JPH069522A - ４−デジメチルアミノ−１２ａ−デオキシテトラサイクリンの製造法 - Google Patents
４−デジメチルアミノ−１２ａ−デオキシテトラサイクリンの製造法Info
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- JPH069522A JPH069522A JP18590292A JP18590292A JPH069522A JP H069522 A JPH069522 A JP H069522A JP 18590292 A JP18590292 A JP 18590292A JP 18590292 A JP18590292 A JP 18590292A JP H069522 A JPH069522 A JP H069522A
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- deoxytetracycline
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 下記の一般式
【化１】
（式中、Ｒは水素原子、アルキル基、アリール基または
アラルキル基を表す。）で示される４−デジメチルアミ
ノテトラサイクリン−１２ａ−エステル誘導体を溶媒
中、金属触媒の存在下に加水素分解することを特徴とす
る４−デジメチルアミノ−１２ａ−デオキシテトラサイ
クリンの製造方法。 【効果】 ４−デジメチルアミノ−１２ａ−デオキシテ
トラサイクリンを高収率かつ高純度で製造することがで
きる。
アラルキル基を表す。）で示される４−デジメチルアミ
ノテトラサイクリン−１２ａ−エステル誘導体を溶媒
中、金属触媒の存在下に加水素分解することを特徴とす
る４−デジメチルアミノ−１２ａ−デオキシテトラサイ
クリンの製造方法。 【効果】 ４−デジメチルアミノ−１２ａ−デオキシテ
トラサイクリンを高収率かつ高純度で製造することがで
きる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は４−デジメチルアミノ−
１２ａ−デオキシテトラサイクリンの製造方法に関す
る。本発明により得られる４−デジメチルアミノ−１２
ａ−デオキシテトラサイクリンは、リウマチ性関節炎、
歯周病等の過度のコラ−ゲン破壊によって特徴づけられ
る疾患の治療に有用である（特開昭６１−２４３０２３
号公報参照）。
１２ａ−デオキシテトラサイクリンの製造方法に関す
る。本発明により得られる４−デジメチルアミノ−１２
ａ−デオキシテトラサイクリンは、リウマチ性関節炎、
歯周病等の過度のコラ−ゲン破壊によって特徴づけられ
る疾患の治療に有用である（特開昭６１−２４３０２３
号公報参照）。
【０００２】
【従来の技術】テトラサイクリン系抗生物質またはその
塩酸塩などの塩（以下、これらをテトラサイクリン類と
略称する）は抗菌スペクトルの広い抗生物質として汎用
されているが、抗菌作用以外の作用も検討され、１９８
３年には、ミノサイクリンの歯周病における抗コラゲナ
−ゼ作用が報告された［ジャ−ナル・オブ・ペリオドン
タル・リサ−チ (J. Periodontal Res.)、第１８巻、第
５１６頁参照］。それ以後、コラ−ゲンの破壊を特徴と
する種々の疾患に関する研究の成果と相俟って、テトラ
サイクリン類についてこれら疾患の治療を目的とした臨
床応用の検討がなされてきている。一方、テトラサイク
リン類のコラゲナ−ゼ阻害作用に注目し、その骨格を有
する種々の誘導体の合成も検討されている。例えば、４
−デジメチルアミノテトラサイクリン等のテトラサイク
リン骨格に化学修飾を施した化合物は、抗菌活性がな
く、抗コラ−ゲン破壊酵素活性もしくは抗コラゲナ−ゼ
活性を有するため、薬剤の長期投与が避けられないリウ
マチ性関節炎、歯周病等の、過度のコラ−ゲン破壊によ
って特徴づけられる疾患の治療に有用であることが知ら
れている（特開昭６１−２４３０２３号公報参照）。上
記の４−デジメチルアミノテトラサイクリンと類似の構
造を有する４−デジメチルアミノ−１２ａ−デオキシテ
トラサイクリンは、テトラサイクリンを酢酸水溶液中、
亜鉛で還元することによって得られることが報告されて
いる［A. Greenら、ジャ−ナル・オブ・アメリカン・ケ
ミカル・ソサイエティ（J. Amer.Chem. Soc.) 、第８２
巻、第３９４６頁（１９６０年）参照］。
塩酸塩などの塩（以下、これらをテトラサイクリン類と
略称する）は抗菌スペクトルの広い抗生物質として汎用
されているが、抗菌作用以外の作用も検討され、１９８
３年には、ミノサイクリンの歯周病における抗コラゲナ
−ゼ作用が報告された［ジャ−ナル・オブ・ペリオドン
タル・リサ−チ (J. Periodontal Res.)、第１８巻、第
５１６頁参照］。それ以後、コラ−ゲンの破壊を特徴と
する種々の疾患に関する研究の成果と相俟って、テトラ
サイクリン類についてこれら疾患の治療を目的とした臨
床応用の検討がなされてきている。一方、テトラサイク
リン類のコラゲナ−ゼ阻害作用に注目し、その骨格を有
する種々の誘導体の合成も検討されている。例えば、４
−デジメチルアミノテトラサイクリン等のテトラサイク
リン骨格に化学修飾を施した化合物は、抗菌活性がな
く、抗コラ−ゲン破壊酵素活性もしくは抗コラゲナ−ゼ
