JPH069585A - スルホンアミドエンドセリンアンタゴニスト - Google Patents

スルホンアミドエンドセリンアンタゴニスト

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JPH069585A
JPH069585A JP5035360A JP3536093A JPH069585A JP H069585 A JPH069585 A JP H069585A JP 5035360 A JP5035360 A JP 5035360A JP 3536093 A JP3536093 A JP 3536093A JP H069585 A JPH069585 A JP H069585A
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amino
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フィリップ・ディ・スタイン
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ジョン・ティ・ハント
Natesan Murugesan
ナテサン・ムルゲサン
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 抗高血圧剤として有用なスルホンアミドエン
ドセリンアンタゴニストおよびそれを有効成分とする医
薬組成物を提供する。 【構成】 エンドセリン受容体のアンタゴニストであ
る、下記式： 〔式中、Ｘ及びＹはいずれか一方がＮで、他方が０，Ｒ
はナフチル又は置換ナフチル、Ｒ４及びＲ５は水素、ア
ルキルなどを示す〕で示される化合物またはその医薬的
に許容しうる塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗高血圧症剤として有
用なエンドセリンアンタゴニストに関する。
【０００２】
【発明の構成と効果】本発明に係る化合物は、エンドセ
リン受容体アンタゴニストであり、特に抗高血圧剤とし
て有用であって、式[Ｉ]：
【化４】 で示される化合物および医薬的に許容しうる塩である。
本明細書を通じ、上記式中の各記号は下記のものを意味
する。ＸおよびＹはいずれか一方がＮで、他方がＯ；Ｒ
はナフチルまたは置換基Ｒ1、Ｒ2およびＲ3で置換され
たナフチル；Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して
(ａ)水素、(ｂ)アルキル，アルケニル，アルキニル，ア
ルコキシ，シクロアルキル，シクロアルキルアルキル，
シクロアルケニル，シクロアルケニルアルキル，アリー
ルまたはアラルキル(いずれもＺ1、Ｚ2およびＺ3で置換
されていてもよい)、(ｃ)ハロ、(ｄ)ヒドロキシ、(ｅ)
シアノ、(ｆ)ニトロ、(ｇ)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ
6、(ｈ)−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2Ｒ6、(ｉ)−ＳＨ，−Ｓ
(Ｏ)nＲ6，−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨ，−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ6，−Ｏ
−Ｓ(Ｏ)m−Ｒ6，−Ｏ−Ｓ(Ｏ)mＯＨまたは−Ｏ−Ｓ
(Ｏ)m−ＯＲ6、(ｊ)−Ｚ4−ＮＲ7Ｒ8、または(ｋ)−Ｚ4
−Ｎ(Ｒ11)−Ｚ5−ＮＲ9Ｒ10；Ｒ4およびＲ5はそれぞれ
独立して(ａ)水素、(ｂ)アルキル，アルケニル，アルキ
ニル，アルコキシ，シクロアルキル，シクロアルキルア
ルキル，シクロアルケニル，シクロアルケニルアルキ
ル，アリールまたはアラルキル(いずれもＺ1、Ｚ2およ
びＺ3で置換されていてもよい)、(ｃ)ハロ、(ｄ)ヒドロ
キシ、(ｅ)シアノ、(ｆ)ニトロ、(ｇ)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは
−Ｃ(Ｏ)Ｒ6、(ｈ)−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2Ｒ6、(ｉ)−
ＳＨ，−Ｓ(Ｏ)nＲ6，−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨ，−Ｓ(Ｏ)m−Ｏ
Ｒ6，−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−Ｒ6，−Ｏ−Ｓ(Ｏ)mＯＨまたは−
Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ6、(ｊ)−Ｚ4−ＮＲ7Ｒ8、(ｋ)−Ｚ4
−Ｎ(Ｒ11)−Ｚ5−ＮＲ9Ｒ10、または(ｌ)Ｒ4およびＲ5
は一緒になってアルキレンまたはアルケニレン(いずれ
もＺ1、Ｚ2およびＺ3で置換されていてもよい)を示し、
それらが結合する炭素原子とともに４〜８員の飽和、不
飽和もしくは芳香環を形成する；Ｒ6はアルキル、アル
ケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シ
クロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアル
ケニルアルキル、アリールまたはアラルキル(いずれも
Ｚ1、Ｚ2およびＺ3で置換されていてもよい)；Ｒ7は
(ａ)水素、(ｂ)アルキル，アルケニル，アルキニル，ア
ルコキシ，シクロアルキル，シクロアルキルアルキル，
シクロアルケニル，シクロアルケニルアルキル，アリー
ルまたはアラルキル(いずれもＺ1、Ｚ2およびＺ3で置換
されていてもよい)、(ｃ)シアノ、(ｄ)ヒドロキシ、
(ｅ)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ6、(ｆ)−ＣＯ2Ｈまた
は−ＣＯ2Ｒ6、(ｇ)−ＳＨ，−Ｓ(Ｏ)nＲ6，−Ｓ(Ｏ)m
−ＯＨ，−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ6，−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−Ｒ6，−Ｏ
−Ｓ(Ｏ)mＯＨまたは−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ6(ただし、Ｚ
4が−Ｓ(Ｏ)n−である場合を除く)；Ｒ8は(ａ)水素、
(ｂ)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ6(ただし、Ｚ4が−Ｃ
(Ｏ)−、Ｒ7が−Ｃ(Ｏ)Ｈ−、−Ｃ(Ｏ)Ｒ6、−ＣＯ2Ｈ
または−ＣＯ2Ｒ6である場合を除く)、(ｃ)アルキル，
アルケニル，アルキニル，アルコキシ，シクロアルキ
ル，シクロアルキルアルキル，シクロアルケニル，シク
ロアルケニルアルキル，アリールまたはアラルキル(い
ずれもＺ1、Ｚ2およびＺ3で置換されていてもよい)；ま
たはＲ7およびＲ8は一緒になってアルキレンまたはアル
ケニレン(いずれもＺ1、Ｚ2およびＺ3で置換されていて
もよい)を示し、それらが結合する窒素原子とともに３
〜８員の飽和、不飽和もしくは芳香環を形成する；Ｒ9
は(ａ)水素、(ｂ)ヒドロキシ、(ｃ)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−
Ｃ(Ｏ)Ｒ6、(ｄ)−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2Ｒ6、(ｅ)−Ｓ
Ｈ，−Ｓ(Ｏ)nＲ6，−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨ，−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ
6，−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−Ｒ6，−Ｏ−Ｓ(Ｏ)mＯＨまたは−Ｏ
−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ6、(ｆ)アルキル，アルケニル，アルキ
ニル，アルコキシ，シクロアルキル，シクロアルキルア
ルキル，シクロアルケニル，シクロアルケニルアルキ
ル，アリールまたはアラルキル(いずれもＺ1、Ｚ2およ
びＺ3で置換されていてもよい)；Ｒ10は(ａ)水素、(ｂ)
−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ6(Ｚ5が−Ｃ(Ｏ)−、Ｒ9が
−Ｃ(Ｏ)Ｈ−、−Ｃ(Ｏ)Ｒ6、−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2
Ｒ6である場合を除く)、(ｃ)アルキル，アルケニル，ア
ルキニル，アルコキシ，シクロアルキル，シクロアルキ
ルアルキル，シクロアルケニル，シクロアルケニルアル
キル，アリールまたはアラルキル(いずれもＺ1、Ｚ2お
よびＺ3で置換されていてもよい)；Ｒ11は(ａ)水素、
(ｂ)ヒドロキシ、−ＣＯ2Ｒ6または−ＣＯ2Ｈ(Ｒ9およ
びＲ10のいずれか一方がヒドロキシ、−ＣＯ2Ｒ6、−Ｃ
Ｏ2Ｈである場合を除く)、(ｃ)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ
(Ｏ)Ｒ6、または(ｄ)アルキル，アルケニル，アルキニ
ル，アルコキシ，シクロアルキル，シクロアルキルアル
キル，シクロアルケニル，シクロアルケニルアルキル，
アリールまたはアラルキル(いずれもＺ1、Ｚ2およびＺ3
で置換されていてもよい)；またはＲ9、Ｒ10およびＲ11
のいずれか２つは一緒になってアルキレンまたはアルケ
ニレン(いずれもＺ1、Ｚ2およびＺ3で置換されていても
よい)を示し、それらが結合する窒素原子とともに３〜
８員の飽和、不飽和もしくは芳香環を形成する；Ｚ1、
Ｚ2およびＺ3はそれぞれ独立して(ａ)水素、(ｂ)ハロ、
(ｃ)ヒドロキシ、(ｄ)アルコキシ、(ｅ)−ＳＨ，−Ｓ
(Ｏ)nＺ6，−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨ，−Ｓ(Ｏ)m−ＯＺ6，−Ｏ
−Ｓ(Ｏ)m−Ｚ6，−Ｏ−Ｓ(Ｏ)mＯＨまたは−Ｏ−Ｓ
(Ｏ)m−ＯＺ6、(ｆ)オキソ、(ｇ)ニトロ、(ｈ)シアノ、
(ｉ)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｚ6、(ｊ)−ＣＯ2Ｈまた
は−ＣＯ2Ｚ6、または(ｋ)−ＮＺ7Ｚ8，−Ｃ(Ｏ)ＮＺ7
Ｚ8または−Ｓ(Ｏ)nＺ7Ｚ8；Ｚ4およびＺ5はそれぞれ独
立して(ａ)単結合、(ｂ)−Ｓ(Ｏ)n−、(ｃ)−Ｃ(Ｏ)
−、(ｄ)−Ｃ(Ｓ)−、または(ｅ)アルキル，アルケニ
ル，アルキニル，アルコキシ，シクロアルキル，シクロ
アルキルアルキル，シクロアルケニル，シクロアルケニ
ルアルキル，アリールまたはアラルキル(いずれもＺ1、
Ｚ2およびＺ3で置換されていてもよい)；Ｚ6、Ｚ7およ
びＺ8はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアル
キル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、
アリールまたはアラルキル；またはＺ7およびＺ8は一緒
になってアルキレンまたはアルケニレンを示し、それら
が結合する窒素原子とともに３〜８員の飽和、不飽和も
しくは芳香環を形成する；ｍは１または２；およびｎは
０，１または２である。
【０００３】本発明の好ましい化合物は、前記式[Ｉ]に
おいて、Ｒが
【化５】 であり、その１位または２位でスルホンアミドに結合
し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のいずれかひとつが５位または
６位に結合し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のいずれかひとつが
−ＮＲ7Ｒ8、Ｒ4およびＲ5がアルキルであり、Ｒ7およ
びＲ8がそれぞれ独立して水素、アルキルまたは−Ｃ
(Ｏ)Ｒ6(ここで、Ｒ6はアルキル)である化合物である。
最も好ましい化合物は、前記式[Ｉ]において、Ｒ1、Ｒ2
およびＲ3のいずれかひとつが−ＮＲ7Ｒ8で他の２つが
水素であり、−ＮＲ7Ｒ8が５位に結合し、スルホンアミ
ドが１位に結合し、Ｒ4およびＲ5がメチルであり、Ｒ7
およびＲ8がそれぞれ独立して水素、メチル、メチルエ
チルまたはアセチルである化合物である。
【０００４】本明細書において、それ自体またはより大
なる基の一部として用いる各種語句の定義は、他に特別
な指定がない限り下記の通りである。「アルキル」および
「アルコキシ」とは、炭素数１〜１０の直鎖または分枝
鎖基を意味し、「低級アルキル」および「低級アルコキ
シ」とは、炭素数１〜４の基を意味し、これが好まし
い。「アリール」または「Ａｒ−」とは、フェニル、ナフ
チルおよびビフェニルを意味する。「アルケニル」とは、
少なくとも１個の二重結合を有する炭素数２〜１０の直
鎖または分枝鎖基を意味する。炭素数２〜４の基が好ま
しい。「アルキニル」とは、少なくとも１個の三重結合を
有する炭素数２〜１０の直鎖または分枝鎖基を意味す
る。炭素数２〜４の基が好ましい。
【０００５】「アルキレン」とは、単結合により連結す
る炭素数１〜５の直鎖橋(たとえば、−(ＣＨ2)m−(ここ
で、ｍは１〜５))を意味し、これらは１〜３個の低級ア
ルキル基で置換されていてもよい。「アルケニレン」と
は、単結合により連結する１または２個の二重結合を有
する炭素数１〜５の直鎖橋(たとえば、−ＣＨ＝ＣＨ−
ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−ＣＨ
＝ＣＨ−ＣＨ2−)を意味し、これらは１〜３個の低級ア
ルキル基で置換されていてもよい。「シクロアルキル」
および「シクロアルケニル」とは、炭素数３〜８の環式
炭化水素基を意味する。「ハロゲン」および「ハロ」と
は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【０００６】本発明化合物[Ｉ]は塩を形成するが、これ
もまた本発明の範囲に含まれる。医薬的に許容しうる塩
(すなわち、非毒性で生理学的に許容しうる塩)が好まし
いが、その他の塩もまた本発明化合物の単離や精製に際
し、有用である。本発明化合物[Ｉ]はナトリウム，カリ
ウムおよびリチウムなどのアルカリ金属、カルシウムお
よびマグネシウムなどのアルカリ土類金属、ジシクロヘ
キシルアミン，ベンザチン，Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミ
ドおよびヒドラバミンなどの有機塩基、およびアルギニ
ン，リジンなどのアミノ酸と塩を形成することができ
る。これらの塩は化合物[Ｉ]を溶媒中、所望のイオンと
反応させて該塩を沈殿させるか、水性溶媒中、所望のイ
オンと反応させ、次いで凍結乾燥することにより得るこ
とができる。
【０００７】Ｒ1〜Ｒ5置換基がアミノまたは置換アミノ
などの塩基性部分からなる場合、本発明化合物[Ｉ]は種
々の有機および無機酸と塩を形成してもよい。このよう
な塩としては塩酸、臭化水素、メタンスルホン酸、硫
酸、酢酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエン
スルホン酸、およびその他種々のスルホン酸塩、硝酸
塩、リン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン
酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコル
ビン酸塩、サリチル酸塩、およびその他同種のものと形
成する塩が挙げられる。これらの塩は化合物[Ｉ]を溶媒
中、当量の酸と反応させて該塩を沈殿させるか、水性溶
媒中、当量の酸と反応させ、次いで凍結乾燥することに
より形成することができる。さらに、Ｒ1〜Ｒ5置換基が
アミノなどの塩基性部分からなる場合、ツィッターイオ
ン(内部塩)を形成してもよい。
【０００８】化合物[Ｉ]のＲ1〜Ｒ5置換基のいくつかが
不斉炭素原子を有していてもよい。したがって、このよ
うな化合物[Ｉ]はエナンチオマーおよびジアステレオマ
ー形状、およびそれらのラセミ混合物で存在する。これ
らもすべて本発明の範囲に含まれる。
【０００９】本発明化合物[Ｉ]はＥＴ−１、ＥＴ−２お
よびＥＴ−３のアンタゴニストであり、すべてのエンド
セリン依存性疾患の治療に有用である。したがって、そ
れらは抗高血圧症剤として有用である。本発明化合物の
一種(または組み合わせ)を有する医薬組成物の投与によ
り、高血圧の哺乳類(たとえば、ヒト)の血圧は低下され
る。
【００１０】本発明化合物は腎臓、糸球体および糸球体
間質細胞機能に関連する疾患、たとえば、慢性腎不全、
糸球体損傷、老年性腎臓障害、腎硬化症(特に高血圧性
腎硬化症)、腎毒性(造影剤およびコントラスト剤関連の
腎毒性を含む)、およびその他同種のものにも有用であ
る。本発明化合物はパラ分泌およびエンドクリン(内分
泌)関連疾患の治療にも有用である。本発明化合物は内
毒素血症または内毒素ショックの治療にも有用である。
本発明化合物はたとえば、心臓、腎臓および大脳虚血、
およびその他同種のものなどの治療用の抗虚血剤として
も有用である。
【００１１】さらに、本発明化合物は抗不整脈剤、抗狭
心症剤、抗細動剤、抗喘息剤、心筋梗塞の治療剤、末梢
血管疾患(たとえば、レイノー症)の治療剤、抗アテロー
ム性動脈硬化剤、心臓肥大(たとえば、肥大性心筋症)の
治療剤、肺動脈高血圧症の治療剤、心肺バイパスのため
の心臓麻痺液への添加物、血栓溶解治療のための付加
物、中枢神経系血管障害の治療剤(たとえば抗卒中剤、
抗偏頭痛剤、クモ膜下出血治療剤として)、中枢神経系
の行動障害の治療剤、止瀉剤、細胞成長調節剤、および
肝細胞毒および突然死の予防治療剤としても有用であ
る。
【００１２】本発明化合物はホスホラミドンなどのエン
ドセリン変換酵素(ＥＣＥ)抑制剤、血小板活性化因子
(ＰＡＦ)アンタゴニスト、アンギオテンシンＩＩ(ＡＩ
Ｉ)受容体アンタゴニスト、レニン抑制剤、カプトプリ
ル，ゾフェノプリル，フォシノプリル，セラナプリル，
アラセプリル，エナラプリル，デラプリル，ペントプリ
ル，キナプリル，ラミプリル，リシノプリルおよびそれ
らの塩類などのアンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)抑制
剤、ニュートラルエンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)抑制剤、
カルシウムチャンネル封鎖剤、カリウムチャンネル活性
化剤、ベータ・アドレナリン作用剤、抗不整脈剤、クロ
ロチアジド，ヒドロクロロチアジド，フルメチアジド，
ヒドロフルメチアジド，ベンドロフルメチアジド，メチ
ルクロロチアジド，トリクロロメチアジド，ポリチアジ
ドまたはベンゾチアジドおよびエタクリン酸，トリクリ
ナフェン，クロルサリドン，フロセミド，ムソリミン，
ブメタニド，トリアムテレン，アミロリドおよびスピロ
ノラクトンおよびそれらの塩類などの利尿剤、組織プラ
スミノーゲン活性化因子(ｔＰＡ)，組換えｔＰＡ，スト
レプトキナーゼ，ウロキナーゼ，プロウロキナーゼ，お
よびアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ
活性化因子錯体(ＡＰＳＡＣ、エミナーゼ，ビーチャム
・ラボラトリーズ社製)などの血栓溶解剤と組み合わせ
ても製剤することができる。一定の投与剤形に製剤する
場合、上記の組み合わせ生成物は本発明化合物が後述の
投与量範囲となるような量で用い、他の医薬的活性剤は
認定された投与量で用いる。本発明化合物はこれらの化
合物にともなう糸球体萎縮および腎毒性を妨げるため
に、アンホテリシンＢ、シクロスポリンおよびその他同
種のものなどの抗真菌剤および免疫抑制剤とともに製剤
することもできる。本発明化合物は血液透析の際に用い
ることもできる。
【００１３】本発明化合物はこのような病気に罹ること
が知られている種々の哺乳類、たとえばヒト、に対して
経口または非経口で投与することができ、１日に約０.
