤の吸収促進効果が特にすぐれていること
が開示されている。しかしながら、このエーテル型界面
活性剤は鼻粘膜を破壊し、これにより内部への薬物透過
機能を発揮するもので、組織障害性を有しており、その
まま実用化するには問題があるといわれている。特開昭
５９−８９６１９号公報、特開昭５９−１３０８２０号
公報、特開昭６１−１９４０３４号公報、特開昭６４−
５０８２３号公報、特開平１−５０１５５０号公報およ
び特開平２−５０３９１５号公報には例えばベンザルコ
ニウムクロライド、あるいは胆汁酸塩、あるいは燐脂質
などの表面活性剤を吸収促進剤として含む鼻腔内投与用
医薬組成物の技術が開示されているが、粘膜への刺激は
さけられず長期に渡る連続投与は難しいといわれてい
る。

【０００４】特開昭６１−１１８３２５号公報には塩基
性および／または中性アミノ酸を、特開昭６１−１２６
０３４号公報にはアルドースを、特開昭６１−２６７５
２８号公報にはポリエチレングリコール４００を、そし
て特開昭６３−３９８２２号公報には蔗糖脂肪酸エステ
ルをそれぞれ吸収促進剤として含有するカルシトニン経
鼻剤の技術が開示されている。しかしながら、これらの
吸収促進剤についても粘膜障害性があることが多い。

【０００５】特開平１−５０１５５０号公報にはフォス
ファチジルコリンおよびフォスファチジルエタノールア
ミンなどの燐脂質の誘導体を吸収促進剤として含有する
インスリンなどのポリペプチドの鼻腔内投与用製剤の技
術が開示されている。また、特開平２−５０３９１５号
公報にはリゾレシチン、リゾフォスファチジルエタノー
ルアミン、リゾフォスファチド酸等を界面活性剤として
含有する技術が開示されている。これらは生体内に存在
しかつ生体で代謝されるものであるが、界面活性剤の一
種であるので刺激性が懸念される（スーザン、チャンド
ラーら、インターナショナルジャーナルオブファー
マシューティックス、７６巻、６１−７０ページ、１９
９１年）。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、生理活性ペ
プチドあるいは蛋白質を鼻粘膜、消化管粘膜、腟粘膜等
あるいは肺粘膜から、吸収良くしかも粘膜に障害性が無
い経粘膜製剤を提供しようとするものである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の課題
を解決するため鋭意研究をおこなった結果、シチジンヌ
クレオチド誘導体と生理活性ペプチドとを含有する製剤
を経鼻あるいは経腟投与したところ、該ペプチドの粘膜
よりの吸収が著しく促進されることを見いだし、さらに
鋭意研究をおこなった結果本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は生理活性を有するペプチドまたは蛋
白質とシチジンヌクレオチド誘導体とを含有する経粘膜
用製剤である。

【０００８】本発明における生理活性を有するペプチド
または蛋白質としては、たとえば抗生物質、増血剤、感
染症治療剤、抗痴呆剤、抗ウィルス剤、抗腫瘍剤、解熱
剤、鎮痛剤、消炎剤、抗潰瘍剤、抗アレルギー剤、抗欝
剤、向精神薬、強心剤、不整脈治療剤、血管拡張剤、降
圧利尿剤などの降圧剤、糖尿病治療剤、抗凝血剤、コレ
ステロール低下剤、骨粗しょう症治療剤、ホルモン剤、
ワクチンなどとして用いられるものが挙げられるが、こ
れに限定されるものではない。

【０００９】本発明においては、生理活性を有するペプ
チドあるいは蛋白質としては、２個以上のアミノ酸残基
から構成される生理活性を有するペプチドおよびその誘
導体が用いられる。その分子量は約２００−２００００
０のものが好ましい対象としてあげられる。さらに好ま
しくは分子量約２００〜１０００００、特に好ましくは
分子量約２００〜５００００である。該生理活性ペプチ
ドまたは蛋白質は単独投与で粘膜から吸収されるもので
もよく、吸収されにくいものでもよい。ここでいう吸収
されにくいとは、吸収促進剤が存在しないと通常の投与
量では治療効果が発現するほどは吸収されないことをい
う。また、これらペプチドの作用機作としてアンタゴニ
スト、アゴニスト、またはこれらの可溶性リセプターお
よびそれらの誘導体も挙げられる。また、該ペプチドの
アミノ酸構造の一部を変更あるいは追加あるいは削除し
たミューテイン（mutein）も含まれる。さらに、これら
ペプチドまたは蛋白質はその活性を有するかぎりこれら
のフラグメントも含まれる。また、糖鎖を有するものに
ついてはその構造の異なるものも含まれる。場合によっ
て、ポリエチレングリコールなどの合成ポリマーあるい
はヒアルロン酸などの天然ポリマーで修飾されていても
よいし、ガラクトース，マンノース等の任意の糖、ある
いは糖鎖あるいは非ペプチド性化合物で修飾されていて
もよい。該修飾において付加される物質は任意のレセプ
ター、抗体などへ結合しうるものでもよく、また燐脂
質，脂肪酸などの生理活性ペプチドまたは蛋白質に脂溶
性を付加するものでもよい。また、本来の薬理活性を発
現するのに必要なアミノ酸配列に加えて、例えば任意の
レセプター、抗体などへ結合しうるペプチドを付加した
ハイブリッドペプチドも含まれる。また、複数のペプチ
ドを化学的に結合したものあるいはこれら複数のペプチ
ドの機能を一つのペプチドの中に持つように合成した遺
伝子から発現されるペプチドも含む。

【００１０】本発明におけるペプチド、蛋白質としては
上記のものが挙げられ、以下にその具体例を示すが、こ
れ以外の公知のペプチド、蛋白質を除外するものではな
い。該ペプチド、蛋白質は天然に生産されるものでもよ
く、遺伝子組み換えの手法によるものでもよく、また、
化学合成によるものでもよい。該ペプチド、蛋白質の例
としてはサイトカイン、ペプチドホルモン、成長因子、
心臓血管系に作用する因子、細胞接着因子、中枢および
末梢神経系に作用する因子、体液電解質および血液有機
物質に作用する因子、骨および骨格に作用する因子、消
化器系に作用する因子、腎および泌尿器系に作用する因
子、結合組織および皮膚に作用する因子、感覚器官に作
用する因子、免疫系に作用する因子、呼吸器系に作用す
る因子、生殖器系に作用する因子、および酵素が挙げら
れる。該ペプチド、蛋白質としては、なかでも、サイト
カイン、ペプチドホルモン、成長因子、心臓血管系に作
用する因子、中枢および末梢神経系に作用する因子、体
液電解質および血液有機物質に作用する因子、骨および
骨格に作用する因子、消化器系に作用する因子、免疫系
に作用する因子、呼吸器系に作用する因子、生殖器系に
作用する因子、および酵素が好ましい。

【００１１】上記サイトカインの例としては、例えばリ
ンフォカイン、モノカイン、造血因子が挙げられる。該
リンフォカインとしては、例えばインターフェロン類
（例、インターフェロン−α、−β、−γ）、インター
ロイキン類（例、インターロイキン−２〜１１）などが
挙げられる。該モノカインとしては、例えばインターロ
イキン−１、腫瘍壊死因子（例、ＴＮＦ−α、−β）、
悪性白血球阻止因子（ＬＩＦ）などが挙げられる。造血
因子の例としては、例えばエリスロポエチン、顆粒球コ
ロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球−マクロファー
ジコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、マクロファージ
コロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）などが挙げられる。該
造血因子として、さらに血小板新生（増殖）作用を持つ
因子が挙げられ、例えば、白血球増殖因子製剤（リュー
コプロール、森永乳業）、スロンボポイエチン、血小板
増殖刺激因子および巨核球増殖（刺激）因子が挙げられ
る。骨および骨格に作用する因子の例としては、例え
ば、骨Ｇｌａペプチド、副甲状腺ホルモンまたはその活
性フラグメント（オステオスタチン、Endocrinology,１
２９，３２４（１９９１））、ヒストンＨ４−関連骨形
成増殖ペプチド（ＯＧＰ，The ＥＭＢＯ Journal, １
１，１８６７（１９９２））、またはこれらのミューテ
イン、またはこれらの誘導体、またはこれらのアナログ
が挙げられる。上記成長因子の例としては、例えば、神
経成長因子類（ＮＧＦ、ＮＧＦ−２／ＮＴ−３）、上皮
細胞増殖因子（ＥＧＦ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧ
Ｆ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、形質転換成長
因子（ＴＧＦ）、血小板由来細胞成長因子（ＰＤＧ
Ｆ）、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）などが挙げられる。

