JPH069627A - ベンゾピラン体 - Google Patents
ベンゾピラン体Info
- Publication number
- JPH069627A JPH069627A JP26496491A JP26496491A JPH069627A JP H069627 A JPH069627 A JP H069627A JP 26496491 A JP26496491 A JP 26496491A JP 26496491 A JP26496491 A JP 26496491A JP H069627 A JPH069627 A JP H069627A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- group
- formula
- bond
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000126 substance Substances 0.000 title abstract description 31
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 143
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000001893 nitrooxy group Chemical group [O-][N+](=O)O* 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- -1 trans-3 Chemical class 0.000 abstract description 50
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 abstract description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 description 49
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 41
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 28
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 24
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 24
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 17
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 13
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 7
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 5
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 5
- FDZHJHNTXCYZAI-ZJUUUORDSA-N (3s,4r)-4-amino-2,2-dimethyl-6-(trifluoromethylsulfonyl)-3,4-dihydrochromen-3-ol Chemical compound C1=C(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C2[C@@H](N)[C@H](O)C(C)(C)OC2=C1 FDZHJHNTXCYZAI-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 4
- ASEOPQZMIKCUKL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-6-(trifluoromethylsulfonyl)-1a,7b-dihydrooxireno[2,3-c]chromene Chemical compound CC1(C)OC2=CC=C(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C2C2C1O2 ASEOPQZMIKCUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1CCCCC1 WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 description 3
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002730 mercury Chemical class 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKXADRQJLNYNQL-UHFFFAOYSA-N 2h-chromen-3-ol Chemical compound C1=CC=C2OCC(O)=CC2=C1 LKXADRQJLNYNQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSILYWCNPOLKPN-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-3-methylbut-1-yne Chemical compound CC(C)(Cl)C#C QSILYWCNPOLKPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXAVKNRWVKUTLY-UHFFFAOYSA-N 4-sulfanylphenol Chemical compound OC1=CC=C(S)C=C1 BXAVKNRWVKUTLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMBRFUXPXNIUCZ-UHFFFAOYSA-N dioxidonitrogen(1+) Chemical class O=[N+]=O OMBRFUXPXNIUCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- UKJFVOWPUXSBOM-UHFFFAOYSA-N hexane;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CCCCCC UKJFVOWPUXSBOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 2
