JPH069571A - イミダゾリルフエノール誘導体、これを含有する薬剤並びにこの化合物及び薬剤を製造する方法 - Google Patents
イミダゾリルフエノール誘導体、これを含有する薬剤並びにこの化合物及び薬剤を製造する方法Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 下記式Ｉ
（式中、Ｒ１はＮＨ２又はＣＨ３、Ｒ２はＨ又はＣ
Ｈ３、ＸはＯ又はＳ、ＹはＨ、ＯＨ又はＯＣＨ３及びＺ
は−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｏ又はＳを示す。）で表される３−
又は４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フエノール
誘導体及び（又は）その塩、これを含有する薬剤、並び
にこの化合物及び薬剤を製造する方法。 【効果】 上記化合物は毒性のない化合物であり、５−
リポキシゲナーゼ及びトロンボキサンシンターゼを同時
に阻害することができ、喘息の予防、治療に有用であ
る。
Ｈ３、ＸはＯ又はＳ、ＹはＨ、ＯＨ又はＯＣＨ３及びＺ
は−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｏ又はＳを示す。）で表される３−
又は４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フエノール
誘導体及び（又は）その塩、これを含有する薬剤、並び
にこの化合物及び薬剤を製造する方法。 【効果】 上記化合物は毒性のない化合物であり、５−
リポキシゲナーゼ及びトロンボキサンシンターゼを同時
に阻害することができ、喘息の予防、治療に有用であ
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はイミダゾリルフエノール
誘導体、これを含有する薬剤並びにこの化合物及び薬剤
を製造する方法に関する。
誘導体、これを含有する薬剤並びにこの化合物及び薬剤
を製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】多飽和高級脂肪酸、たとえばアラキドン
酸はヒト及び哺乳類の物質代謝で基質として生理学上及
び病態生理学上重要なエコサノイド、たとえばプロスタ
グランジン、トロンボキサン、プロスタサイクリン及び
ロイコトリエンの酵素で触媒される形成に関して使用す
る。その際プロスタグランジン、トロンボキサン及びプ
ロスタサイクリンの形成を酵素シクロオキシゲナーゼに
よって、ロイコトリエン形成を５- リポキシゲナーゼに
よって導く。
酸はヒト及び哺乳類の物質代謝で基質として生理学上及
び病態生理学上重要なエコサノイド、たとえばプロスタ
グランジン、トロンボキサン、プロスタサイクリン及び
ロイコトリエンの酵素で触媒される形成に関して使用す
る。その際プロスタグランジン、トロンボキサン及びプ
ロスタサイクリンの形成を酵素シクロオキシゲナーゼに
よって、ロイコトリエン形成を５- リポキシゲナーゼに
よって導く。
【０００３】トロンボキサンＡ２、極度に不安定なかつ
生物学的に活性な化合物──これは平滑筋の収縮と共に
血小板の著しい凝集を生じさせる──を、多数の細胞、
たとえばヒト血小板中にプロスタグランジン- エンドパ
ーオキシドからトロンボキサン合成の存在下に形成する
(Biochem. Biophys. Res. Commun.８０，２３６（１９
７８））。２〜３の１- 置換されたイミダゾールのう
ち、これらはトロンボキサンシンテターゼの活性（文献
中でしばしばトロンボキサンシンターゼともいう）及び
同時に血栓を阻止することが知られている。
生物学的に活性な化合物──これは平滑筋の収縮と共に
血小板の著しい凝集を生じさせる──を、多数の細胞、
たとえばヒト血小板中にプロスタグランジン- エンドパ
ーオキシドからトロンボキサン合成の存在下に形成する
(Biochem. Biophys. Res. Commun.８０，２３６（１９
７８））。２〜３の１- 置換されたイミダゾールのう
ち、これらはトロンボキサンシンテターゼの活性（文献
中でしばしばトロンボキサンシンターゼともいう）及び
同時に血栓を阻止することが知られている。
【０００４】ロイコトリエンは、炎症- 及び免疫反応で
重要なメディエターであり、生命に危険のある状況の発
生で、たとえばアナフラキシー又は敗血症ショック、し
かもまたアレルギー性反応、気管支収縮及び喘息で重要
な役割を果す。ロイコトリエンと関係がある望まれない
多くの作用によって、多数の化合物が５- リポキシゲナ
ーゼに対するその阻害作用に関して研究されることにな
った。たとえばヨーロッパ特許第２９２６９９号明細書
及びＷＯ９０／１２００８からフエニル- 、ナフチル-
及びチエニル置換されたＮ- ヒドロキシ尿素誘導体が、
５- エポキシゲナーゼ阻害剤として公知である。
重要なメディエターであり、生命に危険のある状況の発
生で、たとえばアナフラキシー又は敗血症ショック、し
かもまたアレルギー性反応、気管支収縮及び喘息で重要
な役割を果す。ロイコトリエンと関係がある望まれない
多くの作用によって、多数の化合物が５- リポキシゲナ
ーゼに対するその阻害作用に関して研究されることにな
った。たとえばヨーロッパ特許第２９２６９９号明細書
及びＷＯ９０／１２００８からフエニル- 、ナフチル-
及びチエニル置換されたＮ- ヒドロキシ尿素誘導体が、
５- エポキシゲナーゼ阻害剤として公知である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】しかし公知の５- リポ
キシゲナーゼ阻害剤及びトロンボキサンシンターゼ阻害
剤のどちらをもってしても同時に５- リポキシゲナーゼ
及びトロンボキサンシンターゼを阻害することができ
ず、その結果５- リポキシゲナーゼ及びトロンボキサン
シンターゼを阻害しなければならない場合、２つの物質
を投与しなければならない。したがって本発明による課
題は、毒性の危険のない、安定な化合物──これは５-
リポキシゲナーゼ及びトロンボキサンシンターゼを阻害
する──の製造にある。
キシゲナーゼ阻害剤及びトロンボキサンシンターゼ阻害
剤のどちらをもってしても同時に５- リポキシゲナーゼ
及びトロンボキサンシンターゼを阻害することができ
ず、その結果５- リポキシゲナーゼ及びトロンボキサン
シンターゼを阻害しなければならない場合、２つの物質
を投与しなければならない。したがって本発明による課
題は、毒性の危険のない、安定な化合物──これは５-
リポキシゲナーゼ及びトロンボキサンシンターゼを阻害
する──の製造にある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者は、従来知られ
ていないイミダゾリルフエノール誘導体が、これに求め
られる高い要求を満足させることを見い出した。
ていないイミダゾリルフエノール誘導体が、これに求め
られる高い要求を満足させることを見い出した。
【０００７】それ故に本発明の対象は、一般式
【０００８】
【化７】
【０００９】（式中Ｒ1 はＮＨ2 又はＣＨ3 、Ｒ2 はＨ
又はＣＨ3 、ＸはＯ又はＳ、ＹはＨ、ＯＨ又はＯＣＨ3
及びＺは -ＣＨ＝ＣＨ- 、Ｏ又はＳを示す。）なる３-
又は４-(１Ｈ- イミダゾール -１- イル）フエノール誘
導体及び（又は）その塩である。
又はＣＨ3 、ＸはＯ又はＳ、ＹはＨ、ＯＨ又はＯＣＨ3
及びＺは -ＣＨ＝ＣＨ- 、Ｏ又はＳを示す。）なる３-
又は４-(１Ｈ- イミダゾール -１- イル）フエノール誘
導体及び（又は）その塩である。
【００１０】一般式Ｉに於て、基Ｒ2 がメチル基である
場合、この基が有する炭素原子は、不斉炭素を生じる。
それ故に本発明の対象は、一般式Ｉの化合物のラセミ体
及び光学的活性形も含まれる。
場合、この基が有する炭素原子は、不斉炭素を生じる。
それ故に本発明の対象は、一般式Ｉの化合物のラセミ体
及び光学的活性形も含まれる。
【００１１】一般式Ｉに於ける置換基Ｙ及び
【００１２】
【化８】
【００１３】は、フエニル- 、チエニル−又はフラニル
基中で夫々任意の位置で存在することができる。イミダ
ゾリルフエノール誘導体及び（又は）その塩（式中基Ｒ
2 は水素を示す。）が好ましい。イミダゾリルフエノー
ル誘導体及び（又は）その塩（式中Ｚは-ＣＨ＝ＣＨ-
を示す。）、特にＮ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔４-(１
Ｈ- イミダゾール -１- イル）フエノキシ〕フエニルメ
チル〕尿素、これらの化合物のイミダゾリウムクロリ
ド、Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔４-(１Ｈ- イミダゾ
ール-１- イル）フエノキシ〕フエニルメチル〕アセト
アミド、Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔３- 〔４-(１Ｈ- イミ
ダゾール -１- イル）フエノキシ〕フエニルメチル〕尿
素、Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- ｛１- 〔４- 〔４-(１Ｈ- イ
ミダゾール -１- イル）フエノキシ〕フエニル〕エチ
ル｝尿素、Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔４-(１Ｈ- イ
ミダゾール -１- イル）フエノキシ〕フエニルメチル〕
- チオ尿素、Ｎ-ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔３-(１Ｈ-
イミダゾール -１- イル）フエノキシ〕フエニルメチ
ル〕尿素及びＮ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔３- 〔４-(１Ｈ-
イミダゾール-１- イル）フエノキシ〕 -６- メトキシ-
フエニルメチル〕尿素、イミダゾリルフエノール誘導
体及び（又は）その塩（式中ＺはＳを示す。）、特にＮ
- ヒドロキシ -Ｎ- 〔５- 〔４-(１Ｈ- イミダゾール -
１- イル）フエノキシ〕チエン-２- イル- メチル〕尿
素並びにイミダゾリルフエノール誘導体及び（又は）そ
の塩（式中ＺはＯを示す。）、特にＮ- ヒドロキシ -Ｎ
- 〔５- 〔４-(１Ｈ- イミダゾール -１- イル)-フエノ
キシ〕フラン -２- イル- メチル〕尿素が特に適する化
合物である。
基中で夫々任意の位置で存在することができる。イミダ
ゾリルフエノール誘導体及び（又は）その塩（式中基Ｒ
2 は水素を示す。）が好ましい。イミダゾリルフエノー
ル誘導体及び（又は）その塩（式中Ｚは-ＣＨ＝ＣＨ-
を示す。）、特にＮ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔４-(１
Ｈ- イミダゾール -１- イル）フエノキシ〕フエニルメ
チル〕尿素、これらの化合物のイミダゾリウムクロリ
ド、Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔４-(１Ｈ- イミダゾ
ール-１- イル）フエノキシ〕フエニルメチル〕アセト
アミド、Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔３- 〔４-(１Ｈ- イミ
ダゾール -１- イル）フエノキシ〕フエニルメチル〕尿
素、Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- ｛１- 〔４- 〔４-(１Ｈ- イ
ミダゾール -１- イル）フエノキシ〕フエニル〕エチ
ル｝尿素、Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔４-(１Ｈ- イ
ミダゾール -１- イル）フエノキシ〕フエニルメチル〕
- チオ尿素、Ｎ-ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔３-(１Ｈ-
イミダゾール -１- イル）フエノキシ〕フエニルメチ
ル〕尿素及びＮ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔３- 〔４-(１Ｈ-
イミダゾール-１- イル）フエノキシ〕 -６- メトキシ-
フエニルメチル〕尿素、イミダゾリルフエノール誘導
体及び（又は）その塩（式中ＺはＳを示す。）、特にＮ
- ヒドロキシ -Ｎ- 〔５- 〔４-(１Ｈ- イミダゾール -
１- イル）フエノキシ〕チエン-２- イル- メチル〕尿
素並びにイミダゾリルフエノール誘導体及び（又は）そ
の塩（式中ＺはＯを示す。）、特にＮ- ヒドロキシ -Ｎ
- 〔５- 〔４-(１Ｈ- イミダゾール -１- イル)-フエノ
キシ〕フラン -２- イル- メチル〕尿素が特に適する化
合物である。
【００１４】本発明によるイミダゾリルフエノール誘導
体及び（又は）その塩は、選択的に５- リポキシゲナー
ゼ及びトロンボキサンシンターゼを阻害する。一方で１
２-リポキシゲナーゼ並びにシクロオキシゲナーゼの活
性は左右されない。薬理学的に最も有効なアラキドン酸
代謝物５- ヒドロキシエイコサテトラエン酸（５- ＨＥ
ＴＥ）、ロイコトリエン、たとえばＬＴＢ4 ，ＬＴ
Ｃ4 ，ＬＴＤ4 及びＬＴＥ 4 、並びにトロンボキサンＡ
２の形成の、これから生じる阻害は、本発明による化合
物に多くの生理学的に価値ある性質、たとえば抗血栓症