１〜１００mg／kg、好ましくは約０.２〜５０mg／kg、
より好ましくは約０.５〜２５mg／kg(または約１〜２５
００mg、好ましくは５〜２０００mg)を２〜４回に分け
て投与するのが効果的である。
【００１４】活性物質は、単位投与量当たり本発明化合
物[Ｉ]の一種または混合物を約５〜５００mgを含有する
錠剤、カプセル剤、溶液剤または懸濁液剤などの医薬組
成物として、または創傷を治癒するための局所投与剤型
(本発明化合物[Ｉ]０.０１〜５重量％、１日１〜５回塗
布)として用いることができる。これらは通常の製剤化
に用いられる、生理学的に許容し得るビヒクル、担体、
賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、風味剤など、また
はプラスチベース(ポリスチレンと鉱物油のゲル化物)な
どの局所用担体とともに通常の方法で調製される。
【００１５】本発明化合物は末梢血管疾患の治療に局所
投与することもでき、そのためにクリームまたは軟膏剤
として製剤することができる。本発明化合物[Ｉ]は滅菌
溶液または懸濁液などの非経口投与用製剤として調製す
ることもできる。約０.１〜５００ｍｇの本発明化合物
[Ｉ]を、通常の製剤化に用いられる、生理学的に許容し
得るビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化
剤、風味剤などと配合して単位投与剤とする。このよう
な組成物または製剤中の活性物質の量は、上記範囲の適
当な投与量とする。
【００１６】本発明化合物は下記の方法に従って製造す
ることができる。すなわち、ピリジンなどの無水有機溶
媒中、式[ＩＩ]：
【化６】 で示されるスルホニルハライドを式[ＩＩＩ]：
【化７】 で示されるイソキサゾールアミンとカップリングさせて
化合物[Ｉ]を形成する。
【００１７】Ｒ1〜Ｒ5のいずれかが反応性官能基からな
る化合物では、反応物は、カップリングの前に保護剤で
処理する。公知の方法で保護基を導入する。保護基とし
ては、ヒドロキシに対してはベンジル、ハロカルボベン
ジルオキシ、トシルおよびその他同種のもの、アミノに
対してはカルボベンジルオキシ、ハロカルボベンジルオ
キシ、アセチル、ベンゾイルおよびその他同種のものが
挙げられる。次いで、得られる保護された化合物[Ｉ]の
類縁体を公知の方法により一種以上の脱保護剤で処理し
て、そのような基を脱離する。
【００１８】Ｒ1〜Ｒ3の１個以上が−ＮＲ7Ｒ8で、Ｒ7
および／またはＲ8がアシルである本発明化合物[Ｉ]を
製造する場合は、式[ＩＶ]：
【化８】ＩＶ Ｒ−ＳＯ3Ｈ で示される会合非アシルスルホン酸を水および水酸化ナ
トリウムなどのアルカリ金属水酸化物で処理し、式
[Ｖ]：
【化９】Ｖ Ｒ−ＳＯ3 -Ｍ+ [式中、Ｍ+はリチウム、ナトリウムまたはカリウムイオ
ンである]で示されるスルホン酸塩を形成し、次いで溶
媒としてのアシル化剤中、またはピリジンなどの無水有
機溶媒中、該塩[Ｖ]を約９０〜１００℃で、酢酸無水物
などのアシル化剤で処理して、Ｒ1〜Ｒ3の１個以上が−
ＮＲ7Ｒ8で、Ｒ7およびＲ8の少なくとも１個がアシルで
あるスルホン酸塩化合物[Ｖ]を形成する。次いで、スル
ホン酸塩[Ｖ]を約０〜８０℃にてクロロスルホン酸など
のハロスルホン酸溶液または五塩化リンなどの塩素化剤
で処理して、アシルスルホンハライド[ＩＩ]を得、これ
を上記のイソキサゾールアミン[ＩＩＩ]とカップリング
させて、Ｒ1〜Ｒ3の少なくとも１個が−ＮＲ7Ｒ8で、Ｒ
7およびＲ8の少なくとも１個がアシルである化合物[Ｉ]
を形成する。
【００１９】本発明の置換アミン化合物[Ｉ](たとえ
ば、Ｒ7およびＲ8の少なくとも１個が水素以外である−
ＮＲ7Ｒ8を有する化合物)は会合遊離アミン(ここでＲ7
およびＲ8は水素である)から製造することができる。遊
離アミンを(１)ケトンまたはアルデヒド(アセトンな
ど)、(２)還元剤(水素化シアノホウ素ナトリウムなど)
または水素ガスおよび触媒、(３)有機溶媒(メタノール
など)中の酸(酢酸、塩酸など)で処理して、会合モノア
ミン化合物[Ｉ](たとえば、後記の実施例１８、２５の
化合物)を製造する。
【００２０】この工程の間、スルホンアミド核の窒素原
子を保護する必要がある(実施例３８参照)。適当な保護
基は一般に公知のものである。塩基(たとえば、トリエ
チルアミン)の存在下、０℃にて遊離アミンを保護基の
ハロゲン化物で処理して保護基を付加する。このように
Ｒ7およびＲ8基に付加した後、塩化メチレンなどの有機
溶媒中、トリフルオロ酢酸などの酸で処理して保護基を
除去する。別法として、会合アシル化合物(前記のとお
り製造)をホウ素などの還元剤で処理することにより、
置換アミンを製造することができる。
【００２１】環化したアミン置換基(たとえば、Ｒ7およ
びＲ8が一緒になってアルキレンまたはアルケニレン)を
有する本発明化合物[Ｉ]の製造法は下記の通りである。
すなわち、塩化メチレンなどの有機溶媒中、約２０〜３
０℃にて、会合遊離アミンをアルデヒドまたは４−クロ
ロブタナルなどのハロゲン化ケトンで処理して還元的ア
ミノ化反応を行い、式[ＶＩ]：
【化１０】 [式中、ａｌｋはアルキレンまたはアルケニレン、およ
びｈａｌｏはハロゲン原子である]で示される化合物を
形成する。ａｌｋ基におけるアミノ基に結合する炭素原
子がオキソ基で置換されている場合、ピリジンなどの塩
基の存在下、アルデヒドの代わりに塩化４−ブロモブチ
リルなどのハロゲン化酸を用いる。次いで、ジメチルホ
ルムアミドなどの有機溶媒中、約５５〜６５℃にて、炭
酸セシウムなどの塩基で処理して環化を行い、Ｒ7およ
びＲ8が一緒になってアルキレンまたはアルケニレンで
ある化合物[Ｉ]を形成する。
【００２２】環化したアミン置換基を有する本発明化合
物[Ｉ]の別製造法は下記の通りである。すなわち、ジオ
キサンなどの有機溶媒中、酢酸などの有機酸の存在下、
会合遊離アミンをジケトンまたはジアルデヒド(グルタ
ル酸ジアルデヒドなど)で処理して還元的アミノ化反応
を行い、次いで、水素化シアノホウ素ナトリウムなどの
還元剤で処理して、Ｒ7およびＲ8が一緒になってアルキ
レンまたはアルケニレンである環化アミンを形成する。
【００２３】会合遊離アミン(Ｒ7およびＲ8がともに水
素である−ＮＲ7Ｒ8を有する)もまた式[ＶＩＩａ]：
【化１１】ＶＩＩａ Ｒ9Ｎ＝Ｃ＝Ｏ または式[ＶＩＩｂ]：
【化１２】ＶＩＩｂ Ｒ9Ｎ＝Ｃ＝Ｓ [式中、Ｒ9は先に述べたＲ9の定義の(ｆ)項、すなわ
ち、アルキル，アルケニル，アルキニル，アルコキシ，
シクロアルキル，シクロアルキルアルキル，シクロアル
ケニル，シクロアルケニルアルキル，アリールまたはア
ラルキル(いずれもＺ1、Ｚ2およびＺ3で置換されていて
もよい)から選ばれる基である]で示される化合物(たと
えば、ＶＩＩｂはフェニルイソチオシアネート)と縮合
することができる。この反応は有機溶媒(たとえば、ア
セトン)中、塩基(たとえば、トリエチルアミン)および
触媒(たとえば、ジメチルアミノピリジン)の存在下、約
６０〜７０℃で行うことができ、Ｒ1〜Ｒ5のいずれかひ
とつが−Ｚ4−Ｎ(Ｒ11)−Ｚ5−ＮＲ9Ｒ10である化合物
[Ｉ]を形成する。
【００２４】Ｒ1〜Ｒ3のひとつ以上がアルコキシである
本発明化合物[Ｉ]を形成するために、水性／有機混合溶
媒(水／エタノールなど)中、会合ヒドロキシスルホン酸
[ＩＶ]をジメチルスルホン酸塩などのアルキル化剤およ
び水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物で処理
し、次いで、塩酸などの酸で処理する。得られるアルコ
キシスルホン酸塩[Ｖ]を、前記のように、化合物[Ｉ]の
製造に用いる。Ｒ1〜Ｒ5のいずれかひとつが酸部分を有
する化合物は、化合物[ＩＩ]と化合物[ＩＩＩ]を前述の
ようにカップリングさせて会合エステル(たとえば、Ｒ1
が−ＣＯ2Ｒ6または−ＣＯ2Ｚ6で置換されたアルキル)
を得、次いで、メタノールなどのアルコール中、約２０
〜３０℃にて水酸化ナトリウムで脱エステル化して形成
する。
【００２５】Ｒ1〜Ｒ5のいずれかひとつがヒドロキシ基
(たとえば、Ｒ1がヒドロキシまたはヒドロキシ置換アル
キル)を有する化合物は、会合カルボン酸をたとえば、
テトラヒドロフランなどの有機溶媒中、ホウ素で処理し
て還元することにより製造することができる。別法とし
て、テトラヒドロフランなどの有機溶媒中、加熱還流し
ながら会合エステルを臭化メチルマグネシウムなどの有
機金属試薬で処理し、該ヒドロキシ化合物を得ることが
できる。さらに他の方法として、化合物[ＩＩ］および
化合物［ＩＩＩ]をカップリングして形成した保護ヒド
ロキシを前述のように通常の方法で脱保護してもよい。
【００２６】Ｒ1〜Ｒ5のいずれかひとつがアルケニル基
を有する化合物は、会合ヒドロキシ化合物を塩化メチレ
ンなどの有機溶媒中、加熱還流しながらトリフルオロ酢
酸などの酸で処理して脱水することにより製造すること
ができる。Ｒ1〜Ｒ3のいずれかひとつがケトまたはアル
デヒド基を有する化合物は、塩化メチレンなどの有機溶
媒中、会合アルコールをクロロクロム酸ピリジニウムな
どの酸化剤で処理することにより製造することができ
る。このようなアルデヒドを還元的にアミノ化して、ジ
置換アミン化合物[Ｉ]を形成する。たとえば、該アルデ
ヒドをテトラヒドロフランなどの有機溶媒中、酢酸など
の酸、ジメチルアミンなどのジ置換アミンおよび水素化
トリアセトキシホウ素などの還元剤で処理して、ジ置換
アミン化合物[Ｉ]を形成する。
【００２７】
【実施例】次に述べる実施例により本発明をより具体的
に説明する。これらは本発明の好ましい実施態様であ
る。以後の記載において、Ａｃはアセチル、Ｍｅはメチ
ルを意味する。本発明はこれらの実施例に限定されるも
のではない。 実施例１ ５−(ジメチルアミノ)−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イ
ソキサゾリル)−１−ナフタレンスルホンアミドの製造
【化１３】 塩化ダンシル(２.０７g、７.６７ミリモル)のピリジン
(１０ml)溶液を、３,４−ジメチル−５−イソキサゾー
ルアミン(１.６５g、１４.７ミリモル)のピリジン(５m
l)溶液に滴下する。反応混合物を６０℃で一夜加熱す
る。室温まで冷却後、反応混合物を水(１００ml)に滴下
し、懸濁液を一夜撹拌し、黄色ががった茶色のガム状物
を形成する。水を傾斜除去し、ガム状物をエーテル(５
０ml)に溶解し、水(５０ml)で抽出する。エーテル層を
蒸発除去して黄色綿状固体を得、これを減圧乾燥して
１.４１g(５５％)を得る。１５％酢酸エチル／塩化メチ
レンを溶離液として、生成物をシリカカラムに通す。生
成物含有画分を合わせ、蒸発して実施例１の化合物(０.