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRMODRRGEUGHTF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-formylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C=O YRMODRRGEUGHTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZKWXWQVJUGUBH-UHFFFAOYSA-N trimethyl(pyridin-2-yloxy)silane Chemical compound C[Si](C)(C)OC1=CC=CC=N1 FZKWXWQVJUGUBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBNRQSDWNKDKGZ-CABCVRRESA-N 1-[(3s,4r)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-6-(trifluoromethylsulfonyl)-3,4-dihydrochromen-4-yl]-3-methylpyridin-2-one Chemical compound O=C1C(C)=CC=CN1[C@@H]1C2=CC(S(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC=C2OC(C)(C)[C@H]1O PBNRQSDWNKDKGZ-CABCVRRESA-N 0.000 description 1
- BOYQECHRIJPNNM-UHFFFAOYSA-N 1-[3-hydroxy-2,2-dimethyl-6-(trifluoromethylsulfonyl)-3,4-dihydrochromen-4-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound OC1C(C)(C)OC2=CC=C(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C2C1N1CCCC1=O BOYQECHRIJPNNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRZGDQLEYSXWNE-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-6-(trifluoromethylsulfanyl)chromene Chemical compound C1=C(SC(F)(F)F)C=C2C=CC(C)(C)OC2=C1 PRZGDQLEYSXWNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBDWCWUDDXKTDU-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-3-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(F)=C1CBr MBDWCWUDDXKTDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFKOGSIBUYBLKJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,2-dimethyl-6-(trifluoromethylsulfonyl)chromen-4-yl]-3h-isoindol-1-one Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC(C)(C)OC2=CC=C(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C21 OFKOGSIBUYBLKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZJSKNMPZQWOMW-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1h-pyridine-2-thione Chemical compound ClC1=CC=CNC1=S YZJSKNMPZQWOMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKIMDXQLHFCXQF-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-1h-pyridin-2-one Chemical compound COC1=CC=CN=C1O LKIMDXQLHFCXQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTQYLZXXYHMHBP-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methoxyphenyl)methylsulfanyl]phenol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CSC1=CC=C(O)C=C1 YTQYLZXXYHMHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHEPCXRQVHVNNQ-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-methoxyphenyl)methylsulfanyl]-2,2-dimethylchromene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CSC1=CC=C(OC(C)(C)C=C2)C2=C1 JHEPCXRQVHVNNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIBNCHDMBCQPHP-UHFFFAOYSA-N CC1(C(=CC2=C(O1)C=CC(=C2)S(=O)(=O)C(F)(F)F)O)C Chemical compound CC1(C(=CC2=C(O1)C=CC(=C2)S(=O)(=O)C(F)(F)F)O)C YIBNCHDMBCQPHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N benzil Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGXULBLHMWXISM-UHFFFAOYSA-N disodium sulfide hydrochloride Chemical compound [S-2].[Na+].Cl.[Na+] UGXULBLHMWXISM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- OVQJORAXPFREGA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(bromomethyl)-3-nitrobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1CBr OVQJORAXPFREGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000006343 heptafluoro propyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002497 iodine compounds Chemical class 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPABNAAJVWBNAT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-formyl-5-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C=O DPABNAAJVWBNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFSGWOAUSVQOQB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-formyl-6-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(C=O)C=CC=C1[N+]([O-])=O UFSGWOAUSVQOQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010446 mirabilite Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONTGMLYFJLDCPR-UHFFFAOYSA-M nitronium;trifluoromethanesulfonate Chemical compound O=[N+]=O.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ONTGMLYFJLDCPR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- UXPOJVLZTPGWFX-UHFFFAOYSA-N pentafluoroethyl iodide Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)I UXPOJVLZTPGWFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UZJBOHHDWXQTEF-UHFFFAOYSA-N pocl3 pyridine Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O.C1=CC=NC=C1 UZJBOHHDWXQTEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfate decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940073455 tetraethylammonium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- LRGJRHZIDJQFCL-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC[N+](CC)(CC)CC LRGJRHZIDJQFCL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- VPAYJEUHKVESSD-UHFFFAOYSA-N trifluoroiodomethane Chemical compound FC(F)(F)I VPAYJEUHKVESSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000002883 vasorelaxation effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】下記式（Ｉ）
［式中、Ｒ1 はＣ1 〜Ｃ3 ペルフルオロアルキル、Ｒ2
は、下記式（II） （式中、Ｒ4 はＨ、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ4 ア
ルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ニトロ）又は下記式（II
I） （式中、Ｒ5 はＨ、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ4 ア
ルコキシ、ハロゲン）Ｒ3 は、点線を含む結合が単結合
の時、ＯＨ又は−Ｏ−NO2 を示し、点線を含む結合が二
重結合の時、Ｈを示し、点線を含む結合は、単結合又は
二重結合。］を有するベンゾピラン体及びその薬理上許
容される塩。 【効果】狭心症、心臓不全等の心疾患、高血圧症等の循
環器系疾患に対して、すぐれた予防・治療効果を有す
る。
は、下記式（II） （式中、Ｒ4 はＨ、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ4 ア
ルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ニトロ）又は下記式（II
I） （式中、Ｒ5 はＨ、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ4 ア
ルコキシ、ハロゲン）Ｒ3 は、点線を含む結合が単結合
の時、ＯＨ又は−Ｏ−NO2 を示し、点線を含む結合が二
重結合の時、Ｈを示し、点線を含む結合は、単結合又は
二重結合。］を有するベンゾピラン体及びその薬理上許
容される塩。 【効果】狭心症、心臓不全等の心疾患、高血圧症等の循
環器系疾患に対して、すぐれた予防・治療効果を有す
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、狭心症、心臓不全など
の心疾患、高血圧症等の循環器系疾患に対して、すぐれ
た予防・治療効果を有するベンゾピラン体及びその薬理
上許容しうる塩に関する。
の心疾患、高血圧症等の循環器系疾患に対して、すぐれ
た予防・治療効果を有するベンゾピラン体及びその薬理
上許容しうる塩に関する。
【０００２】
【従来の技術】大動脈等の平滑筋に対して弛緩作用を有
する薬剤は、血圧低下をもたらし、高血圧症等の優れた
予防・治療薬として有用である。
する薬剤は、血圧低下をもたらし、高血圧症等の優れた
予防・治療薬として有用である。
【０００３】このような作用を有する化合物としては、
例えば、６−シアノ−３、４−ジヒドロ−２、２−ジメ
チル−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−３−オ−ル（化合物Ａ）や３、４−
ジヒドロ−２、２−ジメチル−６−トリフルオロメチル
スルホニル−４−（−２−オキソ−１−ピロリジニル）
−２Ｈ−ベンゾピラン−３−オール（化合物Ｂ）等が知
られている［例えば、ジャーナル・オブ・メディシナル
ケミストリー、２９巻、２１９４頁（１９８６）：Ｊ．
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２９，２１９４（１９８６）、特
開平２−７２１７１号公報等］。
例えば、６−シアノ−３、４−ジヒドロ−２、２−ジメ
チル−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−３−オ−ル（化合物Ａ）や３、４−
ジヒドロ−２、２−ジメチル−６−トリフルオロメチル
スルホニル−４−（−２−オキソ−１−ピロリジニル）
−２Ｈ−ベンゾピラン−３−オール（化合物Ｂ）等が知
られている［例えば、ジャーナル・オブ・メディシナル
ケミストリー、２９巻、２１９４頁（１９８６）：Ｊ．
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２９，２１９４（１９８６）、特