- 、抗血管痙攣性-抗血管収縮- 、凝集阻害- 、抗アナ
フラキシ- 、抗喘息- 、抗アレルギ- 、抗炎症- 、血圧
降下- 、輸血促進 (冠状及び脳循環血行) 並びに抗乾癬
作用を付与する。更に本発明による化合物によって血小
板及び白血球の活性化、凝集及びこれに結びつく消費並
びにマクロフアーゲンの活性化、たとえば歯槽動脈マク
ロフアーゲン及び銅細胞、及び組織、静脈及び動脈中で
平滑筋の活性化を阻害する。本発明による一般式I の化
合物は化学的かつ物質代謝的に治療使用に関して安定で
かつ貯蔵可能であるので、これは薬剤として、たとえば
血小板凝集阻害剤、血管拡張薬、抗アルギ−剤、抗アナ
フラキシ−剤、抗炎症剤、抗喘息剤、抗高血剤として使
用するのに、虚血性心筋梗塞の予防又は治療及び（又
は）冠状及び（又は）脳血管障害の処置のための剤とし
て適する。
体及び（又は）その塩は、選択的に５- リポキシゲナー
ゼ及びトロンボキサンシンターゼを阻害する。一方で１
２-リポキシゲナーゼ並びにシクロオキシゲナーゼの活
性は左右されない。薬理学的に最も有効なアラキドン酸
代謝物５- ヒドロキシエイコサテトラエン酸（５- ＨＥ
ＴＥ）、ロイコトリエン、たとえばＬＴＢ4 ，ＬＴ
Ｃ4 ，ＬＴＤ4 及びＬＴＥ 4 、並びにトロンボキサンＡ
２の形成の、これから生じる阻害は、本発明による化合
物に多くの生理学的に価値ある性質、たとえば抗血栓症
- 、抗血管痙攣性-抗血管収縮- 、凝集阻害- 、抗アナ
フラキシ- 、抗喘息- 、抗アレルギ- 、抗炎症- 、血圧
降下- 、輸血促進 (冠状及び脳循環血行) 並びに抗乾癬
作用を付与する。更に本発明による化合物によって血小
板及び白血球の活性化、凝集及びこれに結びつく消費並
びにマクロフアーゲンの活性化、たとえば歯槽動脈マク
ロフアーゲン及び銅細胞、及び組織、静脈及び動脈中で
平滑筋の活性化を阻害する。本発明による一般式I の化
合物は化学的かつ物質代謝的に治療使用に関して安定で
かつ貯蔵可能であるので、これは薬剤として、たとえば
血小板凝集阻害剤、血管拡張薬、抗アルギ−剤、抗アナ
フラキシ−剤、抗炎症剤、抗喘息剤、抗高血剤として使
用するのに、虚血性心筋梗塞の予防又は治療及び（又
は）冠状及び（又は）脳血管障害の処置のための剤とし
て適する。
【００１５】イミダゾリルフエノール誘導体及び（又
は）その塩は毒物学上危険がないので、これをそのまま
適する薬学的調製物の形でヒト及び動物に投与すること
ができる。
は）その塩は毒物学上危険がないので、これをそのまま
適する薬学的調製物の形でヒト及び動物に投与すること
ができる。
【００１６】したがってもう１つの本発明の対象は、有
効物質として少なくとも１個の一般式Ｉの３- 又は４-
(１Ｈ- イミダゾール -１- イル）フエノール誘導体及
び（又は）少なくとも１個の対応する塩を含有する薬剤
である。
効物質として少なくとも１個の一般式Ｉの３- 又は４-
(１Ｈ- イミダゾール -１- イル）フエノール誘導体及
び（又は）少なくとも１個の対応する塩を含有する薬剤
である。
【００１７】患者に投与すべき有効量は、患者の体重、
投与の種類、病気の徴候及び重さの度合に無関係に変化
する。このフアクターを考慮して、単一投薬量につき有
効物質含有量は一般に０．０１〜１０００ｍｇであり、
この際非経口適用のための製剤形は有効物質０．１〜１
０００ｍｇ、局所及び吸入適用のための製剤形は有効物
質０．０１〜１００ｍｇであり、経口投与のための調製
物形態は有効物質１〜１０００ｍｇを含有することがで
きる。
投与の種類、病気の徴候及び重さの度合に無関係に変化
する。このフアクターを考慮して、単一投薬量につき有
効物質含有量は一般に０．０１〜１０００ｍｇであり、
この際非経口適用のための製剤形は有効物質０．１〜１
０００ｍｇ、局所及び吸入適用のための製剤形は有効物
質０．０１〜１００ｍｇであり、経口投与のための調製
物形態は有効物質１〜１０００ｍｇを含有することがで
きる。
【００１８】イミダゾリルフエノール誘導体塩の極めて
良好な水溶性に基づき、これは特に局所及び吸入適用に
並びに非経口投与に適する。この投与形に関して、溶
液、懸濁液、容易に再構成しうる乾燥調製物が並びに局
所及び吸入適用にスプレーも適する。
良好な水溶性に基づき、これは特に局所及び吸入適用に
並びに非経口投与に適する。この投与形に関して、溶
液、懸濁液、容易に再構成しうる乾燥調製物が並びに局
所及び吸入適用にスプレーも適する。
【００１９】更に多くの予防又は治療適用に本発明の一
般式Ｉの化合物の経口適用可能な調製物形たとえば錠
剤、糖衣丸、カプセル、顆粒、滴剤、液剤及びシロッ
プ、しかもまた坐剤並びに経皮適用製剤、たとえば有効
物質をデポー製剤の形で溶解された形で又は場合により
主な浸透を促進する剤を含有する硬膏が適する。これら
の経口、直腸又は経皮的に使用可能な調製物形態を、こ
れから有効物質をゆっくり遊離し、比較的長い時間間
隔、たとえば２４時間にわたって有効効物質の患者への
均一供給を保証する様に製造するのが有利である。
般式Ｉの化合物の経口適用可能な調製物形たとえば錠
剤、糖衣丸、カプセル、顆粒、滴剤、液剤及びシロッ
プ、しかもまた坐剤並びに経皮適用製剤、たとえば有効
物質をデポー製剤の形で溶解された形で又は場合により
主な浸透を促進する剤を含有する硬膏が適する。これら
の経口、直腸又は経皮的に使用可能な調製物形態を、こ
れから有効物質をゆっくり遊離し、比較的長い時間間
隔、たとえば２４時間にわたって有効効物質の患者への
均一供給を保証する様に製造するのが有利である。
【００２０】すべての前記薬学的調製物は、それ自体公
知であり、本発明による一般式Ｉの化合物が化学的に安
定であるので、これらの調製物形態へのこの導入は当業
者にとって問題とならない。これらの薬剤の本発明によ
る製造で、当然のことながら通常の注意を払って助剤、
たとえば担体材料、溶剤、希釈剤、染料、味覚矯正剤、
結合剤及び錠剤砕解剤の選択が優先され、特に非経口に
適用すべき調製物形態の製造で安定性に及びこれらが液
状形である場合に限り等張力に注意しなければならな
い。
知であり、本発明による一般式Ｉの化合物が化学的に安
定であるので、これらの調製物形態へのこの導入は当業
者にとって問題とならない。これらの薬剤の本発明によ
る製造で、当然のことながら通常の注意を払って助剤、
たとえば担体材料、溶剤、希釈剤、染料、味覚矯正剤、
結合剤及び錠剤砕解剤の選択が優先され、特に非経口に
適用すべき調製物形態の製造で安定性に及びこれらが液
状形である場合に限り等張力に注意しなければならな
い。
【００２１】更に本発明の対象は、一般式Ｉ
【００２２】
【化９】
【００２３】（式中Ｒ1 はＮＨ2 又はＣＨ3 、Ｒ2 はＨ
又はＣＨ3 、ＸはＯ又はＳ、ＹはＨ、ＯＨ又はＯＣＨ3
及びＺは -ＣＨ＝ＣＨ- 、Ｏ又はＳを示す。）なる３-
又は４-(１Ｈ- イミダゾール -１- イル）フエノール誘
導体及び（又は）その塩を製造するにあたり、一般式Ｉ
Ｉ Ｒ3 − アリール （式中Ｒ3 はハロゲン、ＮＯ2 又はＯＨ及びアリール
又はＣＨ3 、ＸはＯ又はＳ、ＹはＨ、ＯＨ又はＯＣＨ3
及びＺは -ＣＨ＝ＣＨ- 、Ｏ又はＳを示す。）なる３-
又は４-(１Ｈ- イミダゾール -１- イル）フエノール誘
導体及び（又は）その塩を製造するにあたり、一般式Ｉ
Ｉ Ｒ3 − アリール （式中Ｒ3 はハロゲン、ＮＯ2 又はＯＨ及びアリール
【００２４】
【化１０】
【００２５】を示す。）なるカルボニル化合物を、溶
剤、場合により銅及び（又は）銅（Ｉ）塩の触媒量の存
在下に、Ｒ3 がＯＨである場合、スルホクロリドとの反
応の後、３-(１Ｈ-イミダゾール -１- イル）フエノー
ル又は４-(１Ｈ- イミダゾール -１- イル）フエノール
及び（又は）これらのフエノールの１つのアルカリ塩と
反応させて、一般式ＩＩＩ
剤、場合により銅及び（又は）銅（Ｉ）塩の触媒量の存
在下に、Ｒ3 がＯＨである場合、スルホクロリドとの反
応の後、３-(１Ｈ-イミダゾール -１- イル）フエノー
ル又は４-(１Ｈ- イミダゾール -１- イル）フエノール
及び（又は）これらのフエノールの１つのアルカリ塩と
反応させて、一般式ＩＩＩ
【００２６】
【化１１】
【００２７】なる化合物となし、一般式ＩＩＩの化合物
を溶剤の存在下にヒドロキシルアミン及び（又は）その
塩を用いて塩基の添加下又は無添加下に一般式ＩＶ
を溶剤の存在下にヒドロキシルアミン及び（又は）その
塩を用いて塩基の添加下又は無添加下に一般式ＩＶ
【００２８】
【化１２】
【００２９】なるオキシムに変え、次いで得られたオキ
シムをボラン含有還元剤で酸の存在下に還元して一般式
Ｖ
シムをボラン含有還元剤で酸の存在下に還元して一般式
Ｖ
【００３０】
【化１３】
【００３１】なるヒドロキシルアミンとなし、得られた
ヒドロキシルアミンを、 Ａ．アルカリシアナート又はアルカリチオシアナートと
の反によって又は Ｂ．トリメチルシリルイソシアナート又はトリメチルシ
リルイソチオシアナートと反応させ、次いでトリメチル
シリル基の離脱によって又は Ｃ．アセチル化剤と反応させ、次いで得られたビス- ア
セチル化合物のＯ- アセチル基の選択的な塩基性加水分
解によって、一般式Ｉのイミダゾリルフエノール誘導体
に変え、その後場合により一般式Ｉのイミダゾリルフエ
ニル誘導体から酸を用いて塩を製造することを特徴とす
る、上記化合物の製造方法である。
ヒドロキシルアミンを、 Ａ．アルカリシアナート又はアルカリチオシアナートと
の反によって又は Ｂ．トリメチルシリルイソシアナート又はトリメチルシ
リルイソチオシアナートと反応させ、次いでトリメチル
シリル基の離脱によって又は Ｃ．アセチル化剤と反応させ、次いで得られたビス- ア
セチル化合物のＯ- アセチル基の選択的な塩基性加水分
解によって、一般式Ｉのイミダゾリルフエノール誘導体
に変え、その後場合により一般式Ｉのイミダゾリルフエ
ニル誘導体から酸を用いて塩を製造することを特徴とす
る、上記化合物の製造方法である。
【００３２】一般式ＩＩＩの化合物を、一般式ＩＩ Ｒ3 − アリール （式中Ｒ3 はＣｌ，Ｂｒ又はＪであり、アリールは
【００３３】
【化１４】
【００３４】を示す。）なるカルボニル化合物の反応に
よって製造するのが好ましい。この目的のために、３-
(１Ｈ- イミダゾール -１- イル）フエノール又は４-
(１Ｈ- イミダゾール-１- イル）フエノール──これは
場合により極性溶剤又は溶剤混合物中に溶解されている
──を一又は多塩基、たとえば水酸化ナトリウム及び
（又は） -カリウム、炭酸ナトリウム及び（又は） -カ
リウム、及び（又は）ナトリウムアルコラート、たとえ
ばナトリウムエチラートで対応するアルカリ塩に変え、
次いで極性溶剤又は溶剤混合物の存在下に並びに触媒量
の活性化された銅粉末及び（又は）銅 -Ｉ- 塩、たとえ
ば銅 -Ｉ- ハロゲニドの存在下に、（１Ｈ- イミダゾー
ル-１- イル）フエノールの使用量に対して約１〜２当
量の量で一般式ＩＩのカルボニル化合物の添加後５０〜
１６０℃の温度に加熱する。極性溶剤としてたとえばジ
メチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アルコー
ル、たとえばメタノール又はエタノール、テトラヒドロ
フラン及び１，４- ジオキサンが適する。ジメチルスル
ホキシド及び（又は）ジメチルホルムアミドを使用する
のが好ましい（Ｈ．メールヴァイン、“有機化学の方
法”、ホウベン- ヴェイル第４版、第６／３巻、第８５
〜８９頁、シュツットガルト１９６５）。
よって製造するのが好ましい。この目的のために、３-
(１Ｈ- イミダゾール -１- イル）フエノール又は４-
(１Ｈ- イミダゾール-１- イル）フエノール──これは
場合により極性溶剤又は溶剤混合物中に溶解されている
──を一又は多塩基、たとえば水酸化ナトリウム及び
（又は） -カリウム、炭酸ナトリウム及び（又は） -カ
リウム、及び（又は）ナトリウムアルコラート、たとえ
ばナトリウムエチラートで対応するアルカリ塩に変え、
次いで極性溶剤又は溶剤混合物の存在下に並びに触媒量
の活性化された銅粉末及び（又は）銅 -Ｉ- 塩、たとえ
ば銅 -Ｉ- ハロゲニドの存在下に、（１Ｈ- イミダゾー
ル-１- イル）フエノールの使用量に対して約１〜２当
量の量で一般式ＩＩのカルボニル化合物の添加後５０〜
１６０℃の温度に加熱する。極性溶剤としてたとえばジ
メチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アルコー
ル、たとえばメタノール又はエタノール、テトラヒドロ
フラン及び１，４- ジオキサンが適する。ジメチルスル
ホキシド及び（又は）ジメチルホルムアミドを使用する
のが好ましい（Ｈ．メールヴァイン、“有機化学の方
法”、ホウベン- ヴェイル第４版、第６／３巻、第８５
〜８９頁、シュツットガルト１９６５）。
【００３５】一般式ＩＩＩの化合物を製造する他の可能
性は、３-(１Ｈ- イミダゾール -１- イル）フエノール
又は４-(１Ｈ- イミダゾール -１- イル）フエノール─
─これは上記極性溶剤１は数種を上記塩基の１つで対応
するアルカリ塩に変えられている──を一般式ＩＩ Ｒ3 − アリール （式中Ｒ3 はＮＯ2 、アリールは
性は、３-(１Ｈ- イミダゾール -１- イル）フエノール
又は４-(１Ｈ- イミダゾール -１- イル）フエノール─
─これは上記極性溶剤１は数種を上記塩基の１つで対応
するアルカリ塩に変えられている──を一般式ＩＩ Ｒ3 − アリール （式中Ｒ3 はＮＯ2 、アリールは
【００３６】
