JPH0694464B2

JPH0694464B2 - 三環式化合物およびその中間体

Info

Publication number: JPH0694464B2
Application number: JP4008406A
Authority: JP
Inventors: 利昭熊沢; 雅史柳瀬; 洋行原川; 宏之小場瀬; 祥二小田; 史郎白倉; 耕二山田; 和博久保
Original assignee: 協和醗酵工業株式会社
Priority date: 1991-01-23
Filing date: 1992-01-21
Publication date: 1994-11-24
Anticipated expiration: 2009-11-24
Also published as: EP0497201A1; CA2059792A1; US5340807A; CA2059792C; DE69216645D1; HK1000601A1; DK0497201T3; EP0497201B1; HU211887A9; DE69216645T2; ES2099174T3; ATE147738T1; JPH05132477A; US5478835A; GR3022304T3

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、アシルコエンザイムA:
コレステロールアシルトランスフェラーゼ(以下、ACAT
という)阻害作用を有し、高脂血症治療薬および動脈硬
化治療薬として有用な三環式化合物およびその中間体に
関する。

【０００２】

【従来の技術】動脈硬化により生ずる心筋梗塞や脳梗塞
は、先進国においては癌と並ぶ死亡原因の上位を占めて
おり、有効な動脈硬化治療薬が望まれている。すでに幾
多の疫学調査の結果より、高コレステロール血症が動脈
硬化の危険因子の一つであることが指摘され、血清中の
コレステロール値、とりわけ低密度リポ蛋白(LDL)コレ
ステロール値を下げることにより動脈硬化の発症が抑制
されることが報告されている。

【０００３】生体においてコレステロールは生合成およ
び吸収の二つの経路により供給されるが、これらの経路
を阻害する薬物により血清中のコレステロール値を下げ
ることが可能である。吸収阻害作用を有する薬物として
は、例えばニコチン酸系薬物あるいは植物性ステロール
などが用いられているが、その作用は弱く必ずしも十分
なものではない。

【０００４】コレステロールは腸上皮細胞において遊離
の型で吸収された後、ACATによりエステル化されカイロ
ミクロンに取り込まれ血中に放出され肝へと輸送され
る。さらに、ACATは、肝におけるコレステロールの蓄積
および動脈硬化の進展に重要な役割を果たしているマク
ロファージの泡沫化にかかわっている［J. Lipid Res.,
26巻, 647頁(1985年); 日本臨床, 47巻, 554頁(1989
年)］。すなわち、この酵素を阻害する薬物はコレステ
ロールの吸収を阻害し、肝におけるコレステロールの蓄
積を阻害することにより排泄を促進し、血清中のコレス
テロール値を下げ、また、さらに泡沫細胞の生成を抑制
することから、高脂血症および動脈硬化の治療薬として
期待される。

【０００５】ACAT阻害作用を有する式(A)で表される化
合物が米国特許4,489,090号に知られている。

【０００６】

【化3】

【０００７】また、式(B)で表される化合物(式中、Rは
エトキシまたは塩素を表す)がHeterocycles, 12巻, 637
頁(1979年)に抗白血病作用および抗痙攣作用を有する化
合物として記載されている。

【化4】式(C)で表され、式中、Tが硫黄を表わす化合物、6,11-
ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピン-11-カルボン酸がCze
ch. CS, 202巻, 336頁［Chem. Abst., 98巻, 89198q(19
83年)］に、また、式(C)で表され、式中、TがCH₂を表わ
す化合物、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ［a,d］ヘプテ
ン-5-カルボン酸がJ. Am. Chem. Soc., 106巻, 4175頁
(1984年)に開示されているが、Tが酸素を表わす化合
物、6,11-ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カル
ボン酸誘導体および6,11-ジヒドロジベンゾ［b,e］オキ
セピン-11-カルバルデヒド誘導体は知られていない。

【０００８】

【化5】

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ACAT
阻害作用を有し、高コレステロール血症治療薬並びに動
脈硬化治療薬として有用な、アニリド側鎖を有する三環
式化合物およびその中間体を提供することにある。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明は式(I)

【００１１】

【化6】

【００１２】［式中、R¹、R²、R³およびR⁴は同一または
異なって、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級
アルキルチオ、アミノ、低級アルキルアミノ、ハロゲン
化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ハロゲ
ン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカ
ルボニル、ヒドロキシメチル、CR⁹R¹⁰CO₂R¹¹(式中、
R⁹、R ¹⁰およびR¹¹は同一または異なって、水素または低
級アルキルを表す)またはCONR ¹²R¹³(式中、R¹²およびR
¹³は同一または異なって、水素または低級アルキルを表
す)を表し、R⁵は水素または低級アルキルを表し、R⁶、R
⁷およびR⁸は同一または異なって、水素、低級アルキ
ル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオ
キシ、低級アルキルチオ、チオシアナートまたはハロゲ
ンを表し、XはCHまたはNを表し、Y¹-Y²はCH₂-O、CH₂-S
(O)_n(式中、nは0、1または2を表す)、CH₂CH₂、CH=CHま
たはCON(R¹⁴)(式中、R¹⁴は水素または低級アルキルを表
す)を表し、Zは酸素または硫黄を表す］で表される三環
式化合物またはその薬理学的に許容される塩、および式
(IX)

【００１３】

【化7】

【００１４】［式中、R^1a、R^2a、R^3aおよびR^4aは同一ま
たは異なって、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、
低級アルキルチオ、アミノ、低級アルキルアミノ、ハロ
ゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ハロ
ゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシ
カルボニル、ヒドロキシメチル、CR^9aR^10aCO₂R^11a(式
中、R^9a、R^10aおよびR^11aは同一または異なって、水素
または低級アルキルを表す)またはCONR^12aR^13a(式中、R
^12aおよびR^13aは同一または異なって、水素または低級
アルキルを表す)を表し、XはCHまたはNを表し、Wは水素
またはヒドロキシを表す］で表される中間体に関する。

【００１５】以下、式(I)で表わされる化合物を化合物
(I)と称し、他の式で表わされる化合物についても同様
に称す。式(I)および(IX)の各基の定義において、低級
アルキルおよび低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低
級アルコキシカルボニル、低級アルキルアミノのアルキ
ル部分は、直鎖または分岐していてもよい炭素数1〜6
の、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、sec -ブチル、tert-ブチル、ペン
チル、ヘキシルなどが含まれる。低級アルカノイルオキ
シのアルカノイル部分は、直鎖または分岐していてもよ
い炭素数1〜6の、例えばホルミル、アセチル、プロピオ
ニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル
などが含まれる。ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、ヨウ
素の各原子を意味する。ハロゲン化低級アルキルおよび
ハロゲン化低級アルコキシのアルキル部分としては、同
一または異なって置換数1〜6のハロゲンで置換された前
記で定義した炭素数1〜6のアルキルを示し、例えばトリ
フルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどが含まれ
る。

【００１６】化合物(I)の薬理学的に許容される塩とし
ては、薬理学的に許容される酸付加塩、例えば塩酸塩、
硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、およびマレイン酸塩、
フマル酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩が、また、薬理学
的に許容されるアルカリ付加塩としては、アンモニウム
塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウ
ム塩、マグネシウム塩などがあげられる。

【００１７】次に、化合物(I)および中間体(IX)におい
てWが水素を表わす中間体(VI)およびWがヒドロキシを表
わす中間体(IIa)の製造法について説明する。製造法A

【００１８】

【化8】

【００１９】(式中、X、Y¹-Y²、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R
⁶、R⁷およびR⁸は前記と同義である) 化合物(I)においてZが酸素である化合物(Ia)は、カルボ
ン酸(II)とアニリン誘導体(III)とを縮合することによ
り得ることができる。ここで縮合の方法については、一
般に行なわれる方法、例えば化合物(II)を酸ハライドあ
るいは混合酸無水物などカルボン酸の反応性誘導体に変
換した後、化合物(III)と縮合する方法、あるいは縮合
剤として1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミドあるいは
ヨウ化2-クロロ-1-メチルピリジニウム等を用い、化合
物(II)と化合物(III)とを縮合する方法があげられる。

【００２０】例えば、化合物(II)と1〜20当量の塩化チ
オニル、オキザリルクロリド、五塩化リン、オキシ塩
化リン、三臭化リン等のハロゲン化剤とを、無溶媒ある
いは不活性溶媒、例えばジクロロメタンまたはトルエン
中で、-80〜60℃で5分間〜24時間反応させることにより
酸ハライドを得、1〜10当量の化合物(III)と不活性溶
媒、例えばジクロロメタンまたはトルエン中で、必要な
らば当量〜大過剰のトリエチルアミンあるいはピリジン
等の塩基の存在下、さらに必要ならば触媒量の4-(N, N-
ジメチルアミノ)ピリジン等の反応活性化剤の存在下、-
78℃から用いた溶媒の沸点の間の適宜な温度で5分間〜2
4時間反応させることにより化合物(Ia)を得ることがで
きる。

【００２１】製造法B

【００２２】

【化9】

【００２３】(式中、X、Y¹-Y²、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R
⁶、R⁷およびR⁸は前記と同義である) 化合物(I)においてZが硫黄である化合物(Ib)は、製造法
Aで得られる化合物(Ia)をベンゼン、トルエン、キシレ
ンなどの溶媒中、1〜5当量の2,4-ビス(4-メトキシフェ
ニル)-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェタン-2,4-ジスルフィ
ド(Lawesson試薬)と60℃から用いた溶媒の沸点の間の適
宜な温度で0.5〜6時間反応させることにより得ることが
できる。

【００２４】製造法C 化合物(I)において、R⁶、R⁷およびR⁸のうち少くとも一
つがヒドロキシである化合物(Ic)は、対応する基が低級
アルコキシである化合物(Id)を三臭化ホウ素または塩化
アルミニウムなどで処理することにより得ることもでき
る。ここで用いた化合物(Id)は化合物(III)において
R⁶、R⁷およびR⁸のうち少くとも一つが低級アルコキシで
ある化合物と化合物(II)から製造法Aにしたがって合成
することができる。

【００２５】例えば、化合物(Id)をジクロロメタン、ク
ロロホルム等の溶媒中、1〜5当量の三臭化ホウ素と-78
℃から室温の間の適宜な温度で1〜24時間反応させ、次
いで水で処理することにより化合物(Ic)を得ることがで
きる。製造法D 化合物(I)において、R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷およびR⁸
のうち少くとも一つがカルボキシルである化合物(Ie)
は、対応する基が低級アルコキシカルボニルである化合
物(If)を加水分解することにより得ることもできる。

【００２６】ここで用いた化合物(If)は化合物(II)また
は化合物(III)においてR¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷およびR
⁸のうち少くとも一つが低級アルコキシカルボニルであ
る化合物(II)と化合物(III)から製造法Aにしたがって合
成することができる。例えば、水を含んだメタノール、
エタノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなど
の溶媒中、1〜10当量の水酸化リチウム、水酸化ナトリ
ウムまたは水酸化カリウムなどの存在下、室温から用い
た溶媒の沸点の間の適宜な温度で化合物(If)の加水分解
を行なうことにより、化合物(Ie)を得ることができる。

【００２７】製造法E 化合物(I)において、R¹、R²、R³およびR⁴の少くとも一
つがヒドロキシメチルである化合物(Ig)は、対応する基
がカルボキシルである製造法Dで得られる化合物(Ie)を
還元することにより得ることもできる。例えば、化合物
(Ie)をエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルム
アミド等の溶媒中、1〜2当量のトリエチルアミンあるい
はピリジンの存在下、1〜2当量のクロロギ酸エチルと0
℃〜室温の間の適宜な温度で1〜24時間反応させ、次い
で、0℃〜室温の間の適宜な温度で1〜2当量の水素化ホ
ウ素ナトリウムと1〜12時間反応させることにより化合
物(Ig)を得ることができる。

【００２８】製造法F

【００２９】

【化10】

【００３０】(式中、mは1または2を表し、X、Z、R¹、
R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷およびR⁸は前記と同義である) 化合物(I)において、Y¹-Y²がCH₂-S(O)_m(mは1または2を
表す)である化合物(Ih)は、Y¹-Y²がCH₂-Sである化合物
(Ii)を適当な酸化剤、例えば、過酸化水素、メタ過ヨウ
素酸ナトリウム、m-クロロ過安息香酸などで処理するこ
とにより得ることができる。

【００３１】ここで用いた化合物(Ii)は化合物(II)にお
いてY¹-Y²がCH₂-Sである化合物と化合物(III)から製造
法Aにしたがって合成することができる。例えば、化合
物(Ii)をジクロロメタン中、-78℃〜室温の間の適宜な
温度で1〜5当量のm-クロロ過安息香酸で15分間〜6時間
処理することにより化合物(Ih)を得る。製造法G 化合物(I)において、R¹、R²、R³およびR⁴のうち少なく
とも一つがアミノである化合物(Ij)は対応する基がニト
ロである化合物(Ik)を還元することにより得ることもで
きる。

【００３２】ここで用いた化合物(Ij)は化合物(II)にお
いて対応するR¹、R²、R³およびR⁴のうち少くとも一つが
ニトロである化合物と化合物(III)から製造法Aにしたが
って合成することができる。例えば、水を含んだメタノ
ール、エタノール等の溶媒中、2〜10当量の鉄、および
触媒量の塩化第二鉄の存在下、室温から用いた溶媒の沸
点の間の適宜な温度で化合物(Ik)を処理することにより
化合物(Ij)を得ることができる。製造法H 化合物(I)において、R¹、R²、R³およびR⁴のうち少なく
とも一つが低級アルキルアミノである化合物(Im)は対応
する基がアミノである化合物(Ij)をアルキル化すること
により得ることもできる。

【００３３】例えば、化合物(Ij)をメタノール、エタノ
ール等の溶媒中、1〜5当量の水素化シアノホウ素ナトリ
ウムおよび1〜20当量の対応するアルデヒドと弱酸性条
件下、0℃〜室温の間の適宜な温度で反応を行うことに
より化合物(Im)を得ることができる。製造法Aにおい
て、原料化合物(IIa)およびその中間体(VI)は以下に述
べる方法によって製造される。

【００３４】

【化11】

【００３５】(式中、X、R¹、R²、R³およびR⁴は前記と同
義である) 公知の方法［西独特許1,294,970 ］あるいはそれに準じ
て得られる化合物(IV)とヨウ化トリメチルスルホニウム
から1〜2当量の水素化ナトリウムで処理して得られるイ
リドとをジメチルスルホキシド-テトラヒドロフランの
混合溶媒中、-78℃〜室温の間の適宜な温度で1〜12時間
反応させることにより化合物(V)を得る。化合物(V)をジ
クロロメタン中、触媒量のルイス酸、例えば三フッ化ホ
ウ素-エーテル複合体と-78〜0℃の間の適宜な温度で10
分間〜6時間反応させ、次いで水で処理することにより
化合物(VI)を得る。得られた化合物(VI)は、例えば酸化
剤として酸化クロムあるいは過マンガン酸カリウムなど
を用いた通常の酸化方法により、化合物(IIa)に導くこ
とができる。例えば、化合物(VI)をアセトン中、-60〜0
℃の間の適宜な温度で過剰のJones 試薬と反応させるこ
とにより化合物(IIa)を得る。

【００３６】また、化合物(IV)と1〜5当量のトリメチル
シリルニトリルとを、触媒量のヨウ化亜鉛および10〜10
0%重量のモレキュラーシーブスの存在下にジクロロメタ
ン中、室温で6〜72時間反応させることにより化合物(VI
I)を得る。得られた化合物(VII)を塩酸-酢酸(1: 1)中、
当量の塩化第一スズの存在下1〜6時間還流処理すること
により化合物(IIa)を得ることもできる。