【００１２】上記ペプチドホルモンの例としては、例え
ばインスリン、成長ホルモン、黄体形成ホルモン放出ホ
ルモン（ＬＨ−ＲＨ）、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴ
Ｈ）、アミリン、オキシトシン、黄体形成ホルモンなど
の生殖器に作用する因子またはこれらの誘導体、類縁
体、同族体などが挙げられる。該ＬＨ−ＲＨの類縁体と
しては公知のものが挙げられるが、例えば米国特許第４
００８２０９号公報、同４０８６２１９号公報、同４１
２４５７７号公報、同４３１７８１５号公報、同５１１
０９０４号公報に記載されたものが挙げられる。心臓血
管系に作用する因子としては血圧、動脈硬化などをコン
トロールする因子、例えばエンドセリン、エンドセリン
インヒビター、エンドセリンアンタゴニスト（例えばヨ
ーロッパ特許公開４３６１８９号公報、同４５７１９５
号公報、同４９６４５２号公報、特開平３−９４６９２
号公報、同１３０２９９号公報に記載）、エンドセリン
生成酵素阻害剤、バソプレシン、レニン、アンギオテン
シンＩ、アンギオテンシンII、アンギオテンシンIII、
アンギオテンシンＩインヒビター、アンギオテンシンII
受容体アンタゴニスト、心房ナトリウム利尿ペプチド
（ＡＮＰ）、抗不整脈ペプチドなどが挙げられる。上記
中枢および末梢神経系に作用を持つ因子としては例え
ば、鎮痛麻酔ペプチド（例、エンケファリン、エンドル
フィン、キョートルフィン）、ニューロトロピックファ
クター（ＮＴＦ）、カルシトニン遺伝子関連ペプチド
（ＣＧＲＰ）、アデニレートサイクラーゼ活性化ポリペ
プチド（ＰＡＣＡＰ）、甲状腺ホルモン放出ホルモン
（ＴＲＨ）、ＴＲＨの塩、その誘導体（特開昭５０−１
２１２７３（米国特許Ｎo．３９５９２４７）、特開昭
５２−１１６４６５（米国特許Ｎo．４１００１５
２））、ニューロテンシンなどが挙げられる。消化器系
に作用する因子としては、例えばセクレチン、ガストリ
ンなどが挙げられる。

【００１３】体液電解質と血液有機物に作用する因子の
例としては、例えばカルシトニン、アポプロテインＥ、
ヒルディンなどの血液凝固、プラズマ中コレステロール
濃度や金属イオンの濃度をコントロールする因子などが
挙げられる。細胞接着因子の例としては、例えば、ラミ
ニンや細胞間接着因子１（ＩＣＡＭ１）などが挙げられ
る。さらに腎臓および尿路系に作用する因子として、腎
臓の機能を制御するもの、具体的には脳由来ナトリウム
利尿ペプチド（ＢＮＰ）、ウロテンシンなどが挙げられ
る。また感覚器官に作用する因子の例として、諸器官の
感受性を支配する因子、例えばサブスタンスＰなどが挙
げられる。上述の免疫系に作用する因子として、炎症や
悪性新生物を支配する因子や感染性微生物を攻撃する因
子、例えば走化性ペプチドやブラディキニンなどが挙げ
られ、さらにこれには天然に生産され、あるいは化学合
成または遺伝子工学の手法で生産され抗原になりうるペ
プチドあるいは蛋白質、例えば杉花粉あるいはぶたくさ
花粉などが挙げられる。これらは単独で、あるいはハプ
テンに結合された状態であるいはアジュバンドとともに
本発明の組成で投与される。上述の呼吸器系に作用する
因子の例として、喘息反応を支配する因子などが挙げら
れる。該ペプチド、蛋白質はさらに天然由来のあるいは
遺伝子組み換え法により生産される酵素が含まれてもよ
く、投与可能な酵素として例えばスーパーオキサイドデ
ィスミュターゼ（ＳＯＤ）、アスパラギナーゼ、カリク
レインなどが挙げられるが、これに限定されるものでは
ない。これらのペプチド、蛋白質には該ポリペプチドの
可溶性リセプターをその概念に含む。これらのペプチ
ド、蛋白質にはそれぞれポリエチレングリコールのよう
な合成ポリマー、あるいはコンドロイチン、多糖類のよ
うな天然ポリマー、または非ペプチド性物質で化学的に
修飾されたものを含んでもよい。ここでいう非ペプチド
性物質はレセプターに対するリガンドでもよいし、抗体
に対する抗原でもよい。さらに上記のペプチド、蛋白質
は複数のペプチドが化学的な方法または遺伝子組み換え
技術により結合されたものを含んでもよい。

【００１４】さらに本発明におけるペプチドまたは蛋白
質としては天然物由来、あるいは遺伝子工学的手法もし
くは化学的手法により合成される副甲状腺ホルモン、そ
のミューテインあるいはこれらの誘導体が挙げられる。
さらに該ペプチドのＮ末端側の３４個のアミノ酸からな
る活性フラグメントが挙げられる。この例としては平成
２年特許願第２５７４９０号に記載されているヒトＰＴ
Ｈ（１→３４）誘導体、即ち、次の一般式〔Ｉ〕で示す
ペプチドまたはその塩が例示される。 R₁-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-R₂-His-Asn-R₃-R₄-R₅-His
-Leu-Asn-Ser-R₆-R₇-Arg-R₈-Glu-R₉-Leu-R₁₀-R₁₁-R₁₂-L
eu-Gln-Asp-Val-His-Asn-R₁₃ 〔Ｉ〕〔式中R₁はSerまたはAibを、R₂はMet または天然型の脂
溶性アミノ酸を、R₃はLeu, Ser, Lysまたは芳香族アミ
ノ酸を、R₄はGly またはＤーアミノ酸を、R₅はLysまた
はLeuを、R₆はMet または天然型の脂溶性アミノ酸を、R
₇はGlu, または塩基性アミノ酸を、R₈はValまたは塩基
性アミノ酸を、R₉はTrpまたは２−（１,３−ジチオラン
−２−イル）Trpを、R₁₀はArgまたはHisを、R₁₁はLysま
たはHisを、R₁₂はLys、GlnまたはLeuを、R₁₃はPheまた
はPhe-NH₂を示すが、同時にR₁がSer, R₂がMet, R₃がLe
u, R₄がGly, D-AlaまたはD-Pro, R₅がLys,R₆がMet, R₇
がGlu, R₈がVal, R₉がTrp, R₁₀がArg, R₁₁がLys, R₁₂
がLysである場合を除く〕（配列番号：１）上記ペプチドにおいてR₂, R₆における天然型の脂溶性ア
ミノ酸としては天然（動物、植物または微生物）の蛋白
質を構成するアミノ酸のうち脂溶性のものをいい、具体
的にはLeu, Ile, Val, PheおよびTrp等が挙げられる。R
₃における芳香族アミノ酸としてはPhe, β−ナフチルAl
a, TrpおよびTyrなどが挙げられる。R₄におけるＤ−ア
ミノ酸としては、Ｄ−アミノ酸であれば、特に限定され
るものではなく、具体的にはD-Leu, D-Ile, D-Nle, D-V
al, D-Ser, D-Ser(But), D-Abu,D-Thr, D-Nva, D-Met,
β−ナフチルD-Ala, D-Trp, D-Tyr, D-Lys, D-Lys(Fmo
c), D-Phe, D-Asnなどが挙げられるが、一般に中性アミ
ノ酸が好ましく、例えばD-Ser, D-Leu, β−ナフチルD-
Ala, D-Trp, D-Asn, D-Tyr等が挙げられる。R₇, R₈にお
ける塩基性アミノ酸としてはArg, Lys, Asn, His等が挙
げられる。これらの置換は一箇所だけではなく、何箇所
かの置換の組み合わせも可能であり、特に３箇所までの
置換の組み合わせが好まれる。

【００１５】さらに、ＰＨＴ作用を有するペプチドとし
ては平成４年特許願第６３５１７号明細書に記載されて
いる次の一般式〔II〕で示すヒトＰＴＨ（１→３４）誘
導体またはその塩が例示される。 Ser-Val-R₁-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys
-His-Leu-R₂-Ser-Met-Glu-Arg-Val-Glu-Trp-Leu-R₃-R₄-
R₅-Leu-Gln-Asp-Val-His-Asn-R₆ 〔式中R₁はSerまたは炭素数４以下のＤ−αアミノ酸
を、R₂、R₃、R₄およびR₅は水溶性α−アミノ酸を、R₆は
PheまたはPhe NH₂を示す。（ただし同時にR₁がSer，R₂
がAsn，R₃がArgまたはHis，R₄がLysまたはHis，R₅がLy
s，LeuまたはGlnである場合を除く)〕さらに、ＷＯ９２／００７５３号公報に記載のＰＴＨ
（１→３４）誘導体や特開平４−２４７０３４号公報に
記載のヒトＰＴＨフラグメントも本発明の対象となり得
る。