活性を有するため、薬剤の長期投与が避けられないリウ
マチ性関節炎、歯周病等の、過度のコラ−ゲン破壊によ
って特徴づけられる疾患の治療に有用であることが知ら
れている（特開昭６１−２４３０２３号公報参照）。上
記の４−デジメチルアミノテトラサイクリンと類似の構
造を有する４−デジメチルアミノ−１２ａ−デオキシテ
トラサイクリンは、テトラサイクリンを酢酸水溶液中、
亜鉛で還元することによって得られることが報告されて
いる［A. Greenら、ジャ−ナル・オブ・アメリカン・ケ
ミカル・ソサイエティ（J. Amer.Chem. Soc.) 、第８２
巻、第３９４６頁（１９６０年）参照］。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】上記文献に記載された
方法によれば、収率よく、純度の高い４−デジメチルア
ミノ−１２ａ−デオキシテトラサイクリンを得ることは
できない。すなわち、上記文献に記載された方法により
４−デジメチルアミノ−１２ａ−デオキシテトラサイク
リンの合成を試み、単離した生成物を高速液体クロマト
グラフィー（以下、ＨＰＬＣと称することがある）によ
り分析した結果、主生成物は４−デジメチルアミノテト
ラサイクリン（含有率５９％）であり、その他の生成物
は４−デジメチルアミノ−１２ａ−デオキシテトラサイ
クリン（含有率１３％）および４−デジメチルアミノア
ンハイドロテトラサイクリン（含有率２３％）であった
（後述の比較例参照）。また、文献に記載された方法に
従い、再結晶により粗生成物の精製を試みたが、４−デ
ジメチルアミノ−１２ａ−デオキシテトラサイクリンを
高純度で得ることはできなかった。しかして、本発明の
目的は、４−デジメチルアミノ−１２ａ−デオキシテト
ラサイクリンを高収率かつ高純度で製造する方法を提供
することにある。
方法によれば、収率よく、純度の高い４−デジメチルア
ミノ−１２ａ−デオキシテトラサイクリンを得ることは
できない。すなわち、上記文献に記載された方法により
４−デジメチルアミノ−１２ａ−デオキシテトラサイク
リンの合成を試み、単離した生成物を高速液体クロマト
グラフィー（以下、ＨＰＬＣと称することがある）によ
り分析した結果、主生成物は４−デジメチルアミノテト
ラサイクリン（含有率５９％）であり、その他の生成物
は４−デジメチルアミノ−１２ａ−デオキシテトラサイ
クリン（含有率１３％）および４−デジメチルアミノア
ンハイドロテトラサイクリン（含有率２３％）であった
（後述の比較例参照）。また、文献に記載された方法に
従い、再結晶により粗生成物の精製を試みたが、４−デ
ジメチルアミノ−１２ａ−デオキシテトラサイクリンを
高純度で得ることはできなかった。しかして、本発明の
目的は、４−デジメチルアミノ−１２ａ−デオキシテト
ラサイクリンを高収率かつ高純度で製造する方法を提供
することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、上記の
目的は、下記の一般式（Ｉ）
目的は、下記の一般式（Ｉ）
【０００５】
【化２】
【０００６】（式中、Ｒは水素原子、アルキル基、アリ
ール基またはアラルキル基を表す。）で示される４−デ
ジメチルアミノテトラサイクリン−１２ａ−エステル誘
導体（以下、これをエステル誘導体（Ｉ）と略称する）
を溶媒中、金属触媒の存在下に加水素分解することを特
徴とする、４−デジメチルアミノ−１２ａ−デオキシテ
トラサイクリンの製造方法を提供することによって達成
される。
ール基またはアラルキル基を表す。）で示される４−デ
ジメチルアミノテトラサイクリン−１２ａ−エステル誘
導体（以下、これをエステル誘導体（Ｉ）と略称する）
を溶媒中、金属触媒の存在下に加水素分解することを特
徴とする、４−デジメチルアミノ−１２ａ−デオキシテ
トラサイクリンの製造方法を提供することによって達成
される。
【０００７】上記一般式（Ｉ）においてＲが表すアルキ
ル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル
基、ブチル基、ペンチル基などが挙げられる。アリール
基としては、例えば、フェニル基、トリル基、ナフチル
基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロルフェニル基な
どが挙げられ、アラルキル基としては、例えば、ベンジ
ル基、メチルベンジル基、メトキシベンジル基、フェネ
チル基などが挙げられる。
ル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル
基、ブチル基、ペンチル基などが挙げられる。アリール
基としては、例えば、フェニル基、トリル基、ナフチル
基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロルフェニル基な
どが挙げられ、アラルキル基としては、例えば、ベンジ
ル基、メチルベンジル基、メトキシベンジル基、フェネ
チル基などが挙げられる。
【０００８】エステル誘導体（Ｉ）の具体例としては、
例えば、４−デジメチルアミノ−１２ａ−ホルミルテト
ラサイクリン、４−デジメチルアミノ−１２ａ−アセチ
ルテトラサイクリン、４−デジメチルアミノ−１２ａ−
プロピオニルテトラサイクリン、４−デジメチルアミノ
−１２ａ−ベンゾイルテトラサイクリン、４−デジメチ