【００３７】さらには公知の方法(特開昭50-35178号公
報)あるいはそれに準じて得られる化合物(VIII)を鉱
酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸などと必要ならば酢酸の
存在下60〜120℃で1〜12時間処理することにより化合物
(IIa)を得ることもできる。また、化合物(II)においてY
¹-Y²がCH₂-S、CH₂CH₂、CH=CHまたはCON(R¹⁴)(式中、R¹⁴
は前記と同義である)である化合物(IIb)は、上記化合物
(IIa)の製造法に準じて製造可能であるが、また、公知
の方法［Chem. Abst., 98巻, 89198q(1983年)、J. Am.
Chem. Soc., 106巻, 4175頁(1984年)］あるいはそれに
準じて製造することもできる。

【００３８】上述した製造法における中間体および目的
化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば、
濾過、抽出、洗滌、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマト
グラフィー等に付して単離精製することが出来る。また
中間体においては、特に精製することなく次の反応に供
することも可能である。化合物(I)の塩を取得したいと
き、化合物(I)が塩の形で得られるときはそのまま精製
すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当
な溶媒に溶解または懸濁させ、酸または塩基を加えて塩
を形成させればよい。

【００３９】また、化合物(I)およびその薬理上許容さ
れる塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在す
ることもあるが、これら付加物も本発明に含まれる。各
製造法によって得られる化合物(I)の具体例を第1表に、
また中間体(IIa)の具体例を第2表に示す。

【００４０】

【表1】

【００４１】

【表2】

【００４２】

【表3】

【００４３】

【表4】

【００４４】表中、Meはメチルを、Etはエチルを、iPr
はイソプロピルを、tBuはtert-ブチルを表す。また、表
中の化合物番号は後述する実施例番号に対応している。
なお、表中の置換基の位置を示す数字は図に示した位置
番号を表し、必ずしも命名法による置換位置番号と一致
しない。

【００４５】

【表5】

【００４６】表中、Meはメチルを、Etはエチルを、iPr
はイソプロピルを、tBu はtert-ブチルを表す。また、()
内の数字は後述する実施例番号に対応している。なお、
表中の置換基の位置を示す数字は図に示した位置番号を
表し、必ずしも命名法による置換位置番号と一致しな
い。次に化合物(I)の薬理作用について説明する。試験例1 急性毒性試験体重20±1gのddy 系雄マウスを1群3匹用い、試験化合物
を経口で投与した。投与7日後の死亡状況を観察し、最
少死亡量(MLD)値を求めた。結果を第3表に示す。

【００４７】

【表6】

【００４８】試験例2 ACAT阻害活性試験 ACAT阻害活性の測定試験はBrecherらの方法［Biochim.
Biophys. Acta, 617巻, 458頁(1980年)］に準じて行っ
た。すなわち、ウサギ肝より調製したミクロソーム画分
0.1mg蛋白、2mMジチオスレイトールおよび1.7mgのウシ
血清アルブミンを含む0.1Mリン酸緩衝液 180μlに、メ
タノールに溶解した各試験化合物溶液10μlを加え(最終
化合物濃度: 10^-6M)、さらに［¹⁴C］オレオイルコエン
ザイムAを加えて、37℃で10分間反応させた。［³H］コ
レステロールオレイン酸エステルを含むクロホルム/メ
タノール(2: 1)4mlを加え、クロロホルム層を減圧乾固
し、石油エーテル/ジエチルエーテル/酢酸(170: 30: 1)
を展開溶媒としたシリカゲル薄層クロマトグラフィーに
よって分画し、コレステロールエステルのスポットの放
射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。
この放射活性と、ミクロソームを加えずに行ったブラン
ク実験の放射活性との差を各試験化合物での放射活性と
した。試験化合物を加えないで同様に行って得られたコ
ントロール(対照)の放射活性を基準として、各試験化合
物のACAT阻害活性を次式にしたがって算出した。

【００４９】

【数1】

【００５０】結果を第4表に示す。

【００５１】

【表7】

【００５２】試験例3 食餌性高脂血症ハムスターに及
ぼす影響 2%コレステロール含有の食餌をゴールデンハムスター(S
LC、雄、6週令)に3日間自由摂取させた。試験化合物は
オリーブ油に懸濁し、2%コレステロール付加期間中一日
一回30mg/kgを経口投与した(薬物投与群: A)。対照群に
対してはオリーブ油を経口投与した(対照群: B)。ま
た、普通食群としてコレステロールを含まない食事を3
日間与えた(普通食群: C)。4日目にペントバルビタール
麻酔下に下行大動脈より採血し、血清コレステロール値
を測定した。各群の測定値から下式に従い、血清中総コ
レステロール量の抑制率を算出した。

【００５３】

【数2】

【００５４】結果を第5表に示す。

【００５５】

【表8】

【００５６】化合物(I)またはその薬理学的に許容され
る塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、
通常各種の医薬製剤として提供するのが好ましい。ま
た、それら医薬製剤は、動物および人に使用されるもの
である。投与経路は、治療に際しもっとも効果的なもの
を使用するのが好ましく、経口または、例えば直腸内、
口腔内、皮下、筋肉内および静脈内などの非経口をあげ
ることができる。

【００５７】投与形態としては、カプセル剤、錠剤、顆
粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、座剤、注射剤などがあ
る。経口投与に適当な、例えば乳剤およびシロップ剤の
ような液体調製物は、水、ショ糖、ソルビット、果糖な
どの糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコ
ールなどのグリコール類、ゴマ油、オリーブ油、大豆油
などの油類、p-ヒドロキシ安息香酸エステル類などの防
腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミントなどのフ
レーバー類などを使用して製造できる。また、カプセル
剤、錠剤、散剤および顆粒剤などは、乳糖、ブドウ糖、
ショ糖、マンニットなどの賦形剤、澱粉、アルギン酸ソ
ーダなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク
などの滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ゼラチンなどの結合剤、脂肪酸エステ
ルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤等を用い
て製造できる。

【００５８】非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受
容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性製剤
からなる。例えば、注射剤は塩溶液、ブドウ糖溶液また
は塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体等を用いて
注射用の溶液を調製する。腸内投与のための製剤は、例
えばカカオ脂、水素化脂肪または水素化脂肪カルボン酸
などの担体を用いて調製され、座剤として提供される。

【００５９】また、これら非経口剤においても、経口剤
で例示した希釈剤、香料、防腐剤、抗酸化剤、賦形剤、
崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤などから
選択される1種もしくはそれ以上の補助成分を添加する
こともできる。化合物(I)もしくはその薬理学的に許容
される塩の有効容量量および投与回数は、投与形態、患
者の年令、体重、治療すべき症状等により異なるが、通
常、投与量は経口投与の場合、成人一人当たり1μg〜30
0mg/Kgを一日一回ないし数回投与する。非経口投与の場
合は(例えば静脈内投与の場合)、成人一人当たり0.1μg
〜30mg/Kgを一日一回ないし数回投与するのが好まし
い。

【００６０】以下に、実施例、参考例および製剤例を示
す。

【００６１】

【実施例】

【００６２】実施例1 6,11-ジヒドロ-2-メチル-N-フェニルジベンゾ［b,e］オ
キセピン-11-カルボキサミド(化合物1) 実施例39で得られる6,11-ジヒドロ-2-メチルジベンゾ
［b,e］オキセピン-11-カルボン酸(化合物A)1.0gをジク
ロロメタン10mlに溶解し、氷冷下、オキザリルクロリド
5.0gを加え、4時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し
た後、残渣をジクロロメタン5mlに溶解し、これをアニ
リン0.44g、トリエチルアミン1.19gおよび触媒量の4-
(N, N-ジメチル)アミノピリジンをジクロロメタン8mlに
溶解した溶液に、氷冷下に滴下した。室温で9時間攪拌
した後、ジクロロメタンで希釈し、1N塩酸、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗滌後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に濃縮し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶
媒: ヘキサン-酢酸エチル(4: 1)］に付し、得られた粗
生成物を酢酸エチル-ヘキサンから再結晶して無色針状
晶の化合物1を1.25g得た。

【００６３】融点: 129.0-130.0℃ IR(KBr錠剤; cm^-1); 3274, 1645,1598, 1500, 1440, 12
25 NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 2.31(s, 3H), 4.73(s, 1H), 4.
96および5.49(q, 2H, ABtype, J= 14.5Hz), 6.93-7.46
(m, 12H), 7.93(brs, 1H)

【００６４】実施例2 6,11-ジヒドロ-2-メチル-N-(2,6-ジメチルフェニル)ジ
ベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボキサミド(化合物2) 化合物A 1.0gおよびアニリンの代わりに2,6-ジメチル
アニリン0.57gを用い、実施例1と同様な方法により化合
物2を1.68g得た。

【００６５】融点: 162.0-163.0℃ IR(KBr錠剤; cm^-1); 3250, 3238,1650, 1642, 1518, 12
32 NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 2.02(s, 6H), 2.31(s, 3H), 4.
80(s, 1H), 5.01および5.53(q, 2H, ABtype, J= 14.8H
z), 6.93-7.53(m, 11H)

【００６６】実施例3 N-(2,6-ジエチルフェニル)-6,11-ジヒドロ-2-メチルジ
ベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボキサミド(化合物3) 化合物A 1.47gおよびアニリンの代わりに2,6-ジエチル
アニリン0.78gを用い、実施例1と同様な方法により化合
物3を1.34g得た。

【００６７】融点: 201.5-203.0℃ IR(KBr錠剤; cm^-1); 3268, 2962,1650, 1642, 1500, 12
31 NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 0.93(t, 6H, J= 7.5Hz), 2.32
(s, 3H), 2.34(q, 4H, J=7.5Hz), 4.84(s, 1H), 5.04お
よび5.50(q, 2H, ABtype, J= 14.8Hz), 6.92-7.66(m, 1
1H)

【００６８】実施例4 6,11-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-メ
チルジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボキサミド(化
合物4) 化合物A 1.20gおよびアニリンの代わりに2,6-ジイソプ
ロピルアニリン1.00gを用い、実施例1と同様な方法によ
り化合物4を1.85g得た。

【００６９】融点: 166.5-167.0℃ IR(KBr錠剤; cm^-1); 3280, 2958,1650, 1528, 1503, 12
31 NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 0.96(d, 6H, J= 6.8Hz), 1.01
(d, 6H, J= 6.6Hz), 2.32(s, 3H), 2.63-2.79(m, 2H),
4.86(s, 1H), 5.04および5.48(q, 2H, ABtype, J=14.7H
z), 6.98-7.64(m, 11H)

【００７０】実施例5 6,11-ジヒドロ-N-(2-イソプロピルフェニル)-2-メチル
ジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボキサミド(化合物
5) 化合物A 1.0gおよびアニリンの代わりに2-イソプロピ
ルアニリン0.63gを用い、実施例1と同様な方法により化
合物5を1.84g得た。

【００７１】融点: 180.0-181.0℃ IR(KBr錠剤; cm^-1); 3262, 2958,1667, 1512, 1494, 14
54, 1227 NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 0.99(d, 6H, J= 6.8Hz), 2.32
(s, 3H), 2.42-2.57(m, 1H), 4.78(s, 1H), 4.95および
5.48(q, 2H, ABtype, J= 14.4Hz), 6.90-7.48(m,12H)

【００７２】実施例6 N-( 2,6-ジクロロフェニル)-6,11-ジヒドロ-2-メチルジ
ベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボキサミド(化合物6) 化合物A 1.0gおよびアニリンの代わりに2,6-ジクロロ
アニリン0.76gを用い、実施例1と同様な方法により化合
物6を1.38g得た。

【００７３】融点: 156.0-157.0℃ IR(KBr錠剤; cm^-1); 3236, 1662,1510, 1504, 1485, 12
28 NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 2.31(s, 3H), 4.78(s, 1H), 4.
95および5.65(q, 2H, ABtype, J= 14.1Hz), 6.97-7.64
(m, 11H)

【００７４】実施例7 N-( 2,6-ジブロモフェニル)-6,11-ジヒドロ-2-メチルジ
ベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボキサミド(化合物7) 化合物A 1.40gおよびアニリンの代わりに2,6-ジブロモ
アニリン1.28gを用い、実施例1と同様な方法により化合
物7を1.46g得た。

【００７５】融点: 183.5-184.5℃ IR(KBr錠剤; cm^-1); 3238, 1660,1510, 1502, 1444, 12
28 NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 2.31(s, 3H), 4.79(s, 1H), 4.
96および5.70(q, 2H, ABtype, J= 14.4Hz), 6.88-7.68
(m, 11H)

【００７６】実施例8 N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-6,11-ジヒドロ-2-メチ
ルジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボキサミド(化合
物8) 化合物A 1.40gおよびアニリンの代わりに2-クロロ-6-
メチルアニリン0.72gを用い、実施例1と同様な方法によ
り化合物8を1.54g得た。

【００７７】融点: 160.0-161.0℃ IR(KBr錠剤; cm^-1); 3242, 1660,1643, 1530, 1511, 15
02, 1228 NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 2.16(s, 3H), 2.31(s, 3H), 4.
77(s, 1H), 4.98および5.59(q, 2H, ABtype, J= 14.5H
z), 7.00-7.55(m, 11H)

【００７８】実施例9 6,11-ジヒドロ-2-メチル-N-( 2,4,6-トリメチルフェニ
ル)ジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボキサミド(化
合物9) 化合物A 1.47gおよびアニリンの代わりに2,4,6-トリメ
チルアニリン0.71gを用い、実施例1と同様な方法により
化合物9を1.20g得た。

【００７９】融点: 148.0-149.0℃ IR(KBr錠剤; cm^-1); 3254, 1648,1502, 1227 NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 1.98(s, 6H), 2.20(s, 3H), 2.
31(s, 3H), 4.79(s, 1H), 5.00および5.54(q, 2H, ABty
pe, J= 14.7Hz), 6.79(s, 2H), 7.01-7.49(m, 8H)

【００８０】実施例10 6,11-ジヒドロ-2-メチル-N-( 2,4,6-トリメトキシフェ
ニル)ジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボキサミド
(化合物10) 化合物A 2.32gおよびアニリンの代わりに2,4,6-トリメ
トキシアニリン1.85gを用い、実施例1と同様な方法によ
り不定形状の化合物10を1.56g得た。 IR(KBr錠剤; cm^-1); 3390, 2936, 1693, 1600, 1501, 1
468, 1227, 1153 NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 2.26(s, 3H), 3.70(s, 6H), 3.
73(s, 3H), 4.70(s, 1H), 4.83および5.80(q, 2H, ABty
pe, J= 13.7Hz), 6.06(s, 2H), 6.75-7.34(m, 8H)

【００８１】実施例11 2-エチル-6,11-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニ
ル)ジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボキサミド(化
合物11) 化合物Aの代わりに実施例40で得られる2-エチル-6,11-
ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボン酸(化
合物B)1.40gを、アニリンの代わりに2,6-ジイソプロピ
ルアニリン0.83gを用い、実施例1と同様な方法により化
合物11を1.40g得た。

【００８２】融点: 154.5-155.5℃ IR(KBr錠剤; cm^-1); 3282, 2962,1650, 1524, 1503, 12
32 NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 0.95(d, 6H, J= 6.8Hz), 1.00
(d, 6H, J= 6.8Hz), 1.23(3H, t, J= 7.5Hz), 2.51-2.7
7(m, 4H), 4.90(s, 1H), 5.06および5.49(q, 2H,ABtyp
e, J= 14.7Hz), 6.98-7.69(m, 11H)