【００１６】本発明でいうシチジンヌクレオチド誘導体
のシチジンヌクレオチドとは、シチジンの糖部分におけ
る任意の−ＯＨ基が１個以上リン酸化されたものであ
り、モノ、ジまたはトリリン酸体のいずれであってよ
い。また、該誘導体とは上記のシチジンヌクレオチドの
リン酸部位の一ないし複数の酸素原子が他の原子あるい
は置換基で置換されているものをいい、ここでいう他の
原子としては、例えばイオウ，窒素などが、また置換基
としては、低級アルキル，低級アルコキシ，アミドなど
が挙げられる。さらに、該誘導体としてグルコースなど
の糖，コリンなどの４級アンモニウム化合物がエステル
結合しているものが挙げられる。本発明のシチジンヌク
レオチド誘導体は、生理的に許容しうるものであって、
生理活性ペプチドまたは蛋白質を粘膜から吸収させる際
に、その吸収を促進させる作用を持つものであればよ
い。ペプチド、蛋白質が粘膜から吸収される際には、そ
れぞれの性質に応じて様々なルートが考えられる。例え
ば粘膜を構成する細胞の間隙を経由して血管壁に到達す
るルート、あるいは受動的あるいは能動的に細胞に取り
込まれた後、これをそのまま排出することを繰り返して
血管壁に到達するルートなどが考えられる。本発明のシ
チジンヌクレオチド誘導体はペプチド、蛋白質がこれら
のルートを通過するのを促進させてもよいし、また、粘
膜局所の血管壁に直接作用することにより吸収を促進さ
せてもよい。また、これに限定されず他のメカニズムに
よりペプチド、蛋白質の吸収を促進させてもよい。ま
た、本発明のシチジンヌクレオチド誘導体はペプチド、
蛋白質と相互作用し複合体を形成することにより、吸収
促進させてもよい。その具体例としては一般名シチコリ
ン（Citicoline）、化学名シチジンジフォスフェートコ
リン（Cytidine diphosphate choline）、分子式Ｃ₁₄Ｈ
₂₆Ｎ₄Ｏ₁₁Ｐ₂で表される物質が挙げられる。本物質は脳
外傷時の燐脂質代謝異常と意識及び脳の機能並びに病態
変化に関する生化学的、薬理学的研究から開発された薬
物であり、臨床的に脳損傷に伴う意識障害、脳梗塞急性
期意識障害、脳卒中片麻痺、パーキンソン病に対して有
用性が認められている（ニコリンＨ注射液使用説明書、
武田薬品）。また、急性膵炎、慢性再発性膵炎の急性増
悪期、または術後の急性膵炎に対して蛋白分解酵素阻害
剤との併用療法にも用いられている。本化合物はレシチ
ンの分解を抑制し、燐脂質生合成を促進することにより
燐脂質代謝を改善することが知られている。多くの臨床
使用実績から、その安全性は確立されている。従って該
化合物と生理活性ペプチドまたは蛋白質とを含有する医
薬組成物の鼻粘膜、腟粘膜等の粘膜から安全に投与する
ことができる。

【００１７】生理活性ペプチドまたは蛋白質対シチジン
ヌクレオチド誘導体の重量比は、好ましくは１００００
０：１〜１：１０００００、さらに好ましくは１０００
０：１〜１：１００００、より好ましくは１００：１〜
１：１００００、もっとも好ましくは１：１〜１：１０
０００である。また、例えば、液剤の場合にはシチジン
ヌクレオチド誘導体の配合濃度は約０.０１〜２５％
（ｗ／ｖ）、好ましくは０.１〜１５％（ｗ／ｖ）、さ
らに好ましくは０.１〜１０％（ｗ／ｖ）、もっと好ま
しくは０.１〜５％（ｗ／ｖ）である。その他の剤型の
場合には、本発明におけるシチジンヌクレオチド誘導体
の吸収促進効果が発揮され、かつ当該製剤の性質を損な
わないように前記の配合割合で配合される。本発明の製
剤のpＨは生理活性ペプチドまたは蛋白質の活性に大き
な影響を与えずに、生理的に許容できる範囲内のpＨが
用いられる。好ましくは約pＨ２〜pＨ１０である。さ
らに好ましくは約pＨ３〜pＨ９である。特に好ましくは
約pＨ３.５〜pＨ８である。生理活性ペプチドまたは蛋
白質の種類によっては中性付近よりも酸性側、あるい
は塩基性側のpＨが該ペプチドの安定性あるいは吸収性
を高めるために好まれる場合もある。本発明の製剤が液
剤である場合の張度は０．９％（w／v）の生理食塩水が
示す張度を基準にして決定されるが、適用する粘膜に不
可逆的な変化を引き起こさない張度になるように調整さ
れる。０．９％（w／v）の生理食塩水が示す張度の１／
３から３倍、好ましくは１／２から２倍、特に好ましく
は３／４倍から１．７倍の張度に調整される。

【００１８】本発明の経粘膜製剤の製造において、シチ
ジンヌクレオチド誘導体は直接に生理活性ペプチドまた
は蛋白質と配合してもよく、また、親水性高分子中、生
分解性高分子中あるいは他の高分子中に配合しておいて
から生理活性ペプチドまたは蛋白質と配合してもよい。
場合によっては、有形の製剤の粘膜などへの適用面にコ
ーティングまたは適用面の表面相に含ませておいてもよ
い。要は、生理活性ペプチドまたは蛋白質とシチジンヌ
クレオチド誘導体とが共存下で粘膜に投与される形態で
あればよい。

【００１９】本発明の製剤には上記２成分に加えて、製
剤を構成する上において許容される各種の添加物、ある
いは必要に応じてこれらの物質を分散させるための基剤
が一般に含まれる。該添加物として、例えばpＨ調節剤
としてアルギニン、水酸化ナトリウム、グリシン、塩
酸、クエン酸、局所麻酔剤としてベンジルアルコール、
等張化剤として食塩、マンニトール、ソルビトール、吸
着防止剤としてトィーン８０（Tween ８０）、溶解補助
剤としてシクロデキストリン類またはその誘導体、安定
化剤として血清アルブミン、あるいは還元剤としてグル
タチオンなどが挙げられるがこれらに限定されない。ま
た粘膜あるいは投与雰囲気下には各種の蛋白分解酵素が
存在するため、本製剤には必要に応じて蛋白分解酵素阻
害剤を配合することにより、投与対象の生理活性ペプチ
ドまたは蛋白質の分解を抑制し、バイオアベイラビリテ
ィーをさらに向上させることが可能になる場合もある。
該蛋白分解酵素阻害剤としては、例えばメシル酸ガベキ
サート、α１ーアンチトリプシン、アプロチニン、ロイ
ペプシン、α２マクログロブリン、ペプスタチン、卵白
または大豆トリプシンインヒビターなどが挙げられる
が、これらに限定されるものでは無い。これらは１種ま
たは２種以上が使用される。該蛋白分解酵素阻害剤は、
予めペプチドと配合してもよく、また、親水性高分子中
に配合しておいてもよく、また、有形の製剤の粘膜など
への適用面にコーティングまたは適用面の表面相に含ま
せておいてもよい。

【００２０】本発明の製剤中には、生理活性ペプチドま
たは蛋白質の吸収と拡散をさらに促進するために吸収助
剤を添加してもよい。該吸収助剤は製剤上許容されるも
のであるならばいずれでもよいが、例えばサリチル酸ソ
ーダおよびその誘導体（アセチルサリチル酸、サリチル
酸コリン、サリチルアミドなどが挙げられる）、アミノ
酸およびその塩（グリシン、アラニン、フェニルアラニ
ン、プロリン、ヒドロキシプロリンなどのモノアミノカ
ルボン酸、セリンなどのオキシアミノ酸、アスパラギン
酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸、リジンなどの塩
基性アミノ酸、これらのアルカリ金属塩、アルカリ土類
金属塩などが挙げられる）、Ｎ−アセチルアミノ酸（Ｎ
−アセチルアラニン、Ｎ−アセチルフェニルアラニン、
Ｎ−アセチルセリン、Ｎ−アセチルセリン、Ｎ−アセチ
ルグリシン、Ｎ−アセチルリジン、Ｎ−アセチルグルタ
ミン酸、Ｎ−アセチルプロリン、Ｎ−アセチルヒドロキ
シプロリンなどが挙げられる）およびその塩（アルカリ
金属塩、アルカリ土類金属塩）、乳化剤として使用され
る物質（オレイル燐酸ソーダ、ラウリル燐酸ソーダ、ラ
ウリル硫酸ナトリウム、ミリスチル硫酸ナトリウム、ポ
リオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレ
ンアルキルエステルなどが挙げられる）、カプロン酸、
乳酸、リンゴ酸、クエン酸およびそのアルカリ金属塩、
ピロリドンカルボン酸、アルキルピロリドンカルボン酸
エステル、Ｎ−アルキル−ピロリドン、プロリンアシル
エステルなどが挙げられる。該吸収助剤は生理活性ペプ
チドまたは蛋白質の溶解度を変化させたり、あるいはエ
マルジョンを形成させるなどのメカニズムが考えられる
が、本発明製剤を構成する生理活性ペプチドまたは蛋白
質およびその他の配合される物質の組み合わせにより粘
膜表面の性質を大幅に変えることなく長期連続投与に適
切なものを選択すればよい。本発明における上記各成分
はさらに基剤中に分散されていてもよい。