ルアミノ−１２ａ−トルオイルテトラサイクリンなどが
挙げられる。
例えば、４−デジメチルアミノ−１２ａ−ホルミルテト
ラサイクリン、４−デジメチルアミノ−１２ａ−アセチ
ルテトラサイクリン、４−デジメチルアミノ−１２ａ−
プロピオニルテトラサイクリン、４−デジメチルアミノ
−１２ａ−ベンゾイルテトラサイクリン、４−デジメチ
ルアミノ−１２ａ−トルオイルテトラサイクリンなどが
挙げられる。
【０００９】本発明において使用する金属触媒として
は、例えば、パラジウム炭素やラネ−ニッケルなどの、
有機化合物を加水素分解するに際して通常使用される金
属触媒を挙げることができるが、パラジウム炭素または
ラネ−ニッケルが好ましい。金属触媒は、原料であるエ
ステル誘導体（Ｉ）に対して０．５〜１００重量％の範
囲で使用することが好ましく、１０〜４０重量％の範囲
で使用することがより好ましい。
は、例えば、パラジウム炭素やラネ−ニッケルなどの、
有機化合物を加水素分解するに際して通常使用される金
属触媒を挙げることができるが、パラジウム炭素または
ラネ−ニッケルが好ましい。金属触媒は、原料であるエ
ステル誘導体（Ｉ）に対して０．５〜１００重量％の範
囲で使用することが好ましく、１０〜４０重量％の範囲
で使用することがより好ましい。
【００１０】反応溶媒としては、エステル誘導体（Ｉ）
の溶解性が高く、かつ反応の進行を妨げない溶媒が好ま
しく、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンな
どのエーテル、メタノール、エタノール、プロパノール
などのアルコール、ジメチルホルムアミドなどが使用さ
れる。溶媒の使用量は、原料であるエステル誘導体
（Ｉ）１ｇ当り１〜５００ｍｌの範囲で使用することが
好ましく、５〜２００ｍｌの範囲で使用することがより
好ましい。
の溶解性が高く、かつ反応の進行を妨げない溶媒が好ま
しく、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンな
どのエーテル、メタノール、エタノール、プロパノール
などのアルコール、ジメチルホルムアミドなどが使用さ
れる。溶媒の使用量は、原料であるエステル誘導体
（Ｉ）１ｇ当り１〜５００ｍｌの範囲で使用することが
好ましく、５〜２００ｍｌの範囲で使用することがより
好ましい。
【００１１】反応は、水素の圧力が絶対圧１〜２００気
圧の範囲の圧力下で行うことが好ましく、１〜１００気
圧の範囲の圧力下で行うことがより好ましい。また、反
応は、通常室温〜２００℃の範囲の温度で行うのが好ま
しく、室温〜１２０℃の範囲の温度で行うのがより好ま
しい。
圧の範囲の圧力下で行うことが好ましく、１〜１００気
圧の範囲の圧力下で行うことがより好ましい。また、反
応は、通常室温〜２００℃の範囲の温度で行うのが好ま
しく、室温〜１２０℃の範囲の温度で行うのがより好ま
しい。
【００１２】このようにして得られる４−デジメチルア
ミノ−１２ａ−デオキシテトラサイクリンの反応混合物
からの単離・精製は、例えば、次のようにして行うこと
ができる。すなわち、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮
して４−デジメチルアミノ−１２ａ−デオキシテトラサ
イクリンの粗生成物を得、該粗生成物を再沈澱、カラム
クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、再結晶などにより精製
し、４−デジメチルアミノ−１２ａ−デオキシテトラサ
イクリンを得る。
ミノ−１２ａ−デオキシテトラサイクリンの反応混合物
からの単離・精製は、例えば、次のようにして行うこと
ができる。すなわち、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮
して４−デジメチルアミノ−１２ａ−デオキシテトラサ
イクリンの粗生成物を得、該粗生成物を再沈澱、カラム
クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、再結晶などにより精製
し、４−デジメチルアミノ−１２ａ−デオキシテトラサ
イクリンを得る。
【００１３】本発明により得られる４−デジメチルアミ
ノ−１２ａ−デオキシテトラサイクリンは下記構造式
ノ−１２ａ−デオキシテトラサイクリンは下記構造式
【００１４】
【化３】
【００１５】および
【００１６】
【化４】
【００１７】で示される２種類の異性体の混合物であ
る。
る。
【００１８】原料となるエステル誘導体（Ｉ）は公知物
質である４−デジメチルアミノテトラサイクリンをエス
テル化することにより得ることができる。４−デジメチ
ルアミノテトラサイクリンのエステル化は、有機化合物
をエステル化するに際して通常採用される反応条件下で
行う。例えば、４−デジメチルアミノテトラサイクリン
を塩化メチレン、クロロホルム等の不活性溶媒中、ジシ
クロヘキシルカルボジイミドなどの縮合剤の存在下に、
ギ酸、酢酸、安息香酸などのカルボン酸と縮合させるこ
とにより得ることができる。
質である４−デジメチルアミノテトラサイクリンをエス
テル化することにより得ることができる。４−デジメチ
ルアミノテトラサイクリンのエステル化は、有機化合物
をエステル化するに際して通常採用される反応条件下で