【００８３】実施例12 6,11-ジヒドロ-2-イソプロピル-N-(2,6-ジメチルフェニ
ル)ジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボキサミド(化
合物12) 化合物Aの代わりに実施例41で得られる6,11-ジヒドロ-2
-イソプロピルジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボン
酸(化合物C)2.34gを、アニリンの代わりに2,6-ジメチル
アニリン0.73gを用い、実施例1と同様な方法により化合
物12を1.18g得た。

【００８４】融点: 149.5-150.5℃ IR(KBr錠剤; cm^-1); 3250, 2950,1656, 1649, 1503 NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 1.24(d, 6H, J= 6.8Hz), 2.02
(s, 6H), 2.74-2.97(m, 1H), 4.85(s, 1H), 5.03および
5.55(q, 2H, ABtype, J= 14.7Hz), 6.99-7.55(m,11H)

【００８５】実施例13 N-(2,6-ジエチルフェニル)-6,11-ジヒドロ-2-イソプロ
ピルジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボキサミド(化
合物13) 化合物Aの代わりに化合物C 2.34gを、アニリンの代わ
りに2,6-ジエチルアニリン0.90gを用い、実施例1と同様
な方法により化合物13を1.26g得た。

【００８６】融点: 169.5-170.5℃ IR(KBr錠剤; cm^-1); 3276, 2960,1656, 1649, 1524, 15
03, 1231 NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 0.92(t, 6H, J= 7.6Hz), 1.24
(d, 6H, J= 6.8Hz), 2.32(q, 4H, J= 7.5Hz), 2.75-2.9
3(m, 1H), 4.89(s, 1H), 5.06および5.51(q, 2H,ABtyp
e, J= 14.6Hz), 6.98-7.70(m, 11H)

【００８７】実施例14 2-(tert-ブチル)-6,11-ジヒドロ-N-(2,6-ジメチルフェ
ニル)ジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボキサミド
(化合物14) 化合物Aの代わりに実施例42で得られる2-(tert-ブチル)
-6,11-ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボ
ン酸(化合物D)1.50gを、アニリンの代わりに2,6-ジメチ
ルアニリン0.61gを用い、実施例1と同様な方法により化
合物14を1.36g得た。

【００８８】融点: 116.0-117.0℃ IR(KBr錠剤; cm^-1); 3268, 2960,1651, 1644, 1510, 15
03, 1233 NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 1.31(s, 9H), 2.03(s, 6H), 4.
86(s, 1H), 5.02および5.57(q, 2H, ABtype, J= 14.7H
z), 6.99-7.56(m, 11H)

【００８９】実施例15 6,11-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)ジベン
ゾ［b,e］オキセピン-11-カルボキサミド(化合物15) 化合物Aの代わりに実施例43で得られる6,11-ジヒドロジ
ベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボン酸(化合物E)1.92
gを、アニリンの代わりに2,6-ジイソプロピルアニリン
1.65gを用い、実施例1と同様な方法により化合物15を2.
08g得た。

【００９０】融点: 168.0-169.0℃ IR(KBr錠剤; cm^-1); 3298, 2956,1658, 1518 NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 0.96(d, 6H, J= 6.8Hz), 1.01
(d, 6H, J= 6.8Hz), 2.63-2.78(m, 2H), 4.92(s, 1H),
5.06および5.53(q, 2H, ABtype, J= 14.7Hz), 6.98-7.5
8(m, 12H)

【００９１】実施例16 2-フルオロ-6,11-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェ
ニル)ジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボキサミド
(化合物16) 化合物Aの代わりに実施例44で得られる2-フルオロ-6,11
-ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボン酸
(化合物F)2.17gを、アニリンの代わりに2,6-ジイソプロ
ピルアニリン1.79gを用い、実施例1と同様な方法により
化合物16を3.37g得た。

【００９２】融点: 158.0-159.0℃ IR(KBr錠剤; cm^-1); 3280, 2960,1658, 1650, 1495 NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 0.97(d, 6H, J= 6.8Hz), 1.01
(d, 6H, J= 6.8Hz), 2.63-2.78(m, 2H), 4.86(s, 1H),
5.06および5.48(q, 2H, ABtype, J= 14.9Hz), 6.96-7.5
8(m, 11H)

【００９３】実施例17 2-クロロ-6,11-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニ
ル)ジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボキサミド(化
合物17) 化合物Aの代わりに実施例45で得られる2-クロロ-6,11-
ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボン酸(化
合物G)2.0gを、アニリンの代わりに2,6-ジイソプロピル
アニリン1.95gを用い、実施例1と同様な方法により化合
物17を2.44g得た。

【００９４】融点: 185.0-186.0℃ IR(KBr錠剤; cm^-1); 3230, 1661,1505, 1500, 1228 NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 1.01(d, 6H, J= 6.8Hz), 1.03
(d, 6H, J= 7.0Hz), 2.67-2.82(m, 2H), 4.83(s, 1H),
5.02および5.55(q, 2H, ABtype, J= 14.7Hz), 6.98-7.5
0(m, 11H)

【００９５】実施例18 2-ブロモ-6,11-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニ
ル)ジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボキサミド(化
合物18) 化合物Aの代わりに実施例46で得られる2-ブロモ-6,11-
ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボン酸(化
合物H)1.70gを、アニリンの代わりに2,6-ジイソプロピ
ルアニリン1.13gを用い、実施例1と同様な方法により化
合物18を2.49g得た。

【００９６】融点: 191.5-193.0℃ IR(KBr錠剤; cm^-1); 3282, 2960,1656, 1650, 1525, 14
84, 1233 NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 1.01(d, 6H, J= 6.8Hz), 1.04
(d, 6H, J= 6.8Hz), 2.67-2.83(m, 2H), 4.82(s, 1H),
5.01および5.56(q, 2H, ABtype, J= 14.6Hz), 6.92-7.5
5(m, 11H)

【００９７】実施例19 6,11-ジヒドロ-2-ヨード-N-(2,6-ジイソプロピルフェニ
ル)ジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボキサミド(化
合物19) 化合物Aの代わりに実施例50で得られる6,11-ジヒドロ-2
-ヨードジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボン酸(化
合物M)1.0gを、アニリンの代わりに2,6-ジイソプロピル
アニリン0.54gを用い、実施例1と同様な方法により化合
物19を1.32g得た。

【００９８】融点: 201.0-202.0℃ IR(KBr錠剤; cm^-1); 3284, 2958,1656, 1651, 1524, 14
80, 1233 NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 1.02(d, 6H, J= 6.8Hz), 1.04
(d, 6H, J= 6.8Hz), 2.68-2.83(m, 2H), 4.80(s, 1H),
5.00および5.57(q, 2H, ABtype, J= 14.5Hz), 6.83(d,
1H, J= 8.3Hz), 7.00-7.73(m, 10H)

【００９９】実施例20 6,11-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-ト
リフルオロメチルジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カル
ボキサミド(化合物20) 化合物Aの代わりに実施例51で得られる6,11-ジヒドロ-2
-トリフルオロメチルジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カ
ルボン酸(化合物N)3.35gを、アニリンの代わりに2,6-ジ
イソプロピルアニリン1.93gを用い、実施例1と同様な方
法により化合物20を4.22g得た。

【０１００】融点: 200.0-201.0℃ IR(KBr錠剤; cm^-1); 3284, 2964,1658, 1649, 1525, 13
33, 1263 NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 1.04(d, 12H, J= 7.0Hz), 2.70
-2.85(m, 2H), 4.92(s,1H), 5.00および5.72(q, 2H, AB
type, J= 14.3Hz), 7.01-7.65(m, 11H)

【０１０１】実施例21 4-ブロモ-6,11-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニ
ル)-2-メチルジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボキ
サミド(化合物21) 化合物Aの代わりに実施例53で得られる4-ブロモ-6,11-
ジヒドロ-2-メチルジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カル
ボン酸(化合物Q)2.11ｇを、アニリンの代わりに2,6-ジ
イソプロピルアニリン1.01gを用い、実施例1と同様な方
法により化合物21を1.52g得た。

【０１０２】融点: 172.0-173.0℃ IR(KBr錠剤; cm^-1); 3282, 2960,1651, 1528, 1475 NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 0.96(d, 6H, J= 7.0Hz), 1.04
(d, 6H, J= 7.5Hz), 2.31(s, 3H), 2.58-2.82(m, 2H),
4.85(s, 1H), 5.10および5.50(q, 2H, ABtype, J=14.8H
z), 6.99-7.56(m, 10H)

【０１０３】実施例22 6,11-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-メ
トキシジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボキサミド
(化合物22) 化合物Aの代わりに実施例52で得られる6,11-ジヒドロ-2
-メトキシジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボン酸
(化合物P)6.54gを、アニリンの代わりに2,6-ジイソプロ
ピルアニリン4.30gを用い、実施例1と同様な方法により
化合物22を7.96g得た。

【０１０４】融点: 152.0-153.0℃ IR(KBr錠剤; cm^-1); 3292, 2960,1656, 1651, 1521, 15
00, 1226 NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 0.94(d, 6H, J= 6.8Hz), 0.99
(d, 6H, J= 6.8Hz), 2.61-2.76(m, 2H), 3.80(s, 3H),
4.88(s, 1H), 5.07および5.43(q, 2H, ABtype, J=15.2H
z), 6.79-7.56(m, 10H),7.83(brs, 1H)

【０１０５】実施例23 2-シアノ-6,11-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニ
ル)ジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボキサミド(化
合物23) 化合物Aの代わりに実施例47で得られる2-シアノ-6,11-
ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボン酸(化
合物J)1.41gを、アニリンの代わりに2,6-ジイソプロピ
ルアニリン0.85gを用い、実施例1と同様な方法により化
合物23を1.32g得た。

【０１０６】融点: 175.0-176.0℃ IR(KBr錠剤; cm^-1); 3302, 2960,2226, 1643, 1500, 12
39 NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 1.06(d, 12H, J= 6.8Hz), 2.68
-2.92(m, 2H), 4.85(s,1H), 4.96および5.80(q, 2H, AB
type, J= 14.0Hz), 6.82(brs, 1H), 6.98-7.67(m, 10H)

【０１０７】実施例24 6,11-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-メ
トキシカルボニルジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カル
ボキサミド(化合物24) 化合物Aの代わりに実施例49で得られる6,11-ジヒドロ-2
-メトキシカルボニルジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カ
ルボン酸(化合物L)1.10gを、アニリンの代わりに2,6-ジ
イソプロピルアニリン0.79gを用い、実施例1と同様な方
法により化合物24を1.63g得た。

【０１０８】融点: 169.5-170.5℃ IR(KBr錠剤; cm^-1); 3280, 2964,1721, 1650, 1500, 12
58 NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 1.05(d, 12H, J= 7.3Hz), 2.72
-2.87(m, 2H), 3.90(s,3H), 4.92(s, 1H), 4.98および
5.75(q, 2H, ABtype, J= 13.7Hz), 6.99-7.45(m,9H),
7.92(dd, 1H, J= 8.6 & 2.2Hz), 8.09(d, 1H, J= 2.2H
z)

【０１０９】実施例25 2-カルボキシ-6,11-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフ
ェニル)ジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボキサミド
(化合物25) 実施例24で得られる6,11-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロ
ピルフェニル)-2-メトキシカルボニルジベンゾ［b,e］
オキセピン-11-カルボキサミド(化合物24)0.58gをメタ
ノール24mlに溶解し、5N水酸化ナトリウム6mlを加え5分
間加熱還流した。反応終了後、反応混合物を室温まで冷
却し、4N塩酸にてpHを3に調整し、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗滌後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固し、化合物25を0.52g得
た。

【０１１０】融点: 289.0-290.0℃ IR(KBr錠剤; cm^-1); 3280, 2962, 2868, 1690, 1651, 1
608, 1501, 1259,1236 NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 1.02(d, 12H, J= 6.8Hz), 2.61
-2.93(m, 2H), 5.18(s,1H), 4.84および6.26(q, 2H, AB
type, J= 13Hz), 6.89-7.87(m, 10H), 8.14(brs, 1H),
8.46(brs, 1H)

【０１１１】実施例26 6,11-ジヒドロ-2-ヒドロキシメチル-N-(2,6-ジイソプロ
ピルフェニル)ジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボキ
サミド(化合物26) 実施例25で得られる2-カルボキシ-6,11-ジヒドロ-N-(2,
6-ジイソプロピルフェニル)ジベンゾ［b,e］オキセピン
-11-カルボキサミド(化合物25)1.33gをテトラヒドロフ
ラン10mlに溶解し、氷冷下にトリエチルアミン1.0mlお
よびクロロギ酸エチル0.39gを加えた。室温で12時間攪
拌した後、氷冷下に水素化ホウ素ナトリウム0.57gをゆ
っくり加えた。室温で6時間攪拌した後、飽和食塩水を
加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン-酢酸エチ
ル(2:1)］に付した。得られた粗結晶を酢酸エチル-ヘキ
サンから再結晶して白色針状晶の化合物26を1.08g得
た。

【０１１２】融点: 157.0-158.0℃ IR(KBr錠剤; cm^-1); 3318, 3286, 2962, 1659, 1650, 1
526, 1502, 1232 NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 0.97(d, 6H, J= 6.6Hz), 1.02
(d, 6H, J= 6.8Hz), 1.75(brs, 1H), 2.67-2.82(m, 2
H), 4.62(s, 2H), 4.89(s, 1H), 5.03および5.54(q,2H,
ABtype, J= 14.8Hz), 6.99-7.45(m, 11H)

【０１１３】実施例27 2-ブロモ-N-(2,6-ジエチルフェニル)-6,11-ジヒドロジ
ベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボキサミド(化合物2
7) 化合物Aの代わりに実施例46で得られる化合物H 1.37g
を、アニリンの代わりに2,6-ジエチルアニリン0.59gを
用い、実施例1と同様な方法により化合物27を1.14g得
た。

【０１１４】融点: 234.5-235.0℃ IR(KBr錠剤; cm^-1); 3264, 2962,1650, 1643, 1514, 14
82, 1233 NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 0.98(t, 6H, J= 7.6Hz), 2.37
(q, 4H, J= 7.4Hz), 4.80(s, 1H), 5.01および5.57(q,
2H, ABtype, J= 14.6Hz), 6.92-7.55(m, 11H)

【０１１５】実施例28 3-ブロモ-N-(2,6-ジクロロフェニル)-6,11-ジヒドロジ
ベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボキサミド(化合物2
8) 化合物Aの代わりに実施例48で得られる3-ブロモ-6,11-
ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボン酸(化
合物K)1.40gを、アニリンの代わりに2,6-ジクロロアニ
リン0.71gを用い、実施例1と同様な方法により化合物28
を1.01g得た。

【０１１６】融点: 169.5-170.5℃ IR(KBr錠剤; cm^-1); 3226, 1682,1653, 1530, 1483, 14
52, 1014 NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 4.79(s, 1H), 4.94および5.73
(q, 2H, ABtype, J=14.1Hz), 7.08-7.46(m, 11H)

【０１１７】実施例29 3-ブロモ-6,11-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニ
ル)ジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボキサミド(化
合物29) 化合物Aの代わりに実施例48で得られる化合物K 1.40g
を、アニリンの代わりに2,6-ジイソプロピルアニリン0.
78gを用い、実施例1と同様な方法により化合物29を1.54
g得た。

【０１１８】融点: 170.5-171.5℃ IR(KBr錠剤; cm^-1); 3340, 2960,1665, 1594, 1484, 10
16 NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 1.00(d, 6H, J= 6.8Hz), 1.03
(d, 6H, J= 6.8Hz), 2.65-2.80(m, 2H), 4.86(s, 1H),
5.02および5.57(q, 2H, ABtype, J= 14.5Hz), 7.00-7.5
6(m, 11H)