【００２１】本発明の製剤における基剤としては親水性
化合物が挙げられ、ペプチド、添加物などを分散させる
機能を有するものであればよい。該親水性化合物とし
て、その分子量が１千以上、好ましくは１万以上、より
好ましくは１０万以上である。製剤上許容されるもので
あればいずれでもよく、代表的なものとしては以下のよ
うなものがあげられるが、これに限定されるものではな
い。ポリカルボン酸およびその塩類または無水カルボン
酸（無水マレイン酸など）と他のモノマー（メチル（メ
タ）アクリレート、アクリル酸など）との共重合体、ポ
リ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロ
リドンなどのビニル系の親水性高分子化合物、ヒドロキ
シメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースな
どのセルロース誘導体、キトサン、コラーゲン、アルギ
ン酸ソーダ、ゼラチン、ヒアルロン酸あるいはこれの無
毒金属塩などの天然高分子が挙げられる。またポリグリ
セリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルなどの合
成脂肪酸エステル類が挙げられる。親水性高分子は１種
または２種以上を使用することができ、部分結晶化イオ
ン結合、架橋などにより、構造上の成型性を持たせても
よい。これら親水性高分子は座剤、あるいはフィルム状
に成型され、腟あるいは直腸などの粘膜に適用されても
よい。また、公知の方法に従い、マイクロカプセル（マ
イクロスフィアー）などの粒子に成型され、鼻、腟、直
腸などの消化管粘膜に適応されてもよい。また、粉末あ
るいは溶液（粘性を持つ場合もある）で粘膜に適応され
てもよい。これらの親水性高分子とシチジンヌクレオチ
ド誘導体を組み合わせることによりさらに吸収促進が図
られる。

【００２２】また、本発明の基剤としては生分解性合成
高分子を用いてもよく、例えばポリ乳酸、ポリ（乳酸−
グリコール酸）共重合体、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ
（ヒドロキシ酪酸−グリコール酸）共重合体、またはこ
れらの混合物などが代表的なものとして挙げられるが、
これらに限定されるものではない。これらの生分解性高
分子は座剤、あるいはフイルム状に成型され、腟あるい
は直腸などの粘膜に適用されてもよい。また、公知の方
法に従いマイクロカプセル（マイクロスフィアー）ある
いはナノカプセル（ナノスフィアー）を作成し、生体に
適応可能な分散媒に分散して、鼻、腟、直腸などの消化
管粘膜に適用してもよい。また、生理活性ペプチドはこ
れらの剤型中に公知の方法で分散される。活性ペプチド
のこれらの剤型からの放出は、拡散、該生分解性高分子
の崩壊、あるいはこれに伴う剤型中の水の通路の形成な
どが考えられる。また、該生分解性高分子の硝子転移点
が体温付近あるいはこれより低い場合には、生体に適用
された後に該生分解性高分子が軟化し、拡散速度が増大
することによる生理活性ペプチドの剤型からの放出など
のメカニズムも考えられる。これらの生分解性高分子と
シチジンヌクレオチド誘導体を組み合わせることにより
さらに吸収促進が図られる。また、上記以外の高分子を
基剤として作製したマイクロカプセル（マイクロスフィ
アー）あるいはナノカプセル（ナノスフィアー）中に活
性ペプチドを分散させ、生体に適応可能な分散媒に分散
して、鼻、腟、直腸などの消化管粘膜に適用してもよ
い。例えばミシェルら（ジャーナルオブファーマシーア
ンドファーマコロジー、４３、１−５（１９９１））は
イソブチル−２−シアノアクリレートを用いたナノカプ
セル中にインスリンを封入し消化管の異なる部位の粘膜
に投与することにより血糖降下作用が長時間持続するこ
とを報告しており、該ナノカプセルにシチジンヌクレオ
チド誘導体を組み合わせることによりさらに吸収促進が
図られる。上記の高分子は、通常基剤として機能するも
のであるが、所望とする剤型に応じて、当該製剤の製造
用として通常使用される他の基剤を配合することが好ま
しい。例えば、直腸座剤あるいは腟座剤にあっては、ウ
イテップゾール、カカオ脂、マクロゴール、プロピレン
グリコール、グリセリンなどが必要に応じて使用され
る。

【００２３】本発明の製剤には親水性低分子化合物が含
まれてもよい。該親水性低分子化合物は水溶性の生理活
性ペプチドまたは蛋白質が基剤中を拡散して生体表面に
移行し吸収されるための連続的パスを施すものである。
このパスはミクロ的でもよいし、製剤全体がこのパスと
なり得るものでもよい。該親水性低分子化合物は粘膜や
投与雰囲気から水分を吸収し、水溶性活性ペプチドを溶
解させるものであればよい。該親水性低分子化合物とし
ては、例えば分子量が１００００以下、好ましくは３０
００以下のものが挙げられ、例えばポリオール系化合物
としてシュクロース、マンニトール、ラクトース、Ｌ−
アラビノース、Ｄ−エリスロース、Ｄ−リボース、Ｄ−
キシロース、Ｄ−マンノース、Ｄ−ガラクトース、ラル
トース、セルビオース、ゲンチビオースなどのオリゴ
糖、２糖、単糖類が挙げられる。これ以外のポリオール
としてグリセリンやポリエチレングリコール（平均分子
量２００−３０００）が例示される。親水性低分子化合
物の他の例としては、Ｎメチルピロリドン、アルコール
類（例えば、オリゴビニルアルコール、エタノール、エ
チレングリコール、プロピレングリコールなど）が挙げ
られる。該親水性低分子化合物は１種あるいは２種以上
が用いられる。上記の親水性高分子、生分解性高分子、
親水性低分子化合物、吸収助剤、蛋白分解酵素阻害剤、
添加物は本発明において用いられる活性ペプチドのアミ
ノ酸組成、立体構造などの差に応じてそれぞれに適した
ものを選ぶことが好ましい。

【００２４】本発明の製剤における生理活性ペプチドま
たは蛋白質の配合量としては、該物質の活性および治療
量の必要性に応じて選択すればよいが、単位投与組成物
中には通常薬用量あるいはバイオアベイラビリティーが
１００％でないこと即ち、投与された活性ペプチドが完
全に吸収される訳ではないことを考慮して、多めに配合
することが好ましい。また、液剤、エアロゾルあるいは
他の投与形態で同一容器から複数回の投与をおこなう場
合には、一回あたりの投与量が通常薬用量あるいはそれ
よりも多めに投与できるようにすることが好ましい。ま
た、投与量は人、家畜などの温血動物の種あるいは体重
によって異なることは注意すべきである。

【００２５】本発明の製剤の保存は未使用の状態では常
温あるいは冷所に保存されるが、好ましくは冷所であ
る。ここでいう常温あるいは冷所とは日本薬局方におい
て定義されるものである。同一容器から複数回投与され
るような場合には投与時の汚染を避ける工夫、例えば体
液の容器内への逆流を防止するような工夫が必要である
が、さらに冷所保存をすることが好ましい。また、容器
内での雑菌の繁殖を防止するため、製薬上許容される防
腐剤、抗菌剤などが添加されてもよい。

【００２６】本発明の製剤は、粘膜に投与されるがその
部位は通常の経粘膜剤と同様である。通常、鼻または腟
の粘膜に好ましく投与されるが、直腸、小腸などあるい
は口腔粘膜への投与も行なわれる。投与対象の生理活性
ペプチドまたは蛋白質の種類あるいは剤型に応じて、ま
たその投与部位により具体的な投与方法を適宜選択すれ
ばよい。以下に例を挙げて簡単に説明するが、これらに
限定されるものではない。溶液として製剤が作成される
場合には、生理活性ペプチドまたは蛋白質を水、生理食
塩水などに溶解し、シチジンヌクレオチド誘導体を添加
したもの、あるいは生理活性ペプチドまたは蛋白質とシ
チジンヌクレオチド誘導体を含む製剤の真空乾燥物ある
いは凍結乾燥物を水あるいは生理食塩水で溶解したもの
を噴霧器、任意の注入器で注入してもよい。また、これ
にアルギン酸ソーダ、ヒアルロン酸ソーダ、ハイドロキ
シプロピルセルロースなどを加えることにより粘性を持
たせ滞留時間を延長させ得る。また、溶液あるいは粉末
などの微粒子として製剤化される場合には、噴霧器を工
夫して噴霧後の粒子径を小さくし鼻あるいは口腔から噴
霧吸引することにより肺（粘膜）に製剤を到達させるこ
とが可能になる（インハレーション）。また、無菌性な
ど注射剤に要求される製剤の条件をクリアする場合には
注射による血管内、皮下などへの投与は制限されない。

【００２７】投与方法としては、たとえば直腸座剤に成
型されたものは肛門から指で挿入され、腟座剤に成型さ
れたものは指あるいは任意のアプリケーターを使用して
腟内に挿入される。ナノカプセルを経口的に投与する場
合には通常用いられる経口投与用ゼラチンカプセル内に
充填されたり、あるいは該ゼラチンカプセルにエンテリ
ックコーティングを施すことにより胃内ではナノカプセ
ルが放出されず十二指腸以後で該ナノカプセルが放出さ
れるシステムが用いられてもよい。また、該ナノカプセ
ルあるいはこれにエンテリックコーティングを施したナ
ノカプセルに経口投与に用いられる液体、例えば生理食
塩水、シロップなどを添加、懸濁して経口投与してもよ
い。閉経後の女性においては女性ホルモンの分泌が抑制
されることから、腟粘膜の厚さが薄くなり、薬物の透過
性が高まることが知られている。閉経後の女性に多い疾
患、例えば骨粗鬆症などの治療に用いられるカルシトニ
ン、副甲状腺ホルモンあるいはその活性フラグメントあ
るいはこれらの誘導体などのペプチドの腟投与製剤とし
て本発明の製剤が有利に用いられる。