行う。例えば、４−デジメチルアミノテトラサイクリン
を塩化メチレン、クロロホルム等の不活性溶媒中、ジシ
クロヘキシルカルボジイミドなどの縮合剤の存在下に、
ギ酸、酢酸、安息香酸などのカルボン酸と縮合させるこ
とにより得ることができる。
【００１９】
【実施例】以下、実施例により本発明を具体的に説明す
る。なお、本発明はこれらの実施例により限定されるも
のではない。実施例中、４−デジメチルアミノ−１２ａ
−デオキシテトラサイクリンの純度はＨＰＬＣにて決定
した。
る。なお、本発明はこれらの実施例により限定されるも
のではない。実施例中、４−デジメチルアミノ−１２ａ
−デオキシテトラサイクリンの純度はＨＰＬＣにて決定
した。
【００２０】参考例１ ジシクロヘキシルカルボジイミド１１１０ｇを塩化メチ
レン３０ｋｇに溶解し、得られた溶液に酢酸１６２ｍｌ
を加え、室温で1時間攪拌したのち、４−ジメチルアミ
ノピリジン３．３ｇを加えた。得られた懸濁液を氷冷
し、この懸濁液に４−デジメチルアミノテトラサイクリ
ン１０８０ｇを１，４−ジオキサン４ｌに溶解して得ら
れた溶液をゆっくり滴下した。滴下終了後、温度を室温
まで戻し、次いで同温度で９０時間攪拌した。得られた
反応液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮したのち、得られ
た粗生成物からジシクロヘキシルウレアを再沈澱により
除去し、次いでエタノ−ルから再結晶することにより、
下記の物性を有する４−デジメチルアミノ−１２ａ−ア
セチルテトラサイクリンを３７５ｇ得た（収率３１
％）。 ↑1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ↓3 ） δ：
１．５０（３Ｈ，ｓ），１．８３〜１．９２（１Ｈ，
ｍ），２．０５（１Ｈ，ｍ），２．１２（３Ｈ，ｓ），
２．４３〜２．５０（１Ｈ，ｍ），２．７７〜２．８１
（１Ｈ，ｍ），３．１４〜３．１９（２Ｈ，ｍ），４．
９５（１Ｈ，ｂｓ），６．８９〜６．９４（１Ｈ，
ｍ），７．０８〜７．１２（１Ｈ，ｍ），７．５０〜
７．５７（１Ｈ，ｍ），８．９９（２Ｈ，ｂｓ），１
１．７２（１Ｈ，ｂｓ） ＦＤ質量スペクトル： ［Ｍ］↑+ ４４３
レン３０ｋｇに溶解し、得られた溶液に酢酸１６２ｍｌ
を加え、室温で1時間攪拌したのち、４−ジメチルアミ
ノピリジン３．３ｇを加えた。得られた懸濁液を氷冷
し、この懸濁液に４−デジメチルアミノテトラサイクリ
ン１０８０ｇを１，４−ジオキサン４ｌに溶解して得ら
れた溶液をゆっくり滴下した。滴下終了後、温度を室温
まで戻し、次いで同温度で９０時間攪拌した。得られた
反応液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮したのち、得られ
た粗生成物からジシクロヘキシルウレアを再沈澱により
除去し、次いでエタノ−ルから再結晶することにより、
下記の物性を有する４−デジメチルアミノ−１２ａ−ア
セチルテトラサイクリンを３７５ｇ得た（収率３１
％）。 ↑1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ↓3 ） δ：
１．５０（３Ｈ，ｓ），１．８３〜１．９２（１Ｈ，
ｍ），２．０５（１Ｈ，ｍ），２．１２（３Ｈ，ｓ），
２．４３〜２．５０（１Ｈ，ｍ），２．７７〜２．８１
（１Ｈ，ｍ），３．１４〜３．１９（２Ｈ，ｍ），４．
９５（１Ｈ，ｂｓ），６．８９〜６．９４（１Ｈ，
ｍ），７．０８〜７．１２（１Ｈ，ｍ），７．５０〜
７．５７（１Ｈ，ｍ），８．９９（２Ｈ，ｂｓ），１
１．７２（１Ｈ，ｂｓ） ＦＤ質量スペクトル： ［Ｍ］↑+ ４４３
【００２１】参考例２ ジシクロヘキシルカルボジイミド１２．４ｇを塩化メチ
レン４８０ｍｌに溶解し、得られた溶液にギ酸１．１３
ｍｌを加え、室温で1時間攪拌したのち、４−ジメチル
アミノピリジン３０．７ｍｇを加えた。得られた懸濁液
を氷冷し、この懸濁液に４−デジメチルアミノテトラサ
イクリン１２．０ｇを１，４−ジオキサン１２０ｍｌに
溶解して得られた溶液をゆっくり滴下した。滴下終了１
０分後、温度を室温まで戻し、次いで同温度で１３．５
時間攪拌した。得られた反応液を濾過し、濾液を減圧下
に濃縮したのち、得られた粗生成物からジシクロヘキシ
ルウレアを再沈澱により除去することにより、下記の物
性を有する４−デジメチルアミノ−１２ａ−ホルミルテ
トラサイクリンを７．５ｇ得た（収率５８％）。 ＦＤ質量スペクトル： ［Ｍ］↑+ ４２９
レン４８０ｍｌに溶解し、得られた溶液にギ酸１．１３
ｍｌを加え、室温で1時間攪拌したのち、４−ジメチル
アミノピリジン３０．７ｍｇを加えた。得られた懸濁液
を氷冷し、この懸濁液に４−デジメチルアミノテトラサ
イクリン１２．０ｇを１，４−ジオキサン１２０ｍｌに
溶解して得られた溶液をゆっくり滴下した。滴下終了１
０分後、温度を室温まで戻し、次いで同温度で１３．５
時間攪拌した。得られた反応液を濾過し、濾液を減圧下
に濃縮したのち、得られた粗生成物からジシクロヘキシ
ルウレアを再沈澱により除去することにより、下記の物
性を有する４−デジメチルアミノ−１２ａ−ホルミルテ
トラサイクリンを７．５ｇ得た（収率５８％）。 ＦＤ質量スペクトル： ［Ｍ］↑+ ４２９
【００２２】参考例３ ジシクロヘキシルカルボジイミド１．０３ｇを塩化メチ
レン２０ｍｌに溶解し、得られた溶液に安息香酸３１９