【０１１９】実施例30 6,11-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピル-4-メチルチオフ
ェニル)-2-メチルジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カル
ボキサミド(化合物30) 化合物A 1.12gおよびアニリンの代わりに2,6-ジイソプ
ロピル-4-メチルチオアニリン1.18gを用い、実施例1と
同様な方法により化合物30を1.70g得た。

【０１２０】融点: 125.5-126.5℃ IR(KBr錠剤; cm^-1); 3264, 2962,1651, 1504 NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 0.94(d, 6H, J= 6.6Hz), 1.00
(d, 6H, J= 6.8Hz), 2.32(s, 3H), 2.43(s, 3H), 2.59-
2.74(m, 2H), 4.85(s, 1H), 5.04および5.49(q, 2H, AB
type, J= 14.8Hz), 6.96(s, 2H), 7.04-7.60(m, 8H)

【０１２１】実施例31 6,11-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピル-4-チオシアナー
トフェニル)-2-メチルジベンゾ［b,e］オキセピン-11-
カルボキサミド(化合物31) 化合物A 1.12gおよびアニリンの代わりに2,6-ジイソプ
ロピル-4-チオシアナートアニリン1.24gを用い、実施例
1と同様な方法により化合物31を1.63g得た。

【０１２２】融点: 145.5-146.5℃ IR(KBr錠剤; cm^-1); 3245, 2960,2150, 1650, 1500 NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 0.93(d, 6H, J= 6.2Hz), 1.00
(d, 6H, J= 6.4Hz), 2.33(s, 3H), 2.60-2.74(m, 2H),
4.87(s, 1H), 5.07および5.44(q, 2H, ABtype, J=15.3H
z), 7.08-7.54(m, 9H), 7.82(brs, 1H)

【０１２３】実施例32 2-ブロモ-6,11-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニ
ル)ジベンゾ［b,e］チエピン-11-カルボキサミド(化合
物32) 化合物Aの代わりに参考例1で得られる2-ブロモ-6,11-ジ
ヒドロジベンゾ［b,e］チエピン-11-カルボン酸1.70g
を、アニリンの代わりに2,6-ジイソプロピルアニリン0.
90gを用い、実施例1と同様な方法により化合物32を1.42
g得た。

【０１２４】融点: 189.0-190.0℃ IR(KBr錠剤; cm^-1); 3300, 2964,1646, 1518, 1485, 14
61 NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 1.05(d, 12H, J= 6.8Hz), 2.70
-3.14(m, 2H), 3.71および4.75(q, 2H, ABtype, J= 15.
1Hz), 4.87(s, 1H), 6.83(brs, 1H), 7.09-7.36(m, 9
H), 7.55(d, 1H, J= 2.0Hz)

【０１２５】実施例33 9-ブロモ-6,11-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニ
ル)ジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボキサミド(化
合物33) 化合物Aの代わりに実施例54で得られる9-プロモ-6,11-
ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボン酸(化
合物R)1.72gを、アニリンの代わりに2,6-ジイソプロピ
ルアニリン1.15gを用い、実施例1と同様な方法により化
合物33を1.50g得た。

【０１２６】融点: 165.0-166.0℃ IR(KBr錠剤; cm^-1); 3270, 2958,1657, 1487, 1317, 12
30 NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 0.97(d, 6H, J= 6.6Hz), 1.05
(d, 6H, J= 6.6Hz), 2.64-2.79(m, 2H), 4.85(s, 1H),
4.99および5.48(q, 2H, ABtype, J= 14.5Hz), 6.99-7.7
1(m, 11H)

【０１２７】実施例34 9-ブロモ-6,11-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニ
ル)-2-メチルジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボキ
サミド(化合物34) 化合物Aの代わりに実施例55で得られる9-ブロモ-6,11-
ジヒドロ-2-メチルジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カル
ボン酸(化合物S)3.33gを、アニリンの代わりに2,6-ジイ
ソプロピルアニリン2.13gを用い、実施例1と同様な方法
により化合物34を2.74g得た。

【０１２８】融点: 149.0-151.0℃ IR(KBr錠剤; cm^-1); 3254, 2955,1644, 1515, 1316, 12
24 NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 0.97(d, 6H, J= 6.6Hz), 1.05
(d, 6H, J= 6.6Hz), 2.33(s, 3H), 2.56-2.79(m, 2H),
4.79(s, 1H), 4.97および5.43(q, 2H, ABtype, J=14.6H
z), 6.97-7.70(m, 10H)

【０１２９】実施例35 2,9-ジブロモ-6,11-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフ
ェニル)ジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボキサミド
(化合物35) 化合物Aの代わりに実施例56で得られる 2,9-ジブロモ-
6,11-ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボン
酸(化合物T)1.77gを、アニリンの代わりに2,6-ジイソプ
ロピルアニリン1.56gを用い、実施例1と同様な方法によ
り化合物35を 0.3g得た。

【０１３０】融点: 202.0-204.0℃ IR(KBr錠剤; cm^-1); 3260, 2868,1641, 1518, 1307, 12
30 NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 1.00(d, 6H, J= 4.6Hz), 1.08
(d, 6H, J= 4.6Hz), 2.59-2.89(m, 2H), 4.76(s, 1H),
4.95および5.51(q, 2H, ABtype, J= 14.6Hz), 6.93-7.6
6(m, 10H)

【０１３１】実施例36 6,11-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-メ
チルジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボチオアミド
(化合物36) 実施例4で得られる6,11-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピ
ルフェニル)-2-メチルジベンゾ［b,e］オキセピン-11-
カルボキサミド1.09gをトルエン10mlに溶解し、Lawesso
n試薬1.07gを加え、1時間加熱還流した。冷却後、反応
液を減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー［溶出溶媒: ヘキサン-酢酸エチル
(2: 1)］に付し、粗生成物を1.46g得た。これを酢酸エ
チル-ヘキサンから再結晶することにより、化合物36を
1.09g得た。

【０１３２】融点: 140.0-141.0℃ IR(KBr錠剤; cm^-1); 3248, 2956,1500, 1442 1413, 121
0 NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 0.72(d, 3H, J= 6.8Hz), 0.88
(d, 3H, J= 6.8Hz), 1.00(d, 3H, J= 6.6Hz), 1.04(d,
3H, J= 6.8Hz), 2.34(s, 3H), 2.34-2.47(m, 2H),5.09
および5.39(q, 2H, ABtype, J= 15.8Hz), 5.55(s, 1H),
7.10-7.71(m, 10H), 9.87(brs, 1H)

【０１３３】実施例37 2-ブロモ-6,11-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニ
ル)ジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボチオアミド
(化合物37) 実施例18で得られる2-ブロモ-6,11-ジヒドロ-N-(2,6-ジ
イソプロピルフェニル)ジベンゾ［b,e］オキセピン-11-
カルボキサミド0.97gを6,11-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプ
ロピルフェニル)-2-メチルジベンゾ［b,e］オキセピン-
11-カルボキサミドの代わりに用い、実施例36と同様な
方法により化合物37を0.83g得た。

【０１３４】融点: 189.5-191.0℃ IR(KBr錠剤; cm^-1); 3270, 2962,1504, 1495, 1479, 14
04 NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 0.76(d, 3H, J= 6.8Hz), 0.90
(d, 3H, J= 6.8Hz), 1.04(d, 3H, J= 6.8Hz), 1.07(d,
3H, J= 6.8Hz), 2.33-2.59(m, 2H), 5.05および5.44(q,
2H, ABtype, J= 14.9Hz), 5.46(s, 1H), 6.97-7.74(m,
10H), 9.43(brs,1H)

【０１３５】実施例38 5,11-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)ベンゾ
オキセピノ［3,4-b］ピリジン-5-カルボキサミド(化合
物38) 化合物Aの代わりに実施例57で得られる5,11-ジヒドロベ
ンゾオキセピン［3,4-b］ピリジン-5-カルボン酸(化合
物U)0.55gを、アニリンの代わりに2,6-ジイソプロピル
アニリン0.60gを用い、実施例1と同様な方法により化合
物38を0.73g得た。

【０１３６】融点: 154.0-155.0℃ IR(KBr錠剤; cm^-1); 3282, 2962,1650, 1587, 1494, 12
22 NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 0.93(d, 6H, J= 1.5Hz), 1.00
(d, 6H, J= 1.5Hz), 2.53-2.76(m, 2H), 4.87(s, 1H),
5.15および5.57(q, 2H, ABtype, J= 16.0Hz), 6.99-7.9
3(m, 10H), 8.51(dd, 1H, J= 1.5 & 4.8Hz)

【０１３７】実施例39 6,11-ジヒドロ-2-メチルジベンゾ［b,e］オキセピン-11
-カルボン酸(化合物A) 窒素気流下、60%油性水素化ナトリウム6.0gをジメチル
スルホキシド-テトラヒドロフラン(1: 1)500mlに懸濁さ
せ、-5℃でヨウ化トリメチルスルホニウム30.6gを加え
た後、6,11-ジヒドロ-2-メチルジベンゾ［b,e］オキセ
ピン-11-オン22.4gのジメチルスルホキシド-テトラヒド
ロフラン(1: 1)100mlの溶液を滴下した。室温で10時間
攪拌した後、氷冷下、水10mlを滴下した。さらに水300m
lを加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗滌した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に
濃縮乾固し6,11-ジヒドロ-2-メチルジベンゾ［b,e］オ
キセピン-11-スピロ-2´-オキシランを22.8g得た。

【０１３８】上記化合物22.6gをジクロロメタン500mlに
溶解し、窒素雰囲気下、三フッ化ホウ素エーテル複合体
1.2mlを加え、室温で50分間攪拌した。反応液に水10ml
を加え、ジクロロメタンで希釈した後、飽和重曹水、次
いで飽和食塩水で洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下に濃縮乾固し6,11-ジヒドロ-2-メチルジベン
ゾ［b,e］オキセピン-11-カルバルデヒドを21.9g得た。

【０１３９】上記化合物21.7gをアセトン300mlに溶解
し、-30℃で過剰量のJones 試薬を加え、 2.5時間反応
させた。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗し
た後、飽和重曹水で3回抽出した。4N塩酸にて水層をpH2
に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗滌した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下に濃縮乾固し、化合物Aを10.68g得た。

【０１４０】融点: 183.0-184.0℃ IR(KBr錠剤; cm^-1); 3064, 2894,1710, 1705, 1689, 15
03 NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 2.27(s, 3H), 4.89および5.55
(q, 2H, ABtype, J=14.6Hz), 6.94-7.23(m, 7H)

【０１４１】実施例40 2-エチル-6,11-ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11
-カルボン酸(化合物B) 6,11-ジヒドロ-2-メチルジベンゾ［b,e］オキセピン-11
-オンの代わりに6,11-ジヒドロ-2-エチルジベンゾ［b,
e］オキセピン-11-オン23.8gを用い、実施例39と同様な
方法により、化合物Bを6.28g得た。

【０１４２】融点: 154.0-155.0℃ IR(KBr錠剤; cm^-1); 3072, 2960,1710, 1699, 1501, 12
81 NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 1.19(t, 3H, J= 7.5Hz), 2.58
(q, 2H, J= 7.5Hz), 4.66(s, 1H), 4.89および5.56(q,
2H, ABtype, J= 14.6Hz), 6.86-7.27(m, 7H)

【０１４３】実施例41 6,11-ジヒドロ-2-イソプロピルジベンゾ［b,e］オキセ
ピン-11-カルボン酸(化合物C) 6,11-ジヒドロ-2-メチルジベンゾ［b,e］オキセピン-11
-オンの代わりに6,11-ジヒドロ-2-イソプロピルジベン
ゾ［b,e］オキセピン-11-オン25.0gを用い、実施例39と
同様な方法により、化合物Cを5.98g得た。

【０１４４】融点: 161-162℃ IR(KBr錠剤; cm^-1); 3068, 2948,1707, 1699, 1499, 12
80 NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 1.21(d, 6H, J= 6.8Hz), 2.78-
2.94(m, 1H), 4.69(s, 1H), 4.90および5.56(q, 2H, AB
type, J= 14.5Hz), 6.88-7.35(m, 7H)

【０１４５】実施例42 2-(tert-ブチル)-6,11-ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセ
ピン-11-カルボン酸(化合物D) 6,11-ジヒドロ-2-メチルジベンゾ［b,e］オキセピン-11
-オンの代わりに2-(tert-ブチル)-6,11-ジヒドロジベン
ゾ［b,e］オキセピン-11-オン13.3gを用い、実施例39と
同様な方法により、化合物Dを3.71g得た。

【０１４６】融点: 197.0-198.0℃ IR(KBr錠剤; cm^-1); 3054, 2966,2870, 1719, 1710, 15
01, 1283 NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 1.28(s, 9H), 4.70(s, 1H), 4.
89および5.56(q, 2H, ABtype, J= 14.6Hz), 6.87-7.34
(m, 7H)

【０１４７】実施例43 6,11-ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボン
酸(化合物E) 6,11-ジヒドロ-2-メチルジベンゾ［b,e］オキセピン-11
-オンの代わりに6,11-ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセ
ピン-11-オン13.9gを用い、実施例39と同様な方法によ
り、化合物Eを7.65g得た。

【０１４８】融点: 199.5-201.0℃ IR(KBr錠剤; cm^-1); 3048, 2954, 2888, 1719, 1711, 1
703, 1504, 1282 NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 4.67(s, 1H), 4.85および5.57
(q, 2H, ABtype, J=14.3Hz), 6.93-7.24(m, 8H), 10.38
(brs, 1H)

【０１４９】実施例44 2-フルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-
11-カルボン酸(化合物F) 6,11-ジヒドロ-2-メチルジベンゾ［b,e］オキセピン-11
-オンの代わりに2-フルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ
［b,e］オキセピン-11-オン19.0gを用い、実施例39と同
様な方法により、化合物Fを2.17g得た

【０１５０】融点: 176.0-177.0℃ IR(KBr錠剤; cm^-1); 3002, 2894, 2666, 1719, 1711, 1
694, 1494, 1282 NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 4.59(s, 1H), 4.88および5.52
(q, 2H, ABtype, J=14.7Hz), 6.94(d, 1H, J= 6.6Hz),
7.0-7.33(m, 6H), 8.97(brs, 1H)

【０１５１】実施例45 2-クロロ-6,11-ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11
-カルボン酸(化合物G) 6,11-ジヒドロ-2-メチルジベンゾ［b,e］オキセピン-11
-オンの代わりに2-クロロ-6,11-ジヒドロジベンゾ［b,
e］オキセピン-11-オン12.2gを用い、実施例39と同様な
方法により、化合物Gを7.00g得た。

【０１５２】融点: 182.0-183.0℃ IR(KBr錠剤; cm^-1); 3014, 2962,1713, 1702, 1691, 14
85, 1210 NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 4.62(s, 1H), 4.86および5.56
(q, 2H, ABtype, J=14.0Hz), 6.90(d, 1H, J= 8.6Hz),
6.99-7.36(m, 6H)

【０１５３】実施例46 2-ブロモ-6,11-ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11
-カルボン酸(化合物H) 6,11-ジヒドロ-2-メチルジベンゾ［b,e］オキセピン-11
-オンの代わりに2-ブロモ-6,11-ジヒドロジベンゾ［b,
e］オキセピン-11-オン14.5gを用い、実施例39と同様な
方法により、2-ブロモ-6,11-ジヒドロジベンゾ［b,e］
オキセピン-11-カルバルデヒドを得た。得られたカルバ
ルデヒド誘導体を用い実施例39と同様な方法により、化
合物Hを2.00g得た。