【００２８】

【実施例】以下に参考例と共に実施例を挙げて本発明を
さらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定され
るものではない。さらに実験例を挙げて、本発明製剤の
効果を示す具体例も合せて示す。参考例１ＰＴＨ部分ペプチド（１−３４位）類縁体の
合成と精製本ペプチドの合成はメリフィールドらにより開発された
ペプチドの固相合成法（R. B. Merrifield. アドバンシ
ズインエンザイモロジー（Adv. Enzymol）３２巻、
２２１−２９６頁１９６９年）の変法に順じて行わ
れ、自動ペプチド合成機４３０Ａ（アプライドバイオシ
ステムズ社）を用いた。保護ペプチド−樹脂の合成はア
プライドバイオシステムズ社指定のプロトコールを用い
た。カルボキシル末端が遊離カルボン酸の誘導体を得る
場合には保護アミノ酸−ｐオキシメチルフェニルアセト
アミドメチル樹脂（ポリスチレン−１％ジビニルベンゼ
ン）を、またカルボキシルアミドの誘導体を得る場合に
は４−メチルベンズヒドリル樹脂を出発原料とし、これ
に遂次保護アミノ酸を縮合させた、縮合時に各アミノ酸
のα−アミノ基を保護するため、三級ブチルオキシカル
ボニル（ＢＯＣ）基を用いた。側官能基保護は次のよう
に行なった。セリンとスレオニンのヒドロキシル基はｏ
−ベンジルエーテルとして、チロシンのヒドロキシル基
又はｐ−ブロモベンジルオキシカルボニルエステルとし
て、グルタミン酸及びアスパラギン酸のカルボキシル基
はベンジルエステルとして、ヒスチジンのイミダゾール
窒素はベンジルオキシメチルによって、リジンの側鎖ア
ミノ基は２−クロルベンジルオキシカルボニルで、アル
ギニンのグアニジン官能基はｐ−トルエンスルホニル基
で、トリプトファンのインドールイミンはホルミル基で
保護した。すべてのアミノ酸は、アプライド・バイオシ
ステムズジャパン社又はバチェム・ケミカルズから入手
した。

【００２９】樹脂上に全てのアミノ酸を縮合した後、保
護ペプチド樹脂を合成機から取り出し、乾燥した。ペプ
チド樹脂（１ｇ）を、ｐ−クレゾール（１ml）、１,２
−エタンジチオール（１ml）、２−メルカプトピリジン
（１００mg）を含んだ、無水フッ化水素（８ml）と、０
℃で２時間反応させた。反応終了後、フッ化水素を留去
し、残留物をジエチルエーテルで洗浄し、大部分の混合
試薬を除去した。ペプチドを３％酢酸（１０ml）で抽出
し、濾過により樹脂を除いた。濾液をセファデックスＧ
−２５を用いるゲル濾過により精製した。ゲル濾過の条
件は、カラムサイズ２.８×６０cm、検出波長２３０も
しくは２８０nm；溶媒、３％酢酸；流速４０ml／時間で
あった。ペプチドを含むフラクションを集めて凍結乾燥
し、得られた粉末標品をさらに逆高速液体クロマトグラ
フィーで精製した。カラムＹＭＣ−パック、Ａ−３２４
ＯＤＳ（１０×２５０mm）溶出溶媒Ａ，０.１％トリ
フルオロ酢酸−９９.９％水；溶出溶媒Ｂ，０.１％トリ
フルオロ酢酸−９９.９％アセトニトリル；溶出濃度勾
配プログラム、０分（９０％Ａ＋１０％Ｂ）、３０分
（６０％Ａ＋４０％Ｂ）（但し必要ならば他の溶出プロ
グラムを用いる事もある。）溶出速度１.６ml／分、検
出波長２３０または２８０nm。純粋な目的物を含むピー
ク画分を集めてバイオラッドＡＧＩ×８（酢酸型、１.
８×５cm）のカラムに通し、洗液も集めアセトニトリル
を留去した後、凍結乾燥して掲題のペプチドを得た。

【００３０】実施例１参考例１に記載の方法に準じて作成したヒトＰＴＨのア
ミノ基末端から３４番目までのアミノ酸からなる活性フ
ラグメントの４ミリグラムを６００マイクロリットルの
注射用生理食塩水（扶桑薬品）に溶解した。この溶液の
９０マイクロリットルにシチコリン５００ミリグラムを
２ミリリットル中に含むニコリンＨ注射液（武田薬品）
の９０マイクロリットルを加えて混和した。実施例２ヒトＰＴＨ（アミノ酸８４個から成る）（バッケム( Ba
chem )社）の４ミリグラムを６００マイクロリットルの
注射用生理食塩水（扶桑薬品）に溶解した。この溶液の
１００マイクロリットルにシチコリン５００ミリグラム
を２ミリリットル中に含むニコリンＨ注射液（武田薬
品）の１００マイクロリットルを加えて混和した。実施例３参考例１に準じて作成したヒトＰＴＨのアミノ基末端か
ら３４番目までのアミノ酸からなる活性フラグメント
（固相法で合成）の４ミリグラムを６００マイクロリッ
トルの注射用生理食塩水（扶桑薬品）に溶解した。この
溶液の５０マイクロリットルにシチコリン５００ミリグ
ラムを２ミリリットル中に含むニコリンＨ注射液（武田
薬品）の５０マイクロリットルを加え混和した。実施例４ヒトＰＴＨ（アミノ酸８４個から成る）（バッケム( Ba
chem )社）の４ミリグラムを２００マイクロリットルの
注射用生理食塩水（扶桑薬品）に溶解した。この溶液の
５０マイクロリットルにシチコリン５００ミリグラムを
２ミリリットル中に含むニコリンＨ注射液（武田薬品）
の５０マイクロリットルを加えて混和した。

【００３1】実施例５参考例１に記載の方法に準じて作製したヒトＰＴＨのア
ミノ基末端から３４番目までのアミノ酸からなる活性フ
ラグメントの１８．４７ミリグラムを１５４マイクロリ
ットルの注射用生理食塩水（扶桑薬品）に溶解した。こ
の溶液の５マイクロリットルにシチコリン５００ミリグ
ラムを２ミリリットル中に含むニコリンＨ注射液（武田
薬品）の５０マイクロリットルと注射用生理食塩水を４
５マイクロリットルを加えて混和した。この内、５マイ
クロリットルを鼻腔に投与する。実施例６参考例１に記載の方法に準じて作製したヒトＰＴＨのア
ミノ基末端から３４番目までのアミノ酸からなる活性フ
ラグメントの１８．４７ミリグラムを１５４マイクロリ
ットルの注射用生理食塩水（扶桑薬品）に溶解した。こ
の溶液の５０マイクロリットルにシチコリン５００ミリ
グラムを２ミリリットル中に含むニコリンＨ注射液（武
田薬品）の５０マイクロリットルを加えて混和した。こ
の内、５マイクロリットルを鼻腔に投与する。実施例７参考例１に記載の方法に準じて作製したヒトＰＴＨのア
ミノ基末端から３４番目までのアミノ酸からなる活性フ
ラグメントの２．０３ミリグラムを５０．７５マイクロ
リットルの注射用生理食塩水（扶桑薬品）に溶解した。
この溶液の２０マイクロリットルにシチコリン５００ミ
リグラムを２ミリリットル中に含むニコリンＨ注射液
（武田薬品）の２０マイクロリットルを加えて混和し
た。実施例８参考例１に記載の方法に準じて作製したヒトＰＴＨのア
ミノ基末端から３４番目までのアミノ酸からなる活性フ
ラグメントの１８．４７ミリグラムを１５４マイクロリ
ットルの注射用生理食塩水（扶桑薬品）に溶解した。こ
の溶液の５マイクロリットルにシチコリン５００ミリグ
ラムを２ミリリットル中に含むニコリンＨ注射液（武田
薬品）の５０マイクロリットルおよび注射用生理食塩水
４５マイクロリットルを加えて混和した。

【００３２】実施例９参考例１に記載の方法に準じて作製したヒトＰＴＨのア
ミノ基末端から３４番目までのアミノ酸からなる活性フ
ラグメントの１８．４７ミリグラムを１５４マイクロリ
ットルの注射用生理食塩水（扶桑薬品）に溶解した。こ
の溶液の５０マイクロリットルにシチコリン５００ミリ
グラムを２ミリリットル中に含むニコリンＨ注射液（武
田薬品）の５０マイクロリットルを加えて混和した。実施例１０参考例１に記載の方法に準じて作製したヒトＰＴＨのア
ミノ基末端から３４番目までのアミノ酸からなる活性フ
ラグメントの１４ミリグラムを３５０マイクロリットル
の注射用生理食塩水（扶桑薬品）に溶解した。この溶液
の５０マイクロリットルにシチコリン５００ミリグラム
を２ミリリットル中に含むニコリンＨ注射液（武田薬
品）の２５マイクロリットルと注射用生理食塩水２５マ
イクロリットルを加えて混和した。実施例１１参考例１に記載の方法に準じて作製したヒトＰＴＨのア
ミノ基末端から３４番目までのアミノ酸からなる活性フ
ラグメントの１４ミリグラムを３５０マイクロリットル
の注射用生理食塩水（扶桑薬品）に溶解した。この溶液
の５０マイクロリットルにシチコリン５００ミリグラム
を２ミリリットル中に含むニコリンＨ注射液（武田薬
品）の１０マイクロリットルと注射用生理食塩水４０マ
イクロリットルを加えて混和した。実施例１２参考例１に記載の方法に準じて作製したヒトＰＴＨのア
ミノ基末端から３４番目までのアミノ酸からなる活性フ
ラグメントの１４ミリグラムを３５０マイクロリットル
の注射用生理食塩水（扶桑薬品）に溶解した。この溶液
の５０マイクロリットルにシチコリン５００ミリグラム
を２ミリリットル中に含むニコリンＨ注射液（武田薬
品）の５マイクロリットルと注射用生理食塩水４５マイ
クロリットルを加えて混和した。