ｍｇを加え、室温で1時間攪拌したのち、４−ジメチル
アミノピリジン３ｍｇを加えた。得られた懸濁液を氷冷
し、４−デジメチルアミノテトラサイクリン１．００ｇ
を１，４−ジオキサン５ｍｌに溶解して得られた溶液を
ゆっくり滴下した。滴下終了１０分後、温度を室温に戻
し、次いで同温度で１０時間攪拌した。得られた反応液
を濾過し、濾液を減圧下に濃縮したのち、得られた粗生
成物からジシクロヘキシルウレアを再沈澱により除去す
ることにより、下記の物性を有する４−デジメチルアミ
ノ−１２ａ−ベンゾイルテトラサイクリンを６０４ｍｇ
得た（収率４８％）。 ＦＤ質量スペクトル： ［Ｍ］↑+ ５０５
レン２０ｍｌに溶解し、得られた溶液に安息香酸３１９
ｍｇを加え、室温で1時間攪拌したのち、４−ジメチル
アミノピリジン３ｍｇを加えた。得られた懸濁液を氷冷
し、４−デジメチルアミノテトラサイクリン１．００ｇ
を１，４−ジオキサン５ｍｌに溶解して得られた溶液を
ゆっくり滴下した。滴下終了１０分後、温度を室温に戻
し、次いで同温度で１０時間攪拌した。得られた反応液
を濾過し、濾液を減圧下に濃縮したのち、得られた粗生
成物からジシクロヘキシルウレアを再沈澱により除去す
ることにより、下記の物性を有する４−デジメチルアミ
ノ−１２ａ−ベンゾイルテトラサイクリンを６０４ｍｇ
得た（収率４８％）。 ＦＤ質量スペクトル： ［Ｍ］↑+ ５０５
【００２３】実施例１ ４−デジメチルアミノ−１２ａ−アセチルテトラサイク
リン２００ｍｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解
し、得られた溶液をオートクレーブに移し、５％パラジ
ウム炭素４０ｍｇを加え、反応容器内部を水素で置換し
た。反応混合物を攪拌しつつ、水素圧を５０気圧に調整
し、１２０℃にて２時間反応を行った。ＨＰＬＣにて原
料がほぼ消失していることを確認したのち、反応液を濾
過し、濾液を減圧下に濃縮したのち、得られた粗生成物
をｎ−ヘキサン−酢酸エチルから再沈殿することによ
り、４−デジメチルアミノ−１２ａ−デオキシテトラサ
イクリンを１５３ｍｇ得た（収率８８％、純度９８％以
上）。得られた４−デジメチルアミノ−１２ａ−デオキ
シテトラサイクリンは２種類の異性体の混合物であり、
ＨＰＬＣにより２種類の異性体を分離した。それぞれの
物性値を下記に示す。 異性体１： ↑1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ↓3 ） δ：
１．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２４．５Ｈｚおよび１２．
０Ｈｚ），１．６６（３Ｈ，ｓ），２．２０（１Ｈ，
ｍ），２．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚおよび
１４．３Ｈｚ），２．３９（１Ｈ，ｍ），２．４７（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚおよび４．５Ｈｚ），２．
７３（１Ｈ，ｍ），３．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈ
ｚ），５．８７（１Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．０Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．２
８（１Ｈ，ｓ），１２．２３（１Ｈ，ｓ），１４．８５
（１Ｈ，ｓ），１７．９４（１Ｈ，ｓ） ↑13Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ↓3 ） δ：
２７．６，３０．６，３２．０，３８．６，４５．７，
５１．１，７１．３，１００．１，１０５．１，１１
３．４，１１５．６，１１７．４，１３８．０，１４
８．１，１６３．０，１６７．６，１７３．４，１９
０．０，１９４．８，１９９．０ 異性体２： ↑1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ↓3 ） δ：
１．５６（３Ｈ，ｓ），１．９０（１Ｈ，ｍ），１．９
５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２５．０Ｈｚおよび１１．５Ｈ
ｚ），２．４９（１Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１８．６Ｈｚおよび１．７Ｈｚ），２．８９（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚおよび６．５Ｈｚ），３．
０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚおよび６．２Ｈ
ｚ），３．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），５．８
２（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４
５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．２２（１Ｈ，