８４g)を非結晶質の黄色固体で得る。m.p.１２６.２〜
１２９.８℃。
【００２８】実施例２ Ｎ−[５−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)ア
ミノ]スルホニル]−１−ナフタレニル]アセトアミドの
製造
【化１４】 Ａ.５−アミノ−１−ナフタレンスルホン酸・ナトリウ
ム塩：水(１３０ml)中の５−アミノ−１−ナフタレンス
ルホン酸(１２g、５４ミリモル)の懸濁液に、５Ｎ水酸
化ナトリウム(１１ml)を加える。５分後、水を減圧除去
し、残渣をトルエン(２０ml)で洗浄し、標記化合物Ａ
(１３.０g、９８％)を得る。
【００２９】Ｂ.５−(アセチルアミノ)−１−ナフタレ
ンスルホン酸・ナトリウム塩：酢酸無水物(５０ml)を化
合物Ａ(１３.０g、５３.０ミリモル)に加え、懸濁液を
１００℃で１.５時間加熱する。室温まで冷却後、生成
物を減圧濾過し、エタノール(１００ml)で洗浄し、減圧
乾燥して標記化合物Ｂ(１４.８g、９７％)を得、次いで
これを減圧オーブン(４０℃)でさらに乾燥する。
【００３０】Ｃ.Ｎ−[５−(クロロスルホニル)−１−ナ
フタレニル]アセトアミド：化合物Ｂ(２.６７g、９.２
９ミリモル)のクロロスルホン酸(１２ml)溶液を、室温
で２.５時間撹拌する。反応混合物を非常にゆっくりと
砕氷(１５０ml)に滴下し、懸濁液を氷が溶けるまで撹拌
し、得られる微細沈澱を減圧濾過し、乾燥して標記化合
物Ｃ(２.６３g、１００％)を得る。
【００３１】Ｄ.Ｎ−[５−[[(３,４−ジメチル−５−イ
ソキサゾリル)アミノ]スルホニル]−１−ナフタレニル]
アセトアミド：３,４−ジメチル−５−イソキサゾール
アミン(１.２１g、１０.８ミリモル)のピリジン(７ml)
溶液に、化合物Ｃ(１.５１g、５.３２ミリモル)のピリ
ジン(１３ml)溶液を１０分間にわたって滴下する。反応
混合物を７０℃で２時間加熱する。室温まで冷却後、ピ
リジンの大部分を減圧除去し、残渣を水(５０ml)で希釈
する。６Ｎ塩酸で酸性化してｐＨ３にすると、沈澱が形
成され、これを減圧濾過し、乾燥して実施例２の化合物
(０.３６g、１９％)を得る。０.１９gをエタノール／水
から再結晶して、茶色の結晶０.１２gを得る。m.p.２１
６.３〜２２２.０℃。
【００３２】実施例３ ５−アミノ−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリ
ル)−１−ナフタレンスルホンアミドの製造
【化１５】 実施例２の化合物(０.１８８g、０.５２３ミリモル)の
５Ｎ水酸化ナトリウム(２ml)およびメタノール(１ml)混
合溶液を７０℃で一夜加熱する。室温まで冷却後、反応
混合物を１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨ３にし、沈澱を形成
し、これを濾過し、減圧乾燥して固体０.１４gを得る。
エタノール／水から再結晶して暗橙色の結晶(０.０８４
g、５１％)を得る。m.p.１２１.５〜１２７.０℃。
【００３３】実施例４ Ｎ−[６−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)ア
ミノ]スルホニル]−１−ナフタレニル]アセトアミドの
製造
【化１６】 Ａ.５−アミノ−２−ナフタレンスルホン酸ナトリウ
ム：水(３００ml)中の５−アミノ−２−ナフタレンスル
ホン酸(２５g、０.１１モル)の懸濁液に、５Ｎ水酸化ナ
トリウム(２３ml)を加える。５分間撹拌後、水を減圧除
去し、残渣をトルエン(５０ml)で洗浄し、減圧乾燥して
標記化合物Ａ(２７.９g、１００％)を得る。
【００３４】Ｂ.５−(アセチルアミノ)−２−ナフタレ
ンスルホン酸ナトリウム：酢酸無水物(８０ml)中の化合
物Ａ(１４.６g、５９.６ミリモル)の懸濁液を１００℃
で３時間加熱する。室温まで冷却後、混合物を減圧濾過
し、固体をエタノールで洗浄する。固体をエタノール
(１００ml)中で５分間撹拌し、再濾過し、乾燥して標記
化合物Ｂ(１５.７g、９２％)を得る。
【００３５】Ｃ.塩化５−アセチルアミノ−２−ナフタ
レンスルホニル：大きな乳鉢で、化合物Ｂ(７.００g、
２４.４ミリモル)および五塩化リン(１０.１g、４８.７
ミリモル)をすりつぶし、どろりとした茶色の泡立った
液体を得る。この混合物を１５分間静置し、次いで、砕
氷(４００g)を加えてすりつぶす。氷が溶けた後、得ら
れる微細沈澱を減圧濾過し、ソックスレー抽出器を用
い、酢酸エチルで３時間抽出する。酢酸エチル溶液を濃
縮して標記化合物Ｃ(６.３９g、９２％)を得る。
【００３６】Ｄ.Ｎ−[６−[[(３,４−ジメチル−５−イ
ソキサゾリル)アミノ]スルホニル]−１−ナフタレニル]
アセトアミド：３,４−ジメチル−５−イソキサゾール
アミン(１.７４g、１５.５ミリモル)のピリジン(８ml)
溶液に、化合物Ｃ(４.０２g、１４.２ミリモル)を撹拌
しながら一度に加える。反応混合物が茶色に変色し、こ
れを室温で一夜撹拌し、次いで、７５℃で１時間撹拌す
る。反応混合物を６Ｎ塩酸でｐＨ３に調節すると、沈澱
が形成され、これを減圧濾過して集め、粗標記化合物
(２.３６g、４７％)を得る。この物質をエタノール／ク
ロロホルムから再結晶して、実施例４の化合物(０.２６
３g、５％)を桃色の粉末で得る。m.p.２１０.５〜２１
２.０℃。 元素分析(Ｃ17Ｈ17Ｎ3Ｏ4Ｓ・０.３１Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ５５.９５；Ｈ４.８７；Ｎ１１.５１；Ｓ８.
７８； 実測値：Ｃ５５.９５；Ｈ４.６８；Ｎ１１.４１；Ｓ８.
７１。
【００３７】実施例５ ５−アミノ−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリ
ル)−２−ナフタレンスルホンアミドの製造
【化１７】 実施例４の化合物(１.３６g、３.７８ミリモル)、水酸
化ナトリム(５Ｎ、４.５ml)、水(１.５ml)およびメタノ
ール(１ml)の混合溶液を、撹拌しながら、６０℃で一夜
加熱する。室温まで冷却後、反応混合物を水で希釈して
４０mlにし、６Ｎ塩酸で酸性化してｐＨ３にし、茶色の
沈澱を得る。撹拌すると固体が粉末になり、次いでこれ
を減圧濾過し、乾燥する。トルエンから再結晶して、実
施例５の純化合物(０.１１３g、９％)を黄色粉末で得
る。m.p.１５２.５〜１５３.８℃。 元素分析(Ｃ15Ｈ15Ｎ3Ｏ3Ｓとして) 計算値：Ｃ５６.７７；Ｈ４.７６；Ｎ１３.２４；Ｓ１
０.１０； 実測値：Ｃ５６.９３；Ｈ４.７５；Ｎ１３.１２；Ｓ１
０.１８。
【００３８】実施例６ Ｎ−[４−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)ア
ミノ]スルホニル]−１−ナフタレニル]アセトアミドの
製造
【化１８】 Ａ.塩化４−アセチルアミノ−１−ナフタレンスルホニ
ル：大きな乳鉢で、４−アセチルアミノ−１−ナフタレ
ンスルホニルナトリウム(３.００g、１０.４ミリモル)
を五塩化リン(３.８０g、１８.２ミリモル)とともにす
りつぶし、泡立ったペーストを得るが、すぐに固体化す
る。室温で１時間静置後、混合物を砕氷(１５０ml)に加
える。氷混合物を乳鉢ですりつぶした後、氷が溶けるま
で撹拌すると桃色の粉末状沈澱が得られ、これを濾過
し、減圧乾燥して標記化合物Ａ(１.０７g、３６％)を得
る。
【００３９】Ｂ.Ｎ−[４−[[(３,４−ジメチル−５−イ
ソキサゾリル)アミノ]スルホニル]−１−ナフタレニル]
アセトアミド：３,４−ジメチル−５−イソキサゾール
アミン(０.２１７g、１.９４ミリモル)のピリジン(２m
l)溶液に、化合物Ａ(０.５０３、１.７７ミリモル)を加
える。反応混合物が茶色に変色し、僅かに暖まる。４.
５時間撹拌後、混合物を水(３０ml)に滴下し、白色沈澱
を形成し、これを減圧濾過し除去する。濾液を６Ｎ塩酸
で酸性化してｐＨ３にし、沈澱を集め、乾燥する(０.２
１６g、３３％)。固体をエタノール／水から再結晶し
て、実施例６の化合物(０.１２g、１８％)を暗赤色結晶
で得る。m.p.１９９.３〜２０５.５℃。 元素分析(Ｃ17Ｈ17Ｎ3Ｏ4Ｓ・０.２Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ５６.２４；Ｈ４.８３；Ｎ１１.５７；Ｓ８.
８３； 実測値：Ｃ５６.４２；Ｈ４.６０；Ｎ１１.３９；Ｓ８.
９６。
【００４０】実施例７ Ｎ−[６−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)ア
ミノ]スルホニル]−２−ナフタレニル]アセトアミドの
製造
【化１９】 Ａ.６−アミノ−２−ナフタレンスルホン酸ナトリウ
ム：メタノール(１００ml)中の６−アミノ−２−ナフタ
レンスルホン酸(３.０１g、１３.５ミリモル)の懸濁液
に、撹拌しながら５Ｎ水酸化ナトリウム(２.７ml)を加
える。反応混合物を５分間撹拌後、メタノールを減圧除
去し、残渣を乾燥して標記化合物Ａ(２.４４g、７４％)
を得る。
【００４１】Ｂ.６−アセチルアミノ−２−ナフタレン
スルホン酸ナトリウム：酢酸無水物(１５ml)中の化合物
Ａ(２.４４g、９.９５ミリモル)の懸濁液を１００℃で
１時間加熱する。生成物を減圧濾過し、エタノール(１
００ml)で洗浄し、乾燥して標記化合物Ｂ(２.５２g、８
８％)を得る。
【００４２】Ｃ.塩化６−アセチルアミノ−２−ナフタ
レンスルホニル：クロロスルホン酸(７ml)を化合物Ｂ
(２.４１g、８.３９ミリモル)に加え、暗赤色溶液を室
温で２.５時間静置する。次いで、反応混合物を砕氷(１
００ml)に滴下し、氷が溶けるまで撹拌する。沈澱を減
圧濾過し、水で洗浄して標記化合物Ｃ(２.３８g、１０
０％)を得る。
【００４３】Ｄ.Ｎ−[６−[[(３,４−ジメチル−５−イ
ソキサゾリル)アミノ]スルホニル]−２−ナフタレニル]
アセトアミド：化合物Ｃ(２.３６g、８.３２ミリモル)
のピリジン(２０ml)溶液を、３,４−ジメチル−５−イ
ソキサゾールアミン(１.９１g、１７.０ミリモル)のピ
リジン(５ml)溶液に、撹拌しながら滴下し、反応混合物
を７０℃で４時間加熱する。室温まで冷却後、混合物を
水(１００ml)に滴下し、水溶液を６Ｎ塩酸で酸性化して
ｐＨ３にすると、砂茶色の沈澱が形成され、これを減圧
濾過して乾燥する。メタノール／水から再結晶して、実
施例７の化合物(０.３４２g、１１％)を微細黄褐色結晶
で得る。m.p.２０６.２〜２０７.０℃。 元素分析(Ｃ17Ｈ17Ｎ3Ｏ4Ｓ・０.１５Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ５６.３９；Ｈ４.８２；Ｎ１１.６０；Ｓ８.
８５； 実測値：Ｃ５６.５７；Ｈ４.６０；Ｎ１１.４２；Ｓ９.
０４。
【００４４】実施例８ ６−アミノ−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリ
ル)−２−ナフタレンスルホンアミドの製造
【化２０】 実施例７の化合物(０.２１６g、０.６０１ミリモル)の
５Ｎ水酸化ナトリウム(１.４ml)およびメタノール(１m
l)混合溶液を７０℃で一夜加熱する。反応混合物を室温
まで冷却後、１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨ２〜３にする。
淡桃色沈澱が形成し、これを濾過し、減圧乾燥して固体
０.１７４g(９１％)を得る。エタノール／水から再結晶
して実施例８の化合物(０.１４５g、７１％)を小さなベ
ージュ色の結晶で得る。m.p.１７４.５〜１７６.０℃ 元素分析(Ｃ15Ｈ15Ｎ3Ｏ3Ｓ・０.１７Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ５６.２２；Ｈ４.８３；Ｎ１３.１１；Ｓ１
０.０１； 実測値：Ｃ５６.３２；Ｈ４.６５；Ｎ１３.０２；Ｓ９.
８８。
【００４５】実施例９ ４−アミノ−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリ
ル)−１−ナフタレンスルホンアミドの製造
【化２１】 実施例６の化合物(２００mg、０.５５７ミリモル)の５
Ｎ水酸化ナトリウム(１ml)の混合物を、７０℃で２時間
加熱する。冷却後、反応物を６Ｎ塩酸で酸性化してｐＨ
２にする。沈澱を濾過により集め、水(２×２ml)で洗浄
し、乾燥する。粗物質をトルエン(約１０ml)に懸濁し、
沸騰させる。沸騰混合物にエタノールを加えて溶解を促
進する。沸騰を続けると、少量の紫色沈澱が生じる。沈
澱を熱濾過し、濾液を氷で急速冷却する。形成した固体
生成物を濾過して集め、トルエンで洗浄し、乾燥する。
この物質をエーテル(５ml)でトリチュレートし、エーテ
ル(２×２ml)し、乾燥して実施例９の純化合物(５２m
g、２９％)を黄褐色粉末で得る。m.p.１５２.０〜１５
４.０℃。 元素分析(Ｃ15Ｈ15Ｎ3Ｏ3Ｓ・０.２０Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ５６.１３；Ｈ４.８４；Ｎ１３.０９； 実測値：Ｃ５６.１５；Ｈ４.５３；Ｎ１２.８５。
【００４６】実施例１０ ５−ジメチルアミノ−Ｎ−(４，５−ジメチル−３−イ
ソキサゾリル)−１−ナフタレンスルホンアミドの製造
【化２２】 ４，５−ジメチル−３−イソキサゾールアミン(１３５m
g、１.２０ミリモル)のピリジン(２ml)溶液に、塩化５
−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホニル(２７０m
g、１.００ミリモル)を一度に加える。２時間撹拌後、
反応物を水(２０ml)に滴下する。２Ｎ水酸化ナトリウム
で混合物をｐＨ８.５にする。混合物をセライトで濾過
し、次いで、濾液をｐＨ４にする。得られるガム状物を
１時間撹拌し、沈澱を濾過して集め、水(３×１０ml)で
洗浄し、減圧乾燥する。黄色がかった粉末(２５２.９m
g)を熱濾過処理した後、９５％エタノール(約２ml)から
再結晶する。結晶物質を集め、冷エタノール(１ml)で洗
浄し、乾燥して実施例１０の化合物(２５０mg、７２％)
を淡緑色結晶で得る。m.p.１９０.５〜１９２.０℃。 元素分析(Ｃ17Ｈ19Ｎ3Ｏ3Ｓとして) 計算値：Ｃ５９.１１；Ｈ５.５４；Ｎ１２.１７；Ｓ９.
２８； 実測値：Ｃ５９.１５；Ｈ５.５０；Ｎ１２.０８；Ｓ９.
３８。
【００４７】実施例１１ Ｎ−[５−[[(４，５−ジメチル−３−イソキサゾリル)
アミノ]スルホニル]−１−ナフタレニル]アセトアミド
の製造
【化２３】 ４，５−ジメチル−３−イソキサゾールアミン(１２３m
g、１.１０ミリモル)のピリジン(１ml)溶液に、塩化５
−アセチルアミノ−１−ナフタレンスルホニル(２８４m
g、１.００ミリモル)を一度に加える。反応物を１時間
撹拌し、次いで、水(２０ml)に滴下する。２Ｎ水酸化ナ
トリウムで混合物をｐＨ７.５に調節する。少量の沈澱
を濾去する。濾液を６Ｎ塩酸でｐＨ２.５にする。茶色
の沈澱を濾過して集め、水(２×１０ml)で洗浄し、乾燥
する。この物質(２３９mg)をエタノール／水から再結晶
して実施例１１の化合物(１３９mg、３９％)を茶色結晶
で得る。m.p.２２５.０〜２２６.０℃。 元素分析(Ｃ17Ｈ17Ｎ3Ｏ4Ｓとして) 計算値：Ｃ５６.８１；Ｈ４.７７；Ｎ１１.６９；Ｓ８.
９２； 実測値：Ｃ５６.６３；Ｈ４.６１；Ｎ１１.５０；Ｓ９.
１４。
【００４８】実施例１２ Ｎ−[５−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)ア
ミノ]スルホニル]−２−ナフタレニル]アセトアミドの
製造
【化２４】 Ａ.６−アミノ−１−ナフタレンスルホン酸・ナトリウ
ム塩：水(１０ml)中の６−アミノ−１−ナフタレンスル
ホン酸(１０.０g、４４.８ミリモル)の懸濁液に、５Ｎ
水酸化ナトリウム(９ml、４５ミリモル)を加える。混合
物暖めて完全に溶液化し、次いで、溶媒を減圧除去して
標記化合物Ａ(１１.３g)を白色固体で得る。
【００４９】Ｂ.６−アセチルアミノ−１−ナフタレン
スルホン酸・ナトリウム塩：酢酸無水物(１００ml)に化
合物Ａ(１０.０g、４０.８ミリモル)を懸濁させる。混
合物を９５℃で４時間加熱し、室温まで冷却し、減圧濃
縮して標記化合物Ｂ(１１.２g)を白色粉末で得る。
【００５０】Ｃ.塩化６−アセチルアミノ−１−ナフタ
レンスルホニル：化合物Ｂ(１.００g、３.４８ミリモ
ル)のクロロスルホン酸(５.０ml、７５.２ミリモル)溶
液をアルゴン下、室温で２.５時間撹拌する。次いで、
反応物を砕氷に滴下し、氷が溶けるまで混合物を撹拌す
る。形成した微細沈澱を減圧濾過し、大量の水(４００m
l)で洗浄し、乾燥して標記化合物Ｃ(０.８５０g、８６
％)を得る。
【００５１】Ｄ.Ｎ−[５−[[(３,４−ジメチル−５−イ
ソキサゾリル)アミノ]スルホニル]−２−ナフタレニル]
アセトアミド：化合物Ｃ(０.７００g、２.４７ミリモ
ル)のピリジン(３ml)溶液を、３,４−ジメチル−５−イ
ソキサゾールアミン(０.３５８g、３.１９ミリモル)お
よびジメチルアミノピリジン(０.０５７g、０.４６７ミ
リモル)のピリジン(３ml)溶液に滴下する。反応物を７
０℃で６時間加熱し、次いで、室温まで冷却する。溶液
を水(１００ml)に滴下し、水溶液を６Ｎ塩酸で酸性化し
てｐＨ３にすると、白色固体沈澱が形成され、これを濾
過して集め、乾燥して固体(０.７１３g、８０％)を得
る。固体０.２００gをメタノール／水から再結晶して、
実施例１２の化合物(０.１４０g、５６％)を淡茶色結晶
で得る。m.p.２３２.２〜２３５.５℃(分解)。 元素分析(Ｃ17Ｈ17Ｎ3Ｏ4Ｓ・０.０１Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ５６.７９；Ｈ４.７７；Ｎ１１.６９；Ｓ８.