【００３３】実施例１３参考例１に記載の方法に準じて作製したヒトＰＴＨのア
ミノ基末端から３４番目までのアミノ酸からなる活性フ
ラグメントの７．８ミリグラムを１９５マイクロリット
ルの注射用生理食塩水（扶桑薬品）に溶解した。この溶
液の５０マイクロリットルにシチコリン５００ミリグラ
ムを２ミリリットル中に含むニコリンＨ注射液（武田薬
品）の５０マイクロリットルを加えて混和した。実施例１４３００万国際単位（約１００マイクログラムに相当）の
インターフェロンアルファ２ａと５ミリグラムのヒト血
清アルブミンを含むインターフェロンアルファ製剤（キ
ャンフェロンＡ３００：武田薬品）に１ミリリットルの
注射用蒸留水を添加して溶解したものを標準として含量
を酵素免疫法で決定したインターフェロンアルファ２ａ
の２０ミリグラムを注射用生理食塩水の０．５ミリリッ
トルで溶解した。この溶液の５０マイクロリットルにシ
チコリン５００ミリグラムを２ミリリットル中に含むニ
コリンＨ注射液（武田薬品）の５０マイクロリットルを
加えて混和した。実施例１５１６．７５ミリグラムのヒトインスリン（和光純薬）を
１５５．５マイクロリットルの１／１０Ｍクエン酸緩衝
液（ｐＨ３．５）に溶解した。この溶液の５０マイクロ
リットルにシチコリン５００ミリグラムを２ミリリット
ル中に含むニコリンＨ注射液（武田薬品）の５０マイク
ロリットルを加えて混和した。

【００３４】実験例１ヒトＰＴＨのアミノ基末端から３４番目までのアミノ酸
からなる活性フラグメント（固相法で合成）の４ミリグ
ラムを６００マイクロリットルの注射用生理食塩水（扶
桑薬品）に溶解した（比較製剤１とする）。ＳＤ系雄性
ラット（８週齢）にペントバルビタール（ネンブタール
注射液、大日本製薬）で麻酔を施し、インターナショナ
ルジャーナルオブファーマシューティックス、第７巻、
３１７ページ（１９８１年）に記載された方法に従い、
経鼻投与のための手術を施した後、マイクロピペット
（エクセルマイデジ８０００、Ｄ−５、三光純薬）で３
０マイクロリットルの容量の実施例１の製剤および比較
製剤１をラット鼻腔より直接鼻腔内に投与した。経時的
に尾静脈より採血し、ヒトＰＴＨの活性フラグメントの
血清中濃度を測定した。血清中ヒトＰＴＨ活性フラグメ
ント濃度の時間推移を〔図１〕に示す。比較製剤１投与
群（○）では投与後３０分目から血清中濃度が上昇し、
投与後６時間目までほぼ一定の値が持続された。一方、
シチコリンを含有する実施例１の製剤投与群（●）でも
同様に速やかに血清中濃度が上昇するが、その値は比較
製剤１投与群に比較して約２倍の値であり、しかもこの
高い値が投与後６時間目まで維持されることが判明し
た。このことはシチコリンを共存させることにより、ヒ
トＰＴＨの活性フラグメントの鼻粘膜からの吸収が促進
されることを示している。

【００３５】実験例２ヒトＰＴＨ（アミノ酸８４個から成る）の４ミリグラム
を６００マイクロリットルの注射用生理食塩水（扶桑薬
品）に溶解した（比較製剤２とする）。ＳＤ系雄性ラッ
ト（８週齢）にペントバルビタール（ネンブタール注射
液、大日本製薬）で麻酔を施し、インターナショナルジ
ャーナルオブファーマシューティックス、第７巻、３１
７ページ（１９８１年）に記載された方法に従い、経鼻
投与のための手術を施した後、マイクロピペット（エク
セルマイデジ８０００、Ｄ−５、三光純薬）で３０マイ
クロリットルの容量の実施例２の製剤および比較製剤２
をラット鼻腔より直接鼻腔内に投与した。経時的に尾静
脈より採血し、ヒトＰＴＨの血清中濃度を測定した。血
清中ヒトＰＴＨ濃度の時間推移を〔図２〕に示す。比較
製剤２投与群（○）では投与後３０分目から血清中濃度
が上昇し、投与後６時間目までほぼ一定の値が持続され
た。一方、シチコリンを含有する実施例２の製剤投与群
（●）でも同様に速やかに血清中濃度が上昇するが、そ
の値は比較製剤２投与群に比較して約２倍の値であり、
しかもこの高い値が投与後６時間目まで維持されること
が判明した。このことはシチコリンを共存させることに
より、ヒトＰＴＨの鼻粘膜からの吸収が促進されること
を示している。

【００３６】実験例３ＳＤ系雌性ラット（７週齢）にペントバルビタール（ネ
ンブタール注射液、大日本製薬）で麻酔を施し、黄体形
成ホルモン放出ホルモンアナログであるリュープロレリ
ンアセテートを約１ミリグラム含むポリ（乳酸−グリコ
ール酸）マイクロカプセルを後頭部皮下に投与した。投
与翌日から腟分泌物をギムザ染色後鏡検することにより
性周期を経時的に観察した。実験に使用したすべてのラ
ットの性周期が発情間期になったことを確認した後、ペ
ントバルビタール（ネンブタール注射液、大日本製薬）
で麻酔を施したラットの腟内に実施例３の製剤の１０マ
イクロリットルをマイクロピペット（エクセルマイデジ
８０００、Ｄ−５、三光純薬）で投与した。経時的に尾
静脈より採血し、ヒトＰＴＨフラグメントの血清中濃度
を測定した。血清中ヒトＰＴＨフラグメント濃度の時間
推移を〔図３〕に示す。シチコリンを共存させることに
より、ヒトＰＴＨフラグメントが腟粘膜から吸収されて
いることを示している。

【００３７】実験例４ＳＤ系雌性ラット（７週齢）にペントバルビタール（ネ
ンブタール注射液、大日本製薬）で麻酔を施し、黄体形
成ホルモン放出ホルモンアナログであるリュープロレリ
ンアセテートを約１ミリグラム含むポリ（乳酸−グリコ
ール酸）マイクロカプセルを後頭部皮下に投与した。投
与翌日から腟分泌物をギムザ染色後鏡検することにより
性周期を経時的に観察した。実験に使用したすべてのラ
ットの性周期が発情間期になったことを確認した後、ペ
ントバルビタール（ネンブタール注射液、大日本製薬）
で麻酔を施したラットの腟内に実施例４の製剤の１０マ
イクロリットルをマイクロピペット（エクセルマイデジ
８０００、Ｄ−５、三光純薬）で投与した。経時的に尾
静脈より採血し、ヒトＰＴＨの血清中濃度を測定した。
血清中ヒトＰＴＨ濃度の時間推移を〔図４〕に示す。シ
チコリンを共存させることにより、ヒトＰＴＨが腟粘膜
から吸収されていることを示している。

【００３８】実験例５参考例１に記載の方法に準じて作製したヒトＰＴＨのア
ミノ基末端から３４番目までのアミノ酸からなる活性フ
ラグメントの２．０３ミリグラムを５０．７５マイクロ
リットルの注射用生理食塩水（扶桑薬品）に溶解した。
溶液の２０マイクロリットルに注射用生理食塩水２０マ
イクロリットルを加えて混和した（比較製剤３とす
る）。ＳＤ系雄性ラット（８週令）にペントバルビター
ル（ソムノペンチル、ピットマンムーア社）で軽く麻酔
を施し（約０．２ミリリットル／ラット）、実施例７の
製剤または比較製剤３の５マイクロリットルをそれぞれ
直接片側の鼻腔内に投与した（投与量：１００マイクロ
グラム／ラット）。投与方法はマイクロピペット（エク
セルマイデジ８０００、Ｄ−５、三光純薬）の専用のチ
ップを鼻腔に注意深く差し込み投与をおこなった。麻酔
から回復後（約１時間弱）は飼育ケージ内で自由に水お
よび餌を摂取させた。経時的に尾静脈より採血し、ヒト
ＰＴＨの活性フラグメントの血清中濃度を測定した。血
清中ヒトＰＴＨ活性フラグメント濃度の時間推移を〔図
５〕に示す。比較製剤３投与群（○）では、投与直後に
小さい吸収のピークがみられた後、徐々に血清中濃度が
上昇し投与後１時間目から６時間目までほぼ一定の値で
あった。一方、シチコリンを含有する実施例７の製剤投
与群では同様に小さい吸収のピークの後、３時間目まで
血清中濃度が上昇し、比較製剤３投与群の約２倍の値に
なった。このことは、手術を施さない正常なラットで
も、シチコリンを共存させることにより、ヒトＰＴＨの
活性フラグメントの鼻粘膜からの吸収が促進されること
を示している。