【化１５】
【００３７】を示す。）のカルボニル化合物と０．９〜
１．０当量の量で４０〜１６０℃の温度で反応させるこ
とにある（Ｊ．ヘテロ環状化学１８，１２４１（１９８
１））。
１．０当量の量で４０〜１６０℃の温度で反応させるこ
とにある（Ｊ．ヘテロ環状化学１８，１２４１（１９８
１））。
【００３８】更に一般式ＩＩＩの化合物は次の様にして
得られる：第三アミン、特にピリジン中に溶解された一
般式ＩＩ Ｒ3 − アリール （式中Ｒ3 はＯＨ、アリールは
得られる：第三アミン、特にピリジン中に溶解された一
般式ＩＩ Ｒ3 − アリール （式中Ｒ3 はＯＨ、アリールは
【００３９】
【化１６】
【００４０】を示す。）のカルボニル化合物をスルホク
ロリド、たとえばベンゾール- 、トルオール- 、メタン
- 又はトリフルオルメタンスルホクロリド約１〜２当量
で対応するスルホナートに変え、次いで３-(１Ｈ- イミ
ダゾール -１- イル）フエノール又は４-(１Ｈ- イミダ
ゾール -１- イル）フエノール１当量と反応させ、一般
式ＩＩＩの化合物となす（Ｈ．メールヴァイン“有機化
学の方法”、ホウベンヴェイル第４版、第６／３巻、第
８９〜９０頁、シュツットガルト１９６５）。
ロリド、たとえばベンゾール- 、トルオール- 、メタン
- 又はトリフルオルメタンスルホクロリド約１〜２当量
で対応するスルホナートに変え、次いで３-(１Ｈ- イミ
ダゾール -１- イル）フエノール又は４-(１Ｈ- イミダ
ゾール -１- イル）フエノール１当量と反応させ、一般
式ＩＩＩの化合物となす（Ｈ．メールヴァイン“有機化
学の方法”、ホウベンヴェイル第４版、第６／３巻、第
８９〜９０頁、シュツットガルト１９６５）。
【００４１】一般式ＩＩＩ
【００４２】
【化１７】
【００４３】（式中Ｒ2 は好ましくはＨ、ＹはＨ、ＯＨ
又はＯＣＨ3 、Ｚは -ＣＨ＝ＣＨ- 、Ｏ又はＳを示
す。）の化合物を、公知方法で極性溶剤又は溶剤混合
物、たとえばメタノール、エタノール、テトラヒドロフ
ラン及び（又は）ピリジン中でヒドロキシルアミン及び
（又は）その塩、たとえばヒドロキシルアンモニウムク
ロリド１〜２当量で、１は数種の塩基、たとえばピリジ
ン、トリエチルアミン、アルカリアルコラート、たとえ
ばナトリウムメチラート、カリウム- ｔ．ブチラート、
炭酸カリウム及び（又は）- ナトリウム及び（又は）酢
酸ナトリウムの存在下に１８〜２５℃の温度で一般式Ｉ
Ｖのオキシムに変えることができる。次いで得られたオ
キシムを極性溶剤又は溶剤混合物、たとえばアルキルア
ルコラート、たとえばメタノール及びエタノール、テト
ラヒドロフラン及び（又は）１，４- ジオキサン中でホ
ウ素含有還元剤で、たとえばホウ素- ピリジン- 錯体、
及び（又は）ホウ素- テトラヒドロフラン- 錯体で、１
又は数種の酸、たとえば塩酸及び（又は）酢酸の存在下
に０〜５℃の温度で還元し、一般式Ｖのヒドロキシルア
ミンとなす（Ｊ．Ｂ．サマース等、J. Med. Chem. ３
１，１９６０（１９８８））。
又はＯＣＨ3 、Ｚは -ＣＨ＝ＣＨ- 、Ｏ又はＳを示
す。）の化合物を、公知方法で極性溶剤又は溶剤混合
物、たとえばメタノール、エタノール、テトラヒドロフ
ラン及び（又は）ピリジン中でヒドロキシルアミン及び
（又は）その塩、たとえばヒドロキシルアンモニウムク
ロリド１〜２当量で、１は数種の塩基、たとえばピリジ
ン、トリエチルアミン、アルカリアルコラート、たとえ
ばナトリウムメチラート、カリウム- ｔ．ブチラート、
炭酸カリウム及び（又は）- ナトリウム及び（又は）酢
酸ナトリウムの存在下に１８〜２５℃の温度で一般式Ｉ
Ｖのオキシムに変えることができる。次いで得られたオ
キシムを極性溶剤又は溶剤混合物、たとえばアルキルア
ルコラート、たとえばメタノール及びエタノール、テト
ラヒドロフラン及び（又は）１，４- ジオキサン中でホ
ウ素含有還元剤で、たとえばホウ素- ピリジン- 錯体、
及び（又は）ホウ素- テトラヒドロフラン- 錯体で、１
又は数種の酸、たとえば塩酸及び（又は）酢酸の存在下
に０〜５℃の温度で還元し、一般式Ｖのヒドロキシルア
ミンとなす（Ｊ．Ｂ．サマース等、J. Med. Chem. ３
１，１９６０（１９８８））。
【００４４】一般式Ｉの３- 及び４-(１Ｈ- イミダゾー
ル -１- イル）フエノール誘導体─式中Ｒ1 はＮＨ2 を
示す──の製造に、一般式Ｖのヒドロキシルアミンを単
離せずに、アルカリシアナート又はアルカリチオシアナ
ート、たとえばカリウムシアナート又はカリウムチオシ
アナートと反応させることができる。一般式Ｉのイミダ
ゾリルフエノール誘導体の製造に対する他の可能性は、
一般式Ｖのヒドロキシルアミンをそれ自体公知の方法で
単離し、トリメチルシリルイソシアナート又はトリメチ
ルシリルイソチオシアナート１〜１．４当量と非プロト
ン性溶剤、たとえば環状エーテル、たとえばテトラヒド
ロフラン及び１，４- ジオキサン、ジメチルスルホキシ
ド及びジメチルホルムアミド中に２０〜８０℃の温度で
反応させる。中間に形成された付加生成物を溶液を飽和
塩化アンモニウム溶液で加水分解して、一般式Ｉの所望
化合物が得られる。
ル -１- イル）フエノール誘導体─式中Ｒ1 はＮＨ2 を
示す──の製造に、一般式Ｖのヒドロキシルアミンを単
離せずに、アルカリシアナート又はアルカリチオシアナ
ート、たとえばカリウムシアナート又はカリウムチオシ
アナートと反応させることができる。一般式Ｉのイミダ
ゾリルフエノール誘導体の製造に対する他の可能性は、
一般式Ｖのヒドロキシルアミンをそれ自体公知の方法で
単離し、トリメチルシリルイソシアナート又はトリメチ
ルシリルイソチオシアナート１〜１．４当量と非プロト
ン性溶剤、たとえば環状エーテル、たとえばテトラヒド
ロフラン及び１，４- ジオキサン、ジメチルスルホキシ
ド及びジメチルホルムアミド中に２０〜８０℃の温度で
反応させる。中間に形成された付加生成物を溶液を飽和
塩化アンモニウム溶液で加水分解して、一般式Ｉの所望
化合物が得られる。
【００４５】一般式Ｉのイミダゾリルフエノール誘導体
（式中残基Ｒ1 はＣＨ3 を示す。）は、一般式Ｖのヒド
ロキシルアミンから得ることができる。この際ヒドロキ
シルアミンを場合により前もって単離することなく２〜
３．５当量のアセチル化剤、たとえば無水酢酸、酢酸エ
チルエステル及び（又は）酢酸クロリドで対応するビス
- アセチル化合物に変え、これから溶剤として１又は数
種のアルキルアルコラート、たとえばメタノール、エタ
ノール及び（又は）イソプロパノール中で２０〜６０℃
の温度でＯ- アセチル基を選択的塩基性加水分解して、
一般式Ｉのイミダゾリルフエノール誘導体を形成する。
塩基として加水分解に際してたとえば水酸化- リチウ
ム、 -ナトリウム及び（又は）- カリウム及び（又は）
炭酸ナトリウム及び（又は）- カリウムを使用し、これ
らは場合により水性溶液の形で添加される。
（式中残基Ｒ1 はＣＨ3 を示す。）は、一般式Ｖのヒド
ロキシルアミンから得ることができる。この際ヒドロキ
シルアミンを場合により前もって単離することなく２〜
３．５当量のアセチル化剤、たとえば無水酢酸、酢酸エ
チルエステル及び（又は）酢酸クロリドで対応するビス
- アセチル化合物に変え、これから溶剤として１又は数
種のアルキルアルコラート、たとえばメタノール、エタ
ノール及び（又は）イソプロパノール中で２０〜６０℃
の温度でＯ- アセチル基を選択的塩基性加水分解して、
一般式Ｉのイミダゾリルフエノール誘導体を形成する。
塩基として加水分解に際してたとえば水酸化- リチウ
ム、 -ナトリウム及び（又は）- カリウム及び（又は）
炭酸ナトリウム及び（又は）- カリウムを使用し、これ
らは場合により水性溶液の形で添加される。
【００４６】一般式Ｉのイミダゾリルフエノール誘導体
から、対応する塩を１又は数種の酸、たとえば塩酸及び
（又は）硫酸少なくとも等モル量をイミダゾリルフエノ
ール誘導体の水性懸濁液に加えて製造することができ
る。形成された塩を、たとえばアセトンの存在下に沈殿
させ、エタノールから再結晶し又は凍結乾燥して単離す
ることができる。
から、対応する塩を１又は数種の酸、たとえば塩酸及び
（又は）硫酸少なくとも等モル量をイミダゾリルフエノ
ール誘導体の水性懸濁液に加えて製造することができ
る。形成された塩を、たとえばアセトンの存在下に沈殿
させ、エタノールから再結晶し又は凍結乾燥して単離す
ることができる。
【００４７】
【実施例】すべての温度は未修正である。1Ｈ- ＮＭＲ-
スペクトルを、３００ＭＨｚでブルカー社のＡＣ３０
０装置で測定する。スペクトル分析共鳴データの化学変
化をｐｐｍで記載する。ＤＭＳＯ- ｄ6 は、重水素化さ
れたジメチルスルホキシドを示す。
スペクトルを、３００ＭＨｚでブルカー社のＡＣ３０
０装置で測定する。スペクトル分析共鳴データの化学変
化をｐｐｍで記載する。ＤＭＳＯ- ｄ6 は、重水素化さ
れたジメチルスルホキシドを示す。
【００４８】カラムクロマトグラフィー分離に対する固
定相として、０．０６３〜０．２００ｍｍの粒子の大き
さ（７０〜２３０メッシュＡＳＴＭに相当）を有するシ
リカゲル６０（Ｅ．メルク社、ダルムシュタット）を使
用する。
定相として、０．０６３〜０．２００ｍｍの粒子の大き
さ（７０〜２３０メッシュＡＳＴＭに相当）を有するシ
リカゲル６０（Ｅ．メルク社、ダルムシュタット）を使
用する。
【００４９】銅粉末を、有機合成、Ｃｏｌｌ．第ＩＩ
巻、４４６に記載された方法で活性化する。 〔例１〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔４-(１Ｈ- イミダゾール
-１- イル）フエノキシ〕フエニルメチル〕尿素 ａ）４- 〔４-(１Ｈ- イミダゾール -１- イル）フエノ
キシ〕ベンズアルデヒド無水ジメチルホルムアミド１０
０ｍｌ中に４-(１Ｈ- イミダゾール -１- イル）フエノ
ール４０．０４ｇ（０．２５モル）、乾燥炭酸カリウム
１５．２ｇ（０．１１モル）、臭化銅（Ｉ）１ｇ及び活
性化された銅粉末０．５ｇを有する懸濁液を、９０℃る
加温し、これを７時間以内で少しづつ全体で４７．０３
（０．２５モル）の４- ブロムベンズアルデヒドを加え
る。アルデヒド添加の間、１４０〜１４５℃に加熱す
る。アルデヒド添加の終了後、２０℃に冷却し、反応混
合物に氷冷された酢酸エチルエステル１５００ｍｌを加
え、１Ｎ水性苛性ソーダ溶液５００ｍｌで振出する。不
溶性成分の分離後、有機相を、全体で５００ｍｌの１Ｎ
水性苛性ソーダ溶液の３回振出によってイミダゾリルフ
エノールの残部を除き、３回夫々１００ｍｌの飽和水性
塩化ナトリウム溶液で洗滌する。硫酸マグネシウムによ
る乾燥及び乾燥剤の分離後、濾液を４５℃、２．６・１
０3 〜６・１０ 3 Ｐａで蒸発する。得られた残留物をカ
ラムクロマトグラフィーによって酢酸エチルエステルで
精製する。結晶性黄褐色の４- 〔４-(１Ｈ- イミダゾー
ル -１-イル）フアノキシ〕ベンズアルデヒド；融点１
２９〜１２１℃、３７．３７ｇ（理論値の５６．６％）
が得られる。
巻、４４６に記載された方法で活性化する。 〔例１〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔４-(１Ｈ- イミダゾール
-１- イル）フエノキシ〕フエニルメチル〕尿素 ａ）４- 〔４-(１Ｈ- イミダゾール -１- イル）フエノ
キシ〕ベンズアルデヒド無水ジメチルホルムアミド１０
０ｍｌ中に４-(１Ｈ- イミダゾール -１- イル）フエノ
ール４０．０４ｇ（０．２５モル）、乾燥炭酸カリウム
１５．２ｇ（０．１１モル）、臭化銅（Ｉ）１ｇ及び活
性化された銅粉末０．５ｇを有する懸濁液を、９０℃る
加温し、これを７時間以内で少しづつ全体で４７．０３
（０．２５モル）の４- ブロムベンズアルデヒドを加え
る。アルデヒド添加の間、１４０〜１４５℃に加熱す
る。アルデヒド添加の終了後、２０℃に冷却し、反応混
合物に氷冷された酢酸エチルエステル１５００ｍｌを加
え、１Ｎ水性苛性ソーダ溶液５００ｍｌで振出する。不
溶性成分の分離後、有機相を、全体で５００ｍｌの１Ｎ
水性苛性ソーダ溶液の３回振出によってイミダゾリルフ
エノールの残部を除き、３回夫々１００ｍｌの飽和水性
塩化ナトリウム溶液で洗滌する。硫酸マグネシウムによ
る乾燥及び乾燥剤の分離後、濾液を４５℃、２．６・１
０3 〜６・１０ 3 Ｐａで蒸発する。得られた残留物をカ
ラムクロマトグラフィーによって酢酸エチルエステルで
精製する。結晶性黄褐色の４- 〔４-(１Ｈ- イミダゾー
ル -１-イル）フアノキシ〕ベンズアルデヒド；融点１
２９〜１２１℃、３７．３７ｇ（理論値の５６．６％）
が得られる。
【００５０】1Ｈ- ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6)：７．１４
−７．１８（ｍ，３Ｈ，芳香族）；７．２９−７．３２
（ｍ，２Ｈ，芳香族）；７．７４−７．７７（ｍ，３
Ｈ，芳香族）；７．９４−７．９６（ｍ，２Ｈ，芳香
族）、８．２６（ｓ，１Ｈ，芳香族）；９．９５（ｓ，
１Ｈ，ＣＨＯ） ｂ）Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔４-(１Ｈ- イミダゾ
リル -１- イル）フエノキシ〕フエニルメチル〕尿素 無水メタノール９ｍｌ中に溶解されたヒドロキシルアン
モニウムクロリド０．９ｇ（１３ｍＭｏｌ）に、１モル
（１Ｎ）メタノール性ナトリウムエチラート溶液を、次
いで無水メタノール１９ｍｌ中に溶解されたａ）で得ら