９２； 実測値：Ｃ５６.７７；Ｈ４.６５；Ｎ１１.７１；Ｓ９.
０５。
【００５２】実施例１３ Ｎ−[８−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)ア
ミノ]スルホニル]−２−ナフタレニル]アセトアミドの
製造
【化２５】 Ａ.７−アミノ−１−ナフタレンスルホン酸ナトリウ
ム：水(１０ml)中の７−アミノ−１−ナフタレンスルホ
ン酸(１０.０g、４４.８ミリモル)の懸濁液に、５Ｎ水
酸化ナトリウム(９ml、４５ミリモル)を加える。得られ
る溶液を濃縮して標記化合物Ａ(１１.０g)を固体で得
る。
【００５３】Ｂ.７−アセチルアミノ−１−ナフタレン
スルホン酸ナトリウム：酢酸無水物(１２５ml)に化合物
Ａの一部(１０.０g、４０.８ミリモル)を懸濁させる。
混合物を９５℃で６時間加熱し、冷却し、減圧濃縮して
標記化合物Ｂ(１１.８g、１００％)を黄褐色粉末で得
る。
【００５４】Ｃ.塩化７−アセチルアミノ−１−ナフタ
レンスルホニル：化合物Ｂ(１.００g、３.４８ミリモ
ル)を、クロロスルホン酸(３ml)に０℃を保ちながら少
しずつ加える。混合物を室温にして１時間撹拌する。反
応物を砕氷(３０g)に注意深く加える。氷が溶けるまで
混合物を撹拌し、次いで、沈澱を濾過して集め、水(４
×１５ml)で洗浄し、減圧乾燥して標記化合物Ｃ(８９３
mg、９０％)を得る。
【００５５】Ｄ.Ｎ−[８−[[(３,４−ジメチル−５−イ
ソキサゾリル)アミノ]スルホニル]−２−ナフタレニル]
アセトアミド：化合物Ｃ(４００mg、１.４１ミリモル)
を、３,４−ジメチル−５−イソキサゾールアミン(２０
６mg、１.８３ミリモル)および４−ジメチルアミノピリ
ジン(３５mg)のピリジン(２ml)溶液に加える。混合物を
７５℃で５時間加熱する。反応物を室温まで冷却し、水
(３０ml)に注ぎ、６Ｎ塩酸でｐＨ１.５にする。べとつ
く混合物を２日間撹拌する。得られる沈澱を濾過して集
め、水(３×１０ml)で洗浄し、減圧乾燥する。この物質
をエタノール／水から再結晶して、実施例１３の化合物
(３１９mg、６３％)を黄褐色結晶で得る。m.p.１４０.
０〜１４３.０℃。
【００５６】実施例１４ Ｎ−[７−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)ア
ミノ]スルホニル]−２−ナフタレニル]アセトアミドの
製造
【化２６】 Ａ.７−アセチルアミノ−２−ナフタレンスルホン酸ナ
トリウム：酢酸無水物(１００ml)に７−アミノ−２−ナ
フタレンスルホン酸ナトリウム(１３.２g、塩化ナトリ
ウム２４％含有、４０.８ミリモル)を懸濁させる。混合
物を９５℃で４時間加熱し、冷却し、減圧濃縮して標記
化合物Ａ(１３.４g、９０％)を黄褐色粉末で得る。
【００５７】Ｂ.塩化７−アセチルアミノ−２−ナフタ
レンスルホニル：化合物Ａ(１.３３g、塩化ナトリウム
２５％含有、３.４８ミリモル)を、クロロスルホン酸
(３ml)に０℃を保ちながら少しずつ加える。混合物を室
温にして４時間撹拌する。反応物を砕氷(３０g)に注意
深く加える。氷が溶けるまで混合物を撹拌し、次いで、
沈澱を濾過して集め、水(４×１５ml)で洗浄し、減圧乾
燥して標記化合物Ｂ(６５１mg、６６％)を得る。
【００５８】Ｃ.Ｎ−[７−[[(３,４−ジメチル−５−イ
ソキサゾリル)アミノ]スルホニル]−２−ナフタレニル]
アセトアミド：化合物Ｂ(４００mg、１.４１ミリモル)
を、３,４−ジメチル−５−イソキサゾールアミン(２０
６mg、１.８３ミリモル)および４−ジメチルアミノピリ
ジン(３５mg)のピリジン(２ml)溶液に加える。混合物を
７５℃で４時間加熱する。反応物を室温まで冷却し、水
(３０ml)に注ぎ、６Ｎ塩酸でｐＨ１.５にする。べとつ
く混合物を１７時間撹拌する。得られる沈澱を濾過して
集め、水(３×１０ml)で洗浄し、減圧乾燥する。この物
質をエタノール／水から再結晶して、実施例１４の化合
物(３２４mg、６４％)を黄褐色結晶で得る。m.p.１９
１.５〜１９３.５℃(分解)。
【００５９】実施例１５ Ｎ−[７−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)ア
ミノ]スルホニル]−１−ナフタレニル]アセトアミドの
製造
【化２７】 Ａ.８−アセチルアミノ−２−ナフタレンスルホン酸ナ
トリウム：水(２５０ml)中の８−アミノ−１−ナフタレ
ンスルホン酸(１０.０g、４４.８ミリモル)の懸濁液
に、５Ｎ水酸化ナトリウム(９ml、４５ミリモル)を加え
る。得られる溶液を濃縮する。酢酸無水物(１００ml)に
この物質の一部(１０g、４０.８ミリモル)を懸濁させ、
次いで、９５℃で６時間加熱し、冷却し、減圧濃縮して
固体を得る。この固体を水(１００ml)に加え、５５℃で
２日間加熱し、次いで、８５℃で２時間加熱する。次い
で、溶液を減圧濃縮して標記化合物Ａ(１２.０g)を固体
で得る。
【００６０】Ｂ.塩化８−アセチルアミノ−２−ナフタ
レンスルホニル：化合物Ａ(４.００g、１３.９ミリモ
ル)を、クロロスルホン酸(１２ml)に０℃を保ちながら
少しずつ加える。混合物を室温にして５時間撹拌する。
反応物を砕氷(１５０g)に注意深く加える。氷が溶ける
まで混合物を撹拌し、次いで、沈澱を濾過して集め、水
(３×２０ml)で洗浄し、減圧乾燥して標記化合物Ｂ(２.
９１g、７４％)を得る。
【００６１】Ｃ.Ｎ−[７−[[(３,４−ジメチル−５−イ
ソキサゾリル)アミノ]スルホニル]−１−ナフタレニル]
アセトアミド：化合物Ｂ(８００mg、２.８０ミリモル)
を、３,４−ジメチル−５−イソキサゾールアミン(４０
８mg、１.８３ミリモル)および４−ジメチルアミノピリ
ジン(６８mg)のピリジン(５ml)溶液に加える。混合物を
７５℃で４時間加熱する。反応物を室温まで冷却し、水
(３０ml)に注ぎ、６Ｎ塩酸でｐＨ１.５にする。べとつ
く混合物を１７時間撹拌する。得られる沈澱を濾過して
集め、水(３×１０ml)で洗浄し、減圧乾燥する。この物
質をエタノール／水から再結晶して、実施例１５の化合
物(８４７mg、８４％)を得る。m.p.１３３.０〜１３４.
０℃。
【００６２】実施例１６ Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−５−メ
トキシ−１−ナフタレンスルホンアミドの製造
【化２８】 Ａ.５−メトキシ−ＣＨ2Ｃｌ2−ナフタレンスルホン酸
・ナトリウム塩：５−ヒドロキシ−１−ナフタレンスル
ホン酸ナトリウム塩(１０g、４０.６ミリモル)、ジメチ
ル硫酸ナトリウム(３.７ml、４０.６ミリモル)および４
Ｎ水酸化ナトリウム(１０.１ml、４０.６ミリモル)の
水：エタノール(１：１、２０ml)の溶液を、一夜還流
し、冷却し、濃塩酸で酸性化し、蒸発する。灰色で金属
質の固体をエーテルで洗浄し、不純な標記化合物Ａ(１
２.４g、１００％以上)を灰色固体で得る。
【００６３】Ｂ.塩化５−メトキシ−１−ナフタレンス
ルホニル 粗化合物Ａ(４.２g、１６.１ミリモル)および五塩化リ
ン(６.７３g、３２.３ミリモル)の混合物を７０℃で２
時間加熱して、固体を溶解し、灰緑色のガム状物にす
る。混合物に氷水を加え、灰緑色固体を濾過し、水で洗
浄し、次いで、ジクロロメタンに入れ、溶液を乾燥(硫
酸マグネシウム)し、蒸発して標記化合物Ｂを灰緑色の
ガム状物で得、これを静置して結晶化する。
【００６４】Ｃ.Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサ
ゾリル)−５−メトキシ−１−ナフタレンスルホンアミ
ド：化合物Ｂ(１.４g、５.５ミリモル)を、３,４−ジメ
チル−５−イソキサゾールアミン(０.７４g、６.５９ミ
リモル)およびジメチルアミノピリジン(０.１７g、１.
３７ミリモル)のピリジン(５ml)溶液を、７５℃で２時
間加熱し、氷に注ぐ。溶液を濃塩酸で酸性化し、得られ
る茶色の固体を濾過し、水ですすぎ、飽和重炭酸ナトリ
ウム(１５０ml)に溶解する。セライトを加え、懸濁液を
濾過し、濾液を濃塩酸で酸性化する。得られる黄褐色固
体を濾過し、水ですすぎ、減圧乾燥して、黄褐色固体
(１.１０g)を得る。３％メタノール／塩化メチレンで溶
離するシリカクロマトグラフィーに付して実施例１６の
化合物(０.２９g、１６％)を黄褐色結晶で得る。m.p.７
２〜７５℃。13 ＣＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)６.３８，１０.７３，５５.７
５，１０５.１０，１０７.６２，１１６.０２，１２３.
３７，１２６.５７，１２９.１０，１２９.３０，１２
９.４２，１３０.５１，１３３.８２，１５４.４０，１
５５.９４，１６１.７９ppm。
【００６５】実施例１７ Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−１−ナ
フタレンスルホンアミドの製造
【化２９】 ３,４−ジメチル−５−イソキサゾールアミン(１.１９
g、１０.６ミリモル)のピリジン(５ml)溶液に、塩化１
−ナフタレンスルホニル(２.００g、８.８２ミリモル)
を一度に加える。反応物を室温にする。すぐに沈澱を形
成する。反応物を２時間撹拌し、次いで、水(５０ml)に
滴下する。２Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ８に調節し、混
合物を３０分間撹拌する。どろりとしたガム状物にな
る。溶液をガム状物から傾斜分離する。ガム状物を水で
すすぎ、傾瀉液を合わせ、６Ｎ塩酸でｐＨ２にし、一夜
撹拌して透明ガラス状固体を得る。溶媒を傾斜除去後、
ガラス状固体を減圧乾燥する。上記ガム状物をメタノー
ル(約４ml)とともに撹拌し、固体を形成させる。混合物
を水(７５ml)で希釈し、６Ｎ塩酸でｐＨ２にし、一夜撹
拌して固体を沈澱させ、水(２×２０ml)で洗浄し、減圧
乾燥する。この固体と乾燥したガラス状固体を合わせて
１Ｎ水酸化ナトリウム(２０ml)を加える。混合物を４０
分間撹拌後、沈澱を濾過除去し、濾液をｐＨ２にする。
淡赤色の沈澱を濾過して集め、水(２×２０ml)ですす
ぎ、乾燥して固体を得る。クロマトグラフィー(フラッ
シュ、シリカ、２５mm径、３０％酢酸エチル／塩化メチ
レン)に付して実施例１７の化合物(７００mg、２６％)
を白色泡状物で得る。m.p.５４.０〜５７.５℃。 元素分析(Ｃ15Ｈ14Ｎ2Ｏ3Ｓ・０.０２Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ５９.５２；Ｈ４.６７；Ｎ９.２５；Ｓ１０.
５９； 実測値：Ｃ５９.６４；Ｈ４.９１；Ｎ９.１３；Ｓ１０.
２７。
【００６６】実施例１８ ５−[(１−メチルエチル)アミノ]−Ｎ−(３,４−ジメチ
ル−５−イソキサゾリル)−１−ナフタレンスルホンア
ミドの製造
【化３０】 実施例３の化合物(０.１５０g、０.４７３ミリモル)の
メタノール(１０ml)溶液に、アセトン(０.０３５g、０.
４７３ミリモル)を加える。得られる透明黄色溶液を４
５分間撹拌する。水素化シアノホウ素ナトリウム(０.０
５８g、０.９５ミリモル)および酢酸(０.１７２g、２.
８５ミリモル)を加え、混合物を室温で一夜撹拌する。
反応混合物を減圧濃縮し、水(２０ml)に加え、酢酸エチ
ル(３×３０ml)で抽出する。合わせた有機層を食塩水
(１×３５ml)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、次
いで、減圧濃縮して黄色固体(０.２１g)を得る。この物
質を、溶離剤として酢酸エチル：ヘキサン(１：１)を用
いるクロマトグラフィー(メルクシリカゲル５０g)に付
し、実施例１８の化合物(０.１０１g、６０％)を黄色固
体で得る。m.p.１５６〜１５９℃。
【００６７】実施例１９ Ｎ−[５−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)ア
ミノ]スルホニル]−１−ナフタレニル]−２−メチルプ
ロパンアミドの製造
【化３１】 実施例３(０.３５０g、１.１０ミリモル)のピリジン(１
ml)およびアセトン(７ml)混合溶液に、塩化イソブチル
(０.１４４ml、１.３８ミリモル)を滴下する。混合物を
２.５時間撹拌し、アセトンを減圧除去してどろりとし
た茶色の残渣を得、これを半飽和炭酸水素ナトリウム
(３０ml)に滴下する。得られる混合物のｐＨを飽和炭酸
水素ナトリウムで８〜８.５に調節する。６Ｎ塩酸で溶
液を酸性化してｐＨ１.５にして粗生成物を沈澱させ、
濾過し、乾燥する。メタノール／水から再結晶して固体
(５１％)を得る。m.p.１７７.１〜１８０.２℃。 元素分析(Ｃ19Ｈ21Ｎ3Ｏ4Ｓとして) 計算値：Ｃ５８.９０；Ｈ５.４６；Ｎ１０.８５；Ｓ８.
２７； 実測値：Ｃ５８.９７；Ｈ５.２４；Ｎ１０.８３；Ｓ８.
１０。
【００６８】実施例２０ ５−クロロ−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリ
ル)−１−ナフタレンスルホンアミドの製造
【化３２】 無水ピリジン(１０ml)中の塩化スルホニル５−ナフタレ
ン(０.５g、１.９ミリモル)の懸濁液に、５−アミノー
３,４−ジメチルイソキサゾール(０.２５６g、２.２８
ミリモル)およびジメチルアミノピリジン(５０mg、１０
％w／w)を加える。溶液を一夜撹拌し、６０℃で６時間
加熱する。室温まで冷却後、混合物を水(３０ml)に注
ぎ、６Ｎ塩酸で酸性化してｐＨ２〜３にし、酢酸エチル
で抽出(３×５０ml)する。合わせた有機抽出物を食塩水
で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮して茶
色のガム状物(０.６１g)を得る。溶離剤として酢酸エチ
ル：ヘキサン(２：１)を用いるクロマトグラフィー(シ
リカゲル)に付し、実施例２０の化合物(０.２７g、８１
％)を白色固体で得る。m.p.１５５〜１５８℃。 元素分析(Ｃ15Ｈ13ＣｌＮ2Ｏ3Ｓとして） 計算値：Ｃ５３．４９；Ｈ３.８９；Ｎ８.３２；Ｓ９.
５２；Ｃｌ１０.５３； 実測値：Ｃ５３.９２；Ｈ３.７６；Ｎ８.１８；Ｓ９.１
１；Ｃｌ１０.３７。
【００６９】実施例２１ Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−５−
[(フェニルメチル)アミノ]−１−ナフタレンスルホンア
ミドの製造
【化３３】 実施例３の化合物(０.２６g、０.８４ミリモル)のメタ
ノール(１０ml)溶液に、ベンズアルデヒド(０.１３g、
１.２５ミリモル)および水素化シアノホウ素ナトリウム
(０.１０g、１.６７ミリモル)。溶液を１５分間撹拌
し、酢酸(０.２９ml、５.００ミリモル)を加え、次い
で、溶液を一夜撹拌する。追加のベンズアルデヒド(０.