【００３９】実験例６参考例１に記載の方法に準じて作製したヒトＰＴＨのア
ミノ基末端から３４番目までのアミノ酸からなる活性フ
ラグメントの１８．４７ミリグラムを１５４マイクロリ
ットルの注射用生理食塩水（扶桑薬品）に溶解した。こ
の溶液の５マイクロリットルに注射用生理食塩水９５マ
イクロリットルを加えて混和した（比較製剤４とす
る）。ＳＤ系雄性ラット（８週令）にペントバルビター
ル（ソムノペンチル、ピットマンムーア社）で軽く麻酔
を施し（約０．２ミリリットル／ラット）、実施例８の
製剤または比較製剤４の５マイクロリットルをそれぞれ
直接片側の鼻腔内に投与した（投与量：３０マイクログ
ラム／ラット）。投与方法はマイクロピペット（エクセ
ルマイデジ８０００、Ｄ−５、三光純薬）の専用のチッ
プを鼻腔に注意深く差し込み投与をおこなった。麻酔か
ら回復後（約１時間弱）は飼育ケージ内で自由に水およ
び餌を摂取させた。経時的に尾静脈より採血し、ヒトＰ
ＴＨの活性フラグメントの血清中濃度を測定した。血清
中ヒトＰＴＨ活性フラグメント濃度の時間推移を〔図
６〕に示す。比較製剤４投与群（○）では、投与直後に
小さい吸収のピークがみられたが、徐々に血清中濃度は
低下した。一方、シチコリンを含有する実施例８の製剤
投与群（●）では投与直後に吸収のピークがみられた
後、投与後２時間目に再びピークが現われ、その後は徐
々に血清中濃度は低下した。同じ薬用量のＰＴＨ活性フ
ラグメントの皮下投与を基準にして計算されたバイオア
ベイラビリティーはシチコリンを含有する製剤投与群に
おいて約１００％であった。このことは、手術を施さな
い正常なラットでも、シチコリンを共存させることによ
り、ヒトＰＴＨの活性フラグメントの鼻粘膜からの吸収
が促進されることを示している。

【００４０】実験例７参考例１に記載の方法に準じて作製したヒトＰＴＨのア
ミノ基末端から３４番目までのアミノ酸からなる活性フ
ラグメントの１８．４７ミリグラムを１５４マイクロリ
ットルの注射用生理食塩水（扶桑薬品）に溶解した。こ
の溶液の５０マイクロリットルに注射用生理食塩水５０
マイクロリットルを加えて混和した（比較製剤５とす
る）。ＳＤ系雄性ラット（８週令）にペントバルビター
ル（ソムノペンチル、ピットマンムーア社）で軽く麻酔
を施し（約０．２ミリリットル／ラット）、実施例９の
製剤または比較製剤５の５マイクロリットルをそれぞれ
直接片側の鼻腔内に投与した（投与量：３００マイクロ
グラム／ラット）。投与方法はマイクロピペット（エク
セルマイデジ８０００、Ｄ−５、三光純薬）の専用のチ
ップを鼻腔に注意深く差し込み投与をおこなった。麻酔
から回復後（約１時間弱）は飼育ケージ内で自由に水お
よび餌を摂取させた。経時的に尾静脈より採血し、ヒト
ＰＴＨの活性フラグメントの血清中濃度を測定した。血
清中ヒトＰＴＨ活性フラグメント濃度の時間推移を〔図
７〕に示す。比較製剤５投与群（○）では、投与直後に
小さい吸収のピークがみられた後、徐々に血清中濃度は
低下した。一方、シチコリンを含有する実施例９の製剤
投与群（●）では投与直後に吸収のピークがみられた
後、投与後２時間目で血清中濃度が再び上昇したが、そ
の後は徐々に血清中濃度は低下した。このことは、手術
を施さない正常なラットでも、シチコリンを共存させる
ことにより、ヒトＰＴＨの活性フラグメントの鼻粘膜か
らの吸収が促進されることを示している。

【００４１】実験例８参考例１に記載の方法に準じて作製したヒトＰＴＨのア
ミノ基末端から３４番目までのアミノ酸からなる活性フ
ラグメントの１４ミリグラムを３５０マイクロリットル
の注射用生理食塩水（扶桑薬品）に溶解した。この溶液
の５０マイクロリットルに注射用生理食塩水５０マイク
ロリットルを加えて混和した（比較製剤６とする）。Ｓ
Ｄ系雄性ラット（８週令）に麻酔用エーテルで軽く麻酔
を施し、実施例１０の製剤または比較製剤６の５マイク
ロリットルをそれぞれ直接片側の鼻腔内に投与した（投
与量：１００マイクログラム／ラット）。投与方法はマ
イクロピペット（エクセルマイデジ８０００、Ｄ−５、
三光純薬）の専用のチップを鼻腔に注意深く差し込み投
与をおこなった。麻酔から回復後（約１５分弱）は飼育
ケージ内で自由に水および餌を摂取させた。経時的に尾
静脈より採血し、ヒトＰＴＨの活性フラグメントの血清
中濃度を測定した。血清中ヒトＰＴＨ活性フラグメント
濃度の時間推移を〔図８〕に示す。比較製剤６投与群
（○）では、投与直後に吸収のピークがみられた後、徐
々に血清中濃度は低下した。一方、シチコリンを含有す
る実施例１０の製剤投与群（●）では投与直後に吸収の
ピークがみられた後、投与後２時間目で血清中濃度が再
び上昇したが、その後は徐々に血清中濃度は低下した。
このことは、手術を施さない正常なラットでも、シチコ
リンを共存させることにより、ヒトＰＴＨの活性フラグ
メントの鼻粘膜からの吸収が促進されることを示してい
る。

【００４２】実験例９参考例１に記載の方法に準じて作製したヒトＰＴＨのア
ミノ基末端から３４番目までのアミノ酸からなる活性フ
ラグメントの７．８ミリグラムを１９５マイクロリット
ルの注射用生理食塩水（扶桑薬品）に溶解した。この溶
液の５０マイクロリットルに注射用生理食塩水５０マイ
クロリットルを加えて混和した（比較製剤７とする）。
ＳＤ系雄性ラット（８週令）の頭部を固定して無麻酔
下、実施例１３の製剤あるいは比較製剤７の５マイクロ
リットルをそれぞれ直接片側の鼻腔内に投与した（投与
量：１００マイクログラム／ラット）。投与方法はマイ
クロピペット（エクセルマイデジ８０００、Ｄ−５、三
光純薬）の専用のチップを鼻腔に注意深く差し込み投与
をおこなった。投与後は飼育ケージ内で自由に水および
餌を摂取させた。経時的に尾静脈より採血し、ヒトＰＴ
Ｈの活性フラグメントの血清中濃度を測定した。血清中
ヒトＰＴＨ活性フラグメント濃度の時間推移を〔図９〕
に示す。比較製剤７投与群（○）では、投与直後に吸収
のピークがみられた後、徐々に血清中濃度は低下した。
一方、シチコリンを含有する実施例１３の製剤投与群
（●）では投与直後に吸収のピークがみられた後、投与
後４時間目で血清中濃度が再び上昇したが、その後は徐
々に血清中濃度は低下した。このことは、手術を施さな
い正常なラットでも、シチコリンを共存させることによ
り、ヒトＰＴＨの活性フラグメントの鼻粘膜からの吸収
が促進されることを示している。

【００４３】実験例１０３００万国際単位（約１００マイクログラムに相当）の
インターフェロンアルファ２ａと５ミリグラムのヒト血
清アルブミンを含むインターフェロンアルファ製剤（キ
ャンフェロンＡ３００：武田薬品）に１ミリリットルの
注射用蒸留水を添加して溶解したものを標準として含量
を酵素免疫法で決定したインターフェロンアルファ２ａ
の２０ミリグラムを注射用生理食塩水の０．５ミリリッ
トルで溶解した。この溶液の５０マイクロリットルに注
射用生理食塩水の５０マイクロリットルを加えて混和し
た（比較製剤８とする）。ＳＤ系雄性ラット（８週令）
に麻酔用エーテルで軽く麻酔を施し、実施例１４の製剤
または比較製剤８の５マイクロリットルをそれぞれ直接
片側の鼻腔内に投与した（投与量：１００マイクログラ
ム／ラット）。投与方法はマイクロピペット（エクセル
マイデジ８０００、Ｄ−５、三光純薬）の専用のチップ
を鼻腔に注意深く差し込み投与をおこなった。麻酔から
回復後（約１５分弱）は飼育ケージ内で自由に水および
餌を摂取させた。経時的に尾静脈より採血し、ヒトイン
ターフェロンアルファの血清中濃度を測定した。血清中
ヒトインターフェロンアルファ濃度の時間推移を〔図１
０〕に示す。比較製剤８投与群（○）では、投与２時間
後に吸収のピークがみられた後、血清中濃度は低下し
た。一方、シチコリンを含有する実施例１４の製剤投与
群（●）では投与２時間後に吸収のピークがみられた
後、血清中濃度は低下した。投与２時間後のピーク値は
シチコリンを含有する実施例１４の製剤投与群のほうが
高く、また、インターフェロンアルファの吸収率の指標
の一つである時間−血中濃度下面積（ＡＵＣ）もシチコ
リンを含有する実施例１４の製剤のほうが約１．５倍大
きかった。