れたアルデヒド２．６４ｇ（１０ｍＭｏｌ）を有する溶
液を加える。２０℃で６０分の撹拌後、反応混合物を氷
浴中で冷却し、ホウ素- ピリジン- 錯体４ｍｌ（４０ｍ
Ｍｏｌ）を加える。０℃で二時間後、水性濃塩酸５．３
ｍｌ（６３ｍＭｏｌ）、更に１時間後水性濃塩酸３．３
ｍｌ（３０ｍＭｏｌ）を加える。＋４℃で２４時間後、
反応混合物のｐＨ- 値を冷却下に１０モル苛性ソーダ溶
液５ｍｌで６に調整する。その後水１０ｍｌ中にカリウ
ムシアナート４．９ｇ（６０ｍＭｏｌ）を有する溶液を
滴加し、２０℃で５．５時間放置後、反応混合物を４５
℃及び１．５・１０ 3 Ｐａで蒸発する。残留物に、テト
ラヒドロフラン５０ｍｌ及び酢酸エチルエステル７０ｍ
ｌから成る混合物を加え、２回夫々２０ｍｌの０．１モ
ル苛性ソーダ溶液を、次いで飽和水性塩化ナトリウム溶
液３０ｍｌで振出する。次いで有機相に硫酸マグネシウ
ムえ加え、乾燥剤の分離後及びトルオールの添加後溶剤
を２．６・１０3 Ｐａ及び４５℃で蒸留する。圧力＜１
３Ｐａで得られた残留物の乾燥及びメタノール１５ｍｌ
及び無水ジエチルエーテル９ｍｌから成る混合物で再結
晶後、無色結晶性Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔４-(１
Ｈ- イミダゾール -１-イル）フエノキシ〕フエニルメ
チル〕尿素、融点１５９℃、２．１８ｇ（理論値の６
７．２％）が得られる。
−７．１８（ｍ，３Ｈ，芳香族）；７．２９−７．３２
（ｍ，２Ｈ，芳香族）；７．７４−７．７７（ｍ，３
Ｈ，芳香族）；７．９４−７．９６（ｍ，２Ｈ，芳香
族）、８．２６（ｓ，１Ｈ，芳香族）；９．９５（ｓ，
１Ｈ，ＣＨＯ） ｂ）Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔４-(１Ｈ- イミダゾ
リル -１- イル）フエノキシ〕フエニルメチル〕尿素 無水メタノール９ｍｌ中に溶解されたヒドロキシルアン
モニウムクロリド０．９ｇ（１３ｍＭｏｌ）に、１モル
（１Ｎ）メタノール性ナトリウムエチラート溶液を、次
いで無水メタノール１９ｍｌ中に溶解されたａ）で得ら
れたアルデヒド２．６４ｇ（１０ｍＭｏｌ）を有する溶
液を加える。２０℃で６０分の撹拌後、反応混合物を氷
浴中で冷却し、ホウ素- ピリジン- 錯体４ｍｌ（４０ｍ
Ｍｏｌ）を加える。０℃で二時間後、水性濃塩酸５．３
ｍｌ（６３ｍＭｏｌ）、更に１時間後水性濃塩酸３．３
ｍｌ（３０ｍＭｏｌ）を加える。＋４℃で２４時間後、
反応混合物のｐＨ- 値を冷却下に１０モル苛性ソーダ溶
液５ｍｌで６に調整する。その後水１０ｍｌ中にカリウ
ムシアナート４．９ｇ（６０ｍＭｏｌ）を有する溶液を
滴加し、２０℃で５．５時間放置後、反応混合物を４５
℃及び１．５・１０ 3 Ｐａで蒸発する。残留物に、テト
ラヒドロフラン５０ｍｌ及び酢酸エチルエステル７０ｍ
ｌから成る混合物を加え、２回夫々２０ｍｌの０．１モ
ル苛性ソーダ溶液を、次いで飽和水性塩化ナトリウム溶
液３０ｍｌで振出する。次いで有機相に硫酸マグネシウ
ムえ加え、乾燥剤の分離後及びトルオールの添加後溶剤
を２．６・１０3 Ｐａ及び４５℃で蒸留する。圧力＜１
３Ｐａで得られた残留物の乾燥及びメタノール１５ｍｌ
及び無水ジエチルエーテル９ｍｌから成る混合物で再結
晶後、無色結晶性Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔４-(１
Ｈ- イミダゾール -１-イル）フエノキシ〕フエニルメ
チル〕尿素、融点１５９℃、２．１８ｇ（理論値の６
７．２％）が得られる。
【００５１】1Ｈ- ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6)：４．５２
（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2)；６．３５（ｓ，２Ｈ，ＮＨ2)；
６．９９−７．１０（ｑ，２Ｈ，芳香族）；７．１３−
７．１４（ｍ，３Ｈ，芳香族）；７．３２−７．３４
（ｑ，２Ｈ，芳香族）；７．６１−７．６５（ｍ，３
Ｈ，芳香族）；８．１６（ｓ，１Ｈ，芳香族）；９．３
７（ｓ，１Ｈ，ＯＨ） 〔例２〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔４-(１Ｈ- イミダゾール
-１- イル）フエノキシ〕フエニルメチル〕尿素のイミ
ダゾリウムクロリド Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔４-(１Ｈ- イミダゾール
-１- イル）フエノキシ〕フエニルメチル〕尿素３．２
４ｇ（１０ｍＭｏｌ）を、水１０ｍｌ中に懸濁し、６Ｎ
- 塩酸１．７ｍｌの添加によって溶解する。イミダゾリ
ウムクロリドを、アセトン１５０ｍｌの添加によって沈
殿させ、次いでアセトンで酸不含になるまで洗滌し、無
水エタノール１５０ｍｌから再結晶する。１５６℃での
分解点を有するイミダゾリウムクロリド２．８５ｇ（理
論値の８０％）が得られる。
（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2)；６．３５（ｓ，２Ｈ，ＮＨ2)；
６．９９−７．１０（ｑ，２Ｈ，芳香族）；７．１３−
７．１４（ｍ，３Ｈ，芳香族）；７．３２−７．３４
（ｑ，２Ｈ，芳香族）；７．６１−７．６５（ｍ，３
Ｈ，芳香族）；８．１６（ｓ，１Ｈ，芳香族）；９．３
７（ｓ，１Ｈ，ＯＨ） 〔例２〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔４-(１Ｈ- イミダゾール
-１- イル）フエノキシ〕フエニルメチル〕尿素のイミ
ダゾリウムクロリド Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔４-(１Ｈ- イミダゾール
-１- イル）フエノキシ〕フエニルメチル〕尿素３．２
４ｇ（１０ｍＭｏｌ）を、水１０ｍｌ中に懸濁し、６Ｎ
- 塩酸１．７ｍｌの添加によって溶解する。イミダゾリ
ウムクロリドを、アセトン１５０ｍｌの添加によって沈
殿させ、次いでアセトンで酸不含になるまで洗滌し、無
水エタノール１５０ｍｌから再結晶する。１５６℃での
分解点を有するイミダゾリウムクロリド２．８５ｇ（理
論値の８０％）が得られる。
【００５２】1Ｈ- ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6)：４．５４
（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2)；６．３７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ2)；
７．０３−７．１９（ｑ，２Ｈ，芳香族）；７．２０−
７．３８（ｑ，２Ｈ，芳香族）；７．８０−７．８４
（ｍ，２Ｈ，芳香族）；７．９０−７．９１（ｔ，２
Ｈ，芳香族）；８．２５−８．２６（ｔ，１Ｈ，芳香
族）；８．３３（ｄ，１Ｈ，芳香族）；９．４５（ｓ，
１Ｈ，ＯＨ）；９．７５（ｓ，１Ｈ，芳香族）；約１６
（ｓ，巾広い、１Ｈ 、芳香族） 〔例３〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔４-(１Ｈ- イミダゾール
-１- イル）フエノキシ〕フエニルメチル〕- アセトア
ミド 例１に記載した様に、１ａ）に従って製造されたベンズ
アルデヒドをオキシムに変え、これをホウ素- ピリジン
- 錯体で還元して、ヒドロキシルアミンに変える。水性
濃塩酸で酸性化し、４５℃及び２．６・１０3 〜６・１
０3 Ｐａの圧力でメタノールの蒸留後、水性残留物を、
同一容量の酢酸エチルエステルで層状にし、氷浴中で冷
却し、更に冷却下に１０Ｎ水性苛性ソーダ溶液でｐＨ-
値１０を調整する。沈殿した油状物を、酢酸エチルエス
テルで抽出し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、
１．５・１０3 Ｐａ及び４５℃で１／１０容量トルオー
ルの添加後蒸発し、次いで４０℃及び１３Ｐａで乾燥す
る。残留物２．９５ｇ（１０．５ｍＭｏｌ）を、無水テ
トラヒドロフラン８０ｍｌ中に溶解し、０℃で撹拌下で
トリエチルアミン５．１５ｍｌ（３７ｍＭｏｌ）を、次
いで無水テトラヒドロフラン２０ｍｌ中に溶解された酢
酸クロリド２．７６ｍｌ（３６．２ｍＭｏｌ）を加え
る。３０分後、反応混合物を４・１０3 Ｐａで蒸発し、
残留物を無水メタノール２０ｍｌ中に溶解し、水１００
ｍｌを加え、酢酸エチルエステルで抽出する。４５℃で
及び４・１０3 Ｐａで抽出物の乾燥及び蒸発後、黄色油
状物７．２８ｇが得られる。イソプロパノール７０ｍｌ
中に溶解し、水１５ｍｌ中に水酸化リチウム１．５ｇを
有する溶液の添加下に３時間以内で４０℃でけん化す
る。水２００ｍｌの添加後、ｐＨ- 値を７に調整し、酢
酸エチルエステルを抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥
し、抽出物の蒸発後、淡黄色固形残留物５．９５ｇが得
られる。これをカラムクロマトグラフィーによってテト
ラヒドロフランを用いて精製する。結晶の形で黒黄色Ｎ
- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔４-(１Ｈ- イミダゾール -
１- イル）フエノキシ〕フエニルメチル〕アセトアミ
ド、融点１４９℃、３．１７ｇが得られる。
（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2)；６．３７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ2)；
７．０３−７．１９（ｑ，２Ｈ，芳香族）；７．２０−
７．３８（ｑ，２Ｈ，芳香族）；７．８０−７．８４
（ｍ，２Ｈ，芳香族）；７．９０−７．９１（ｔ，２
Ｈ，芳香族）；８．２５−８．２６（ｔ，１Ｈ，芳香
族）；８．３３（ｄ，１Ｈ，芳香族）；９．４５（ｓ，
１Ｈ，ＯＨ）；９．７５（ｓ，１Ｈ，芳香族）；約１６
（ｓ，巾広い、１Ｈ 、芳香族） 〔例３〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔４-(１Ｈ- イミダゾール
-１- イル）フエノキシ〕フエニルメチル〕- アセトア
ミド 例１に記載した様に、１ａ）に従って製造されたベンズ
アルデヒドをオキシムに変え、これをホウ素- ピリジン
- 錯体で還元して、ヒドロキシルアミンに変える。水性
濃塩酸で酸性化し、４５℃及び２．６・１０3 〜６・１
０3 Ｐａの圧力でメタノールの蒸留後、水性残留物を、
同一容量の酢酸エチルエステルで層状にし、氷浴中で冷
却し、更に冷却下に１０Ｎ水性苛性ソーダ溶液でｐＨ-
値１０を調整する。沈殿した油状物を、酢酸エチルエス
テルで抽出し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、
１．５・１０3 Ｐａ及び４５℃で１／１０容量トルオー
ルの添加後蒸発し、次いで４０℃及び１３Ｐａで乾燥す
る。残留物２．９５ｇ（１０．５ｍＭｏｌ）を、無水テ
トラヒドロフラン８０ｍｌ中に溶解し、０℃で撹拌下で
トリエチルアミン５．１５ｍｌ（３７ｍＭｏｌ）を、次
いで無水テトラヒドロフラン２０ｍｌ中に溶解された酢
酸クロリド２．７６ｍｌ（３６．２ｍＭｏｌ）を加え
る。３０分後、反応混合物を４・１０3 Ｐａで蒸発し、
残留物を無水メタノール２０ｍｌ中に溶解し、水１００
ｍｌを加え、酢酸エチルエステルで抽出する。４５℃で
及び４・１０3 Ｐａで抽出物の乾燥及び蒸発後、黄色油
状物７．２８ｇが得られる。イソプロパノール７０ｍｌ
中に溶解し、水１５ｍｌ中に水酸化リチウム１．５ｇを
有する溶液の添加下に３時間以内で４０℃でけん化す
る。水２００ｍｌの添加後、ｐＨ- 値を７に調整し、酢
酸エチルエステルを抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥
し、抽出物の蒸発後、淡黄色固形残留物５．９５ｇが得
られる。これをカラムクロマトグラフィーによってテト
ラヒドロフランを用いて精製する。結晶の形で黒黄色Ｎ
- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔４-(１Ｈ- イミダゾール -
１- イル）フエノキシ〕フエニルメチル〕アセトアミ
ド、融点１４９℃、３．１７ｇが得られる。
【００５３】1Ｈ- ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6)：２．０５
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3)；４．６７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2)；
７．０１−７．０４（ｑ，２Ｈ，芳香族）；７．０９−
７．１５（ｍ，３Ｈ，芳香族）；７．２９−７．３２
（ｑ，２Ｈ，芳香族）；７．６１−７．６７（ｍ，３
Ｈ，芳香族）；８．１７（ｓ，１Ｈ，芳香族）；９．８
９（ｓ，１Ｈ，ＯＨ） 〔例４〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔５- 〔４-(１Ｈ- イミダゾール
-１- イル）フエノキシ〕チエン -２- イル- メチル〕
尿素 製造は、例１と同様に行われる。４- ブロムベンズアル
デヒドの代りに、５-ブロムチオフエン -２- アルデヒ
ド４７．８ｇ（０．２５モル）を使用する。