０２６g)水素化シアノホウ素ナトリウム(０.０２１g)お
よび酢酸(０.０６ml)を加え、混合物を４時間撹拌す
る。混合物を濃縮し、水(３０ml)に懸濁し、酢酸エチル
(３×４０ml)で抽出する。合わせた有機層を食塩水(５
０ml)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮して
茶色の固体を得る。溶離剤として酢酸エチル：ヘキサン
(１：１)、次に塩化メチレン：メタノール(９６：４)を
用いるフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)に付
し、黄色固体(１８０mg)を得、これをエーテル：ヘキサ
ン(３０：７０)でトリチュレートして実施例２１の化合
物(１５０mg、４４％)を黄色固体で得る。m.p.１４０〜
１４２℃。 元素分析(Ｃ22Ｈ21Ｎ3Ｏ3Ｓとして) 計算値：Ｃ６４.８５；Ｈ５.１９；Ｎ１０.３１；Ｓ７.
８７； 実測値：Ｃ６４.８２；Ｈ５.１３；Ｎ１０.１２；Ｓ７.
８６。
【００７０】実施例２２ Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−５−ヒ
ドロキシ−１−ナフタレンスルホンアミドの製造
【化３４】 Ａ.５−(((４−メチルフェニル)スルホニル)オキシ)−
１−ナフタレンスルホン酸・ナトリウム塩：水(２０m
l)、エタノール(２０ml)、５Ｎ水酸化ナトリウム(２０m
l)の混合液中の、５−ヒドロキシ−１−ナフタレンスル
ホン酸のナトリウム塩(２１.３g、８６.５ミリモル)お
よび塩化トルエンスルホニル(１６.５g、８６.５ミリモ
ル)の溶液を１００℃で３時間加熱し、冷却する。黄褐
色固体を濾過し、水で３回洗浄し、５０℃で一夜減圧乾
燥して標記化合物Ａ(１６.０g)を得る。合わせた濾液と
洗浄液から追加の黄褐色固体を得、これを濾過し、水で
洗浄し、減圧乾燥して追加の標記化合物Ａ(５.９g、合
計収率６３％)を得る。
【００７１】Ｂ.塩化５−(((４−メチルフェニル)スル
ホニル)オキシ)−１−ナフタレンスルホニル：実施例１
６のＢ項の操作に従って、化合物Ａから標記化合物Ｂ
(灰緑色ガム状物、収率１００％、静置して結晶化す
る。)を製造する。 Ｃ.Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−５−
(((４−メチルフェニル)スルホニル)オキシ)−１−ナフ
タレンスルホンアミド 実施例１６のＣ項の操作に従って、化合物Ｂから標記化
合物Ｃを製造する。反応物を氷冷希塩酸に注いだ後、得
られる黄褐色固体を濾過し、水ですすぎ、酢酸エチルに
溶解する。溶液を乾燥(硫酸マグネシウム)し、蒸発して
黄褐色泡状固体を得、これをシリカクロマトグラフィー
(７５％酢酸エチル／ヘキサン)に付して標記化合物Ｃを
淡黄色泡状固体で得る。
【００７２】Ｄ.Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサ
ゾリル)−５−ヒドロキシ−１−ナフタレンスルホンア
ミド：化合物Ｃ(０.３６g、０.７８ミリモル)および４
Ｎ水酸化ナトリウム(０.９８ml、３.９２ミリモル)のメ
タノール(５ml)溶液を６５℃で２１.５時間加熱し、冷
却し、１０％塩酸で酸性化する。メタノールを蒸発し、
残渣を１０％イソプロパノール／塩化メチレンで２回抽
出する。有機相を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、
蒸発して赤茶色ガム状物(０.３９g)をいくらかの結晶物
質とともに得る。水性エタノールから再結晶して桃色固
体(０.１４９g)を得る。この物質をシリカを用い、酢酸
エチルで展開する予備ＴＬＣに付し、生成物帯を１０％
イソプロパノール／塩化メチレンで抽出する。有機溶液
を蒸発して標記化合物２２(０.１２２g、４９％)を淡桃
色固体で得る。m.p.２０１〜２０３℃。 元素分析(Ｃ15Ｈ14Ｎ2Ｏ4Ｓとして) 計算値：Ｃ５６.５９；Ｈ４.４３；Ｎ８.８０；Ｓ１０.
０７； 実測値：Ｃ５６.４４；Ｈ４.３３；Ｎ８.６０；Ｓ９.８
０。
【００７３】実施例２３ ７−(ジメチルアミノ)−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イ
ソキサゾリル)−１−ナフタレンスルホンアミドの製造
【化３５】 実施例４８の化合物(１００mg、０.３１５ミリモル)お
よび水素化シアノホウ素ナトリウム(１３９mg、２.２１
ミリモル)のテトラヒドロフラン(２ml)溶液を、ホルム
アルデヒド(３７％、１３.３Ｍ、０.１４ml、１.９ミリ
モル)および３Ｍ硫酸(０.１ml)のテトラヒドロフラン
(２ml)溶液に０℃で滴下する。反応物を０℃で１.５時
間撹拌し、次いで２Ｎ水酸化ナトリウム(２ml)で塩基性
にする。テトラヒドロフランを減圧除去し、溶液を１Ｎ
塩酸でｐＨ３.５にする。混合物を１時間撹拌し、沈澱
を濾過して集め、水(２×２ml)で洗浄し、乾燥し、クロ
マトグラフィー(シリカ、２％メタノール／塩化メチレ
ン)に付し、エタノール／水から再結晶して実施例２３
の化合物(４５％)を得る。m.p.２２２〜２２３℃。 元素分析(Ｃ17Ｈ19Ｎ3Ｏ3Ｓ・０.０７Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ５８.９０；Ｈ５.５７；Ｎ１２.１２；Ｓ９.
２５； 実測値：Ｃ５８.５４；Ｈ５.４２；Ｎ１２.１０；Ｓ９.
６８。
【００７４】実施例２４ Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−５−[メ
チル(１−メチルエチル)アミノ]−１−ナフタレンスル
ホンアミドの製造
【化３６】 実施例１８の化合物(０.２５g、０.７０ミリモル)のメ
タノール(５ml)溶液に、３７％ホルムアミド水溶液(１
７０ml、２.０８ミリモル)を加え、溶液を５分間撹拌す
る。氷酢酸(０.２ml)を加え、次いで、水素化シアノホ
ウ素ナトリウム(０.１３g、２.０８ミリモル)を一度に
加え、混合物を一夜撹拌する。溶液を濃縮し、水(２５m
l)で希釈し、得られる黄色固体を濾過し、乾燥する。ヘ
キサン／酢酸エチルから再結晶して実施例２４の化合物
(０.２１g、８１％)を２回の収穫で得る。m.p.１３２〜
１３３℃。 元素分析(Ｃ19Ｈ23Ｎ3Ｏ3Ｓ・１.１９Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ５７.７８；Ｈ６.４８；Ｎ１０.６４；Ｓ８.
１２； 実測値：Ｃ５７.７４；Ｈ６.０４；Ｎ１０.６８；Ｓ８.
３４。
【００７５】実施例２５ ２−[[５−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)
アミノ]スルホニル]−１−ナフタレニル]アミノ]プロピ
オン酸エチルエステルの製造
【化３７】 実施例２１の記載に準じ、実施例３の化合物およびピル
ビン酸エチルから実施例２５の化合物を黄色固体で得
る。m.p.６２〜６５℃。 元素分析(Ｃ20Ｈ23Ｎ3Ｏ5Ｓ・０.１２Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ５８.０３；Ｈ５.９０；Ｎ９.７１；Ｓ７.４
１； 実測値：Ｃ５８.０３；Ｈ５.７８；Ｎ９.３２；Ｓ７.３
７。
【００７６】実施例２６ Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−５−(２
−オキソ−１−ピロリジニル)−１−ナフタレンスルホ
ンアミドの製造
【化３８】 Ａ.Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−５−
[１−(４−ブロモ−１−オキソブチル)アミノ]−１−ナ
フタレンスルホンアミド：実施例３の化合物(３００m
g、０.９５ミリモル)およびピリジン(０.１１ml、１.４
１ミリモル)のジクロロメタン(１５ml)溶液に、塩化４
−ブロモブチリル(０.１２ml、１.０４ミリモル)を加え
る。混合物を室温で９０分間撹拌し、次いで、１０％重
炭酸ナトリウム水溶液で抽出(３回)する。有機層を合わ
せ、６Ｎ塩酸で酸性化してｐＨ３にし、ジクロロメタン
で抽出(３回)する。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、
乾燥(硫酸マグネシウム)し、蒸発して標記化合物Ａ(２
６３g、４７％)を黄褐色固体で得る。
【００７７】Ｂ.Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサ
ゾリル)−５−(２−オキソ−１−ピロリジニル)−１−
ナフタレンスルホンアミド：無水ジクロロメタン(５ml)
中の炭酸セシウム(２９０mg、０.９０ミリモル)のスラ
リーに、化合物Ａ(２１０mg、０.４５ミリモル)の無水
ジメチルホルムアミド(５ml)溶液を６０℃で３０分間に
渡って滴下する。混合物を９０分間撹拌し、蒸発し、残
渣を酢酸エチルと水に分配する。水層を酢酸エチルで抽
出(２回)し、６Ｎ塩酸で酸性化してｐＨ３にし、ジクロ
ロメタンで抽出(３回)する。ジクロロメタン相を合わ
せ、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、蒸発
する。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化し、ヘキ
サンでトリチュレートして実施例２６の化合物(１２４m
g、７３％)を黄褐色固体で得る。m.p.１８３〜１８７
℃。 元素分析(Ｃ19Ｈ19Ｎ3ＳＯ4・０.７９Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ５７.１１；Ｈ５.１９；Ｎ１０.５１；Ｓ８.
０２； 実測値：Ｃ５７.２５；Ｈ５.０３；Ｎ１０.３７；Ｓ８.
３６。
【００７８】実施例２７ Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−５−(２
−オキソ−１−ピペリジニル)−１−ナフタレンスルホ
ンアミドの製造
【化３９】 Ａ.Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−５−
[１−(５−ブロモ−１−オキソペンチル)アミノ]−１−
ナフタレンスルホンアミド：実施例２６のＡ項の記載に
準じ、実施例３の化合物および５−ブロモバレリルクロ
リドから標記化合物Ａを製造する。
【００７９】Ｂ.Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサ
ゾリル)−５−(２−オキソ−１−ピペリジニル)−１−
ナフタレンスルホンアミド：実施例２６の記載に準じ、
化合物Ａから実施例２７の化合物を黄褐色固体で得る。
m.p.２０３〜２０８℃。 元素分析(Ｃ20Ｈ21Ｎ3ＳＯ4・０.０６Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ５９.９７；Ｈ５.３１；Ｎ１０.４９；Ｓ８.
００； 実測値：Ｃ５９.６６；Ｈ５.４５；Ｎ１０.８０；Ｓ８.
０６。
【００８０】実施例２８ Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−５−
[[(フェニルアミノ)チオキソメチル]アミノ]−１−ナフ
タレンスルホンアミドの製造
【化４０】 実施例３の化合物(１.２６g、３.９７ミリモル)、トリ
エチルアミン(１.３ml、9.３ミリモル)およびジメチルア
ミノピリジン(０.１００g、０.８１９ミリモル)のアセ
トン(４５ml)溶液に、フェニルイソチオシアネート(０.
６２ml、５.２ミリモル)を滴下する。混合物を６５℃で
還流する。４８時間後、さらに０.３当量(０.１ml)のフ
ェニルイソチオシアネートを加え、次いで、反応物をさ
らに１２０時間還流する。アセトンを蒸発し、半飽和炭
酸水素ナトリウム(７５ml)を茶色の残渣に加える。混合
物を一夜撹拌し、濾過して茶色の固体を集める。フラス
コ中の残留黒色ガム状物を半飽和炭酸水素ナトリウム
(５０ml)を加えて１時間撹拌し、濾過する。フィルター
ケーキを合わせ、乾燥し、クロマトグラフィー(シリ
カ、２％、次いで１０％メタノール／塩化メチレン)に
付し、次いでＨＰ−２０カラムを用い、２５％、３０
％、次いで３５％メタノール／０.２％水酸化アンンニ
ウム水溶液で溶離するクロマトグラフィーに再度付し、
実施例２８の化合物(８７mg、６％)を淡黄色固体で得
る。m.p.１３７〜１３８℃。 元素分析(Ｃ22Ｈ20Ｎ4Ｏ3Ｓ2・１.９０Ｈ2Ｏ・０.７５
ＮＨ3として) 計算値：Ｃ５２.９０；Ｈ５.２６；Ｎ１３.３２；Ｓ１
２.８４； 実測値：Ｃ５２.６７；Ｈ４.９２；Ｎ１３.２２；Ｓ１
３.２５。
【００８１】実施例２９ Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−５−(１
−ピロリジニル)−１−ナフタレンスルホンアミドの製
造
【化４１】 Ａ.Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−５−
(４−クロロブチルアミノ)−１−ナフタレンスルホンア
ミド：５％塩酸水溶液(３ml)およびジオキサン(３ml)中
の、２−(３−クロロプロピル)−１，３−ジオキソラン
(１.２５ml、９.４５ミリモル)の溶液を一夜撹拌する。
氷酢酸(５０ml)中の実施例３の化合物(３.０g、９.４５
ミリモル)のスラリーを加え、混合物を０℃で１時間撹
拌する。水素化シアノホウ素ナトリウム(４.６６g、６
４.６ミリモル)を３時間に渡って少しずつ加え、混合物
を室温で一夜撹拌し、蒸発する。残渣をジクロロメタン
と水に分配し、水層を６Ｎ塩酸で酸性化してｐＨ３に
し、ジクロロメタンで抽出(３回)する。有機相を合わ
せ、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、蒸発
して標記化合物Ａ(２.１３g、５５.４％)を黄色固体で
得る。
【００８２】Ｂ.Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサ
ゾリル)−５−(１−ピロリジニル)−１−ナフタレンス
ルホンアミド 化合物Ａ(２.１３g、５.２３ミリモル)およびｎ−メチ
ルモルホリン(４ml)のジメチルホルムアミド(２５ml)溶
液を、７５℃で４時間加熱する。溶媒を減圧除去し、残
渣を水に溶解する。水溶液を６Ｎ塩酸で酸性化してｐＨ
３にし、酢酸エチルで抽出(３回)し、有機相を合わせ、
食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、蒸発す
る。残渣をシリカを用い、酢酸エチル：ヘキサン(１：
１)で溶離するクロマトグラフィーに付して黄色半固体
(３２０mg)を得、これを水性エタノールから再結晶して
実施例２９の化合物(１５９mg、７％)を得る。m.p.１７
２〜１７３℃。 元素分析(Ｃ19Ｈ21Ｎ3ＳＯ3・０.５１Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ５９.９６；Ｈ５.８３；Ｎ１１.０４；Ｓ８.
４２； 実測値：Ｃ５９.９８；Ｈ５.５３；Ｎ１１.０２；Ｓ８.