【０１５４】2-ブロモ-6,11-ジヒドロジベンゾ［b,e］
オキセピン-11-カルバルデヒド NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 4.22(s, 1H), 4.87および5.27
(q, 2H, ABtype, J=14.6Hz), 6.92(d, 1H, J= 9.2Hz),
6.99-7.60(m, 6H), 9.86(s, 1H)

【０１５５】化合物H 融点: 174.0-175.5℃ IR(KBr錠剤; cm^-1); 2992, 2902,1713, 1702, 1690, 14
82, 1224 NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 4.62(s, 1H), 4.86および5.56
(q, 2H, ABtype, J=14.2Hz), 6.84(d, 1H, J= 8.6Hz),
7.13-7.35(m, 6H), 7.94(brs, 1H)

【０１５６】実施例47 2-シアノ-6,11-ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11
-カルボン酸(化合物J) 6,11-ジヒドロ-2-メチルジベンゾ［b,e］オキセピン-11
-オンの代わりに2-シアノ-6,11-ジヒドロジベンゾ［b,
e］オキセピン-11-オン5.10gを用い、実施例39と同様な
方法により、化合物Jを1.69g得た。

【０１５７】融点: 215.0-217.0℃ IR(KBr錠剤; cm^-1); 3358, 2226,1726, 1713, 1494, 12
54 NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 4.74(s, 1H), 4.89および5.68
(q, 2H, ABtype, J=13.6Hz), 6.94(d, 1H, J= 8.3Hz),
7.09-7.55(m, 6H)

【０１５８】実施例48 3-ブロモ-6,11-ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11
-カルボン酸(化合物K) 6,11-ジヒドロ-2-メチルジベンゾ［b,e］オキセピン-11
-オンの代わりに3-ブロモ-6,11-ジヒドロジベンゾ［b,
e］オキセピン-11-オン28.9gを用い、実施例39と同様な
方法により、化合物Kを7.58g得た。

【０１５９】融点: 217.0-218.0℃ IR(KBr錠剤; cm^-1); 3022, 2902,1713, 1707, 1694, 12
27 NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 4.67(s, 1H), 4.84および5.68
(q, 2H, ABtype, J=13.6Hz), 7.06-7.48(m, 7H)

【０１６０】実施例49 6,11-ジヒドロ-2-メトキシカルボニルジベンゾ［b,e］
オキセピン-11-カルボン酸(化合物L) 6,11-ジヒドロ-2-メチルジベンゾ［b,e］オキセピン-11
-オンの代わりに6,11-ジヒドロ-2-メトキシカルボニル
ジベンゾ［b,e］オキセピン-11-オン15.7gを用いて実施
例39と同様な方法で得られた6,11-ジヒドロ-2-メトキシ
カルボニルジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルバルデ
ヒド9.20gをアセトン/2-メチル-2-プロパノール(1: 1)3
00mlに溶解し、中性リン酸塩pH標準液60mlを加えた後、
0℃で0.5M過マンガン酸カリウム水溶液130mlを加え、1.
5時間反応させた。反応終了後、飽和亜硫酸ナトリウム
水溶液50mlを加え、次いで4N塩酸を用いてpH2に調整し
た後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃
縮乾固し化合物Lを9.42g得た。

【０１６１】6,11-ジヒドロ-2-メトキシカルボニルジベ
ンゾ［b,e］オキセピン-11-カルバルデヒド NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 3.86(s, 3H), 4.62(s, 1H), 4.
82および5.25(q, 2H, ABtype, J= 13.8Hz), 6.95(d, 1
H, J= 8.1Hz), 7.13-7.92(m, 6H), 9.84(s, 1H) 化合物L 融点: 223.0-224.0℃ IR(KBr錠剤; cm^-1); 3148, 2948, 1737, 1726, 1709, 1
689, 1667, 1610,1579NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 3.87(s,
3H), 4.81(s, 1H), 4.87および5.68(q, 2H, ABtype, J=
13.6Hz), 6.92(d, 1H, J= 8.6Hz), 7.25-7.30(m, 4H),
7.90(dd, 1H,J= 8.9 & 5.2Hz), 7.94(brs, 1H)

【０１６２】実施例50 6,11-ジヒドロ-2-ヨードジベンゾ［b,e］オキセピン-11
-カルボン酸(化合物M) 窒素雰囲気下、6,11-ジヒドロ-2-ヨードジベンゾ［b,
e］オキセピン-11-オン30.9gをジクロロメタン100mlに
溶解し、シアノトリメチルシラン37.9mlおよびヨウ化亜
鉛 2.9gを加え室温で72時間反応させた。反応終了後、
ジクロロメタンで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗
滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に濃縮
し、6,11-ジヒドロ-2-ヨード-11-トリメチルシリルオキ
シジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボニトリルを38.
2g得た。

【０１６３】上記化合物38.2g、塩化第一スズ41.4gおよ
び塩酸-酢酸(1: 1)200mlの混合物を4時間加熱還流し
た。室温まで放冷後、水100mlを加え、酢酸エチルで抽
出し、水で洗滌した。有機層を飽和重曹水で3回抽出
し、水層を4N塩酸でpH2に調整し、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水、飽和食塩水で洗滌し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、減圧下に濃縮乾固し化合物Mを8.6
2g得た。

【０１６４】融点: 191.0-192.0℃ IR(KBr錠剤; cm^-1); 3036, 2998,1711, 1704, 1691, 14
78, 1271 NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 4.62(s, 1H), 4.85および5.58
(q, 2H, ABtype, J=14.2Hz), 6.72(d, 1H, J= 8.1Hz),
7.04-7.71(m, 6H)

【０１６５】実施例51 6,11-ジヒドロ-2-トリフルオロメチルジベンゾ［b,e］
オキセピン-11-カルボン酸(化合物N) 6,11-ジヒドロ-2-ヨードジベンゾ［b,e］オキセピン-11
-オンの代わりに6,11-ジヒドロ-2-トリフルオロメチル
ジベンゾ［b,e］オキセピン-11-オン19.8gを用い、実施
例50と同様な方法により、化合物Nを7.78g得た。

【０１６６】融点: 258.0-260.0℃ IR(KBr錠剤; cm^-1); 3070, 2922,1707, 1693, 1334, 12
80 NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 4.78(s, 1H), 4.87および5.76
(q, 2H, ABtype, J=13.8Hz), 6.82-7.95(m, 7H)

【０１６７】実施例52 6,11-ジヒドロ-2-メトキシジベンゾ［b,e］オキセピン-
11-カルボン酸(化合物P) 6,11-ジヒドロ-2-ヨードジベンゾ［b,e］オキセピン-11
-オンの代わりに6,11-ジヒドロ-2-メトキシジベンゾ
［b,e］オキセピン-11-オン4.80gを用い、実施例50と同
様な方法により、化合物Pを2.10g得た。 IR(KBr錠剤; cm^-1); 3032, 2912,1689, 1466, 1225, 11
90 NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 3.74(s, 3H), 4.59(s, 1H), 4.
89および5.50(q, 2H, ABtype, J= 14.8Hz), 6.71-7.25
(m, 7H), 9.15(brs, 1H)

【０１６８】実施例53 4-ブロモ-6,11-ジヒドロ-2-メチルジベンゾ［b,e］オキ
セピン-11-カルボン酸(化合物Q) 6,11-ジヒドロ-2-ヨードジベンゾ［b,e］オキセピン-11
-オンの代わりに4-ブロモ-6,11-ジヒドロ-2-メチルジベ
ンゾ［b,e］オキセピン-11-オン15.2gを用い、実施例50
と同様な方法により、化合物Qを8.62g得た。

【０１６９】融点: 196.0-197.0℃ IR(KBr錠剤; cm^-1); 3025, 2858,1712, 1692, 1481, 12
16 NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 2.26(s, 3H), 4.59(s, 1H), 4.
99および5.56(q, 2H, ABtype, J= 14.7Hz), 7.05-7.62
(m, 6H)

【０１７０】実施例54 9-ブロモ-6,11-ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11
-カルボン酸(化合物R) 9-ブロモ-6,11-ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11
-カルボニトリル5.48gと濃塩酸80mlおよび酢酸80mlの混
合物を15時間加熱還流した。室温まで放冷後、析出した
結晶を濾取し、これをジクロロメタンに溶解し、有機層
を水で洗滌し、乾燥後、減圧下に濃縮乾固した。得られ
た粗結晶をトルエンから再結晶して化合物Rを1.83g得
た。

【０１７１】融点: 187.0-189.0℃ IR(KBr錠剤; cm^-1); 3410, 1720,1574, 1486, 1407, 13
07, 1211 NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 4.60(s, 1H), 4.82および5.48
(q, 2H, ABtype, J=14.6Hz), 6.85-7.41(m, 7H), 9.32
(brs, 1H)

【０１７２】実施例55 9-ブロモ-6,11-ジヒドロ-2-メチルジベンゾ［b,e］オキ
セピン-11-カルボン酸(化合物S) 9-ブロモ-6,11-ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11
-カルボニトリルの代わりに9-ブロモ-2-メチルジベンゾ
［b,e］オキセピン-11-カルボニトリル6.24gを用いて実
施例54と同様な方法により化合物Sを5.02g得た。

【０１７３】融点: 168.0-170.0℃ IR(KBr錠剤; cm^-1); 3420, 1718,1600, 1505, 1405, 13
81, 1251 NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 2.26(s, 3H), 4.53(s, 1H), 4.
81および5.44(q, 2H, ABtype, J= 14.7Hz), 6.80-7.52
(m, 6H), 8.61(brs, 1H)

【０１７４】実施例56 2,9-ジブロモ-6,11-ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピ
ン-11-カルボン酸(化合物T) 9-ブロモ-6,11-ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11
-カルボニトリルの代わりに2,9-ジブロモ-6,11-ジヒド
ロジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボニトリル3.85g
を用いて実施例54と同様な方法により化合物Tを1.77g得
た。

【０１７５】融点: 179.0-181.5℃ IR(KBr錠剤; cm^-1); 3420, 1720,1600, 1498, 1385, 12
20, 1120 NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 4.54(s, 1H), 4.81および5.47
(q, 2H, ABtype, J=14.4Hz), 6.72-7.58(m, 6H), 8.56
(brs, 1H)

【０１７６】実施例57 5,11-ジヒドロベンゾオキセピノ［3,4-b］ピリジン-5-
カルボン酸(化合物U) 5,11-ジヒドロベンゾオキセピノ［3,4-b］ピリジン-5-
カルボニトリル2.03g、塩酸30mlおよび酢酸30mlの混合
物を19時間加熱還流した。室温まで放冷後、水およびジ
クロロメタンを加え、10N水酸化ナトリウムでpHを 3.4
に調整した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
濾過し、減圧下に濃縮乾固し、1.95gの化合物Uを得た。

【０１７７】融点: 139.0-140.0℃ IR(KBr錠剤; cm^-1); 3450, 1718,1592, 1496, 1455, 12
73 NMR(δ, ppm ; DMSO-d₆+CDCl₃): 4.66(s, 1H), 4.93お
よび5.50(q, 2H, ABtype,J= 15.8Hz), 6.97-7.77(m,
7H), 8.51(dd, 1H, J= 1.5 & 4.8Hz)

【０１７８】実施例58 5,11-ジヒドロ-7-メトキシベンゾオキセピノ［3,4-b］
ピリジン-5-カルボン酸(化合物W) 5,11-ジヒドロベンゾオキセピノ［3,4-b］ピリジン-5-
カルボニトリルの代わりに5,11-ジヒドロ-7-メトキシベ
ンゾオキセピノ［3,4-b］ピリジン-5-カルボニトリル3.
10gを用いて実施例57と同様な方法により化合物Wを2.07
g得た。

【０１７９】融点: 140-141℃ IR(KBr錠剤; cm^-1): 3430, 1713,1605, 1497, 1426, 12
99 NMR(δ, ppm; DMSO-d₆+CDCl₃): 3.75(s, 3H), 4.64(s,
1H), 4.86および5.37(q,2H, ABtype, J= 16.4Hz), 6.70
-7.23(m, 5H), 7.63(dd, 1H, J= 3.4& 4.5Hz),8.39(dd,
1H, J= 1.4 & 4.5Hz)

【０１８０】実施例59 7-ブロモ-5,11-ジヒドロベンゾオキセピノ［3,4-b］ピ
リジン-5-カルボン酸(化合物X) 5,11-ジヒドロベンゾオキセピノ［3,4-b］ピリジン-5-
カルボニトリルの代わりに7-ブロモ-5,11-ジヒドロベン
ゾオキセピノ［3,4-b］ピリジン-5-カルボニトリル1.53
gを用いて実施例57と同様な方法により化合物Xを1.54g
得た。

【０１８１】融点: 126-127℃ IR(KBr錠剤; cm^-1): 2940, 1719,1645, 1590, 1482, 13
71 NMR(δ, ppm; DMSO-d₆+CDCl₃): 4.83(s, 1H), 4.91およ
び5.47(q, 2H,ABtype,J= 15.6Hz), 6.93-7.75(m, 6H),
8.42(dd, 1H, J= 1.6 & 4.7Hz)

【０１８２】実施例60 (-)-2-ブロモ-6,11-ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピ
ン-11-カルボン酸(化合物Y) 実施例46で得られる2-ブロモ-6,11-ジヒドロジベンゾ
［b,e］オキセピン-11-カルボン酸(化合物H) 50.0g、
(-)-シンコニジン46.1gをメタノール500mlに溶解し、室
温で攪拌した後、減圧下に濃縮乾固した。得られた結晶
をイソプロパノールから4回再結晶し、化合物Hの(-)体
の(-)-シンコニジン塩を32.81g得た。得られた塩16.0g
を水200ml、酢酸エチル300mlに懸濁し、氷冷下に0.5N塩
酸200mlを加えた。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固し化
合物Y(化合物Hの(-)体)を7.66g得た。

【０１８３】融点: 166.5-167℃ ［α］_D ²⁰= -139.0°(CH₃OH,c= 1.0)

【０１８４】実施例61 (+)-2-ブロモ-6,11-ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピ
ン-11-カルボン酸(化合物Z) 実施例46で得られる2-ブロモ-6,11-ジヒドロジベンゾ
［b,e］オキセピン-11-カルボン酸(化合物H) 50.0g、
(-)-シンコニジン46.1gをメタノール500mlに溶解し、室
温で攪拌した後、減圧下に濃縮乾固した。得られた結晶
をイソプロパノールから再結晶した。母液を濃縮乾固し
31.5gの塩を得た。得られた塩23.0gをイソプロパノール
-イソプロピルエーテルから8回再結晶して、化合物Hの
(+)体の(-)-シンコニジン塩を0.75g得た。得られた塩0.
75gを水15ml、酢酸エチル30mlに懸濁し、氷冷下に0.5N
塩酸5mlを加えた。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固し化
合物Z(化合物Hの(+)体)を0.39g得た。

【０１８５】融点: 167.5-168℃ ［α］_D ²⁰= +143.8°(CH₃OH,c= 1.0)

【０１８６】実施例62 6,11-ジヒドロ-2-ニトロジベンゾ［b,e］オキセピン-11
-カルボン酸(化合物AA) 9-ブロモ-6,11-ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11
-カルボニトリルの代わりに6,11-ジヒドロ-2-ニトロジ
ベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボニトリル3.82gを用
いて実施例54と同様な方法により化合物AAを1.82g得
た。

【０１８７】融点: 254-256℃ IR(KBr錠剤; cm^-1): 3360, 1725,1715, 1490, 1250 NMR(δ, ppm; CDCl₃+DMSO-d₆): 4.93(s, 1H), 4.92およ
び5.30(q, 2H,ABtype,J= 13.7Hz), 7.01(d, 2H, J= 9H
z), 7.06-7.52(m, 4H), 8.06(dd, 1H,J= 2.8 &8.9Hz),
8.22(d, 1H, J= 2.9Hz)