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3)；４．６７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2)；
７．０１−７．０４（ｑ，２Ｈ，芳香族）；７．０９−
７．１５（ｍ，３Ｈ，芳香族）；７．２９−７．３２
（ｑ，２Ｈ，芳香族）；７．６１−７．６７（ｍ，３
Ｈ，芳香族）；８．１７（ｓ，１Ｈ，芳香族）；９．８
９（ｓ，１Ｈ，ＯＨ） 〔例４〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔５- 〔４-(１Ｈ- イミダゾール
-１- イル）フエノキシ〕チエン -２- イル- メチル〕
尿素 製造は、例１と同様に行われる。４- ブロムベンズアル
デヒドの代りに、５-ブロムチオフエン -２- アルデヒ
ド４７．８ｇ（０．２５モル）を使用する。
【００５４】Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔５- 〔４-(１Ｈ-
イミダゾール -１- イル)-フエノキシ〕チエン -２- イ
ル- メチル〕尿素の融点は１４１℃である。1 Ｈ- ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6)：４．５６（ｓ，２Ｈ，
ＣＨ2)；６．４４（ｓ，２Ｈ，ＮＨ2)；６．５２−６．
５４（ｄ，１Ｈ，芳香族）；６．７６−６．７７（ｄ，
１Ｈ，芳香族）；７．０９（ｓ，１Ｈ，芳香族）；７．
２２−７．２５（ｍ，２Ｈ，芳香族）；７．６３−７．
６７（ｍ，３Ｈ，芳香族）；８．１８（ｓ，１Ｈ，芳香
族）；９．５−１０．０（ｓ，巾広い，１Ｈ，ＯＨ） 〔例５〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔３- 〔４-(１Ｈ- イミダゾール
-１- イル）フエノキシ〕フエニルメチル〕- 尿素 製造は、例１と同様に行われる。４- ブロムベンズアル
デヒドの代りに、３-ブロムベンズアルデヒド４６．３
ｇ（０．２５モル）を使用する。得られた化合物の融点
は、１６３℃である。
イミダゾール -１- イル)-フエノキシ〕チエン -２- イ
ル- メチル〕尿素の融点は１４１℃である。1 Ｈ- ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6)：４．５６（ｓ，２Ｈ，
ＣＨ2)；６．４４（ｓ，２Ｈ，ＮＨ2)；６．５２−６．
５４（ｄ，１Ｈ，芳香族）；６．７６−６．７７（ｄ，
１Ｈ，芳香族）；７．０９（ｓ，１Ｈ，芳香族）；７．
２２−７．２５（ｍ，２Ｈ，芳香族）；７．６３−７．
６７（ｍ，３Ｈ，芳香族）；８．１８（ｓ，１Ｈ，芳香
族）；９．５−１０．０（ｓ，巾広い，１Ｈ，ＯＨ） 〔例５〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔３- 〔４-(１Ｈ- イミダゾール
-１- イル）フエノキシ〕フエニルメチル〕- 尿素 製造は、例１と同様に行われる。４- ブロムベンズアル
デヒドの代りに、３-ブロムベンズアルデヒド４６．３
ｇ（０．２５モル）を使用する。得られた化合物の融点
は、１６３℃である。
【００５５】1Ｈ- ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6)：４．５３
（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2)；６．３９（ｓ，２Ｈ，ＮＨ2)；
６．９１−６．９５（ｑ，１Ｈ，芳香族）；７．０１−
７．０９（ｄ，１Ｈ，芳香族）；７．１１−７．１５
（ｍ，４Ｈ，芳香族）；７．３３−７．３８（ｔ，１
Ｈ，芳香族）；７．６２−７．６７（ｍ，３Ｈ，芳香
族）；８．１８（ｓ，１Ｈ，芳香族）；９．４３（ｓ，
１Ｈ，ＯＨ） 〔例６〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔５- 〔４-(１Ｈ- イミダゾール
-１- イル）フエノキシ〕フラン -２- イル- メチル〕
尿素 製造は、例１と同様に行われるが、臭化銅（Ｉ）及び銅
粉末なしで行われる。４- ブロムベンズアルデヒドの代
りに、５- ニトロフラン -２- アルデヒド３５．３ｇ
（０．２５モル）を使用する。得られた化合物は、１５
５℃で融解する。
（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2)；６．３９（ｓ，２Ｈ，ＮＨ2)；
６．９１−６．９５（ｑ，１Ｈ，芳香族）；７．０１−
７．０９（ｄ，１Ｈ，芳香族）；７．１１−７．１５
（ｍ，４Ｈ，芳香族）；７．３３−７．３８（ｔ，１
Ｈ，芳香族）；７．６２−７．６７（ｍ，３Ｈ，芳香
族）；８．１８（ｓ，１Ｈ，芳香族）；９．４３（ｓ，
１Ｈ，ＯＨ） 〔例６〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔５- 〔４-(１Ｈ- イミダゾール
-１- イル）フエノキシ〕フラン -２- イル- メチル〕
尿素 製造は、例１と同様に行われるが、臭化銅（Ｉ）及び銅
粉末なしで行われる。４- ブロムベンズアルデヒドの代
りに、５- ニトロフラン -２- アルデヒド３５．３ｇ
（０．２５モル）を使用する。得られた化合物は、１５
５℃で融解する。
【００５６】1Ｈ- ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6)：４．４２
（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2)；５．７５−５．７６（ｄ，１Ｈ，
芳香族）；６．３０−６．３１（ｄ，１Ｈ，芳香族）；
６．４４（ｓ，２Ｈ，ＮＨ2)；７．０９（ｓ，１Ｈ，芳
香族）；７．１６−７．２２（ｍ，２Ｈ，芳香族）；
７．６２−７．６７（ｍ，３Ｈ，芳香族）；８．１８
（ｓ，１Ｈ，芳香族）；９．４４（ｓ，１Ｈ，ＯＨ） 〔例７〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔３- 〔４-(１Ｈ- イミダゾール
-１- イル）フエノキシ〕 -６- メトキシフエニルメチ
ル〕尿素 製造は、例１と同様に行われる。４- ブロムベンズアル
デヒドの代りに、３-ブロム -６- メトキシ- ベンズア
ルデヒド５４．３ｇ（０．２５モル）を使用する。得ら
れた化合物は、１１１℃で融解する。
（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2)；５．７５−５．７６（ｄ，１Ｈ，
芳香族）；６．３０−６．３１（ｄ，１Ｈ，芳香族）；
６．４４（ｓ，２Ｈ，ＮＨ2)；７．０９（ｓ，１Ｈ，芳
香族）；７．１６−７．２２（ｍ，２Ｈ，芳香族）；
７．６２−７．６７（ｍ，３Ｈ，芳香族）；８．１８
（ｓ，１Ｈ，芳香族）；９．４４（ｓ，１Ｈ，ＯＨ） 〔例７〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔３- 〔４-(１Ｈ- イミダゾール
-１- イル）フエノキシ〕 -６- メトキシフエニルメチ
ル〕尿素 製造は、例１と同様に行われる。４- ブロムベンズアル
デヒドの代りに、３-ブロム -６- メトキシ- ベンズア
ルデヒド５４．３ｇ（０．２５モル）を使用する。得ら
れた化合物は、１１１℃で融解する。
【００５７】1Ｈ- ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6)：３．８０
（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3)；４．５６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2)；
６．４１（ｓ，２Ｈ，ＮＨ2)；６．９３−７．０８
（ｍ，６Ｈ，芳香族）；７．５５−７．６３（ｍ，３
Ｈ，芳香族）；８．１４（ｓ，１Ｈ，芳香族）；９．５
０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ） 〔例８〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- ｛１- 〔４- 〔４- １Ｈ- イミダ
ゾール -１- イル）フエノキシ〕フエニル〕- エチル｝
尿素 製造は、例１と同様に行われる。４- ブロムベンズアル
デヒドの代りに、４-ブロムアセトフエノン４９．８ｇ
（０．２５モル）を使用する。尿素化合物を、無色結晶
形で得られ、これは１６０℃で融解する。
（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3)；４．５６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2)；
６．４１（ｓ，２Ｈ，ＮＨ2)；６．９３−７．０８
（ｍ，６Ｈ，芳香族）；７．５５−７．６３（ｍ，３
Ｈ，芳香族）；８．１４（ｓ，１Ｈ，芳香族）；９．５
０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ） 〔例８〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- ｛１- 〔４- 〔４- １Ｈ- イミダ
ゾール -１- イル）フエノキシ〕フエニル〕- エチル｝
尿素 製造は、例１と同様に行われる。４- ブロムベンズアル
デヒドの代りに、４-ブロムアセトフエノン４９．８ｇ
（０．２５モル）を使用する。尿素化合物を、無色結晶
形で得られ、これは１６０℃で融解する。
【００５８】1Ｈ- ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6)：１．４１
−１．４３（ｄ，３Ｈ，ＣＨ3)；５．２８−５．３６
（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；６．２８（ｓ，２Ｈ，ＮＨ2)；
６．９０−７．１６（ｍ，５Ｈ，芳香族）；７．３２−
７．４３（ｄ，２Ｈ，芳香族）；７．５２−７．６８
（ｍ，３Ｈ，芳香族）；８．１５（ｓ，１Ｈ，芳香
族）；９．０７（ｓ，１Ｈ，ＯＨ） 〔例９〕 Ｎ- ヒドロキシ -４- 〔４- 〔４-(１Ｈ- イミダゾール
-１- イル）フエノキシ〕フエニルメチル〕- チオ尿素 例１に従ってホウ素- ピリジン- 錯体でミキシムの還元
後に得られるヒドロキシルアミンを単離し、１，４- ジ
オキサン２５ｍｌ中に溶解する。この溶液のために、撹
拌下に２０℃でトリメチルシリルイソチオシアナート
１．７ｍｌを滴下する。３時間後、塩化ナトリウムの飽
和溶液で振出する。硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、
揮発性成分を蒸発し、得られた残留物を１，４- ジオキ
サン／水から再結晶した後、無色結晶形で、Ｎ- ヒドロ
キシ -Ｎ- 〔４- 〔４-(１Ｈ- イミダゾール -１- イ
ル）フエノキシ〕フエニルメチル〕チオ尿素１．９２ｇ
（理論値の５６．４％）が得られ、１７４℃で分解下に
融解する。
−１．４３（ｄ，３Ｈ，ＣＨ3)；５．２８−５．３６
（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；６．２８（ｓ，２Ｈ，ＮＨ2)；
６．９０−７．１６（ｍ，５Ｈ，芳香族）；７．３２−
７．４３（ｄ，２Ｈ，芳香族）；７．５２−７．６８
（ｍ，３Ｈ，芳香族）；８．１５（ｓ，１Ｈ，芳香
族）；９．０７（ｓ，１Ｈ，ＯＨ） 〔例９〕 Ｎ- ヒドロキシ -４- 〔４- 〔４-(１Ｈ- イミダゾール
-１- イル）フエノキシ〕フエニルメチル〕- チオ尿素 例１に従ってホウ素- ピリジン- 錯体でミキシムの還元
後に得られるヒドロキシルアミンを単離し、１，４- ジ
オキサン２５ｍｌ中に溶解する。この溶液のために、撹
拌下に２０℃でトリメチルシリルイソチオシアナート
１．７ｍｌを滴下する。３時間後、塩化ナトリウムの飽
和溶液で振出する。硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、
揮発性成分を蒸発し、得られた残留物を１，４- ジオキ
サン／水から再結晶した後、無色結晶形で、Ｎ- ヒドロ
キシ -Ｎ- 〔４- 〔４-(１Ｈ- イミダゾール -１- イ
ル）フエノキシ〕フエニルメチル〕チオ尿素１．９２ｇ
（理論値の５６．４％）が得られ、１７４℃で分解下に
融解する。
【００５９】1Ｈ- ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6)：５．２２
（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2)；７．０２−７．１５（ｍ，５Ｈ，
芳香族）；７．４１−７．４４（ｄ，２Ｈ，芳香族）；
７．６２−７．６９（ｍ，３Ｈ，芳香族）；８．２２
（ｓ，１Ｈ，芳香族）；１０．０８（ｓ，１Ｈ，ＯＨ） 〔例１０〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔３-(１Ｈ- イミダゾール
-１- イル）フエノキシ〕フエニルメチル〕- 尿素 製造は、例１と同様に行われる。４-(１Ｈ- イミダゾー
ル -１- イル）フエノールの代りに、３-(１Ｈ- イミダ
ゾール -１- イル）フエノールを使用する。尿素化合物
が無色結晶の形で得られ、これは１５８℃で融解する。