３４。
【００８３】実施例３０ ５−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]
スルホニル]−１−ナフタレンカルボン酸の製造
【化４２】 実施例３２の化合物(６g、１６.７ミリモル)の４Ｎ水酸
化ナトリウム(２０ml)およびメタノール(１００ml)の混
合溶液を、室温で２.５時間撹拌する。有機溶媒を蒸発
し、水性残渣を６Ｎ塩酸で酸性化してｐＨ３にする。得
られる黄褐色固体を濾過して集め、水で洗浄し、乾燥し
て実施例３０の化合物(４.２g、７２％)を黄褐色固体で
得る。濾液をジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和塩
化ナトリウムで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾
過し、蒸発してさらに実施例３０の化合物(１.０g)を得
る。 m.p.２０２〜２０４℃。 元素分析(Ｃ16Ｈ14Ｎ2ＳＯ5・０.３２Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ５４.５８；Ｈ４.１９；Ｎ７.９６；Ｓ９.１
１； 実測値：Ｃ５４.５５；Ｈ４.１８；Ｎ７.９９；Ｓ９.０
５。
【００８４】実施例３１ ５−[[[５−(ジメチルアミノ)−１−ナフタレニル]スル
ホニル]アミノ]−３−メチル−４−イソキサゾールカル
ボン酸エチルエステルの製造
【化４３】 Ａ.エチルブロモプロピオレート：エチルプロピオレー
ト(１５.２ml、１５０ミリモル)のアセトン(２５０ml)
溶液に、硝酸銀(２.５１g、１５０ミリモル)、次いで、
Ｎ−ブロモスクシンインミド(１.３４ml、９.６０ミリ
モル)を加える。溶液を１時間撹拌し、灰色の不均質溶
液から揮発物を−７８℃で減圧除去し、トラップに集め
る。半固体残渣をエーテルと水に分配し、エーテル層を
食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、低圧蒸発
してエーテルを除去する。油状残渣をトラップ内の揮発
物と合わせ、得られる溶液を、まず大気圧で蒸留して大
部分のアセトンを除去し、次いで、７mmで蒸留し、５２
〜５８℃で化合物Ａが透明油状物で蒸留され、これを静
置すると淡茶色に変色する(２２.１g、８３％)。
【００８５】Ｂ.３−メチル−５−ブロモ−４−エトキ
シカルボニルイソキサゾール：化合物Ａ(１５.４g、８
７ミリモル)およびアセトアルドオキシイミン(７.９４m
l、１３０ミリモル)の塩化メチレン(５０ml)溶液に、ク
ロロックス(２７７ml、約２０８ミリモル)を２.５時間
に渡って滴下する。青緑色溶液を３０分間撹拌し、分配
し、水相を塩化メチレンで洗浄し、有機相を合わせ、乾
燥(硫酸マグネシウム)し、蒸発して橙色油状物(２２.２
g)を得る。シリカを用い、１０％エーテル／ヘキサンで
溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付して標記化
合物Ｂおよび３−メチル−４−ブロモ−５−エトキシカ
ルボニルイソキサゾールの混合物(２：１)(７.４４g、
３６％)を透明油状物で得る。
【００８６】Ｃ.５−[[[５−(ジメチルアミノ)−１−ナ
フタレニル]スルホニル]アミノ]−３−メチル−４−イ
ソキサゾールカルボン酸エチルエステル：化合物Ｂ(レ
ギオ異性体２：１混合物２.０３g、８.６７ミリモル)、
ダンシルアミド(２.１７g、８.６７ミリモル)および炭
酸セシウム(５.６４g、１７.３ミリモル)のジメチルホ
ルムアミド(１０ml)溶液を７７℃で３時間加熱し、大部
分の溶媒を加熱して減圧除去する。残渣を塩化メチレン
と５％硫酸水素カリウムに分配し、水相を塩化メチレン
で洗浄し、有機相を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)
し、蒸発して茶色油状物(７.８g)を得る。油状物をエー
テル(２００ml)に溶解し、少量の茶色油状物を濾別す
る。濾液を蒸発し、高減圧下に加温し、さらにジメチル
ホルムアミドを除去して淡茶色固体(４.２６g)を得る。
油状物を酢酸エチルとともにシリカパッドを通し、黄色
固体(３.３０g)を得、これをエーテルに溶解し、濾過す
る。濾液を蒸発し、シリカを酢酸エチルで溶離するフラ
ッシュクロマトグラフィーに付してきれいな実施例３１
の化合物(０.２４g)を淡黄色泡状物で得、不純な実施例
３１の化合物(２.２g)を黄色泡状物で得る。不純物質を
エーテルに溶解し、凍結して実施例３１の化合物(０.５
４g、１５％)を黄色立方体状物で得、これを減圧下にゆ
るやかに加温すると非晶質固体になる。m.p.１４６〜１
４８℃。 元素分析(Ｃ19Ｈ21Ｎ3Ｏ5Ｓとして) 計算値：Ｃ５６.５６；Ｈ５.２５；Ｎ１０.４２；Ｓ７.
９５； 実測値：Ｃ５６.６３；Ｈ５.３１；Ｎ１０.２２；Ｓ７.
８２。
【００８７】実施例３２ ５−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]
スルホニル]−１−ナフタレンカルボン酸メチルエステ
ルの製造
【化４４】 ５−クロロスルホニル−１−ナフタレンカルボン酸メチ
ルエステル(１５g、５２.７ミリモル)、ジメチルアミノ
ピリジン(５００mg、４.０９ミリモル)および５−アミ
ノ−３,４−ジメチルイソキサゾール(６.０２g、５５.
３ミリモル)のピリジン(１５０ml)溶液を、７０℃で一
夜撹拌する。混合物を濃縮して容量を半分にし、氷冷１
０％塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出(３回)する。
有機相を合わせ、１０％炭酸水素ナトリウムで抽出す
る。水溶液を６Ｎ塩酸で酸性化してｐＨ３にし、酢酸エ
チルで抽出(３回)する。有機相を合わせ、飽和塩化ナト
リウムで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、
蒸発してさらに実施例３２の化合物(１１.１g、５９％)
を黄褐色固体で得る。m.p.１７３〜１７８℃。 元素分析(Ｃ17Ｈ16Ｎ2ＳＯ5・０.１８Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ５６.１６；Ｈ４.５３；Ｎ７.７１；Ｓ８.８
２； 実測値：Ｃ５５.８５；Ｈ４.４３；Ｎ８.０２；Ｓ８.４
１。
【００８８】実施例３３ ５−(ジメチルアミノ)−Ｎ−(３−メチル−５−イソキ
サゾリル)−１−ナフタレンスルホンアミドの製造
【化４５】 実施例３１の化合物(３２５mg、０.８０ミリモル)の９
５％エタノール(９ml)溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム
(４ml、４ミリモル)を加える。溶液を３時間加熱還流
し、エタノールを蒸発し、残渣に５％硫酸水素カリウム
水溶液を加える。１０％イソプロパノール／塩化メチレ
ンで混合物を２回抽出し、有機相を合わせて乾燥(硫酸
マグネシウム)し、蒸発して緑色の泡状固体０.３７gを
得る。先の反応で合計およそ７０mgの生成物を得、これ
を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して実施例３３の化
合物(１１１mg、３５％)を緑色の結晶で得る。m.p.１８
３〜１８７℃。 元素分析(Ｃ16Ｈ17Ｎ3Ｏ3Ｓ・０.５３Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ５６.３６；Ｈ５.３４；Ｎ１２.３２；Ｓ９.
４０； 実測値：Ｃ５５.９６；Ｈ４.９１；Ｎ１２.０９；Ｓ９.
５０。
【００８９】実施例３４ ５−[(ジメチルアミノ)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル
−５−イソキサゾリル)−１−ナフタレンスルホンアミ
ド・トリフルオロ酢酸(１：１)塩の製造
【化４６】 Ａ.５−[ヒドロキシメチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−
５−イソキサゾリル)−１−ナフタレンスルホンアミ
ド：実施例３０の化合物(１.５g、４.３２ミリモル)の
無水テトラヒドロフラン(６０ml)溶液に、１Ｍホウ素／
テトラヒドロフラン溶液(１５ml、１５.０ミリモル)を
１時間にわたって滴下する。混合物を０℃で１時間、室
温で４時間撹拌し、３Ｎ塩酸(１５０ml)に注ぎ入れる。
溶液を酢酸エチルで抽出(３回)し、合わせた有機相を食
塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、標記化合物
Ａ(１.５g、１００％)を黄褐色固体で得る。
【００９０】Ｂ.５−[[(３,４−ジメチル−５−イソキ
サゾリル)アミノ]スルホニル]−１−ナフトアルデヒ
ド：ジクロロメタン(１５０ml)中の化合物Ａ(１.５g、
４.５１ミリモル)の混合物に、クロロクロム酸ピリジニ
ウム(１.３３g、６.９ミリモル)を加える。混合物を室
温で３０分間撹拌し、フルオリジルパッドに適用し、１
０％メタノール／ジクロロメタン(６００ml)で溶離す
る。溶離液を濃縮して２００mlにし、食塩水で洗浄し、
乾燥(硫酸マグネシウム)し、蒸発して標記化合物Ｂ(１.
２２g、８２％)を茶色の固体で得る。
【００９１】Ｃ.５−[(ジメチルアミノ)メチル]−Ｎ−
(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−１−ナフタ
レンスルホンアミド・トリフルオロ酢酸(１：１)塩：化
合物Ｂ(８００mg、２.４２ミリモル)、酢酸(０.１３８m
l、２.４２ミリモル)およびジメチルアミン(１.８２Ｍ
無水テトラヒドロフラン溶液、１.７３ml、３.１５ミリ
モル)の無水テトラヒドロフラン(５０ml)溶液に、水素
化トリアセトキシホウ素ナトリウム(７１０mg、３.３８
ミリモル)を加える。混合物を室温で４８時間撹拌し、
追加の酢酸(０.０６９ml、１.２１ミリモル)、ジメチル
アミン(０.８６ml、１.５８ミリモル)および水素化トリ
アセトキシホウ素ナトリウム(３５５mg、１.６９ミリモ
ル)を加え、混合物を２４時間撹拌し、蒸発する。残渣
をジクロロメタンと４Ｎ塩酸水溶液に分配し、水層を凍
結乾燥して白色凍結乾燥物(２４５mg)を得る。凍結乾燥
物を８０％アセトニトリル水溶液(０.１％トリフルオロ
酢酸含有)(２０ml)に溶解し、溶液を勾配プレパラティ
ブＨＰＬＣ(８５〜４０％アセトニトリル水溶液(０.１
％トリフルオロ酢酸含有))に付す。不純物のない画分を
集め、凍結乾燥し、残渣をエーテルでトリチュレートし
て実施例３４の化合物(１４４mg、１７％)を黄褐色固体
で得る。 元素分析(Ｃ18Ｈ21Ｎ3Ｏ3Ｓ・１.６６Ｈ2Ｏ・１.２ＣＦ
3ＣＯ2Ｈとして) 計算値：Ｃ４６.５６；Ｈ４.８４；Ｎ７.９８；Ｓ６.０
９； 実測値：Ｃ４６.５６；Ｈ４.４５；Ｎ７.８５；Ｓ５.９
２。13 ＣＮＭＲ：(ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ)４.９３，９.１
７，４２.１８，５７.２，１２５.７５，１２７.００，
１２７.３２，１２９.２５，１２９.４，１３０.４３，
１３２.０２，１３３.０，１３６.１，１６３.１５pp
m。
【００９２】実施例３５ Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−５−(１
−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−１−ナフタレンス
ルホンアミドの製造
【化４７】 実施例３２の化合物(０.９９g、２.７５ミリモル)の無
水テトラヒドロフラン(50ml)溶液に、臭素化メチルマグ
ネシウム(３Ｍエーテル溶液４.５８ml、１３.７ミリモ
ル)を加える。溶液を７５分間加熱還流し、５％硫酸水
素カリウム水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで
抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシ
ウム)し、蒸発する。残渣を先の反応で得た生成物(０.
５５ミリモルある)と合わせ、オフホワイトの泡状固体
(１.２６g)を得る。シリカクロマトグラフィー(フラッ
シュ、７５％酢酸エチル／ヘキサン)に付し、実施例３
５の化合物(０.２８g、２４％)を白色泡状固体(m.p.９
７〜１０１℃。)で得、同時に僅かに不純な物質０.４０
gを得る。 元素分析(Ｃ18Ｈ20Ｎ2Ｏ4Ｓとして) 計算値：Ｃ５９.９８；Ｈ５.５９；Ｎ７.７７；Ｓ８.９
０； 実測値：Ｃ５９.７４；Ｈ８.８１；Ｎ７.７６；Ｓ８.５
５。
【００９３】実施例３６ Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−５−(１
−メチルエチル)−１−ナフタレンスルホンアミドの製
造
【化４８】 実施例３５の化合物(０.４０g、１.１１ミリモル)およ
びトリフルオロ酢酸(０.１７ml、２.２１ミリモル)の塩
化メチレン(５ml)溶液を５時間加熱還流する。追加の塩
化メチレンを加え、溶液を水で洗浄し、乾燥(硫酸マグ
ネシウム)し、蒸発してオフホワイトの泡状固体(０.３
１g)を得る。シリカクロマトグラフィー(フラッシュ、
６０％酢酸エチル／ヘキサン)に付し、実施例３６の化
合物(０.２７g、７１％)をオフホワイト泡状固体で得
る。m.p.６５〜７０℃。 元素分析(Ｃ18Ｈ18Ｎ2Ｏ3Ｓとして) 計算値：Ｃ６３.１４；Ｈ５.３０；Ｎ８.１８；Ｓ９.３
６； 実測値：Ｃ６２.９７；Ｈ５.４５；Ｎ８.１６；Ｓ９.０
３。
【００９４】実施例３７ Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−５−(１
−ピペリジニル)−１−ナフタレンスルホンアミド・ト
リフルオロ酢酸(２：１)塩の製造
【化４９】 氷酢酸(４０ml)およびジオキサン(２０ml)中の実施例３
の化合物(１.５g、４.７１ミリモル)の混合物に、５０
％グルタールジアルデヒド(０.８５g、４.７１ミリモ
ル)溶液を加える。混合物を０℃で１時間撹拌し、水素
化シアノホウ素ナトリウム(１.５g、２３.９ミリモル)
を少しずつ１時間に渡って加え、混合物を一夜撹拌し、
蒸発する。残渣を水および酢酸エチルに分配し、水層を
６Ｎ塩酸で酸性化してｐＨ３にし、酢酸エチルで抽出
(３回)する。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥
(硫酸マグネシウム)し、蒸発する。残渣を酢酸エチル：
ヘキサン(１：１)で溶離するシリカクロマトグラフィー
に付す。生成物含有画分を合わせ、蒸発する。残渣を８
０％アセトニトリル水溶液(０.１％トリフルオロ酢酸含
有)(２０ml)に溶解し、溶液を勾配プレパラティブＨＰ
ＬＣ(７０〜４５％アセトニトリル水溶液(０.１％トリ
フルオロ酢酸含有))に付す。不純物のない画分を集め、
水から凍結乾燥して実施例３７の化合物(４８mg、３％)
を黄褐色固体で得る。m.p.８９〜９３℃。 元素分析(Ｃ20Ｈ23Ｎ3Ｏ3Ｓ・１.２６Ｈ2Ｏ・０.５ＣＦ
3ＣＯ2Ｈとして) 計算値：Ｃ５４.２２；Ｈ５.６３；Ｎ９.００；Ｓ６.８
９； 実測値：Ｃ５４.２２；Ｈ５.２７；Ｎ８.７１；Ｓ６.８
７。
【００９５】実施例３８ Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−５−(メ
チルアミノ)−１−ナフタレンスルホンアミドの製造
【化５０】 Ａ.Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−Ｎ−
((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−５−アミ
ノ−１−ナフタレンスルホンアミド：塩化メチレン(３m
l)中の実施例３の化合物(１００mg、０.３２ミリモル)
の懸濁液に、撹拌しながらトリエチルアミン(０.０４８
ml、０.３５ミリモル)を加える。均質な混合物を０℃に
冷却し、沈殿を形成する。塩化トリメチルシリルエトキ
シメチル(０.０６１ml、０.３５ミリモル)を０℃で滴下
し、１時間後、追加のトリエチルアミンおよび塩化トリ
メチルシリルエトキシメチル各０.５当量を０℃で順次
加える。さらに１時間後、反応物をシリカカラムに移
し、２５％、次いで３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離
して標記化合物Ａ(７８.１mg、５５％)を得る。
【００９６】Ｂ.Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサ
ゾリル)−Ｎ−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチ
ル)−５−(メチルアミノ)−１−ナフタレンスルホンア
ミド：化合物Ａ(５２８mg、１.１８ミリモル)、ホルム
アルデヒド(１３Ｍ、３７％、０.１８ml、２.４ミリモ
ル)および酢酸(０.６７ml、１.２ミリモル)のメタノー
ル(１０ml)溶液に、メタノール(１ml)中の１０％パラジ
ウム／炭素(２５０mg)のスラリーをアルゴン下に加え
る。４ポンプ／パージのサイクルでアルゴンを水素に置
き換える。反応物を室温で２.５時間撹拌し、水素をア
ルゴンと置き換え、混合物をセライトＡＦＡで濾過し、
減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(シリ
カ、３５％酢酸エチル／ヘキサン)に付して標記化合物
Ｂ(３４０mg、６２％)を油状物で得る。
【００９７】Ｃ.Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサ
ゾリル)−５−(メチルアミノ)−１−ナフタレンスルホ
ンアミド：０℃の化合物Ｂ(２２４mg、０.４８ミリモ
ル)の塩化メチレン(２ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(４
ml)を加える。反応物を２.５時間撹拌し、減圧濃縮す
る。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、５％メタ
ノール／塩化メチレン)および第２フラッシュクロマト
グラフィー(シリカ、６０％酢酸エチル／ヘキサン)に付
して油状物を得る。この物質を５％炭酸水素ナトリウム
(１０ml)に溶解し、溶液をセライトＡＦＡで濾過し、濾
液を６Ｎ塩酸で酸性化してｐＨ４にする。緑がかった黄
色固体を濾過して集め、水(２×５ml)で洗浄し、乾燥し
て実施例３８の化合物(１４７mg、９１％)を得る。m.p.
９２〜１０５℃。 元素分析(Ｃ16Ｈ17Ｎ3Ｏ3Ｓ・０.６５Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ５５.８６；Ｈ５.３９；Ｎ１２.２２；Ｓ９.
３２； 実測値：Ｃ５６.０１；Ｈ５.３８；Ｎ１２.２５；Ｓ９.