【０１８８】実施例63 6,11-ジヒドロ-2,3-ジメチルジベンゾ［b,e］オキセピ
ン-11-カルボン酸(化合物AB) 9-ブロモ-6,11-ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11
-カルボニトリルの代わりに6,11-ジヒドロ-2,3-ジメチ
ルジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボニトリル2.0g
を用いて実施例54と同様な方法により化合物ABを1.71g
得た。

【０１８９】融点: 195.5-196.5℃ IR(KBr錠剤 ; cm^-1): 2900, 1711, 1624, 1508, 1452,
1311 NMR(δ, ppm; CDCl₃): 2.16(s, 6H), 4.63(s, 1H), 4.8
3および5.54(q, 2H, ABtype, J= 14.1Hz), 6.76(s, 1
H),6.97(s, 1H), 7.11-7.28(m, 4H)

【０１９０】実施例64 6,11-ジヒドロ-1,4-ジメチルジベンゾ［b,e］オキセピ
ン-11-カルボン酸(化合物AC) 9-ブロモ-6,11-ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11
-カルボニトリルの代わりに6,11-ジヒドロ-1,4-ジメチ
ルジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボニトリル18.98
gを用いて実施例54と同様な方法により化合物ACを7.46g
得た。

【０１９１】融点: 258-259℃ IR(KBr錠剤; cm^-1): 2920, 1686,1493, 1415, 1226 NMR(δ, ppm; CDCl₃): 2.25(s, 3H), 2.37(s, 3H), 4.7
4(s, 1H), 4.91および5.47(q, 2H, ABtype, J= 15.5H
z),6.76-7.71(m, 6H)

【０１９２】実施例65 6,11-ジヒドロ-4-メトキシカルボニル-2-メチルジベン
ゾ［b,e］オキセピン-11-カルボン酸(化合物AD) 6,11-ジヒドロ-2-メトキシカルボニルジベンゾ［b,e］
オキセピン-11-オンの代わりに6,11-ジヒドロ-4-メトキ
シカルボニル-2-メチルジベンゾ［b,e］オキセピン-11-
オン13.7gを用いて実施例49と同様な方法により化合物A
Dを7.70g得た。

【０１９３】融点: 240-242℃ IR(KBr錠剤; cm^-1): 3150, 2850,1730, 1690, 1610, 15
80 NMR(δ, ppm; CDCl₃): 2.25(s, 3H), 3.68(s, 3H), 4.5
4(s, 1H), 5.02および5.53(q, 2H, ABtype, J= 14.8H
z),6.99-7.29(m, 6H)

【０１９４】実施例66 2-ブロモ-6,11-ジヒドロ-4-ニトロジベンゾ［b,e］オキ
セピン-11-カルボン酸(化合物AE) 9-ブロモ-6,11-ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11
-カルボニトリルの代わりに2-ブロモ-6,11-ジヒドロ-4-
ニトロジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボニトリル2
0.28gを用いて実施例54と同様な方法により化合物AEを
3.36g得た。

【０１９５】融点: 203-205.5℃(分解) IR(KBr錠剤; cm^-1): 3075, 1715,1530, 1476, 1303, 12
53 NMR(δ, ppm; CDCl₃+DMSO-d₆): 4.68(s, 1H), 5.15およ
び5.72(q, 2H,ABtype,J= 14.5Hz), 7.10-7.42(m, 5H),
7.63(d, 1H, J= 2.4Hz), 7.77(d, 1H, J= 2.4Hz)

【０１９６】実施例67 2-ブロモ-6,11-ジヒドロ-1,3-ジメチルジベンゾ［b,e］
オキセピン-11-カルボン酸(化合物AF) 9-ブロモ-6,11-ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11
-カルボニトリルの代わりに2-ブロモ-6,11-ジヒドロ-1,
3-ジメチルジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボニト
リル14.15gを用いて実施例54と同様な方法により化合物
AFを4.91g得た。

【０１９７】融点: 221-224℃ IR(KBr錠剤; cm^-1): 2975, 1683,1599, 1448, 1269, 12
24 NMR(δ, ppm; CDCl₃): 2.35(s, 3H), 2.47(s, 3H), 4.8
6(s, 1H), 4.91および5.49(q, 2H, ABtype, J= 15.5H
z),6.90-7.24(m, 5H)

【０１９８】実施例68 4-クロロ-6,11-ジヒドロ-1,2-ジメチルジベンゾ［b,e］
オキセピン-11-カルボン酸(化合物AG) 9-ブロモ-6,11-ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11
-カルボニトリルの代わりに4-クロロ-6,11-ジヒドロ-1,
2-ジメチルジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボニト
リル5.20gを用いて実施例54と同様な方法により化合物A
Gを3.26g得た。

【０１９９】融点: 241-243℃(分解) IR(KBr錠剤; cm^-1): 2900, 1710,1692, 1472, 1300, 12
29 NMR(δ, ppm; CDCl₃+DMSO-d₆): 2.21(s, 3H), 2.29(s,
3H), 4.84(s,1H), 5.03および5.51(q, 2H, ABtype, J=1
5.6Hz), 6.89-7.33(m, 8H)

【０２００】実施例69 6,11-ジヒドロ-2-メチルチオジベンゾ［b,e］オキセピ
ン-11-カルボン酸(化合物AH) 9-ブロモ-6,11-ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11
-カルボニトリルの代わりに6,11-ジヒドロ-2-メチルチ
オジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボニトリル11.7g
を用いて実施例54と同様な方法により化合物AHを2.7g得
た。

【０２０１】融点: 175-176℃ IR(KBr錠剤; cm^-1): 2880, 1713,1695, 1486, 1279, 12
45 NMR(δ, ppm; CDCl₃): 2.43(s, 3H), 4.64(s, 1H), 4.8
6および5.56(q, 2H, ABtype, J= 14.4Hz), 6.87-7.29
(m,8H)

【０２０２】実施例70 2-ブロモ-6,11-ジヒドロ-10-メチルジベンゾ［b,e］オ
キセピン-11-カルボン酸(化合物AI) 9-ブロモ-6,11-ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11
-カルボニトリルの代わりに2-ブロモ-6,11-ジヒドロ-10
-メチルジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボニトリル
4.15gを用いて実施例54と同様な方法により化合物AIを
3.54g得た。

【０２０３】融点: 185-187 ℃ IR(KBr錠剤; cm^-1): 3025, 2900,1705, 1481, 1240, 12
05 NMR(δ, ppm; CDCl₃): 2.46(s, 3H), 5.04(s, 1H), 4.8
0および5.57(q, 2H, ABtype, J= 13.6Hz), 6.78(d, 1H,
J= 8.1Hz), 6.99-7.33(m, 5H)

【０２０４】実施例71 6,11-ジヒドロ-1,3-ジメチルジベンゾ［b,e］オキセピ
ン-11-カルボン酸(化合物AJ) 9-ブロモ-6,11-ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11
-カルボニトリルの代わりに6,11-ジヒドロ-1,3-ジメチ
ルジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボニトリル5.46g
を用いて実施例54と同様な方法により化合物AJを5.63g
得た。

【０２０５】融点: 203-205℃ IR(KBr錠剤; cm^-1): 2950, 1805,1681, 1614, 1413, 12
28 NMR(δ, ppm; CDCl₃): 2.24(s, 3H), 2.35(s, 3H), 4.8
1(s, 1H), 4.91および5.49(q, 2H, ABtype, J= 15.4H
z),6.75-7.24(m, 6H)

【０２０６】実施例72 4-クロロ-6,11-ジヒドロ-1-メチルジベンゾ［b,e］オキ
セピン-11-カルボン酸(化合物AK) 9-ブロモ-6,11-ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11
-カルボニトリルの代わりに、4-クロロ-6,11-ジヒドロ-
1-メチルジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボニトリ
ル5.07gを用いて実施例54と同様な方法により化合物AK
を3.50g得た。

【０２０７】融点: 241.5-243℃ IR(KBr錠剤; cm^-1): 2900, 1693,1495, 1413, 1274 NMR(δ, ppm; CDCl₃): 2.40(s, 3H), 4.78(s, 1H), 5.0
3および5.54(q, 2H, ABtype, J= 15.6Hz), 6.83-7.54
(m,6H)

【０２０８】実施例73 2-ブロモ-N-(2,6-ジクロロフェニル)-6,11-ジヒドロジ
ベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボキサミド(化合物3
9) 化合物Aの代わりに実施例46で得られる2-ブロモ-6,11-
ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボン酸(化
合物H)1.67gを、アニリンの代わりに2,6-ジクロロアニ
リン0.76gを用い、実施例1と同様な方法により化合物39
を0.40g得た。

【０２０９】融点: 185-187℃ IR(KBr錠剤; cm^-1): 3225, 3025,1730, 1658, 1511, 14
36, 1231 NMR(δ, ppm; CDCl₃): 4.75(s, 1H), 4.94および5.70
(q, 2H, ABtype, J= 14.2Hz), 6.88(d, 1H, J= 8.6Hz),
7.01-7.50(m, 11H)

【０２１０】実施例74 2-ブロモ-N-(2,4-ジフルオロフェニル)-6,11-ジヒドロ
ジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボキサミド(化合物
40) 化合物Aの代わりに実施例46で得られる2-ブロモ-6,11-
ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボン酸(化
合物H)1.0gを、アニリンの代わりに2,4-ジフルオロアニ
リン0.48gを用い、実施例1と同様な方法により化合物40
を0.64g得た。

【０２１１】融点: 189-191℃ IR(KBr錠剤; cm^-1): 3388, 3070,1611, 1512, 1400, 13
02, 1204 NMR(δ, ppm; CDCl₃): 4.69(s, 1H), 4.93および5.48
(q, 2H, ABtype, J= 14.7Hz), 6.91(d, 1H, J= 8.6Hz),
6.62-8.28(m, 11H)

【０２１２】実施例75 5,11-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-7-メ
トキシベンゾオキセピノ［3,4-b］ピリジン-5-カルボキ
サミド(化合物41) 化合物Aの代わりに実施例58で得られる5,11-ジヒドロ-7
-メトキシベンゾオキセピノ［3,4-b］ピリジン-5-カル
ボン酸(化合物W)0.74gを、アニリンの代わりに2,6-ジイ
ソプロピルアニリン0.72gを用い、実施例1と同様な方法
により化合物41を0.86g得た。

【０２１３】融点: 180.5-181℃ IR(KBr錠剤; cm^-1): 3160, 2950,1690, 1586, 1511, 13
00 NMR(δ, ppm; CDCl₃): 0.98(d, 12H, J= 6.8Hz), 2.54-
2.78(m, 2H), 3.80(s, 3H), 4.81(s, 1H), 5.11および
5.51(q, 2H, ABtype, J= 16.3Hz), 6.81-7.30(m,7H),
7.83(dd, 1H, J= 1.3 & 7.9Hz), 8.02(brs, 1H), 8.50
(dd, 1H, J= 1.3 &4.7Hz)

【０２１４】実施例76 2-ブロモ-5,11-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニ
ル)ベンゾオキセピノ［3,4-b］ピリジン-5-カルボキサ
ミド(化合物42) 化合物Aの代わりに実施例59で得られる7-ブロモ-5,11-
ジヒドロベンゾオキセピノ［3,4-b］ピリジン-5-カルボ
ン酸(化合物X)1.40gを、アニリンの代わりに2,6-ジイソ
プロピルアニリン1.16gを用い、実施例1と同様な方法に
より化合物42を1.79g得た。

【０２１５】融点: 151-153℃ IR(KBr錠剤; cm^-1): 3268, 2962,1640, 1584, 1485, 12
24 NMR(δ, ppm; CDCl₃): 0.99(d, 6H, J= 7.0Hz), 1.01(
d, 6H, J= 7.0Hz), 2.63-2.83(m, 2H), 4.78(s, 1H),
5.11および5.57(q, 2H, ABtype, J= 16.2Hz), 7.0-7.62
(m, 8H), 7.83(dd, 1H, J= 1.3 & 7.9Hz), 8.52(dd, 1
H, J= 1.3& 4.6Hz) 実施例77 2-ブロモ-6,11-ジヒドロ-N-フェニル-N-メチルジベンゾ
［b,e］オキセピン-11-カルボキサミド(化合物43) 化合物Aの代わりに実施例46で得られる2-ブロモ-6,11-
ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボン酸(化
合物H)1.0gを、アニリンの代わりにN-メチルアニリン0.
41gを用い、実施例1と同様な方法により化合物43を0.63
g得た。

【０２１６】融点: 148-148.5℃ IR(KBr錠剤; cm^-1): 3056, 2896,1660, 1596, 1480, 13
82, 1236 NMR(δ, ppm; CDCl₃): 3.26(s, 3H), 4.78(s, 1H), 4.7
8および6.11(q, 2H, ABtype, J= 13.6Hz), 6.58-7.42
(m,12H)

【０２１７】実施例78 2-ブロモ-6,11-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピル-4-メ
チルチオフェニル)ジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カル
ボキサミド(化合物44) 化合物Aの代わりに実施例46で得られる2-ブロモ-6,11-
ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボン酸(化
合物H)1.0gを、アニリンの代わりに2,6-ジイソプロピル
-4-メチルチオアニリン0.84gを用い、実施例1と同様な
方法により化合物44を1.25g得た。

【０２１８】融点: 171-172℃ IR(KBr錠剤; cm^-1): 3266, 2960,1650, 1526, 1481, 12
33 NMR(δ, ppm; CDCl₃): 0.99(d, 6H, J= 6.8Hz), 1.02
(d, 6H, J= 6.8Hz),2.43(s, 3H), 2.55-2.86(m, 2H),
4.81(s, 1H), 5.01および5.54(q, 2H, ABtype, J=14.6H
z), 6.93-7.55(m, 10H)

【０２１９】実施例79 2-(tert-ブチル)-6,11-ジヒドロ-N-(2,6-ジクロロフェ
ニル)ジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボキサミド
(化合物45) 化合物Aの代わりに実施例42で得られる2-(tert-ブチル)
-6,11-ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボ
ン酸(化合物D)1.0gを、アニリンの代わりに2,6-ジクロ
ロアニリン0.49gを用い、実施例1と同様な方法により化
合物45を0.92g得た。

【０２２０】融点: 115-117℃ IR(KBr錠剤; cm^-1): 3380, 3248,2954, 1658, 1480, 12
31 NMR(δ, ppm; CDCl₃): 1.32(s, 9H), 4.84(s, 1H), 4.9
5および5.72(q, 2H, ABtype, J= 14.2Hz), 6.90-7.60
(m,11H)

【０２２１】実施例80 6,11-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-ニ
トロジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボキサミド(化
合物46) 化合物Aの代わりに実施例62で得られる6,11-ジヒドロ-2
-ニトロジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボン酸(化
合物AA)1.18gを、アニリンの代わりに2,6-ジイソプロピ
ルアニリン0.73gを用い、実施例1と同様な方法により化
合物46を0.83g得た。

【０２２２】融点: 186.5-187.5℃ IR(KBr錠剤; cm^-1): 3306, 2966,1658, 1527, 1461, 12
36 NMR(δ, ppm; CDCl₃): 1.06(d, 6H, J= 6.8Hz), 1.09
(d, 6H, J= 6.8Hz),2.63-2.93(m, 2H), 4.94(s, 1H),
4.97および5.87(q, 2H, ABtype, J= 13.5Hz), 6.75-8.2
8(m, 11H)