（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2)；７．０２−７．１５（ｍ，５Ｈ，
芳香族）；７．４１−７．４４（ｄ，２Ｈ，芳香族）；
７．６２−７．６９（ｍ，３Ｈ，芳香族）；８．２２
（ｓ，１Ｈ，芳香族）；１０．０８（ｓ，１Ｈ，ＯＨ） 〔例１０〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔３-(１Ｈ- イミダゾール
-１- イル）フエノキシ〕フエニルメチル〕- 尿素 製造は、例１と同様に行われる。４-(１Ｈ- イミダゾー
ル -１- イル）フエノールの代りに、３-(１Ｈ- イミダ
ゾール -１- イル）フエノールを使用する。尿素化合物
が無色結晶の形で得られ、これは１５８℃で融解する。
【００６０】1Ｈ- ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6)：４．５４
（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2)；６．３７（ｓ，２Ｈ，ＮＨ2)；
６．８５−６．８９（ｄ，１Ｈ，芳香族）；７．００−
７．１０（ｍ，３Ｈ，芳香族）；７．３０−７．４８
（ｍ，５Ｈ，芳香族）；７．７１（ｓ，１Ｈ，芳香
族）；８．２４（ｓ，１Ｈ，芳香族）；９．４２（ｓ，
１Ｈ，ＯＨ）
（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2)；６．３７（ｓ，２Ｈ，ＮＨ2)；
６．８５−６．８９（ｄ，１Ｈ，芳香族）；７．００−
７．１０（ｍ，３Ｈ，芳香族）；７．３０−７．４８
（ｍ，５Ｈ，芳香族）；７．７１（ｓ，１Ｈ，芳香
族）；８．２４（ｓ，１Ｈ，芳香族）；９．４２（ｓ，
１Ｈ，ＯＨ）
【００６１】
Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔２-(１Ｈ- イミダゾール
-１- イル）エトキシ〕フエニルメチル〕- 尿素 ４- ヒドロキシベンズアルデヒド６．１１ｇ（０．０５
モル）を、無水ジメチルホルムアルデヒド１００ｍｌ中
に溶解し、パラフィン油中の５０重量％水素化ナトリウ
ム分散液２．４ｇ（１当量）でナトリウム塩に変える。
次いで得られた懸濁液をナトリウム塩に変える。次いで
得られた懸濁液に１，２- ジブロムエタン３７６ｇ（２
モル）を加え、２時間還流加熱し、沸騰させる。２０℃
に冷却後、塩及びジメチルホルムアミドを水で振出して
除去し、過剰の１，２- ジブロムメタンを１，５・１０
3 Ｐａで蒸留する。得られた残留物に、ナトリウムイミ
ダゾリド懸濁液──これはパラフィン油中にイミダゾー
ル８８５ｍｇ及び５０重量％水素化ナトリウム分散液６
２４ｍｇから製造し、無水ジメチルホルムアミド２０ｍ
ｌ中に懸濁される──を加える。１００℃で５．５時間
後、反応混合物を氷水中に加え、酸性化し、パラフィン
油の除去のためにジクロルメタンで抽出する。ｐＨ- 値
９の調整後、得られた４-(２-(１Ｈ- イミダゾール -１
- イル）エトキシ〕ベンズアルデヒドを、ジクロルメタ
ンで抽出する。溶剤の蒸留後、ベンズアルデヒド２．１
４ｇが黄色油状物として得られる。
-１- イル）エトキシ〕フエニルメチル〕- 尿素 ４- ヒドロキシベンズアルデヒド６．１１ｇ（０．０５
モル）を、無水ジメチルホルムアルデヒド１００ｍｌ中
に溶解し、パラフィン油中の５０重量％水素化ナトリウ
ム分散液２．４ｇ（１当量）でナトリウム塩に変える。
次いで得られた懸濁液をナトリウム塩に変える。次いで
得られた懸濁液に１，２- ジブロムエタン３７６ｇ（２
モル）を加え、２時間還流加熱し、沸騰させる。２０℃
に冷却後、塩及びジメチルホルムアミドを水で振出して
除去し、過剰の１，２- ジブロムメタンを１，５・１０
3 Ｐａで蒸留する。得られた残留物に、ナトリウムイミ
ダゾリド懸濁液──これはパラフィン油中にイミダゾー
ル８８５ｍｇ及び５０重量％水素化ナトリウム分散液６
２４ｍｇから製造し、無水ジメチルホルムアミド２０ｍ
ｌ中に懸濁される──を加える。１００℃で５．５時間
後、反応混合物を氷水中に加え、酸性化し、パラフィン
油の除去のためにジクロルメタンで抽出する。ｐＨ- 値
９の調整後、得られた４-(２-(１Ｈ- イミダゾール -１
- イル）エトキシ〕ベンズアルデヒドを、ジクロルメタ
ンで抽出する。溶剤の蒸留後、ベンズアルデヒド２．１
４ｇが黄色油状物として得られる。
【００６２】例１と同様に、得られたベンズアルデヒド
をオキシムに変え、これを還元してヒドロキシルアミン
となし、これからＮ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔２-(１
Ｈ-イミダゾール -１- イル）エトキシ〕フエニルメチ
ル〕尿素、融点１５５℃が得られる。
をオキシムに変え、これを還元してヒドロキシルアミン
となし、これからＮ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔２-(１
Ｈ-イミダゾール -１- イル）エトキシ〕フエニルメチ
ル〕尿素、融点１５５℃が得られる。
【００６３】1Ｈ- ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6)：４．１９
−４．３６（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2 ＣＨ2)；４．４３（ｓ，
２Ｈ，ＣＨ2 Ｎ）；６．３１（ｓ，２Ｈ，ＮＨ2)；６．
８５−６．８８（ｍ，３Ｈ，芳香族）；７．１８−７．
２３（ｍ，３Ｈ，芳香族）；７．６７（ｓ，１Ｈ，芳香
族）；９．３２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）
−４．３６（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2 ＣＨ2)；４．４３（ｓ，
２Ｈ，ＣＨ2 Ｎ）；６．３１（ｓ，２Ｈ，ＮＨ2)；６．
８５−６．８８（ｍ，３Ｈ，芳香族）；７．１８−７．
２３（ｍ，３Ｈ，芳香族）；７．６７（ｓ，１Ｈ，芳香
族）；９．３２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）
【００６４】
【生物学的試験】すべて記載するＩＣ5O- 値は、絶対値
である。ＲＰ- ＨＰＬＣは、逆相高速液体クロマトグラ
フィーを示す。
である。ＲＰ- ＨＰＬＣは、逆相高速液体クロマトグラ
フィーを示す。
【００６５】薄層クロマトグラフィー分離に関する固定
相としてＥ．メルク社（ダルムジュタット）のシリカゲ
ルＳｉ６０を使用する。ＴＸＢ2 はトロンボキサン
Ｂ2 、ＨＥＴＥはヒドロキシエイコサテトラエン酸を示
す。
相としてＥ．メルク社（ダルムジュタット）のシリカゲ
ルＳｉ６０を使用する。ＴＸＢ2 はトロンボキサン
Ｂ2 、ＨＥＴＥはヒドロキシエイコサテトラエン酸を示
す。
【００６６】５- リポキシゲナーゼの阻害 １．無傷のＲＢＬ -１- 細胞中で５- リポキシゲナーゼ
の阻害 リポキシゲナーゼ阻害の測定のために、ラットの塩基好
性白血病白血球（ＲＢＬ -１- 細胞）を試験管内で増殖
し、培地を遠心分離し、０．０５モルリン酸カリウム緩
衝液（ｐＨ- 値７．４）で洗滌し、次いでｍｌにつき１
×１０7 細胞の細胞数に調製する。これらの細胞懸濁液
それぞれ１ｍｌを、ヨードメタシン（１０μｍｏｌ／
ｌ）、塩化カルシウム（２ｍｍｏｌ／ｌ）並びに本発明
の化合物（０．１〜１００μｍｏｌ／ｌ）か又は溶剤
（エタノール及び（又は）ジメチルスルホキシド）で室
温（２０℃）で３分間予備培養し、次いで放射性標識さ
れたアラキドン酸（２０μｍｏｌ／ｌ）及びカルシウム
イオノホアＡ２３１８７（２０μｍｏｌ／ｌ）で１０分
間培養する。
の阻害 リポキシゲナーゼ阻害の測定のために、ラットの塩基好
性白血病白血球（ＲＢＬ -１- 細胞）を試験管内で増殖
し、培地を遠心分離し、０．０５モルリン酸カリウム緩
衝液（ｐＨ- 値７．４）で洗滌し、次いでｍｌにつき１
×１０7 細胞の細胞数に調製する。これらの細胞懸濁液
それぞれ１ｍｌを、ヨードメタシン（１０μｍｏｌ／
ｌ）、塩化カルシウム（２ｍｍｏｌ／ｌ）並びに本発明
の化合物（０．１〜１００μｍｏｌ／ｌ）か又は溶剤
（エタノール及び（又は）ジメチルスルホキシド）で室
温（２０℃）で３分間予備培養し、次いで放射性標識さ
れたアラキドン酸（２０μｍｏｌ／ｌ）及びカルシウム
イオノホアＡ２３１８７（２０μｍｏｌ／ｌ）で１０分
間培養する。
【００６７】氷酢酸２０μｌの添加による反応の停止
後、反応生成物を酢酸エチルエステルで抽出し、展開混
合物を用いて薄層クロマトグラフィーで分離する（ヤク
シック(Jakshik) 等、Biochem. Biophys. Res. Commun.
１０２，６２４（１９８１））。
後、反応生成物を酢酸エチルエステルで抽出し、展開混
合物を用いて薄層クロマトグラフィーで分離する（ヤク
シック(Jakshik) 等、Biochem. Biophys. Res. Commun.
１０２，６２４（１９８１））。
【００６８】種々のアラキドン酸代謝物質の放射能分布
を、ＴＬＣ- 線状分析によって測定する。本発明の化合
物の不在並びに本発明の化合物の種々の濃度の存在下で
５-リポキシゲナーゼ生成物の百分率形成割合から、図
式上半対数図表によりＩＣ50- 値、すなわち５- リポキ
シゲナーゼの５０％阻害をひき起こす濃度を測定する。
その結果を次表にまとめて示す： 表 下記例に従って製造された本発明の化合物 ＩＣ50- 値 （μｍｏｌａｒ） １ ２ ２ ５ ３ ５ ４ ３ ５ ６ １０ ２ 比較例 ＞１００ ２．ＲＢＬ -１- 細胞から細胞不含５- リポキシゲナー
ゼの阻害 細胞不含５- リポキシゲナーゼを、ＲＢＬ -１- 細胞均
一物の上澄み液１０．０００ｘｇ中でポーラログラフで
測定する（Ｈ．ハーランド (Haurand)及びＬ．フローヘ
(Flohe') 、Biol. Chem. Hoppe-Seyler ３６９，１３
３〜１４２（１９８８））。アラキドン酸（７５μｍｏ
ｌ／ｌ）、アデノシントリホスフアート（４ｍｍｏｌ／
ｌ）、還元されたグルタチオン（４ｍｍｏｌ／ｌ）で並
びに本発明の化合物（０．１〜１００μｍｏｌ／ｌ）又
は溶剤（エタノール及び（又は）ジメチルスルホキシ
ド）で３５℃で５分間予備培養した後、５- リポキシゲ
ナーゼ反応を塩化カルシウム（３ｍｍｏｌ／ｌ）の添加
によって開始し、同時に記録する。
を、ＴＬＣ- 線状分析によって測定する。本発明の化合
物の不在並びに本発明の化合物の種々の濃度の存在下で
５-リポキシゲナーゼ生成物の百分率形成割合から、図
式上半対数図表によりＩＣ50- 値、すなわち５- リポキ
シゲナーゼの５０％阻害をひき起こす濃度を測定する。
その結果を次表にまとめて示す： 表 下記例に従って製造された本発明の化合物 ＩＣ50- 値 （μｍｏｌａｒ） １ ２ ２ ５ ３ ５ ４ ３ ５ ６ １０ ２ 比較例 ＞１００ ２．ＲＢＬ -１- 細胞から細胞不含５- リポキシゲナー
ゼの阻害 細胞不含５- リポキシゲナーゼを、ＲＢＬ -１- 細胞均
一物の上澄み液１０．０００ｘｇ中でポーラログラフで
測定する（Ｈ．ハーランド (Haurand)及びＬ．フローヘ
(Flohe') 、Biol. Chem. Hoppe-Seyler ３６９，１３
３〜１４２（１９８８））。アラキドン酸（７５μｍｏ
ｌ／ｌ）、アデノシントリホスフアート（４ｍｍｏｌ／
ｌ）、還元されたグルタチオン（４ｍｍｏｌ／ｌ）で並
びに本発明の化合物（０．１〜１００μｍｏｌ／ｌ）又
は溶剤（エタノール及び（又は）ジメチルスルホキシ
ド）で３５℃で５分間予備培養した後、５- リポキシゲ
ナーゼ反応を塩化カルシウム（３ｍｍｏｌ／ｌ）の添加
によって開始し、同時に記録する。
【００６９】５- リポキシゲナーゼ- 活性を、塩化カル
シウム添加前又はその後のｐＯ2-減少の差から決定す
る。ラグ- 相（lag)に於て、ラグ相後の反応の出発速度
を測定し、ラグ相の持続時間を付加的なパラメーターと
して測定する。試験される物質は、１５秒の５〜１０μ
ｍｏｌ／ｌラグ相の濃度範囲で示す。
シウム添加前又はその後のｐＯ2-減少の差から決定す
る。ラグ- 相（lag)に於て、ラグ相後の反応の出発速度
を測定し、ラグ相の持続時間を付加的なパラメーターと
して測定する。試験される物質は、１５秒の５〜１０μ
ｍｏｌ／ｌラグ相の濃度範囲で示す。
【００７０】測定されたＩＣ50- 値を、次表にまとめて
示す： 表 下記例に従って製造された本発明の化合物 ＩＣ50- 値 （μｍｏｌａｒ） １ ７ ３ ３ ５ ２ 比較例 ＞１００ ３．経口投与によるラット全血中で５- リポキシゲナー
ゼ阻害 ５- リポキシゲナーゼ阻害剤として本発明の化合物の生
体内- 利用性の特質を確認するために、タートソン等に
よって Brit. J. Pharmacol. ９４，５２８（１９８
８）に記載されたテストモデルを使用する。これに雄性
ラット（種ウスター）に本発明の化合物を経口投与す
る。本発明の化合物の投与夫々１時間後、動物に致死の
ＣＯ2-麻酔後抗凝血薬としてヘパリンの添加下に全血を
取り出す。全血の一部を、水浴中で３７℃で３０分間カ
ルシウムイオノホアＡ２３１８７で最終濃度１５μｇ／
ｍｌで培養する。次いで培養混合物を遠心分離し、細胞
不含プラズマの一部部分でラジオイムノアッセイ“ＲＩ
Ａ”によりロイコトリエンＢ4（ｉＬＴＢ4)- 含有量
（３Ｈ- ＬＴＢ4-ＲＩＡ、アメルシャム社）を測定す