３４。
【００９８】実施例３９ Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−５−(エ
チルアミノ)−１−ナフタレンスルホンアミドの製造
【化５１】 実施例２の化合物(０.２４４g、０.６２ミリモル)を、
ホウ素(１.０Ｍテトラヒドロフラン溶液、１.９ml、１.
９ミリモル)のテトラヒドロフラン(１３ml)溶液に加え
る。０℃で１５分間、周囲温度で１.２５時間撹拌後、
２時間還流し、反応混合物を減圧蒸発する。残渣に水を
ゆっくりと加え、混合物を１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨ
４.５にし、塩化メチレンで抽出(２×７５ml)する。有
機相を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、蒸発して粗
生成物(０.２２g)を得る。フラッシュクロマトグラフィ
ー(シリカ、１５mm径、２０％酢酸エチル／塩化メチレ
ン)に付して実施例３９の化合物(０.１２g、５８％)を
得る。m.p.７５.０〜８５.０℃(分解)。 元素分析(Ｃ17Ｈ19Ｎ3Ｏ3Ｓ・０.２５Ｃ4Ｈ8Ｏ2として) 計算値：Ｃ５８.８４；Ｈ５.７６；Ｎ１１.４４； 実測値：Ｃ５９.０１；Ｈ５.８２；Ｎ１１.２９。
【００９９】実施例４０ Ｎ−(３−メチル−４−フェニルメチル−５−イソキサ
ゾリル)−５−[ジメチルアミノ]−１−ナフタレンスル
ホンアミドの製造
【化５２】 実施例２０の記載に従って、塩化ダンシルおよび３−メ
チル−４−フェニルメチル−５−イソキサゾールアミン
から黄色泡状固体(収率３８％)を製造する。反応物を８
５℃で７５分間加熱する。シリカを用い、２５％，４５
％，次いで６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラ
ッシュクロマトグラフィーを行う。m.p.５９〜６５℃。 元素分析(Ｃ23Ｈ23Ｎ3Ｏ3Ｓ・０.１１Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ６５.２３；Ｈ５.５３；Ｎ９.９２；Ｓ７.５
７； 実測値：Ｃ６５.２３；Ｈ５.７０；Ｎ９.７２；Ｓ７.２
０。
【０１００】実施例４１ Ｎ−(３−メチル−４−フェニル−５−イソキサゾリル)
−５−(ジメチルアミノ)−１−ナフタレンスルホンアミ
ドの製造
【化５３】 実施例２０の記載に従って、塩化ダンシル、３−メチル
−４−フェニル−５−イソキサゾールアミンおよび５−
メチル−４−フェニル−３−イソキサゾールアミンから
黄色泡状固体(収率１０％)を製造する。反応物を８５℃
で７５分間加熱する。シリカを用い５０％，次いで１０
０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマ
トグラフィーを行う。m.p.７８〜８８℃。 元素分析(Ｃ22Ｈ21Ｎ3Ｏ3Ｓ・０.３７Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ６３.８１；Ｈ５.２９；Ｎ１０.１５；Ｓ７.
７４； 実測値：Ｃ６４.２４；Ｈ５.３９；Ｎ１０.２２；Ｓ７.
３４。
【０１０１】実施例４２ Ｎ−(３−エチル−４−メチル−５−イソキサゾリル)−
５−(ジメチルアミノ)−１−ナフタレンスルホンアミド
の製造
【化５４】 実施例２０の記載に従って、塩化ダンシル、３−エチル
−４−メチル−５−イソキサゾールアミンから標記実施
例４２の化合物(収率２０％)を製造する。反応物を７５
℃で３.５時間加熱する。シリカを用い４０％酢酸エチ
ル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィー
を行う。炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し、セライト
で濾過し、濾液を硫酸水素カリウムで酸性化し、濾過
し、乾燥して黄色固体を得ることにより、分析用試料を
製造する。m.p.５１〜６８℃。 元素分析(Ｃ18Ｈ21Ｎ3Ｏ3Ｓ・０.５２Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ５８.６２；Ｈ６.０２；Ｎ１１.３９；Ｓ８.
６９； 実測値：Ｃ５８.６２；Ｈ５.７３；Ｎ１１.６９；Ｓ８.
６８。
【０１０２】実施例４３ ５−(ジブチルアミノ)−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イ
ソキサゾリル)−１−ナフタレンスルホンアミド・モノ
ナトリウム塩の製造
【化５５】 塩化５−ジブチルアミノ−１−ナフタレンスルホニル
(９０６mg、２.５６ミリモル)、３,４−ジメチル−５−
イソキサゾールアミン(３７３mg、３.３３ミリモル)お
よび４−ジメチルアミノピリジン(６３mg、０.５１ミリ
モル)の無水ピリジン(５ml)溶液を７０℃で３時間加熱
する。反応物を室温まで冷却し、水(５０ml)に注ぎ入れ
る。混合物を６Ｎ塩酸でｐＨ４.５にし、得られるガム
状物から水を傾斜除去し、残渣にエーテル(１００ml)を
加える。残った沈殿を濾過して除去し、先の０.５６５
ミリモルスケールの反応で得た物質と合わせ、全体をク
ロマトグラフィー(フラッシュ、シリケ、３０％酢酸エ
チル／ヘキサン)に付して黄緑色ガラス状物(６１８mg)
を得る。
【０１０３】この物質を半飽和炭酸水素ナトリウム(２
０ml)に懸濁し、溶液を暖めて溶解を促進し、１Ｎ水酸
化ナトリウムを加えてｐＨ１０にする。溶液化を完全に
するためにメタノール(１ml)を加える。メタノール活性
・水平衡Ｓｅｐ−Ｐａｋカートリッジ(水、ｔＣ１８を
１０g充填)にこの溶液を通す。カラムを水(５０ml)およ
び１０％メタノール／水(２０ml)で洗浄する。生成物を
メタノール(３０ml)で溶離する。この溶離液を減圧濃縮
し、ガラス状残渣をエーテル(１０ml)でトリチュレート
し、濾過し、乾燥して標記化合物(５２４mg、４５％)を
得る。m.p.１３０.０〜１３５.０℃。 元素分析(Ｃ23Ｈ30Ｎ3Ｏ3ＳＮａ・０.６３Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ５９.６８；Ｈ６.８１；Ｎ９.０８； 実測値：Ｃ５９.６１；Ｈ６.７４；Ｎ９.００。
【０１０４】実施例４４ ４−[１−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)ア
ミノ]スルホニル]ナフタレン−５−イル]アミノ]ブタン
酸の製造
【化５６】 実施例２６の化合物(２００mg、０.５２ミリモル)のメ
タノール(５ml)溶液および４Ｎ水酸化ナトリウム(１５m
l)を７０℃で５２時間加熱する。溶液を室温まで冷却
し、６Ｎ塩酸で酸性化してｐＨ３にし、得られる黄色沈
殿を濾過して集め、水ですすぎ、減圧乾燥する。固体を
クロマトグラフィー(シリカゲル、１０％メタノール／
ジクロロメタン)に付して標記実施例４４の化合物(６０
mg、２９％)を黄色固体で得る。m.p.１２９〜１３２
℃。 元素分析(Ｃ19Ｈ21Ｎ3ＳＯ5・１.１８Ｈ2Ｏ・１.０ＣＨ
2Ｃｌ2として) 計算値：Ｃ４７.１２；Ｈ５.０１；Ｎ８.２４；Ｓ６.２
８； 実測値：Ｃ４７.１２；Ｈ４.８７；Ｎ８.４２；Ｓ５.９
８。
【０１０５】実施例４５〜４８ これらの実施例の化合物は、溶液から生成物を沈殿させ
るためのｐＨを４〜４.５に調節する以外は実施例３の
記載に従って製造する。その他の相違点：出発物質；出
発物質のミリモル値に対する５Ｎ水酸化ナトリウムのml
値；出発物質のミリモル値に対するメタノールのml値；
反応時間；反応温度；再結晶溶媒；収率。
【０１０６】実施例４５ ６−アミノ−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリ
ル)−１−ナフタレンスルホンアミドの製造
【化５７】 実施例４；２ml；０.４ml；１７時間；７０℃；水性メ
タノール；２７％。 m.p.１７９〜１８０℃。 元素分析(Ｃ15Ｈ15Ｎ3Ｏ3Ｓとして) 計算値：Ｃ５６.４４；Ｈ４.８０；Ｎ１３.１６；Ｓ１
０.０４； 実測値：Ｃ５６.５５；Ｈ４.５６；Ｎ１３.０５；Ｓ９.
９２。
【０１０７】実施例４６ ７−アミノ−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリ
ル)−２−ナフタレンスルホンアミドの製造
【化５８】 実施例１４；２ml；０.７ml；３時間；８０℃；水性エ
タノール；７５％。 m.p.１９３〜１９４℃。 元素分析(Ｃ15Ｈ15Ｎ3Ｏ3Ｓ・０.０７Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ５６.５４；Ｈ４.７９；Ｎ１３.１９；Ｓ１
０.０６； 実測値：Ｃ５６.７８；Ｈ４.６８；Ｎ１３.０９；Ｓ９.
７３。
【０１０８】実施例４７ ８−アミノ−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリ
ル)−２−ナフタレンスルホンアミドの製造
【化５９】 実施例１３；２ml；０.４ml；３時間；８０℃；水性エ
タノール；７０％。 m.p.１９８〜２０２℃。 元素分析(Ｃ15Ｈ15Ｎ3Ｏ3Ｓとして) 計算値：Ｃ５６.７７；Ｈ４.７６；Ｎ１３.２４；Ｓ１
０.１０； 実測値：Ｃ５６.７６；Ｈ４.３８；Ｎ１３.１２；Ｓ９.
７３。
【０１０９】実施例４８ ７−アミノ−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリ
ル)−１−ナフタレンスルホンアミドの製造
【化６０】 実施例１５；２.８ml；１.８ml；２２時間；７５℃；水
性エタノール；７２％。 m.p.１８２〜１８３℃。 元素分析(Ｃ15Ｈ15Ｎ3Ｏ3Ｓ・０.４６Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ５５.３２；Ｈ４.９３；Ｎ１２.９０；Ｓ９.
８４； 実測値：Ｃ５５.３４；Ｈ４.８４；Ｎ１２.７８；Ｓ９.
８３。
【０１１０】実施例４９〜５１ これらの実施例の化合物は、実施例２３の記載に従って
製造する。相違点：出発物質；ホルムアルデヒドの当
量；３Ｎ硫酸の当量；水素化シアノホウ素ナトリウムの
当量；反応時間；精製方法；収率。
【０１１１】実施例４９ ７−(ジメチルアミノ)−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イ
ソキサゾリル)−２−ナフタレンスルホンアミドの製造
【化６１】 実施例４６；５当量；１当量；６当量；６時間；シリカ
を用い、メタノール／塩化メチレンで溶離するフラッシ
ュクロマトグラフィー、次いでベンゼン／ヘキサンから
再結晶；３６％。 m.p.１３１〜１３２℃。 元素分析(Ｃ17Ｈ19Ｎ3Ｏ3Ｓ・０.４Ｈ2Ｏ・０.４Ｃ6Ｈ6
として) 計算値：Ｃ６０.７０；Ｈ５.８３；Ｎ１０.９５；Ｓ８.
３５； 実測値：Ｃ６０.５８；Ｈ５.５２；Ｎ１０.８４；Ｓ８.
６１。
【０１１２】実施例５０ ８−(ジメチルアミノ)−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イ
ソキサゾリル)−２−ナフタレンスルホンアミドの製造
【化６２】 実施例４７；５当量；１当量；６当量；４時間；シリカ
を用い、メタノール／塩化メチレンで溶離するフラッシ
ュクロマトグラフィー、次いで水性エタノールから再結
晶；４９％。 m.p.１５５〜１５６℃。 元素分析(Ｃ17Ｈ19Ｎ3Ｏ3Ｓ・０.１３Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ５８.７２；Ｈ５.５８；Ｎ１２.０８；Ｓ９.
２２； 実測値：Ｃ５８.７６；Ｈ５.４１；Ｎ１２.０４；Ｓ９.
４５。
【０１１３】実施例５１ ６−(ジメチルアミノ)−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イ
ソキサゾリル)−１−ナフタレンスルホンアミドの製造
【化６３】 実施例４５；６当量；１当量；７当量；５時間；シリカ
を用い、メタノール／塩化メチレンで溶離するフラッシ
ュクロマトグラフィー、次いで水性エタノールから再結
晶；１５％。 m.p.１８２〜１８３℃。 元素分析(Ｃ17Ｈ19Ｎ3Ｏ3Ｓとして) 計算値：Ｃ５９.１１；Ｈ５.５４；Ｎ１２.１７；Ｓ９.
２８； 実測値：Ｃ５９.２０；Ｈ５.３７；Ｎ１２.０５；Ｓ９.
３０。
【０１１４】実施例５２〜５５ これらの実施例の化合物は、実施例１の記載に従って製
造する。相違点：試薬の加える方法；反応時間；反応温
度；精製方法；収率。
【０１１５】実施例５２ ５−(ジメチルアミノ)−Ｎ−(３−メチル−４−ニトロ
−５−イソキサゾリル)−１−ナフタレンスルホンアミ
ドの製造
【化６４】 滴下；６５時間；室温；５％炭酸水素ナトリウム水溶液
から沈殿；３２％。 m.p.２２０〜２２８℃。 元素分析(Ｃ16Ｈ16Ｎ4Ｏ5Ｓとして） 計算値：Ｃ５０．０７；Ｈ４.４２；Ｎ１４.６０；Ｓ
８.３５； 実測値：Ｃ５０.４５；Ｈ４.０４；Ｎ１４.２２；Ｓ８.
１４。
【０１１６】実施例５３ ５−(ジメチルアミノ)−Ｎ−(４，５，６，７−テトラ
ヒドロ−２，１−ベンゾキサゾール−３−イル)−１−
ナフタレンスルホンアミドの製造
【化６５】 滴下；６５時間；７５℃；エーテルに溶解、濾過、濾液
を濃縮；１８％。 m.p.６９〜８０℃。 元素分析(Ｃ19Ｈ21Ｎ3Ｏ3Ｓ・０.８Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ５９.１４；Ｈ５.９０；Ｎ１０.８９；Ｓ８.
３１； 実測値：Ｃ５９.２９；Ｈ５.７４；Ｎ１０.７４；Ｓ８.
５９。
【０１１７】実施例５４ ５−(ジメチルアミノ)−Ｎ−(４−エチル−３−メチル
−５−イソキサゾリル)−１−ナフタレンスルホンアミ
ドの製造
【化６６】 バッチ添加；１時間；１００℃；シリカを用い、酢酸エ
チル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィ
ー、次いで５％炭酸水素ナトリウム水溶液から沈殿；４
３％。 m.p.５５〜８５℃。 元素分析(Ｃ18Ｈ21Ｎ3Ｏ3Ｓ・０.０４Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ６０.０３；Ｈ５.９０；Ｎ１１.６７；Ｓ８.
９０； 実測値：Ｃ５９.９９；Ｈ６.０２；Ｎ１１.７１；Ｓ８.
８１。
【０１１８】実施例５５ ５−(ジメチルアミノ)−Ｎ−(４−メチル−５−イソキ
サゾリル)−１−ナフタレンスルホンアミドの製造
【化６７】 バッチ添加；１８時間；室温；シリカを用い、酢酸エチ
ルで溶離するフラッシュクロマトグラフィー、次いで５
％炭酸水素ナトリウム水溶液から沈殿；１７％。 m.p.５７〜６７℃。 元素分析(Ｃ16Ｈ17Ｎ3Ｏ3Ｓ・０.４１Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ５６.７３；Ｈ５.３０；Ｎ１２.４０；Ｓ９.
４６； 実測値：Ｃ５６.５１；Ｈ５.０４；Ｎ１２.６２；Ｓ９.