【０２２３】実施例81 6,11-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-ジ
メチルアミノカルボニルジベンゾ［b,e］オキセピン-11
-カルボキサミド(化合物47) 化合物Aの代わりに実施例25で得られる2-カルボキシ-6,
11-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)ジベンゾ
［b,e］オキセピン-11-カルボキサミド(化合物25)0.92g
を、アニリンの代わりにジメチルアミン塩酸塩0.34gを
用い、実施例1と同様な方法により化合物47を0.47g得
た。

【０２２４】融点: 200-203℃ IR(KBr錠剤; cm^-1): 3256, 2960,2928, 1687, 1621, 14
89, 1257 NMR(δ, ppm; CDCl₃): 1.0(d, 6H, J= 6.8Hz), 1.04(d,
6H, J= 6.8Hz), 2.60-2.90(m, 2H), 3.05(s, 6H), 4.9
3(s, 1H), 5.01および5.64(q, 2H, ABtype, J= 13.6H
z), 7.0-7.56(m, 11H)

【０２２５】実施例82 6,11-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2,3-
ジメチルジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボキサミ
ド(化合物48) 化合物Aの代わりに実施例63で得られる6,11-ジヒドロ-
2,3-ジメチルジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボン
酸(化合物AB)0.84gを、アニリンの代わりに2,6-ジイソ
プロピルアニリン0.83gを用い、実施例1と同様な方法に
より化合物48を1.25g得た。

【０２２６】融点: 164-165℃ IR(KBr錠剤; cm^-1): 3288, 2960,1650, 1623, 1497, 13
16 NMR(δ, ppm; CDCl₃): 0.97(d, 6H, J= 6.8Hz), 1.01
(d, 6H, J= 6.8Hz),2.22(s, 6H), 2.50-2.83(m, 2H),
4.83(s, 1H), 5.01および5.49(q, 2H, ABtype, J=14.5H
z), 6.89-7.56(m, 10H)

【０２２７】実施例83 6,11-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-1,4-
ジメチルジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボキサミ
ド(化合物49) 化合物Aの代わりに実施例64で得られる6,11-ジヒドロ-
1,4-ジメチルジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボン
酸(化合物AC)1.34gを、アニリンの代わりに2,6-ジイソ
プロピルアニリン1.18gを用い、実施例1と同様な方法に
より化合物49を1.19g得た。

【０２２８】融点: 149-149.5℃ IR(KBr錠剤; cm^-1): 3308, 2924,1668, 1512, 1464, 12
03 NMR(δ, ppm; CDCl₃): 0.95(d, 6H, J= 6.8Hz), 1.06
(d, 6H, J= 6.8Hz),2.31(s, 3H), 2.49(s, 3H), 2.70-
2.93(m, 2H), 5.16(s, 1H), 5.02および5.47(q, 2H, AB
type, J= 15.2Hz), 6.86-7.58(m, 10H)

【０２２９】実施例84 6,11-ジヒドロ-N-(2,6-ジエチルフェニル)-1,4-ジメチ
ルジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボキサミド(化合
物50) 化合物Aの代わりに実施例64で得られる6,11-ジヒドロ-
1,4-ジメチルジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボン
酸(化合物AC)1.0gを、アニリンの代わりに2,6-ジエチル
アニリン0.62gを用い、実施例1と同様な方法により化合
物50を0.61g得た。

【０２３０】融点: 104-105.5℃ IR(KBr錠剤; cm^-1): 3380, 2926,1680, 1468, 1474, 12
00 NMR(δ, ppm; CDCl₃): 0.96(t, 6H, J= 7.6Hz), 2.41
(q, 4H, J= 7.6Hz),2.31(s, 3H), 2.49(s, 3H), 5.13
(s, 1H), 5.01および5.48(q, 2H, ABtype, J=15.4Hz),
6.86-7.56(m, 10H)

【０２３１】実施例85 6,11-ジヒドロ-11-(2,6-ジイソプロピルフェニル)アミ
ノカルボニル-2-メチルジベンゾ［b,e］オキセピン-4-
カルボン酸メチルエステル(化合物51) 化合物Aの代わりに実施例65で得られる6,11-ジヒドロ-4
-メトキシカルボニル-2-メチルジベンゾ［b,e］オキセ
ピン-11-カルボン酸(化合物AD)6.73gを、アニリンの代
わりに2,6-ジイソプロピルアニリン3.82gを用い、実施
例1と同様な方法により化合物51を0.86g得た。

【０２３２】融点: 135.5-137.5℃ IR(KBr錠剤; cm^-1): 3280, 2958,1739, 1653, 1434, 12
03 NMR(δ, ppm; CDCl₃): 0.93(d, 6H, J= 6.8Hz), 0.99
(d, 6H, J= 6.8Hz),2.35(s, 3H), 2.38-2.79(m, 2H),
3.93(s, 3H), 4.89(s, 1H), 5.25および5.50(q, 2H, AB
type, J= 15.3Hz), 6.97-7.67(m, 10H)

【０２３３】実施例86 6,11-ジヒドロ-11-(2,6-ジイソプロピルフェニル)アミ
ノカルボニル-2-メチルジベンゾ［b,e］オキセピン-4-
カルボン酸(化合物52) 6,11-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-メ
トキシカルボニルジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カル
ボキサミドの代わりに実施例85で得られる6,11-ジヒド
ロ-11-(2,6-ジイソプロピルフェニル)アミノカルボニル
-2-メチルジベンゾ［b,e］オキセピン-4-カルボン酸メ
チルエステル(化合物51)0.43gを用い、実施例25と同様
な方法により化合物52を0.25g得た。

【０２３４】融点: 172-172.5℃ IR(KBr錠剤; cm^-1): 3280, 2868,1645, 1511, 1446, 12
18 NMR(δ, ppm; CDCl₃): 1.01(d, 6H, J= 6.8Hz), 1.06
(d, 6H, J= 6.8Hz),2.37(s, 3H), 2.63-2.85(m, 2H),
4.95(s, 1H), 5.22および5.74(q, 2H, ABtype, J=14.8H
z), 7.01-7.91(m, 10H)

【０２３５】実施例87 2-ブロモ-6,11-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニ
ル)-4-ニトロジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボキ
サミド(化合物53) 化合物Aの代わりに実施例66で得られる2-ブロモ-6,11-
ジヒドロ-4-ニトロジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カル
ボン酸(化合物AE)3.28gを、アニリンの代わりに2,6-ジ
イソプロピルアニリン2.30gを用い、実施例1と同様な方
法により化合物53を2.34g得た。

【０２３６】融点: 158-160℃ IR(KBr錠剤; cm^-1): 3282, 2962,1652, 1544, 1467, 13
50 NMR(δ, ppm; CDCl₃): 1.05(d, 6H, J= 6.8Hz), 1.07
(d, 6H, J= 6.8Hz),2.67-2.90(m, 2H), 4.86(s, 1H),
5.30および5.67(q, 2H, ABtype, J= 15.5Hz), 6.87(br
s, 1H), 7.06-7.49(m, 8H),7.81(dd, 1H, J= 1.8 & 9.9
Hz)

【０２３７】実施例88 2-ブロモ-6,11-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニ
ル)-4-アミノジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボキ
サミド(化合物54) 実施例87で得られる2-ブロモ-6,11-ジヒドロ-N-(2,6-ジ
イソプロピルフェニル)-4-ニトロジベンゾ［b,e］オキ
セピン-11-カルボキサミド(化合物53)2.28g、鉄粉2.28
g、塩化第二鉄70mg、水10ml、エタノール100mlの混合物
を30分間加熱還流した。室温まで放冷後、反応液を減圧
下に濃縮した後、酢酸エチルおよび水を加え、10N水酸
化ナトリウムで塩基性にした。反応液を濾過した後、有
機層を水次いで飽和食塩水で洗浄し乾燥した後、減圧下
に濃縮乾固し化合物54を2.14g得た。

【０２３８】融点: 246-248.5℃(分解) IR(KBr錠剤; cm^-1): 3482, 3316,2958, 1668, 1616, 15
00, 1220 NMR(δ, ppm; CDCl₃): 1.02(d, 6H, J= 6.8Hz), 1.05
(d, 6H, J= 6.8Hz),2.56-2.90(m, 2H), 4.08(brs, 2H),
4.74(s, 1H), 5.04および5.52(q, 2H, ABtype, J= 14.
6Hz), 6.82-7.49(m, 10H)

【０２３９】実施例89 2-ブロモ-6,11-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニ
ル)-4-ジメチルアミノジベンゾ［b,e］オキセピン-11-
カルボキサミド塩酸塩(化合物55) 実施例88で得られる2-ブロモ-6,11-ジヒドロ-N-(2,6-ジ
イソプロピルフェニル)-4-アミノジベンゾ［b,e］オキ
セピン-11-カルボキサミド(化合物54)2.12gをメタノー
ル80mlに溶解し、氷冷下、水素化シアノホウ素ナトリウ
ム1.35g、少量のブロモクレゾールグリーンを加え、5.8
M 塩酸エタノール溶液にて溶液を黄色とした。室温で37
%ホルマリン1.74gを滴下した。このとき、5.8M 塩酸エ
タノール溶液を加えて反応液を黄色に保った。反応終了
後、反応液を減圧下に濃縮し、残渣に酢酸エチル、水を
加え、10N水酸化ナトリウムで塩基性とした。有機層を
水、次いで飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー(ヘキサン: 酢酸エチル=5:
1)で精製し、2-ブロモ-6,11-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプ
ロピルフェニル)-4-ジメチルアミノジベンゾ［b,e］オ
キセピン-11-カルボキサミドを1.85g得た。 NMR(δ, ppm; CDCl₃): 1.02(d, 6H, J= 6.8Hz), 1.07
(d, 6H, J= 6.8Hz),2.63-3.05(m, 2H), 2.89(s, 6H),
4.72(s, 1H), 5.02および5.45(q, 2H, ABtype, J=17.5H
z), 6.96-7.41(m, 10H)

【０２４０】これをイソプロパノール30mlに溶解し、5.
4M塩酸エタノール溶液2mlを加え、減圧下に濃縮した。
得られた粗結晶をイソプロパノール-イソプロピルエー
テルから再結晶し、化合物55を1.16g得た。融点: 205.5-207.5℃ IR(KBr錠剤; cm^-1): 2962, 1682,1661, 1512, 1493, 12
55

【０２４１】実施例90 2-ブロモ-6,11-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニ
ル)-1,3-ジメチルジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カル
ボキサミド(化合物56) 化合物Aの代わりに実施例67で得られる2-ブロモ-6,11-
ジヒドロ-1,3-ジメチルジベンゾ［b,e］オキセピン-11-
カルボン酸(化合物AF)3.18gを、アニリンの代わりに2,6
-ジイソプロピルアニリン1.95gを用い、実施例1と同様
な方法により化合物56を1.32g得た。

【０２４２】融点: 143.5-144℃ IR(KBr錠剤; cm^-1): 3294, 2960,1683, 1659, 1496, 13
08 NMR(δ, ppm; CDCl₃): 1.02(d, 6H, J= 6.8Hz), 1.07
(d, 6H, J= 6.8Hz),2.40(s, 3H), 2.67(s, 3H), 2.67-
3.04(m, 2H), 5.18(s, 1H), 5.02および5.49(q, 2H, AB
type, J= 15.4Hz), 6.85-7.55(m, 9H)

【０２４３】実施例91 2-ブロモ-N-(2,6-ジエチルフェニル)-6,11-ジヒドロ-1,
3-ジメチルジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボキサ
ミド(化合物57) 化合物Aの代わりに実施例67で得られる2-ブロモ-6,11-
ジヒドロ-1,3-ジメチルジベンゾ［b,e］オキセピン-11-
カルボン酸(化合物AF)1.59gを、アニリンの代わりに2,6
-ジエチルアニリン0.82gを用い、実施例1と同様な方法
により化合物57を0.87g得た。

【０２４４】融点: 119.5-120.5℃ IR(KBr錠剤 ; cm^-1): 3298, 2962, 1658, 1593, 1441,
1308 NMR(δ, ppm; CDCl₃): 1.01(t, 6H, J= 7.5Hz), 2.44
(q, 4H, J= 7.5Hz),2.40(s, 3H), 2.67(s, 3H), 5.17
(s, 1H), 5.02および5.51(q, 2H, ABtype, J=15.4Hz),
6.94-7.53(m, 9H)

【０２４５】実施例92 2-ブロモ-6,11-ジヒドロ-1,3-ジメチル-N-(2,6-ジメチ
ルフェニル)ジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボキサ
ミド(化合物58) 化合物Aの代わりに実施例67で得られる2-ブロモ-6,11-
ジヒドロ-1,3-ジメチルジベンゾ［b,e］オキセピン-11-
カルボン酸(化合物AF)1.0gを、アニリンの代わりに2,6-
ジメチルアニリン0.38gを用い、実施例1と同様な方法に
より化合物58を0.55g得た。

【０２４６】融点: 214.5-217.5℃ IR(KBr錠剤; cm^-1): 3376, 2918,1679, 1599, 1486, 13
07 NMR(δ, ppm; CDCl₃): 2.10(s, 6H), 2.39(s, 3H), 2.6
6(s, 3H), 5.14(s, 1H),5.01および5.53(q, 2H, ABtyp
e,J= 15.3Hz), 6.43-7.56(m, 9H)

【０２４７】実施例93 4-クロロ-6,11-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニ
ル)-1,2-ジメチルジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カル
ボキサミド(化合物59) 化合物Aの代わりに実施例68で得られる4-クロロ-6,11-
ジヒドロ-1,2-ジメチルジベンゾ［b,e］オキセピン-11-
カルボン酸(化合物AG)1.60gを、アニリンの代わりに2,6
-ジイソプロピルアニリン1.36gを用い、実施例1と同様
な方法により化合物59を1.85g得た。

【０２４８】融点: 110.5-112℃ IR(KBr錠剤; cm^-1): 3276, 2958,1680, 1497, 1470, 12
19 NMR(δ, ppm; CDCl₃): 1.02(d, 6H, J= 7.3Hz), 1.10
(d, 6H, J= 7.3Hz),2.25(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.67-
3.01(m, 2H), 5.19(s, 1H), 5.08および5.50(q, 2H, AB
type, J= 15.6Hz), 6.99-7.48(m, 9H)

【０２４９】実施例94 (-)-2-ブロモ-6,11-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフ
ェニル)ジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボキサミド
(化合物60) 化合物Aの代わりに実施例60で得られる(-)-2-ブロモ-6,
11-ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボン酸
(化合物Y)7.38gを、アニリンの代わりに2,6-ジイソプロ
ピルアニリン4.50gを用い、実施例1と同様な方法により
化合物60(化合物18の(-)体)を8.69g得た。融点: 158-159℃ ［α］_D ²⁰= -94.15°(CH₃OH,c= 0.8)

【０２５０】実施例95 (+)-2-ブロモ-6,11-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフ
ェニル)ジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボキサミド
(化合物61) 化合物Aの代わりに実施例61で得られる(+)-2-ブロモ-6,
11-ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボン酸
(化合物Z)0.37gを、アニリンの代わりに2,6-ジイソプロ
ピルアニリン0.23gを用い、実施例1と同様な方法により
化合物61(化合物18の(+)体)を0.31g得た。融点: 158-159℃ ［α］_D ²⁰= +92.35°(CH₃OH,c= 0.8)

【０２５１】実施例96 6,11-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-1,3-
ジメチルジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボキサミ
ド(化合物62) 化合物Aの代わりに実施例71で得られる6,11-ジヒドロ-
1,3-ジメチルジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボン
酸(化合物AJ)1.0gを、アニリンの代わりに2,6-ジイソプ
ロピルアニリン0.88gを用い、実施例1と同様な方法によ
り化合物62を0.39g得た。