る。夫々の試料のｉＬＴＢ4-含有量を、希釈されたラッ
トプラズマで作図された、ＬＴＢ4-標準濃度の標準曲線
を用いて算出する。本発明の化合物で処理された動物に
平行して、賦形剤溶液で経口的に処理された動物夫々を
コントロールグループとして産出する。このコントロー
ルグループのラットプラズマのｉＬＴＢ4-含有量からの
平均値は、１００％- 値として使用される。本発明の化
合物の投与後の生体外ｉＬＴＢ4-合成活性（％）は、本
発明の化合物で処理されたグループｎｇｉＬＴＢ4 ／ｍ
ｌに於けるｉＬＴＢ4-含有量の平均値で割り、次いでフ
ァクター１００をかけることによって計算される。夫々
の阻害（％）は、これから％- 活性１００を引き算して
求められる。投薬量２１．５ｍｇ／ｋｇの経口投与で、
本発明の化合物に関して下記表にまとめて示された阻害
値が生じる： 表 下記例に従って製造された本発明の化合物 阻害（％） １ ８９ ２ ９５ ３ ９１ ４ ９３ ６ ８４ 比較例 ４２ヒト多核形白血球のＦＭＬＰ／メルチオラート- 誘発さ
れたロイコトリエン- 合成の阻害 ヒト- 顆粒球を、デキストラン- 沈殿及びパーコル- 画
線遠心によって単離し、ＨＢＳＳ（ハンクス緩衝された
塩溶液）で細胞数１×１０7 ／ｍｌに調製する。細胞
を、３７℃で２分間本発明の化合物又はコントロールと
して溶剤（エタノール及び（又は）ジメチルスルホキシ
ド）と共に並びに２分間メルチオラート（４０μｍｏｌ
／ｌ）と共に予備培養し、次いで１５分間ＦＭＬＰ（ホ
ルミル- メチオニル- ロイシル- フエニルアラニン；１
０-7モル／ｌ）で培養する。アラキドン酸代謝物質を、
固相- 抽出後ＲＰ- ＨＰＬＣによって分析し、定量化す
る（Ｍ．ハーランド及びＬ．フローヘ、Biochem. Pharm
acol. ３８，２１２９〜２１３７（１９８９））。評価
のために、次のアラキドン酸代謝物質を測定する：５-
ＨＥＴＥ、ＬＴＢ4 、６- トランス- ＬＴＢ4-異性体、
２０- ＯＨ- ＬＴＢ 4 及び２０- ＣＯＯＨ- ＬＴＢ4 。
示す： 表 下記例に従って製造された本発明の化合物 ＩＣ50- 値 （μｍｏｌａｒ） １ ７ ３ ３ ５ ２ 比較例 ＞１００ ３．経口投与によるラット全血中で５- リポキシゲナー
ゼ阻害 ５- リポキシゲナーゼ阻害剤として本発明の化合物の生
体内- 利用性の特質を確認するために、タートソン等に
よって Brit. J. Pharmacol. ９４，５２８（１９８
８）に記載されたテストモデルを使用する。これに雄性
ラット（種ウスター）に本発明の化合物を経口投与す
る。本発明の化合物の投与夫々１時間後、動物に致死の
ＣＯ2-麻酔後抗凝血薬としてヘパリンの添加下に全血を
取り出す。全血の一部を、水浴中で３７℃で３０分間カ
ルシウムイオノホアＡ２３１８７で最終濃度１５μｇ／
ｍｌで培養する。次いで培養混合物を遠心分離し、細胞
不含プラズマの一部部分でラジオイムノアッセイ“ＲＩ
Ａ”によりロイコトリエンＢ4（ｉＬＴＢ4)- 含有量
（３Ｈ- ＬＴＢ4-ＲＩＡ、アメルシャム社）を測定す
る。夫々の試料のｉＬＴＢ4-含有量を、希釈されたラッ
トプラズマで作図された、ＬＴＢ4-標準濃度の標準曲線
を用いて算出する。本発明の化合物で処理された動物に
平行して、賦形剤溶液で経口的に処理された動物夫々を
コントロールグループとして産出する。このコントロー
ルグループのラットプラズマのｉＬＴＢ4-含有量からの
平均値は、１００％- 値として使用される。本発明の化
合物の投与後の生体外ｉＬＴＢ4-合成活性（％）は、本
発明の化合物で処理されたグループｎｇｉＬＴＢ4 ／ｍ
ｌに於けるｉＬＴＢ4-含有量の平均値で割り、次いでフ
ァクター１００をかけることによって計算される。夫々
の阻害（％）は、これから％- 活性１００を引き算して
求められる。投薬量２１．５ｍｇ／ｋｇの経口投与で、
本発明の化合物に関して下記表にまとめて示された阻害
値が生じる： 表 下記例に従って製造された本発明の化合物 阻害（％） １ ８９ ２ ９５ ３ ９１ ４ ９３ ６ ８４ 比較例 ４２ヒト多核形白血球のＦＭＬＰ／メルチオラート- 誘発さ
れたロイコトリエン- 合成の阻害 ヒト- 顆粒球を、デキストラン- 沈殿及びパーコル- 画
線遠心によって単離し、ＨＢＳＳ（ハンクス緩衝された
塩溶液）で細胞数１×１０7 ／ｍｌに調製する。細胞
を、３７℃で２分間本発明の化合物又はコントロールと
して溶剤（エタノール及び（又は）ジメチルスルホキシ
ド）と共に並びに２分間メルチオラート（４０μｍｏｌ
／ｌ）と共に予備培養し、次いで１５分間ＦＭＬＰ（ホ
ルミル- メチオニル- ロイシル- フエニルアラニン；１
０-7モル／ｌ）で培養する。アラキドン酸代謝物質を、
固相- 抽出後ＲＰ- ＨＰＬＣによって分析し、定量化す
る（Ｍ．ハーランド及びＬ．フローヘ、Biochem. Pharm
acol. ３８，２１２９〜２１３７（１９８９））。評価
のために、次のアラキドン酸代謝物質を測定する：５-
ＨＥＴＥ、ＬＴＢ4 、６- トランス- ＬＴＢ4-異性体、
２０- ＯＨ- ＬＴＢ 4 及び２０- ＣＯＯＨ- ＬＴＢ4 。
【００７１】阻害作用の可逆性を調べるために、細胞を
５分間、３７℃で本発明の化合物と又はコントロールと
して溶剤（エタノール及び（又は）ジメチルスルホキシ
ド）と共に培養し、５分間３００ｘｇで遠心分離し、Ｈ
ＢＳＳ ２ｍｌ中に再懸濁する。次いで細胞を２分間３
７℃でメルチオラート（４０μｍｏｌ／ｌ）で予備培養
し、１５分間ＦＭＬＰ（１０-7ｍｏｌ／ｌ）で培養す
る。
５分間、３７℃で本発明の化合物と又はコントロールと
して溶剤（エタノール及び（又は）ジメチルスルホキシ
ド）と共に培養し、５分間３００ｘｇで遠心分離し、Ｈ
ＢＳＳ ２ｍｌ中に再懸濁する。次いで細胞を２分間３
７℃でメルチオラート（４０μｍｏｌ／ｌ）で予備培養
し、１５分間ＦＭＬＰ（１０-7ｍｏｌ／ｌ）で培養す
る。
【００７２】このテストモデル中に測定された例１に従
って製造された本発明の化合物の可逆性阻害作用は、Ｉ
Ｃ50＝２μｍｏｌである。ヒト多核形白血球及び血小板のＦＭＬＲ／メルチオラー
ト- 誘発された１２- ＨＥＴＥ- 及び５Ｓ，１２Ｓ- ジ
ＨＥＴＥ- 合成阻害 ヒト顆粒球と血小板の共培養を、ＦＭＬＰ／メルチオラ
ート- 誘発されたロイコトリエン合成と同様に調べる。
評価のために付加的に１２- ＨＥＴＥ及び５Ｓ，１２Ｓ
- ジヒドロキシ- ＨＥＴＥ ５Ｓ，１２Ｓ- ジＨＥＴＥ
を含める。例１に従って製造された本発明の化合物は、
このテストモデル中で１２- リポキシゲナーゼに対して
全く阻害作用を示さない。シクロオキシゲナーゼの阻害 羊精のうミクロソーム（緩衝剤ｍｌにつきたん白質８０
μｇ；５０ｍｍｏｌリン酸カリウム塩、ｐＨ７．４）
を、一部１ｍｌ中で室温（２０℃）で１５分間アラキド
ン酸（２０μｍｏｌ／ｌ：１５００００ｄｐｍ；１- 14
Ｃ）と並びに本発明による化合物（０．１〜１００μｍ
ｏｌ／ｌ）又は溶剤（エタノール及び（又は）ジメチル
スルホキシド）と共に培養する。酢酸の添加及び酢酸エ
チルエステルでの抽出後、アラキドン酸代謝物を薄層ク
ロマトグラフィーによってプロスタグランジン- 及びア
ラキドン酸分画に分離する。ＴＬＣ- 線状- 分析による
評価は、14Ｃ- 標識された分画の百分率分布の測定に基
づく。例１，３及び５に従って製造された本発明の化合
物のＩＣ50- 値は、＞５００μｍｏｌであり、これはシ
クロオキシゲナーゼ阻害が全く存在しないことを意味す
る。トロンボキサン合成の阻害 ヒト- 血小板を、プロスタサイクリンの添加後、血小板
の多いプラズマから単離し、タイロード- ヘペス- 緩衝
液（ｐＨ７．４）を用いて細胞数２×１０8 ／ｍｌに調
製する。細胞を、一部１ｍｌ中で３７℃で、３分間本発
明の化合物（０．１〜１００μｍｏｌ／ｌ）と又はコン
トロールとして溶剤（エタノール及び（又は）ジメチル
スルホキシド）と予備培養し、次いで放射性標識された
アラキド酸（３．５μｍｏｌ／ｌ）と５分間培養する。
メタノール、クロロホルム及びギ酸の添加によって、反
応が終了し、同時にアラキドン酸代謝物質を抽出する。
クロロホルム相を窒素下で蒸発乾固する。クロロホルム
相を、クロロホルム５０μｌ中に再懸濁し、薄層クロマ
トグラフィーで分析する。種々のアラキドン酸代謝物質
の放射能分布をＴＬＣ- 線状- 分析によって測定する。
コントロールの百分率ＴＸＢ2-形成割合から及び本発明
の化合物の種々の濃度で、図式上半対数図表からＩＣ50
- 値を測定する。これらを、下記表にまとめて示す： 下記例に従って製造された本発明の化合物 ＩＣ50- 値 （μｍｏｌａｒ） １ ２．８ ３ ２．９ ５ ２．５ ４．０ （Ａ ６４０７７） ＞１００ ４- 〔２-(１Ｈ- イミダゾール -１- イル） エトキシ〕安息香酸、ヒドロクロリド （ＵＫ ３７２４８） ２．７ 例１，３及び５に従って製造された本発明による化合物
は、イミダゾリルエトキシ安息香酸のヒドロクロリドＵ
Ｋ３７２４８、すなわちトロンボキサンシンテターゼ阻
害剤──これは５- リポキシゲナーゼを阻害しない──
と同等である。５- リポキシゲナーゼ阻害剤ジロイトン
（Ａ６４０７７）、すなわちＮ- ヒドロキシ尿素は、ト
ロンボキサンシンテターゼ活性の阻害を示さない。モルモットに於けるアレルゲン- 誘発された気管支収縮
（コンセット- レスラー） 本発明の化合物の抗喘息作用を、麻酔された、クラーレ
麻酔された及び受動的呼吸するモルモットでテストす
る。喘息反応を引き起すために、動物を受動的にＩｇＥ
- 含有抗- オバルブミン- 血清（０．２ｍｌ腹腔内）で
感作する。４８時間後、アナフィラキシ- 気管支収縮
を、アレルゲンとしてオバルブミン０．２ｍｇ／ｋｇの
静脈内注射投与によって引き起こす。その後すぐに発生
する気管支収縮を、コンゼット(Konzett) 及びレスラー
(Rossler) による変法(Naunyn-Schmiedeberg's Arch. E
xp. Path. Pharm.１９５，７１〜７４（１９４０））に
従って気管支内圧力上昇に基づいて１５分間にわたって
測定する。ヒスタミン、セロトニン及び交感性修正によ
って引き起される作用を（アレルゲンオバルブミンによ
って気管支収縮の発生５分前に）メピラミン２．１５ｍ
ｇ／ｋｇ、プロプラノール４６．４μｇ／ｋｇ、アトロ
ピン４．６４ｍｇ／ｋｇ及びメチセルギト１ｍｇ／ｋｇ
で動物を静脈内前処理して除去する。本発明の化合物
を、経口投与でアレルゲン投与１時間前に投与する。コ
ントロール試験（本発明の化合物の投与なし）に対して
測定された、本発明の化合物の投与に際する気管支収縮
の減少は、そのＥＤ40- 値、すなわちその効果のある投
薬量──この際、気管支収縮は平均約４０％で阻害され
る──の形で次表中にまとめて示す： 表 例に従って製造された本発明の化合物 ＥＤ40- 値 （ｍｇ／ｋｇ） １ ９．３ ２ ５．１ ３ １５．５ ４ ６．３
って製造された本発明の化合物の可逆性阻害作用は、Ｉ
Ｃ50＝２μｍｏｌである。ヒト多核形白血球及び血小板のＦＭＬＲ／メルチオラー
ト- 誘発された１２- ＨＥＴＥ- 及び５Ｓ，１２Ｓ- ジ
ＨＥＴＥ- 合成阻害 ヒト顆粒球と血小板の共培養を、ＦＭＬＰ／メルチオラ
ート- 誘発されたロイコトリエン合成と同様に調べる。
評価のために付加的に１２- ＨＥＴＥ及び５Ｓ，１２Ｓ
- ジヒドロキシ- ＨＥＴＥ ５Ｓ，１２Ｓ- ジＨＥＴＥ
を含める。例１に従って製造された本発明の化合物は、
このテストモデル中で１２- リポキシゲナーゼに対して
全く阻害作用を示さない。シクロオキシゲナーゼの阻害 羊精のうミクロソーム（緩衝剤ｍｌにつきたん白質８０
μｇ；５０ｍｍｏｌリン酸カリウム塩、ｐＨ７．４）
を、一部１ｍｌ中で室温（２０℃）で１５分間アラキド
ン酸（２０μｍｏｌ／ｌ：１５００００ｄｐｍ；１- 14
Ｃ）と並びに本発明による化合物（０．１〜１００μｍ
ｏｌ／ｌ）又は溶剤（エタノール及び（又は）ジメチル
スルホキシド）と共に培養する。酢酸の添加及び酢酸エ
チルエステルでの抽出後、アラキドン酸代謝物を薄層ク
ロマトグラフィーによってプロスタグランジン- 及びア
ラキドン酸分画に分離する。ＴＬＣ- 線状- 分析による
評価は、14Ｃ- 標識された分画の百分率分布の測定に基
づく。例１，３及び５に従って製造された本発明の化合
物のＩＣ50- 値は、＞５００μｍｏｌであり、これはシ
クロオキシゲナーゼ阻害が全く存在しないことを意味す
る。トロンボキサン合成の阻害 ヒト- 血小板を、プロスタサイクリンの添加後、血小板
の多いプラズマから単離し、タイロード- ヘペス- 緩衝
液（ｐＨ７．４）を用いて細胞数２×１０8 ／ｍｌに調
製する。細胞を、一部１ｍｌ中で３７℃で、３分間本発
明の化合物（０．１〜１００μｍｏｌ／ｌ）と又はコン
トロールとして溶剤（エタノール及び（又は）ジメチル
スルホキシド）と予備培養し、次いで放射性標識された
アラキド酸（３．５μｍｏｌ／ｌ）と５分間培養する。
メタノール、クロロホルム及びギ酸の添加によって、反
応が終了し、同時にアラキドン酸代謝物質を抽出する。
クロロホルム相を窒素下で蒸発乾固する。クロロホルム
相を、クロロホルム５０μｌ中に再懸濁し、薄層クロマ
トグラフィーで分析する。種々のアラキドン酸代謝物質
の放射能分布をＴＬＣ- 線状- 分析によって測定する。
コントロールの百分率ＴＸＢ2-形成割合から及び本発明
の化合物の種々の濃度で、図式上半対数図表からＩＣ50