３４。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 261/18 (72)発明者 ジョン・ティ・ハント アメリカ合衆国ニュージャージー州プリン ストン、スカイフィールド・ドライブ７番 (72)発明者 ナテサン・ムルゲサン アメリカ合衆国ニュージャージー州ローレ ンスビル、チャンバーレイン・コート48番

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式[Ｉ]： 【化１】 [式中、ＸおよびＹはいずれか一方がＮで、他方がＯ；
    Ｒはナフチルまたは置換基Ｒ1、Ｒ2およびＲ3で置換さ
    れたナフチル；Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して
    (ａ)水素、(ｂ)アルキル，アルケニル，アルキニル，ア
    ルコキシ，シクロアルキル，シクロアルキルアルキル，
    シクロアルケニル，シクロアルケニルアルキル，アリー
    ルまたはアラルキル(いずれもＺ1、Ｚ2およびＺ3で置換
    されていてもよい)、(ｃ)ハロ、(ｄ)ヒドロキシ、(ｅ)
    シアノ、(ｆ)ニトロ、(ｇ)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ
    6、(ｈ)−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2Ｒ6、(ｉ)−ＳＨ，−Ｓ
    (Ｏ)nＲ6，−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨ，−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ6，−Ｏ
    −Ｓ(Ｏ)m−Ｒ6，−Ｏ−Ｓ(Ｏ)mＯＨまたは−Ｏ−Ｓ
    (Ｏ)m−ＯＲ6、(ｊ)−Ｚ4−ＮＲ7Ｒ8、または(ｋ)−Ｚ4
    −Ｎ(Ｒ11)−Ｚ5−ＮＲ9Ｒ10；Ｒ4およびＲ5はそれぞれ
    独立して(ａ)水素、(ｂ)アルキル，アルケニル，アルキ
    ニル，アルコキシ，シクロアルキル，シクロアルキルア
    ルキル，シクロアルケニル，シクロアルケニルアルキ
    ル，アリールまたはアラルキル(いずれもＺ1、Ｚ2およ
    びＺ3で置換されていてもよい)、(ｃ)ハロ、(ｄ)ヒドロ
    キシ、(ｅ)シアノ、(ｆ)ニトロ、(ｇ)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは
    −Ｃ(Ｏ)Ｒ6、(ｈ)−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2Ｒ6、(ｉ)−
    ＳＨ，−Ｓ(Ｏ)nＲ6，−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨ，−Ｓ(Ｏ)m−Ｏ
    Ｒ6，−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−Ｒ6，−Ｏ−Ｓ(Ｏ)mＯＨまたは−
    Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ6、(ｊ)−Ｚ4−ＮＲ7Ｒ8、(ｋ)−Ｚ4
    −Ｎ(Ｒ11)−Ｚ5−ＮＲ9Ｒ10、または(ｌ)Ｒ4およびＲ5
    は一緒になってアルキレンまたはアルケニレン(いずれ
    もＺ1、Ｚ2およびＺ3で置換されていてもよい)を示し、
    それらが結合する炭素原子とともに４〜８員の飽和、不
    飽和もしくは芳香環を形成する；Ｒ6はアルキル、アル
    ケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シ
    クロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアル
    ケニルアルキル、アリールまたはアラルキル(いずれも
    Ｚ1、Ｚ2およびＺ3で置換されていてもよい)；Ｒ7は
    (ａ)水素、(ｂ)アルキル，アルケニル，アルキニル，ア
    ルコキシ，シクロアルキル，シクロアルキルアルキル，
    シクロアルケニル，シクロアルケニルアルキル，アリー
    ルまたはアラルキル(いずれもＺ1、Ｚ2およびＺ3で置換
    されていてもよい)、(ｃ)シアノ、(ｄ)ヒドロキシ、
    (ｅ)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ6、(ｆ)−ＣＯ2Ｈまた
    は−ＣＯ2Ｒ6、(ｇ)−ＳＨ，−Ｓ(Ｏ)nＲ6，−Ｓ(Ｏ)m
    −ＯＨ，−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ6，−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−Ｒ6，−Ｏ
    −Ｓ(Ｏ)mＯＨまたは−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ6(ただし、Ｚ
    4が−Ｓ(Ｏ)n−である場合を除く)；Ｒ8は(ａ)水素、
    (ｂ)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ6(ただし、Ｚ4が−Ｃ
    (Ｏ)−、Ｒ7が−Ｃ(Ｏ)Ｈ−、−Ｃ(Ｏ)Ｒ6、−ＣＯ2Ｈ
    または−ＣＯ2Ｒ6である場合を除く)、(ｃ)アルキル，
    アルケニル，アルキニル，アルコキシ，シクロアルキ
    ル，シクロアルキルアルキル，シクロアルケニル，シク
    ロアルケニルアルキル，アリールまたはアラルキル(い
    ずれもＺ1、Ｚ2およびＺ3で置換されていてもよい)；ま
    たはＲ7およびＲ8は一緒になってアルキレンまたはアル
    ケニレン(いずれもＺ1、Ｚ2およびＺ3で置換されていて
    もよい)を示し、それらが結合する窒素原子とともに３
    〜８員の飽和、不飽和もしくは芳香環を形成する；Ｒ9
    は(ａ)水素、(ｂ)ヒドロキシ、(ｃ)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−
    Ｃ(Ｏ)Ｒ6、(ｄ)−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2Ｒ6、(ｅ)−Ｓ
    Ｈ，−Ｓ(Ｏ)nＲ6，−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨ，−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ
    6，−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−Ｒ6，−Ｏ−Ｓ(Ｏ)mＯＨまたは−Ｏ
    −Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ6、(ｆ)アルキル，アルケニル，アルキ
    ニル，アルコキシ，シクロアルキル，シクロアルキルア
    ルキル，シクロアルケニル，シクロアルケニルアルキ
    ル，アリールまたはアラルキル(いずれもＺ1、Ｚ2およ
    びＺ3で置換されていてもよい)；Ｒ10は(ａ)水素、(ｂ)
    −Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ6(Ｚ5が−Ｃ(Ｏ)−、Ｒ9が
    −Ｃ(Ｏ)Ｈ−、−Ｃ(Ｏ)Ｒ6、−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2
    Ｒ6である場合を除く)、(ｃ)アルキル，アルケニル，ア
    ルキニル，アルコキシ，シクロアルキル，シクロアルキ
    ルアルキル，シクロアルケニル，シクロアルケニルアル
    キル，アリールまたはアラルキル(いずれもＺ1、Ｚ2お
    よびＺ3で置換されていてもよい)；Ｒ11は(ａ)水素、
    (ｂ)ヒドロキシ、−ＣＯ2Ｒ6または−ＣＯ2Ｈ(Ｒ9およ
    びＲ1 0のいずれか一方がヒドロキシ、−ＣＯ2Ｒ6、−Ｃ
    Ｏ2Ｈである場合を除く)、(ｃ)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ
    (Ｏ)Ｒ6、または(ｄ)アルキル，アルケニル，アルキニ
    ル，アルコキシ，シクロアルキル，シクロアルキルアル
    キル，シクロアルケニル，シクロアルケニルアルキル，
    アリールまたはアラルキル(いずれもＺ1、Ｚ2およびＺ3
    で置換されていてもよい)；またはＲ9、Ｒ10およびＲ11
    のいずれか２つは一緒になってアルキレンまたはアルケ
    ニレン(いずれもＺ1、Ｚ2およびＺ3で置換されていても
    よい)を示し、それらが結合する窒素原子とともに３〜
    ８員の飽和、不飽和もしくは芳香環を形成する；Ｚ1、
    Ｚ2およびＺ3はそれぞれ独立して(ａ)水素、(ｂ)ハロ、
    (ｃ)ヒドロキシ、(ｄ)アルコキシ、(ｅ)−ＳＨ，−Ｓ
    (Ｏ)nＺ6，−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨ，−Ｓ(Ｏ)m−ＯＺ6，−Ｏ
    −Ｓ(Ｏ)m−Ｚ6，−Ｏ−Ｓ(Ｏ)mＯＨまたは−Ｏ−Ｓ
    (Ｏ)m−ＯＺ6、(ｆ)オキソ、(ｇ)ニトロ、(ｈ)シアノ、
    (ｉ)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｚ6、(ｊ)−ＣＯ2Ｈまた
    は−ＣＯ2Ｚ6、または(ｋ)−ＮＺ7Ｚ8，−Ｃ(Ｏ)ＮＺ7
    Ｚ8または−Ｓ(Ｏ)nＺ7Ｚ8；Ｚ4およびＺ5はそれぞれ独
    立して(ａ)単結合、(ｂ)−Ｓ(Ｏ)n−、(ｃ)−Ｃ(Ｏ)
    −、(ｄ)−Ｃ(Ｓ)−、または(ｅ)アルキル，アルケニ
    ル，アルキニル，アルコキシ，シクロアルキル，シクロ
    アルキルアルキル，シクロアルケニル，シクロアルケニ
    ルアルキル，アリールまたはアラルキル(いずれもＺ1、
    Ｚ2およびＺ3で置換されていてもよい)；Ｚ6、Ｚ7およ
    びＺ8はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニ
    ル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアル
    キル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、
    アリールまたはアラルキル；またはＺ7およびＺ8は一緒
    になってアルキレンまたはアルケニレンを示し、それら
    が結合する窒素原子とともに３〜８員の飽和、不飽和も
    しくは芳香環を形成する；ｍは１または２；およびｎは
    ０，１または２である]で示される化合物またはその医
    薬的に許容しうる塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のいずれかひとつが
    −ＮＲ7Ｒ8である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ7およびＲ8がそれぞれ独立して水素、
    アルキルまたはＣ(Ｏ)アルキルである請求項２記載の化
    合物。
  4. 【請求項４】 Ｒが 【化２】 であり、その１位または２位でスルホンアミドに結合
    し、置換基Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のいずれかひとつが５位
    または６位に結合する請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のいずれかひとつが
    −ＮＲ7Ｒ8である請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ7およびＲ8がそれぞれ独立して水素、
    アルキルまたはＣ(Ｏ)アルキルである請求項５記載の化
    合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ7およびＲ8がそれぞれ独立して水素、
    メチル、メチルエチルまたはアセチルである請求項６記
    載の化合物。
  8. 【請求項８】 式： 【化３】 で示される請求項１記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ7およびＲ8がそれぞれ独立して水素、
    アルキルまたはＣ(Ｏ)アルキルである請求項８記載の化
    合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ7およびＲ8がそれぞれ独立して水
    素、メチル、メチルエチルまたはアセチルである、請求
    項９記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ4およびＲ5がアルキルである請求項
    １記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ4およびＲ5がアルキルである請求項
    ４記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ4およびＲ5がメチルである請求項１
    記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｒ4およびＲ5がメチルである請求項４
    記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 ５−(ジメチルアミノ)−Ｎ−(３,４−
    ジメチル−５−イソキサゾリル)−１−ナフタレンスル
    ホンアミド；Ｎ−[５−[[(３,４−ジメチル−５−イソ
    キサゾリル)アミノ]スルホニル]−１−ナフタレニル]ア
    セトアミド；５−アミノ−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−
    イソキサゾリル)−１−ナフタレンスルホンアミド；Ｎ
    −[６−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミ
    ノ]スルホニル]−１−ナフタレニル]アセトアミド；５
    −アミノ−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリ
    ル)−２−ナフタレンスルホンアミド；Ｎ−[４−[[(３,
    ４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニ
    ル]−１−ナフタレニル]アセトアミド；Ｎ−[６−
    [[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スル
    ホニル]−２−ナフタレニル]アセトアミド；６−アミノ
    −Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２−
    ナフタレンスルホンアミド；４−アミノ−Ｎ−(３,４−
    ジメチル−５−イソキサゾリル)−１−ナフタレンスル
    ホンアミド；５−ジメチルアミノ−Ｎ−(４，５−ジメ
    チル−３−イソキサゾリル)−１−ナフタレンスルホン
    アミド；Ｎ−[５−[[(４，５−ジメチル−３−イソキサ
    ゾリル)アミノ]スルホニル]−１−ナフタレニル]アセト
    アミド；Ｎ−[５−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサ
    ゾリル)アミノ]スルホニル]−２−ナフタレニル]アセト
    アミド；Ｎ−[８−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサ
    ゾリル)アミノ]スルホニル]−２−ナフタレニル]アセト
    アミド；Ｎ−[７−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサ
    ゾリル)アミノ]スルホニル]−２−ナフタレニル]アセト
    アミド；Ｎ−[７−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサ
    ゾリル)アミノ]スルホニル]−１−ナフタレニル]アセト
    アミド；Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)
    −５−メトキシ−１−ナフタレンスルホンアミド；Ｎ−
    (３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−１−ナフタ
    レンスルホンアミド；５−[(１−メチルエチル)アミノ]
    −Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−１−
    ナフタレンスルホンアミド；Ｎ−[５−[[(３,４−ジメ
    チル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル]−１−
    ナフタレニル]−２−メチルプロパンアミド；５−クロ
    ロ−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−１
    −ナフタレンスルホンアミド；Ｎ−(３,４−ジメチル−
    ５−イソキサゾリル)−５−[(フェニルメチル)アミノ]
    −１−ナフタレンスルホンアミド；Ｎ−(３,４−ジメチ
    ル−５−イソキサゾリル)−５−ヒドロキシ−１−ナフ
    タレンスルホンアミド；７−(ジメチルアミノ)−Ｎ−
    (３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−１−ナフタ
    レンスルホンアミド；Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソ
    キサゾリル)−５−[メチル(１−メチルエチル)アミノ]
    −１−ナフタレンスルホンアミド；２−[[５−[[(３,４
    −ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル]
    −１−ナフタレニル]アミノ]プロピオン酸エチルエステ
    ル；Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−５
    −(２−オキソ−１−ピロリジニル)−１−ナフタレンス
    ルホンアミド；Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾ
    リル)−５−(２−オキソ−１−ピペリジニル)−１−ナ
    フタレンスルホンアミド；Ｎ−(３,４−ジメチル−５−
    イソキサゾリル)−５−[[(フェニルアミノ)チオキソメ
    チル]アミノ]−１−ナフタレンスルホンアミド；Ｎ−
    (３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−５−(１−ピ
    ロリジニル)−１−ナフタレンスルホンアミド；５−
    [[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スル
    ホニル]−１−ナフタレンカルボン酸；５−[[[５−(ジ
    メチルアミノ)−１−ナフタレニル]スルホニル]アミノ]
    −３−メチル−４−イソキサゾールカルボン酸エチルエ
    ステル；５−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリ
    ル)アミノ]スルホニル]−１−ナフタレンカルボン酸メ
    チルエステル；５−(ジメチルアミノ)−Ｎ−(３−メチ
    ル−５−イソキサゾリル)−１−ナフタレンスルホンア
    ミド；５−[(ジメチルアミノ)メチル]−Ｎ−(３,４−ジ
    メチル−５−イソキサゾリル)−１−ナフタレンスルホ
    ンアミド・トリフルオロ酢酸(１：１)塩；Ｎ−(３,４−
    ジメチル−５−イソキサゾリル)−５−(１−ヒドロキシ
    −１−メチルエチル)−１−ナフタレンスルホンアミ
    ド；Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−５
    −(１−メチルエチル)−１−ナフタレンスルホンアミ
    ド；Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−５
    −(１−ピペリジニル)−１−ナフタレンスルホンアミド
    ・トリフルオロ酢酸(２：１)塩；Ｎ−(３,４−ジメチル
    −５−イソキサゾリル)−５−(メチルアミノ)−１−ナ
    フタレンスルホンアミド；Ｎ−(３,４−ジメチル−５−
    イソキサゾリル)−５−(エチルアミノ)−１−ナフタレ
    ンスルホンアミド；Ｎ−(３−メチル−４−フェニルメ
    チル−５−イソキサゾリル)−５−[ジメチルアミノ]−
    １−ナフタレンスルホンアミド；Ｎ−(３−メチル−４
    −フェニル−５−イソキサゾリル)−５−(ジメチルアミ
    ノ)−１−ナフタレンスルホンアミド；Ｎ−(３−エチル
    −４−メチル−５−イソキサゾリル)−５−(ジメチルア
    ミノ)−１−ナフタレンスルホンアミド；５−(ジブチル
    アミノ)−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)
    −１−ナフタレンスルホンアミド・モノナトリウム塩；
    ４−[１−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)ア
    ミノ]スルホニル]ナフタレン−５−イル]アミノ]ブタン
    酸；６−アミノ−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサ
    ゾリル)−１−ナフタレンスルホンアミド；７−アミノ
    −Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２−
    ナフタレンスルホンアミド；８−アミノ−Ｎ−(３,４−
    ジメチル−５−イソキサゾリル)−２−ナフタレンスル
    ホンアミド；７−アミノ−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−
    イソキサゾリル)−１−ナフタレンスルホンアミド；７
    −(ジメチルアミノ)−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソ
    キサゾリル)−２−ナフタレンスルホンアミド；８−(ジ
    メチルアミノ)−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサ
    ゾリル)−２−ナフタレンスルホンアミド；６−(ジメチ
    ルアミノ)−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリ
    ル)−１−ナフタレンスルホンアミド；５−(ジメチルア
    ミノ)−Ｎ−(３−メチル−４−ニトロ−５−イソキサゾ
    リル)−１−ナフタレンスルホンアミド；５−(ジメチル
    アミノ)−Ｎ−(４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１
    −ベンツイソキサゾール−３−イル)−１−ナフタレン
    スルホンアミド；５−(ジメチルアミノ)−Ｎ−(４−エ
    チル−３−メチル−５−イソキサゾリル)−１−ナフタ
    レンスルホンアミド；および５−(ジメチルアミノ)−Ｎ
    −(４−メチル−５−イソキサゾリル)−１−ナフタレン
    スルホンアミドから選ばれる請求項１記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 請求項１記載の化合物から成る高血圧
    の治療剤。
  17. 【請求項１７】 請求項１記載の化合物から成る腎糸球
    体および糸球体間質細胞疾患治療剤。
  18. 【請求項１８】 請求項１記載の化合物から成る内毒血
    症治療剤。
  19. 【請求項１９】 請求項１記載の化合物から成る虚血性
    疾患治療剤。
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