【００４４】実験例１１１６．７５ミリグラムのヒトインスリン（和光純薬）を
１５５．５マイクロリットルの１／１０Ｍクエン酸緩衝
液（ｐＨ３．５）に分散した。この分散液の５０マイク
ロリットル注射用生理食塩水の５０マイクロリットルを
加えて混和した（比較製剤９とする）。ＳＤ系雄性ラッ
ト（８週令）に麻酔用エーテルで軽く麻酔を施し、実施
例１５の製剤または比較製剤９の５マイクロリットルを
それぞれ直接片側の鼻腔内に投与した。投与方法はマイ
クロピペット（エクセルマイデジ８０００、Ｄ−５、三
光純薬）の専用のチップを鼻腔に注意深く差し込み投与
をおこなった。麻酔から回復後（約１５分弱）は飼育ケ
ージ内で自由に水および餌を摂取させた。経時的に尾静
脈より採血し、ヒトインスリンの血清中濃度を測定し
た。血清中ヒトインスリン濃度の時間推移を〔図１１〕
に示す。比較製剤９投与群（○）では、投与直後に高い
血清中濃度がみられた後、血清中濃度は低下した。一
方、シチコリンを含有する実施例１５の製剤投与群
（●）でも投与直後に高い血清中濃度がみられた後、血
清中濃度は低下したが、全ての観察時間にわたって比較
製剤投与群よりも高い値であり、シチコリンを含有させ
ることにより、インスリンの吸収が増大していることが
明らかとなった。

【００４５】

【発明の効果】生理活性を有するペプチドまたは蛋白質
とシチジンヌクレオチド誘導体とを含有する本発明の経
粘膜用製剤は、粘膜に障害性を示すことなく、該生理活
性ペプチドあるいは蛋白質を鼻粘膜、消化管粘膜、肺粘
膜あるいは腟粘膜等からの吸収を増大させうる。

【００４６】

【配列表】

配列番号(SEQ ID NO)：1 配列の長さ(SEQUENCE LENGTH)：34 配列の型(SEQUENCE TYPE)：アミノ酸(amino acid) トポロジ−(TOPOLOGY)：直鎖状(linear) 配列の種類（MOLECULE TYPE)：ペプチド(peptide) 配列の特徴(FEATURE) 存在位置(LOCATION)：1 他の特徴(OTHER INFORMATION)：Xaa=Ser または Aib 存在位置(LOCATION)：8 他の特徴(OTHER INFORMATION)：Xaa=Met または脂溶性
天然アミノ酸存在位置(LOCATION)：11 他の特徴(OTHER INFORMATION)：Xaa=Leu, Ser, Lys ま
たは芳香族アミノ酸存在位置(LOCATION)：12 他の特徴(OTHER INFORMATION)：Xaa=Gly または D-アミ
ノ酸存在位置(LOCATION)：13 他の特徴(OTHER INFORMATION)：Xaa=Lys または Leu 存在位置(LOCATION)：18 他の特徴(OTHER INFORMATION)：Xaa=Met または脂溶性
天然アミノ酸存在位置(LOCATION)：19 他の特徴(OTHER INFORMATION)：Xaa=Glu または塩基性
アミノ酸存在位置(LOCATION)：21 他の特徴(OTHER INFORMATION)：Xaa=Glu または塩基性
アミノ酸存在位置(LOCATION)：23 他の特徴(OTHER INFORMATION)：Xaa=Trp または 2-(1,3
-シ゛チオラン-2-イル)Trp 存在位置(LOCATION)：25 他の特徴(OTHER INFORMATION)：Xaa=Arg または His 存在位置(LOCATION)：26 他の特徴(OTHER INFORMATION)：Xaa=Lys または His 存在位置(LOCATION)：27 他の特徴(OTHER INFORMATION)：Xaa=Lys, Gln または L
eu 存在位置(LOCATION)：34 他の特徴(OTHER INFORMATION)：Xaa=Phe または Phe-NH
₂ 配列(SEQUENCE DESCRIPTION): Xaa Val Ser Glu Ile Gln Leu Xaa His Asn Xaa Xaa Xaa His Leu Asn 1 5 10 15 Ser Xaa Xaa Arg Xaa Glu Xaa Leu Xaa Xaa Xaa Leu Gln Asp Val His 20 25 30 Asn Xaa

【００４７】配列番号（SEQ ID NO)：2 配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)：34 配列の型(SEQUENCE TYPE)：アミノ酸(amino acid) トポロジ−(TOPOLOGY)：直鎖状(linear) 配列の種類（MOLECULE TYPE)：ペプチド(peptide) 配列の特徴(FEATURE) 存在位置(LOCATION)：3 他の特徴(OTHER INFORMATION)：Xaa=Ser または炭素数
４以下のD-α-アミノ酸存在位置(LOCATION)：16 他の特徴(OTHER INFORMATION)：Xaa=水溶性α-アミノ酸存在位置(LOCATION)：25 他の特徴(OTHER INFORMATION)：Xaa=水溶性α-アミノ酸存在位置(LOCATION)：26 他の特徴(OTHER INFORMATION)：Xaa=水溶性α-アミノ酸存在位置(LOCATION)：27 他の特徴(OTHER INFORMATION)：Xaa=水溶性α-アミノ酸存在位置(LOCATION)：34 他の特徴(OTHER INFORMATION)：Xaa=Phe または Phe-NH
₂ 配列(SEQUENCE DESCRIPTION): Ser Val Xaa Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Xaa 1 5 10 15 Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Xaa Xaa Xaa Leu Gln Asp Val His 20 25 30 Asn Xaa

【図面の簡単な説明】

【図１】血清中ヒトＰＴＨ活性フラグメント濃度の時間
推移を示す。

【図２】血清中ヒトＰＴＨ濃度の時間推移を示す。

【図３】血清中ヒトＰＴＨ活性フラグメント濃度の時間
推移を示す。

【図４】血清中ヒトＰＴＨ濃度の時間推移を示す。

【図５】血清中ヒトＰＴＨ活性フラグメント濃度の時間
推移を示す。

【図６】血清中ヒトＰＴＨ活性フラグメント濃度の時間
推移を示す。

【図７】血清中ヒトＰＴＨ活性フラグメント濃度の時間
推移を示す。

【図８】血清中ヒトＰＴＨ活性フラグメント濃度の時間
推移を示す。

【図９】血清中ヒトＰＴＨ活性フラグメント濃度の時間
推移を示す。

【図１０】血清中ヒトインターフェロンアルファ濃度の
時間的推移を示す。

【図１１】血清中ヒトインスリン濃度の時間的推移を示
す。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】生理活性を有するペプチドまたは蛋白質と
シチジンヌクレオチド誘導体とを含有する経粘膜用製
剤。
【請求項２】生理活性を有するペプチドまたは蛋白質が
抗生物質、増血剤、感染症治療剤、抗痴呆剤、抗ウイル
ス剤、抗腫瘍剤、解熱剤、鎮痛剤、消炎剤、抗潰瘍剤、
抗アレルギー剤、抗欝剤、向精神薬、強心剤、不整脈治
療剤、血管拡張剤、降圧剤、糖尿病治療剤、抗凝血剤、
コレストロール低下剤、骨粗しょう症治療剤、ホルモン
剤またはワクチンである請求項１記載の経粘膜用製剤。
【請求項３】生理活性を有するペプチドまたは蛋白質が
サイトカイン、ペプチドホルモン、成長因子、心臓血管
系に作用する因子、細胞接着因子、中枢および末梢神経
系に作用する因子、体液電解質および血液有機物質に作
用する因子、骨および骨格に作用する因子、消化器系に
作用する因子、腎および泌尿器系に作用する因子、結合
組織および皮膚に作用する因子、感覚器官に作用する因
子、免疫系に作用する因子、呼吸器系に作用する因子、
生殖器系に作用する因子または酵素である請求項１記載
の経粘膜用製剤。
【請求項４】サイトカインがインターフェロンまたはイ
ンターロイキンである請求項３記載の経粘膜用製剤。
【請求項５】ペプチドホルモンがインスリン、成長ホル
モン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、副腎皮質ホルモ
ンまたは黄体形成ホルモンである請求項３記載の経粘膜
用製剤。
【請求項６】骨および骨格に作用する因子が副甲状腺ホ
ルモンまたはその活性フラグメントである請求項３記載
の経粘膜用製剤。
【請求項７】シチジンヌクレオチド誘導体が、シチジン
モノ−、ジ−もしくはトリ−リン酸であり、リン酸部分
の酸素原子が硫黄もしくは窒素原子で置換されているか
または低級アルキル、低級アルコキシもしくはアミド誘
導体で置換されていてもよい請求項１記載の経粘膜用製
剤。
【請求項８】生理活性を有するペプチドまたは蛋白質と
シチジン誘導体の配合割合が１０,０００：１から１：
１０,０００（w／w）である請求項１記載の経粘膜用製
剤。
【請求項９】シチジン誘導体を０.０１から２４％（w／
w）含有する水溶液である請求項１記載の経粘膜用製
剤。
【請求項１０】経鼻、経消化器、経肺または経腟投与製
剤である請求項１記載の経粘膜用製剤。