- 値を測定する。これらを、下記表にまとめて示す： 下記例に従って製造された本発明の化合物 ＩＣ50- 値 （μｍｏｌａｒ） １ ２．８ ３ ２．９ ５ ２．５ ４．０ （Ａ ６４０７７） ＞１００ ４- 〔２-(１Ｈ- イミダゾール -１- イル） エトキシ〕安息香酸、ヒドロクロリド （ＵＫ ３７２４８） ２．７ 例１，３及び５に従って製造された本発明による化合物
は、イミダゾリルエトキシ安息香酸のヒドロクロリドＵ
Ｋ３７２４８、すなわちトロンボキサンシンテターゼ阻
害剤──これは５- リポキシゲナーゼを阻害しない──
と同等である。５- リポキシゲナーゼ阻害剤ジロイトン
（Ａ６４０７７）、すなわちＮ- ヒドロキシ尿素は、ト
ロンボキサンシンテターゼ活性の阻害を示さない。モルモットに於けるアレルゲン- 誘発された気管支収縮
（コンセット- レスラー） 本発明の化合物の抗喘息作用を、麻酔された、クラーレ
麻酔された及び受動的呼吸するモルモットでテストす
る。喘息反応を引き起すために、動物を受動的にＩｇＥ
- 含有抗- オバルブミン- 血清（０．２ｍｌ腹腔内）で
感作する。４８時間後、アナフィラキシ- 気管支収縮
を、アレルゲンとしてオバルブミン０．２ｍｇ／ｋｇの
静脈内注射投与によって引き起こす。その後すぐに発生
する気管支収縮を、コンゼット(Konzett) 及びレスラー
(Rossler) による変法(Naunyn-Schmiedeberg's Arch. E
xp. Path. Pharm.１９５，７１〜７４（１９４０））に
従って気管支内圧力上昇に基づいて１５分間にわたって
測定する。ヒスタミン、セロトニン及び交感性修正によ
って引き起される作用を（アレルゲンオバルブミンによ
って気管支収縮の発生５分前に）メピラミン２．１５ｍ
ｇ／ｋｇ、プロプラノール４６．４μｇ／ｋｇ、アトロ
ピン４．６４ｍｇ／ｋｇ及びメチセルギト１ｍｇ／ｋｇ
で動物を静脈内前処理して除去する。本発明の化合物
を、経口投与でアレルゲン投与１時間前に投与する。コ
ントロール試験（本発明の化合物の投与なし）に対して
測定された、本発明の化合物の投与に際する気管支収縮
の減少は、そのＥＤ40- 値、すなわちその効果のある投
薬量──この際、気管支収縮は平均約４０％で阻害され
る──の形で次表中にまとめて示す： 表 例に従って製造された本発明の化合物 ＥＤ40- 値 （ｍｇ／ｋｇ） １ ９．３ ２ ５．１ ３ １５．５ ４ ６．３
【００７３】
【発明の効果】本発明の化合物は、毒性のない化合物で
あって、５- リポキシゲナーゼ及びトロンボキサンシン
ターゼを同時に阻害することができる。
あって、５- リポキシゲナーゼ及びトロンボキサンシン
ターゼを同時に阻害することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 409/12 ２３３ 8829−4Ｃ (72)発明者 コルネリア・ガイスト ドイツ連邦共和国、アーヒエン、アダルベ ルトシユタインウエーク、239 (72)発明者 ウエルナー・エングルベルガー ドイツ連邦共和国、シユトールベルク、ル ードルフストラーセ、15 (72)発明者 オスウアルト・ツイムマー ドイツ連邦共和国、ウユールゼレン、ター ルブリック、39
Claims (19)
- 【請求項１】 一般式Ｉ 【化１】 （式中Ｒ1 はＮＨ2 又はＣＨ3 、Ｒ2 はＨ又はＣＨ3 、
ＸはＯ又はＳ、ＹはＨ、ＯＨ又はＯＣＨ3 及びＺは -Ｃ
Ｈ＝ＣＨ- 、Ｏ又はＳを示す。）なる３- 又は４-(１Ｈ
- イミダゾール -１- イル）フエノール誘導体及び（又
は）その塩。 - 【請求項２】 Ｒ2 はＨを示す請求項１記載のイミダゾ
リルフエノール誘導体及び（又は）その塩。 - 【請求項３】 Ｚは -ＣＨ＝ＣＨ- を示す請求項１又は
２記載のイミダゾリルフエノール誘導体及び（又は）そ
の塩。 - 【請求項４】 ＺはＯを示す請求項１又は２記載のイミ
ダゾリルフエノール誘導体及び（又は）その塩。 - 【請求項５】 ＺはＳを示す請求項１又は２記載のイミ
ダゾリルフエノール誘導体及び（又は）その塩。 - 【請求項６】 イミダゾリルフエノール誘導体及び（又
は）その塩は、Ｎ-ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔４-(１Ｈ-
イミダゾール -１- イル）フエノキシ〕フエニルメチ
ル〕尿素及び（又は）対応するイミダゾリウムクロリ
ド、Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔３- 〔４-(１Ｈ- イミダゾ
ール -１- イル）フエノキシ〕フエニルメチル〕尿素、
Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔３- 〔４-(１Ｈ- イミダゾール
-１- イル）フエノキシ〕 -６- メトキシ- フエニル〕
- 尿素、Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔４-(１Ｈ- イミ
ダゾール -１- イル）フエノキシ〕フエニルメチル〕チ
オ尿素又はＮ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔３-(１Ｈ- イ
ミダゾール -１- イル）フエノキシ〕フエニルメチル〕
尿素である、請求項１ないし３のいずれかに記載のイミ
ダゾリルフエノール誘導体及び（又は）その塩。 - 【請求項７】 イミダゾリルフエノール誘導体は、Ｎ-
ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔４- （１Ｈ- イミダゾール -
１- イル）フエノキシ〕ファエニルメチル〕- アセトア
ミドである、請求項１ないし３のいずれかに記載のイミ
ダゾリルフエノール誘導体及び（又は）その塩。 - 【請求項８】 イミダゾリルフエノール誘導体は、Ｎ-
ヒドロキシ -Ｎ- ｛１- 〔４- 〔４-(１Ｈ- イミダゾー
ル -１- イル)-フエノキシ〕フエニル〕エチル｝尿素で
ある請求項１記載のイミダゾリルフエノール誘導体及び
（又は）その塩。 - 【請求項９】 イミダゾリルフエノール誘導体はＮ- ヒ
ドロキシ -Ｎ- 〔５- 〔４-(１Ｈ- イミダゾール -１-
イル）フエノキシ〕フラン -２- イル- メチル〕尿素で
ある請求項１，２又は４のいずれかに記載のイミダゾリ
ルフエノール誘導体及び（又は）その塩。 - 【請求項１０】 イミダゾリルフエノール誘導体はＮ-
ヒドロキシ -Ｎ- 〔５- 〔４-(１Ｈ- イミダゾール -１
- イル）フエノキシ〕チエン -２- イル- メチル〕尿素
である請求項１，２及び５のいずれかに記載のイミダゾ
リルフエノール誘導体及び（又は）その塩。 - 【請求項１１】 有効物質として請求項１ないし１０の
いずれかに記載の少なくとも１個の３- 又は４-(１Ｈ-
イミダゾール -１- イル）フエノール誘導体及び（又
は）少なくとも１個の対応する塩を含有する薬剤。 - 【請求項１２】 局所又は吸入使用に又は非経口投与に
適する、請求項１１記載の薬剤。 - 【請求項１３】 経口投与に適する請求項１１記載の薬
剤。 - 【請求項１４】 請求項１記載の少なくとも１個のイミ
ダゾリルフエノール誘導体及び（又は）対応する塩を公
知方法で担体材料、溶剤及び希釈剤並びに場合により結
合剤、錠剤砕解剤及び他の通常の助剤で加工処理し、得
られた混合物から単一配量添加形を製造する、請求項１
１ないし１３のいずれかに記載の薬剤。 - 【請求項１５】 一般式Ｉ 【化２】 （式中Ｒ1 はＮＨ2 又はＣＨ3 、Ｒ2 はＨ又はＣＨ3 、
ＸはＯ又はＳ、ＹはＨ、ＯＨ又はＯＣＨ3 及びＺは -Ｃ
Ｈ＝ＣＨ- 、Ｏ又はＳを示す。）なる３- 又は４-(１Ｈ
- イミダゾール -１- イル）フエノール誘導体及び（又
は）その塩を製造するにあたり、一般式ＩＩ Ｒ3 − アリール （式中Ｒ3 はハロゲン、ＮＯ2 又はＯＨ及びアリール 【化３】 を示す。）なるカルボニル化合物を、溶剤、場合により
銅及び（又は）銅（Ｉ）塩の触媒量の存在下に、Ｒ3 が
ＯＨである場合、スルホクロリドとの反応の後、３-(１
Ｈ-イミダゾール -１- イル）フエノール又は４-(１Ｈ-
イミダゾール -１- イル）フエノール及び（又は）こ
れらのフエノールの１つのアルカリ塩と反応させて、一
般式ＩＩＩ 【化４】 なる化合物となし、一般式ＩＩＩの化合物を溶剤の存在
下にヒドロキシルアミン及び（又は）その塩を用いて塩
基の添加下又は無添加下に一般ＩＶ 【化５】 なるオキシムに変え、次いで得られたオキシムをボラン
含有還元剤で酸の存在下に還元して一般式Ｖ 【化６】 なるヒドロキシアルキルアミンとなし、得られたヒドロ
キシルアミンを、 Ａ．アルカリシアナート又はアルカリチオシアナートと
の反によって又は Ｂ．トリメチルシリルイソシアナート又はトリメチルシ
リルイソチオシアナートと反応させ、次いでトリメチル
シリル基の離脱によって又は Ｃ．アセチル化剤と反応させ、次いで得られたビス- ア
セチル化合物のＯ- アセチル基の選択的な塩基性加水分
解によって、一般式Ｉのイミダゾリルフエノール誘導体
に変え、その後場合により一般式Ｉのイミダゾリルフエ
キ−ル誘導体から酸を用いて塩を製造することを特徴と
する、上記化合物の製造方法。 - 【請求項１６】 一般式Ｉのカルボニル化合物（式中Ｒ
3 はクロル、ブロム又はヨードを示す。）と３-(１Ｈ-
イミダゾール -１- イル）フエノール又は４-(１Ｈ- イ
ミダゾール -１- イル）フエノールのアルカリ塩を、銅
及び（又は）銅（Ｉ)-塩の触媒量の存在下に反応させ
て、一般式ＩＩＩの化合物となす、請求項１５記載の方
法。 - 【請求項１７】 一般式ＩＩのカルボニル化合物とし
て、Ｒ2 がＨであるものを使用する、請求項１５又は１
６記載の方法。 - 【請求項１８】 そのロイコトリエン及びトロンボキサ
ンＡ２にメディエーターとして関与する病原性状態に苦
しむ患者の治療に於て、患者に請求項１記載の少なくと
も１個のイミダゾリルフエノール誘導体の有効投薬量及
び（又は）少なくとも１個の対応する塩を投与すること
を特徴とする上記治療方法。 - 【請求項１９】 患者に予防に又は喘息発作の治療に請
求項１記載の少なくとも１個のイミダゾリルフエノール
誘導体及び（又は）少なくとも１個の対応する塩を投与
することを特徴とする、喘息に苦しむ患者を治療する方
法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4204686:6 | 1992-02-17 | ||
| DE4204686A DE4204686A1 (de) | 1992-02-17 | 1992-02-17 | Imidazolylphenolderivate, diese enthaltende arzneimittel sowie ein verfahren zur herstellung dieser verbindungen und arzneimitteln |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH069571A true JPH069571A (ja) | 1994-01-18 |
Family
ID=6451889
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5026999A Ceased JPH069571A (ja) | 1992-02-17 | 1993-02-16 | イミダゾリルフエノール誘導体、これを含有する薬剤並びにこの化合物及び薬剤を製造する方法 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5356921A (ja) |
| EP (1) | EP0557787B1 (ja) |
| JP (1) | JPH069571A (ja) |
| AT (1) | ATE193283T1 (ja) |
| DE (2) | DE4204686A1 (ja) |
| DK (1) | DK0557787T3 (ja) |
| ES (1) | ES2149783T3 (ja) |
| GR (1) | GR3033678T3 (ja) |
| PT (1) | PT557787E (ja) |
Cited By (2)
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| WO1999024426A1 (en) * | 1997-11-11 | 1999-05-20 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | N-hydroxyurea derivative and medicine containing the same |
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| WO2016149126A1 (en) | 2015-03-13 | 2016-09-22 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Ltb4 inhibition to prevent and treat human lymphedema |
| JP2021534215A (ja) * | 2018-08-24 | 2021-12-09 | ゼニオプロ ゲーエムベーハー | 病的症状の治療における使用のための芳香族分子 |
Family Cites Families (12)
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