ｓ），１２．１２（１Ｈ，ｓ），１５．０５（１Ｈ，
ｓ），１８．００（１Ｈ，ｓ） ↑13Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ↓3 ） δ：
２２．２，２５．６，２９．３，３７．４，４３．０，
５１．１，６９．５，１００．８，１０４．２，１１
４．２，１１５．０，１１８．３，１３６．６，１４
６．６，１６３．０，１７３．４，１７６．３，１９
１．７，１９３．１，１９３．８
リン２００ｍｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解
し、得られた溶液をオートクレーブに移し、５％パラジ
ウム炭素４０ｍｇを加え、反応容器内部を水素で置換し
た。反応混合物を攪拌しつつ、水素圧を５０気圧に調整
し、１２０℃にて２時間反応を行った。ＨＰＬＣにて原
料がほぼ消失していることを確認したのち、反応液を濾
過し、濾液を減圧下に濃縮したのち、得られた粗生成物
をｎ−ヘキサン−酢酸エチルから再沈殿することによ
り、４−デジメチルアミノ−１２ａ−デオキシテトラサ
イクリンを１５３ｍｇ得た（収率８８％、純度９８％以
上）。得られた４−デジメチルアミノ−１２ａ−デオキ
シテトラサイクリンは２種類の異性体の混合物であり、
ＨＰＬＣにより２種類の異性体を分離した。それぞれの
物性値を下記に示す。 異性体１： ↑1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ↓3 ） δ：
１．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２４．５Ｈｚおよび１２．
０Ｈｚ），１．６６（３Ｈ，ｓ），２．２０（１Ｈ，
ｍ），２．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚおよび
１４．３Ｈｚ），２．３９（１Ｈ，ｍ），２．４７（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚおよび４．５Ｈｚ），２．
７３（１Ｈ，ｍ），３．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈ
ｚ），５．８７（１Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．０Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．２
８（１Ｈ，ｓ），１２．２３（１Ｈ，ｓ），１４．８５
（１Ｈ，ｓ），１７．９４（１Ｈ，ｓ） ↑13Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ↓3 ） δ：
２７．６，３０．６，３２．０，３８．６，４５．７，
５１．１，７１．３，１００．１，１０５．１，１１
３．４，１１５．６，１１７．４，１３８．０，１４
８．１，１６３．０，１６７．６，１７３．４，１９
０．０，１９４．８，１９９．０ 異性体２： ↑1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ↓3 ） δ：
１．５６（３Ｈ，ｓ），１．９０（１Ｈ，ｍ），１．９
５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２５．０Ｈｚおよび１１．５Ｈ
ｚ），２．４９（１Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１８．６Ｈｚおよび１．７Ｈｚ），２．８９（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚおよび６．５Ｈｚ），３．
０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚおよび６．２Ｈ
ｚ），３．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），５．８
２（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４
５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．２２（１Ｈ，
ｓ），１２．１２（１Ｈ，ｓ），１５．０５（１Ｈ，
ｓ），１８．００（１Ｈ，ｓ） ↑13Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ↓3 ） δ：
２２．２，２５．６，２９．３，３７．４，４３．０，
５１．１，６９．５，１００．８，１０４．２，１１
４．２，１１５．０，１１８．３，１３６．６，１４
６．６，１６３．０，１７３．４，１７６．３，１９
１．７，１９３．１，１９３．８
【００２４】実施例２ ４−デジメチルアミノ−１２ａ−ホルミルテトラサイク
リン７．５ｇをテトラヒドロフラン６０ｍｌに溶解し、
得られた溶液をオートクレーブに移し、５％パラジウム
炭素１．５ｇを加え、反応容器内部を水素で置換した。
反応混合物を攪拌しつつ、水素圧を３０気圧に調整し、
５５℃にて８４時間反応を行った。ＨＰＬＣにて原料が
消失していることを確認したのち、反応液を濾過し、濾
液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロ
マトグラフィーで精製し、４−デジメチルアミノ−１２
ａ−デオキシテトラサイクリンを２．３ｇ得た（収率３
３％、純度９８％以上）。
リン７．５ｇをテトラヒドロフラン６０ｍｌに溶解し、
得られた溶液をオートクレーブに移し、５％パラジウム
炭素１．５ｇを加え、反応容器内部を水素で置換した。
反応混合物を攪拌しつつ、水素圧を３０気圧に調整し、
５５℃にて８４時間反応を行った。ＨＰＬＣにて原料が
消失していることを確認したのち、反応液を濾過し、濾
液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロ
マトグラフィーで精製し、４−デジメチルアミノ−１２
ａ−デオキシテトラサイクリンを２．３ｇ得た（収率３
３％、純度９８％以上）。
【００２５】実施例３ ４−デジメチルアミノ−１２ａ−ベンゾイルテトラサイ
クリン２００ｍｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解
し、得られた溶液をオートクレーブに移し、５％パラジ
ウム炭素４０ｍｇを加え、反応容器内部を水素で置換し
た。反応混合物を攪拌しつつ、水素圧を５０気圧に調整
し、１２０℃にて２時間反応を行った。得られた反応液
を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物
をカラムクロマトグラフィーで精製し、４−デジメチル
アミノ−１２ａ−デオキシテトラサイクリンを６６ｍｇ
得た（収率４３％、純度９８％以上）。
クリン２００ｍｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解
し、得られた溶液をオートクレーブに移し、５％パラジ
ウム炭素４０ｍｇを加え、反応容器内部を水素で置換し
た。反応混合物を攪拌しつつ、水素圧を５０気圧に調整
し、１２０℃にて２時間反応を行った。得られた反応液
を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物
をカラムクロマトグラフィーで精製し、４−デジメチル
アミノ−１２ａ−デオキシテトラサイクリンを６６ｍｇ
得た（収率４３％、純度９８％以上）。
【００２６】実施例４ ４−デジメチルアミノ−１２ａ−アセチルテトラサイク
リン２００ｍｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解
し、得られた溶液をオートクレーブに移し、５％パラジ
ウム炭素４０ｍｇを加え、反応容器内部を水素で置換し
た。反応混合物を攪拌しつつ、水素圧を３０気圧に調整
し、５５℃にて１２日間反応を行った。ＨＰＬＣにて原
料がほぼ消失していることを確認したのち、反応液を濾
過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、４−デジメチルアミ
ノ−１２ａ−デオキシテトラサイクリンを５４ｍｇ得た
（収率３１％、純度９８％以上）。
リン２００ｍｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解
し、得られた溶液をオートクレーブに移し、５％パラジ
ウム炭素４０ｍｇを加え、反応容器内部を水素で置換し
た。反応混合物を攪拌しつつ、水素圧を３０気圧に調整
し、５５℃にて１２日間反応を行った。ＨＰＬＣにて原
料がほぼ消失していることを確認したのち、反応液を濾
過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、４−デジメチルアミ
ノ−１２ａ−デオキシテトラサイクリンを５４ｍｇ得た
（収率３１％、純度９８％以上）。
【００２７】実施例５ ４−デジメチルアミノ−１２ａ−アセチルテトラサイク
リン２００ｍｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解
し、得られた溶液をオートクレーブに移し、５％パラジ
ウム炭素４０ｍｇを加え、反応容器内部を水素で置換し
た。反応混合物を攪拌しつつ、水素圧を５０気圧に調整
し、１２０℃にて２．０時間反応を行った。ＨＰＬＣに
て原料がほぼ消失していることを確認したのち、反応液
を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物
をｎ−ヘキサン−酢酸エチルから再沈殿することによ
り、４−デジメチルアミノ−１２ａ−デオキシテトラサ
イクリンを１４２ｍｇ得た（収率８２％、純度９８％以
上）。
リン２００ｍｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解
し、得られた溶液をオートクレーブに移し、５％パラジ
ウム炭素４０ｍｇを加え、反応容器内部を水素で置換し
た。反応混合物を攪拌しつつ、水素圧を５０気圧に調整
し、１２０℃にて２．０時間反応を行った。ＨＰＬＣに
て原料がほぼ消失していることを確認したのち、反応液
を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物
をｎ−ヘキサン−酢酸エチルから再沈殿することによ
り、４−デジメチルアミノ−１２ａ−デオキシテトラサ
イクリンを１４２ｍｇ得た（収率８２％、純度９８％以
上）。
【００２８】比較例 テトラサイクリン５ｇを酢酸７０ｍｌおよび水３０ｍｌ