【０２５２】融点: 109.5-110℃ IR(KBr錠剤; cm^-1): 3316, 2958,1652, 1511, 1305, 10
69 NMR(δ, ppm; CDCl₃): 0.96(d, 6H, J= 6.8Hz), 1.03
(d, 6H, J= 6.8Hz),2.29(s, 3H), 2.49(s, 3H), 2.64-
2.95(m, 2H), 5.17(s, 1H), 5.04および5.46(q, 2H, AB
type, J= 15.1Hz), 6.84-7.59(m, 10H)

【０２５３】実施例97 6,11-ジヒドロ-N-(2,6-ジエチルフェニル)-1,3-ジメチ
ルジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボキサミド(化合
物63) 化合物Aの代わりに実施例71で得られる6,11-ジヒドロ-
1,3-ジメチルジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボン
酸(化合物AJ)1.0gを、アニリンの代わりに2,6-ジエチル
アニリン0.61gを用い、実施例1と同様な方法により化合
物63を0.53g得た。

【０２５４】融点: 108-109.5℃ IR(KBr錠剤; cm^-1): 3270, 2960,1658, 1651, 1513, 13
05 NMR(δ, ppm; CDCl₃): 0.95(t, 6H, J= 7.5Hz), 2.29
(s, 3H), 2.38(q, 4H, J=7.5Hz), 2.49(s, 3H), 5.15
(s, 1H), 5.04および5.48(q, 2H, ABtype, J=15.2Hz),
6.84-7.57(m, 10H)

【０２５５】実施例98 4-クロロ-6,11-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニ
ル)-1-メチルジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボキ
サミド(化合物64) 化合物Aの代わりに実施例72で得られる4-クロロ-6,11-
ジヒドロ-1-メチルジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カル
ボン酸(化合物AK)1.44gを、アニリンの代わりに2,6-ジ
イソプロピルアニリン1.25gを用い、実施例1と同様な方
法により化合物64を1.39g得た。

【０２５６】融点: 114-116℃ IR(KBr錠剤; cm^-1): 3308, 2958,1652, 1517, 1446, 12
91 NMR(δ, ppm; CDCl₃): 0.99(d, 6H, J= 8.8Hz), 1.07
(d, 6H, J= 8.8Hz),2.51(s, 3H), 2.70-2.93(m, 2H),
5.15(s, 1H), 5.10-5.53(q, 2H, ABtype, J= 15.5Hz),
6.90-7.57(m, 10H)

【０２５７】実施例99 6,11-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-メ
チルチオジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボキサミ
ド(化合物65) 化合物Aの代わりに実施例69で得られる6,11-ジヒドロ-2
-メチルチオジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボン酸
(化合物AH)1.50gを、アニリンの代わりに2,6-ジイソプ
ロピルアニリン1.12gを用い、実施例1と同様な方法によ
り化合物65を1.43g得た。

【０２５８】融点: 171.5-172.5℃ IR(KBr錠剤; cm^-1): 3288, 2958,1658, 1652, 1517, 14
87, 1235 NMR(δ, ppm; CDCl₃): 0.98(d, 6H, J= 6.8Hz), 1.02
(d, 6H, J= 6.8Hz),2.47(s, 3H), 2.56-2.83(m, 2H),
5.03および5.52(q, 2H, ABtype, J= 13.6Hz), 6.99-7.5
2(m, 11H)

【０２５９】実施例100 2-ブロモ-6,11-ジヒドロ-N-(2,6-ジエチルフェニル)-10
-メチルジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カルボキサミド
(化合物66) 化合物Aの代わりに実施例70で得られる2-ブロモ-6,11-
ジヒドロ-10-メチルジベンゾ［b,e］オキセピン-11-カ
ルボン酸(化合物AI) 1.0gを、アニリンの代わりに2,6-
ジエチルアニリン0.54gを用い、実施例1と同様な方法に
より化合物66を0.45g得た。

【０２６０】融点: 143-144℃ IR(KBr錠剤 ; cm^-1): 3250, 2908, 1718, 1680, 1514,
1246 NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 1.05(t, 6H, J= 7.5Hz), 2.45
(q, 4H, J= 7.5Hz), 2.58(s, 3H), 5.08(s, 1H), 4.94
および5.61(q, 2H, AB type, J= 14.0Hz), 6.83-7.52
(m, 10H)

【０２６１】実施例101 10,11-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-5H-
ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン-5-カルボキサミド(化
合物67) 化合物Aの代わりに参考例3で得られる10,11-ジヒドロ-5
H-ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン-5-カルボン酸2.03g
を、アニリンの代わりに2,6-ジイソプロピルアニリン1.
81gを用い、実施例1と同様な方法により化合物67を0.72
g得た。

【０２６２】融点: 140-142℃(分解) IR(KBr錠剤; cm^-1): 3240, 2864, 1636, 1515, 1444, 1
416, 1363, 1225 NMR(δ, ppm; CDCl₃): 1.11(d, 12H, J= 7.0Hz), 2.79-
3.14(m, 4H), 3.32-3.67(m, 2H), 4.86(s, 1H), 6.64(b
rs, 1H), 7.01-7.47(m, 11H)

【０２６３】実施例102 10,11-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-3-メ
チル-5H-ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン-5-カルボキサ
ミド(化合物68) 化合物Aの代わりに参考例4で得られる10,11-ジヒドロ-3
-メチル-5H-ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン-5-カルボ
ン酸1.14gを、アニリンの代わりに2,6-ジイソプロピル
アニリン0.8gを用い、実施例1と同様な方法により化合
物68を0.28g得た。

【０２６４】融点: 118-120℃ IR(KBr錠剤; cm^-1): 3300, 2922,1647, 1512, 1362, 12
56 NMR(δ, ppm; CDCl₃): 1.11(d, 12H, J= 6.8Hz), 2.32
(s, 3H), 2.81-3.11(m, 4H), 3.33-3.50(m, 2H), 4.81
(s, 1H), 6.68(brs, 1H), 7.02-7.41(m, 10H)

【０２６５】実施例103 2-ブロモ-10,11-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェ
ニル)-5H-ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン-5-カルボキ
サミド(化合物69) 化合物Aの代わりに参考例5で得られる2-ブロモ-10,11-
ジヒドロ-5H-ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン-5-カルボ
ン酸1.20gを、アニリンの代わりに2,6-ジイソプロピル
アニリン0.81gを用い、実施例1と同様な方法により化合
物69を1.70g得た。

【０２６６】融点: 127-128℃ IR(KBr錠剤; cm^-1): 3276, 2864,1646, 1513, 1487, 13
22 NMR(δ, ppm; CDCl₃): 1.10(d, 6H, J= 6.8Hz), 1.13
(d, 6H, J= 6.8Hz),2.77-3.06(m, 4H), 3.31-3.50(m, 2
H), 4.79(s, 1H), 6.62(brs, 1H), 6.62-7.51(m,10H)

【０２６７】実施例104 N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-5H-ジベンゾ［a,d］
シクロヘプテン-5-カルボキサミド(化合物70) 化合物Aの代わりに参考例6で得られる5H-ジベンゾ［a,
d］シクロヘプテン-5-カルボン酸1.99gを、アニリンの
代わりに2,6-ジイソプロピルアニリン1.80gを用い、実
施例1と同様な方法により化合物70を1.42g得た。

【０２６８】融点: 166-166.5℃ IR(KBr錠剤; cm^-1): 3398, 2852,1662, 1593, 1443, 13
60, 1207 NMR(δ, ppm; CDCl₃): 1.07(d, 12H, J= 6.8Hz), 2.75-
3.06(m, 2H), 5.02(s, 1H), 6.26(brs, 1H), 7.05(d, 2
H, J= 4.6Hz), 7.12-7.65(m, 11H)

【０２６９】実施例105 2-ブロモ-5,11-ジヒドロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニ
ル)-5-メチル-6-オキソ-11H-ジベンゾ［b,e］アゼピン-
11-カルボキサミド(化合物71) 化合物Aの代わりに参考例2で得られる2-ブロモ-5,11-ジ
ヒドロ-5-メチル-6-オキソ-11H-ジベンゾ［b,e］アゼピ
ン-11-カルボン酸1.38gを、アニリンの代わりに2,6-ジ
イソプロピルアニリン0.86gを用い、実施例1と同様な方
法により化合物71を1.60g得た。

【０２７０】融点: 241-243.5℃(分解) IR(KBr錠剤; cm^-1): 3412, 2960,1623, 1455, 1362 NMR(δ, ppm; CDCl₃): 1.10(d, 6H, J= 6.8Hz), 1.16
(d, 6H, J= 6.8Hz),2.78-2.94(m, 2H), 3.53(s, 3H),
4.74(s, 1H), 6.46(brs, 1H), 7.02-8.09(m, 10H)

【０２７１】参考例1 2-ブロモ-6,11-ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピン-11-
カルボン酸 2-ブロモ-11-シアノ-6,11-ジヒドロジベンゾ［b,e］チ
エピン4.72gを塩酸-酢酸(1: 2)90mlに溶解し、48時間加
熱還流した。室温まで放冷後、水50mlを加え、酢酸エチ
ルで抽出し、水で洗滌した。有機層を飽和重曹水で3回
抽出し、水層を4N塩酸でpH2に調整し、酢酸エチルで抽
出した。有機層を水、飽和食塩水で洗滌し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮乾固し2-ブロモ
-6,11-ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピン-11-カルボン
酸を2.68g得た。

【０２７２】融点: 185.0-186.0℃ IR(KBr錠剤; cm^-1); 3450, 3020, 2650, 1715, 1700, 1
465, 1275, 1210 NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 3.70および4.64(q, 2H, ABtyp
e, J= 14.8Hz), 4.77(s,1H), 6.99(d, 1H, J= 4.8Hz),
7.05-7.43(m, 6H)

【０２７３】参考例2 2-ブロモ-5,11-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-11H-ジベ
ンゾ［b,e］アゼピン-11-カルボン酸 6,11-ジヒドロ-2-メチルジベンゾ［b,e］オキセピン-11
-オンの代わりに2-ブロモ-5,11-ジヒドロ-5-メチル-11H
-ジベンゾ［b,e］アゼピン-6,11-ジオン13.3gを用い、
実施例39と同様な方法により2-ブロモ-5,11-ジヒドロ-5
-メチル-6-オキソ-11H-ジベンゾ［b,e］アゼピン-11-カ
ルボン酸を5.08g得た。

【０２７４】融点: 240.5℃ IR(KBr錠剤; cm^-1): 2895, 1724,1599, 1562, 1486, 13
78, 1194 NMR(δ, ppm; CDCl₃): 3.46(s, 3H), 4.76(s, 1H), 7.1
1-7.85(m, 7H)

【０２７５】参考例3 10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン-5-
カルボン酸 9-ブロモ-6,11-ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11
-カルボニトリルの代わりに10,11-ジヒドロ-5H-ジベン
ゾ［a,d］シクロヘプテン-5-カルボニトリル5.50gを用
いて実施例54と同様な方法により10,11-ジヒドロ-5H-ジ
ベンゾ［a,d］シクロヘプテン-5-カルボン酸を2.43g得
た。融点: 197-199.5℃

【０２７６】参考例4 10,11-ジヒドロ-3-メチル-5H-ジベンゾ［a,d］シクロヘ
プテン-5-カルボン酸 6,11-ジヒドロ-2-ヨードジベンゾ［b,e］オキセピン-11
-オンの代わりに10,11-ジヒドロ-3-メチル-5H-ジベンゾ
［a,d］シクロヘプテン-5-オン14.4gを用い、実施例50
と同様な方法により、10,11-ジヒドロ-3-メチル-5H-ジ
ベンゾ［a,d］シクロヘプテン-5-カルボン酸を1.62g得
た。融点: 185-186℃

【０２７７】参考例5 2-ブロモ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ［a,d］シクロヘ
プテン-5-カルボン酸 9-ブロモ-6,11-ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11
-カルボニトリルの代わりに2-ブロモ-10,11-ジヒドロ-5
H-ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン-5-カルボニトリル2.
70gを用いて実施例54と同様な方法により2-ブロモ-10,1
1-ジヒドロ-5H-ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン-5-カル
ボン酸を0.93g得た。融点: 129-131℃

【０２７８】参考例6 5H-ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン-5-カルボン酸 9-ブロモ-6,11-ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11
-カルボニトリルの代わりに5H-ジベンゾ［a,d］シクロ
ヘプテン-5-カルボニトリル3.48gを用いて実施例54と同
様な方法により5H-ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン-5-
カルボン酸を2.45g得た。融点: 244-245℃

【０２７９】製剤例1 錠剤常法により次の組成からなる錠剤を作成する。化合物2 100mg 乳糖 60mg 馬鈴薯でんぷん 30mg ポリビニルアルコール 2mg ステアリン酸マグネシウム 1mg タール色素微量

【０２８０】製剤例2 散剤常法により次の組成からなる散剤を作成する。化合物3 150mg 乳糖 280mg

【０２８１】

【発明の効果】本発明によれば、高脂血症治療薬および
動脈硬化治療薬として有用性が期待されるACAT阻害作用
を有する化合物およびその薬理学的に許容される塩が提
供される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｃ 323/62 7419−4Ｈ 327/26 7106−4Ｈ 331/08 7106−4ＨＣ０７Ｄ 221/16 223/20 337/12 471/04 １２１ 7602−4Ｃ 491/044 7019−4Ｃ 495/04 １１６ 9165−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/165 ＡＢＸ 31/18 ＡＤＮ 31/19 ＡＥＤ 31/215 31/235 31/275 31/435 31/55 7431−4Ｃ (72)発明者山田耕二静岡県裾野市佐野1309の３ (72)発明者久保和博静岡県田方郡修善寺町柏久保625の11 審査官内藤伸一 (56)参考文献米国特許4489090（ＵＳ，Ａ)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項1】式(I) 【化1】［式中、R¹、R²、R³およびR⁴は同一または異なって、水
素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチ
オ、アミノ、低級アルキルアミノ、ハロゲン化低級アル
キル、ハロゲン化低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、
シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒ
ドロキシメチル、CR⁹R¹⁰CO₂R¹¹(式中、R⁹、R ¹⁰およびR
¹¹は同一または異なって、水素または低級アルキルを表
す)またはCONR ¹²R¹³(式中、R¹²およびR¹³は同一または
異なって、水素または低級アルキルを表す)を表し、R⁵
は水素または低級アルキルを表し、R⁶、R⁷およびR⁸は同
一または異なって、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、
低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルキ
ルチオ、チオシアナートまたはハロゲンを表し、XはCH
またはNを表し、Y¹-Y²はCH₂-O、CH₂-S(O)_n(式中、nは
0、1または2を表す)、CH₂CH₂、CH=CHまたはCON(R¹⁴)(式
中、R¹⁴は水素または低級アルキルを表す)を表し、Zは
酸素または硫黄を表す］で表される三環式化合物または
その薬理学的に許容される塩。
【請求項2】式(IX) 【化2】［式中、R^1a、R^2a、R^3aおよびR^4aは同一または異なっ
て、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキ
ルチオ、アミノ、低級アルキルアミノ、ハロゲン化低級
アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ハロゲン、ニト
ロ、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニ
ル、ヒドロキシメチル、CR^9aR^10aCO₂R^11a(式中、R^9a、R
^10aおよびR^11aは同一または異なって、水素または低級
アルキルを表す)またはCONR^12aR^13a(式中、R^12aおよびR
^13aは同一または異なって、水素または低級アルキルを
表す)を表し、XはCHまたはNを表し、Wは水素またはヒド
ロキシを表す］で表される三環式化合物。