の混合溶媒に溶解した。得られた溶液に亜鉛末３．３ｇ
を加え、窒素雰囲気下、２５℃で攪拌した。反応開始２
４時間後および反応開始４８時間後に、亜鉛末３．３ｇ
を加えた。反応開始７２時間後、反応混合物を濾過し、
濾液を氷冷下に０．５％希塩酸３５５ｍｌに加えて１時
間静置し、析出した沈澱を濾取、乾燥し、粗生成物を
２．８ｇ得た。該粗生成物は、４−デジメチルアミノテ
トラサイクリン（含有率５９％）、４−デジメチルアミ
ノアンハイドロテトラサイクリン（含有率２３％）およ
び４−デジメチルアミノ−１２ａ−デオキシテトラサイ
クリン（含有率１３％）の混合物であった。
の混合溶媒に溶解した。得られた溶液に亜鉛末３．３ｇ
を加え、窒素雰囲気下、２５℃で攪拌した。反応開始２
４時間後および反応開始４８時間後に、亜鉛末３．３ｇ
を加えた。反応開始７２時間後、反応混合物を濾過し、
濾液を氷冷下に０．５％希塩酸３５５ｍｌに加えて１時
間静置し、析出した沈澱を濾取、乾燥し、粗生成物を
２．８ｇ得た。該粗生成物は、４−デジメチルアミノテ
トラサイクリン（含有率５９％）、４−デジメチルアミ
ノアンハイドロテトラサイクリン（含有率２３％）およ
び４−デジメチルアミノ−１２ａ−デオキシテトラサイ
クリン（含有率１３％）の混合物であった。
【００２９】
【発明の効果】本発明によれば、４−デジメチルアミノ
−１２ａ−デオキシテトラサイクリンを高収率かつ高純
度で製造することができる。
−１２ａ−デオキシテトラサイクリンを高収率かつ高純
度で製造することができる。
Claims (1)
- 【請求項１】 下記の一般式 【化１】 （式中、Ｒは水素原子、アルキル基、アリール基または
アラルキル基を表す。）で示される４−デジメチルアミ
ノテトラサイクリン−１２ａ−エステル誘導体を溶媒
中、金属触媒の存在下に加水素分解することを特徴とす
る４−デジメチルアミノ−１２ａ−デオキシテトラサイ
クリンの製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18590292A JPH069522A (ja) | 1992-06-18 | 1992-06-18 | ４−デジメチルアミノ−１２ａ−デオキシテトラサイクリンの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18590292A JPH069522A (ja) | 1992-06-18 | 1992-06-18 | ４−デジメチルアミノ−１２ａ−デオキシテトラサイクリンの製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH069522A true JPH069522A (ja) | 1994-01-18 |
Family
ID=16178884
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18590292A Pending JPH069522A (ja) | 1992-06-18 | 1992-06-18 | ４−デジメチルアミノ−１２ａ−デオキシテトラサイクリンの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH069522A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1534300A4 (en) * | 2002-07-12 | 2008-04-23 | Paratek Pharm Innc | TETRACYCLINE COMPOUNDS SUBSTITUTED IN 3, 10, AND 12A |
-
1992
- 1992-06-18 JP JP18590292A patent/JPH069522A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1534300A4 (en) * | 2002-07-12 | 2008-04-23 | Paratek Pharm Innc | TETRACYCLINE COMPOUNDS SUBSTITUTED IN 3, 10, AND 12A |
| US7825105B2 (en) | 2002-07-12 | 2010-11-02 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 3, 10, and 12a substituted tetracycline compounds |
| EP2345637A3 (en) * | 2002-07-12 | 2012-02-15 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 3, 10, and 12a substituted tetracycline compounds |
| US8481513B2 (en) | 2002-07-12 | 2013-07-09 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 3, 10, and 12a substituted tetracycline compounds |
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