開平２−７２１７１号公報等］。
【０００４】
【化５】
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】しかし、これらの化合
物は、活性、持続性の点で、必ずしも十分とは言えず、
特に持続性の改善が要望されている。
物は、活性、持続性の点で、必ずしも十分とは言えず、
特に持続性の改善が要望されている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、長年にわ
たり、ベンゾピラン誘導体を合成し、それらの薬理作用
を検討とした。その結果、ベンゾピラン環の４及び６位
にそれぞれ、１−オキソイソインドリノ等及びペルフル
オロアルキルスルホニルのような特異な置換基を有する
化合物が強い活性を有するばかりでなく、その持続性に
おいても極めてすぐれていることを見出し、本発明を完
成した。
たり、ベンゾピラン誘導体を合成し、それらの薬理作用
を検討とした。その結果、ベンゾピラン環の４及び６位
にそれぞれ、１−オキソイソインドリノ等及びペルフル
オロアルキルスルホニルのような特異な置換基を有する
化合物が強い活性を有するばかりでなく、その持続性に
おいても極めてすぐれていることを見出し、本発明を完
成した。
【０００７】本発明は、一般式
【０００８】
【化６】
【０００９】を有するベンゾピラン誘導体及びその薬理
上許容しうる塩に関する。
上許容しうる塩に関する。
【００１０】上記式中、Ｒ1 は、炭素数１乃至３個のペ
ルフルオロアルキル基を示し、Ｒ2は式
ルフルオロアルキル基を示し、Ｒ2は式
【００１１】
【化７】
【００１２】基（式中、Ｒ4 は水素原子、炭素数１乃至
４個のアルキル基、炭素数１乃至４個のアルコキシ基、
ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、シアノ基、水酸
基又はニトロ基を示す。）又は、式
４個のアルキル基、炭素数１乃至４個のアルコキシ基、
ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、シアノ基、水酸
基又はニトロ基を示す。）又は、式
【００１３】
【化８】
【００１４】基（式中、Ｒ5 は水素原子、炭素数１乃至
４個のアルキル基、炭素数１乃至４個のアルコキシ基、
ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、シアノ基又はニ
トロ基を示す。）を示し、Ｒ3 は点線を含む結合が単結
合の場合には、水酸基又はニトロオキシ（−Ｏ−ＮＯ
2 ）を示し、点線を含む結合が二重結合の場合には水素
原子を示し、点線を含む結合は、単結合又は二重結合を
示す。但し、Ｒ1 がトリフルオロメチル基であり、Ｒ2
が式
４個のアルキル基、炭素数１乃至４個のアルコキシ基、
ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、シアノ基又はニ
トロ基を示す。）を示し、Ｒ3 は点線を含む結合が単結
合の場合には、水酸基又はニトロオキシ（−Ｏ−ＮＯ
2 ）を示し、点線を含む結合が二重結合の場合には水素
原子を示し、点線を含む結合は、単結合又は二重結合を
示す。但し、Ｒ1 がトリフルオロメチル基であり、Ｒ2
が式
【００１５】
【化９】
【００１６】であり、点線を含む結合が単結合であり、
Ｒ3 が水酸基であり、Ｒ4 が水素原子である化合物を除
く。
Ｒ3 が水酸基であり、Ｒ4 が水素原子である化合物を除
く。
【００１７】Ｒ1 が示す炭素数１乃至３個のペルフルオ
ロアルキル基としては、例えば、トリフルオロメチル、
ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル基又は
ヘプタフルオロイソプロピル基があげられ、好適には、
トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基であ
り、さらに好適には、トリフルオロメチル基である。
ロアルキル基としては、例えば、トリフルオロメチル、
ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル基又は
ヘプタフルオロイソプロピル基があげられ、好適には、
トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基であ
り、さらに好適には、トリフルオロメチル基である。
【００１８】Ｒ4 及びＲ5 の炭素数１乃至４個のアルキ
ル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル基などがあげられ、好適には、メチ
ル基である。
ル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル基などがあげられ、好適には、メチ
ル基である。
【００１９】Ｒ4 及びＲ5 の炭素数１乃至４個のアルコ
キシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ基があげられ、好適に
は、メトキシ基である。
キシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ基があげられ、好適に
は、メトキシ基である。
【００２０】Ｒ4 及びＲ5 のハロゲン原子としては、フ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子があげられ、好適には、
フッ素、塩素原子であり、さらに好適には、フッ素であ
る。本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物の薬理上
許容しうる塩は、例えば、化合物（Ｉ）が酸性である場
合には、ナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金
属塩をあげることができる。
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子があげられ、好適には、
フッ素、塩素原子であり、さらに好適には、フッ素であ
る。本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物の薬理上
許容しうる塩は、例えば、化合物（Ｉ）が酸性である場
合には、ナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金
属塩をあげることができる。
【００２１】また、本発明の化合物（Ｉ）には、点線を
含む結合が単結合の場合には、立体異性体および光学異
性体が存在するが、これらの立体異性体、光学異性体お
よびラセミ体は、いずれも前記一般式（Ｉ）で表わした
本発明の化合物に包含されるものであり、好適には、
３、４−トランス体であり、特に好適には（３Ｓ、４
Ｒ）体である。
含む結合が単結合の場合には、立体異性体および光学異
性体が存在するが、これらの立体異性体、光学異性体お
よびラセミ体は、いずれも前記一般式（Ｉ）で表わした
本発明の化合物に包含されるものであり、好適には、
３、４−トランス体であり、特に好適には（３Ｓ、４
Ｒ）体である。
【００２２】化合物（Ｉ）において、好適には、 （１）Ｒ1 がトリフルオロメチル又はトリフルオロエチ
ル基である化合物。
ル基である化合物。
【００２３】（２）Ｒ1 がトリフルオロメチル又はトリ
フルオロエチル基であり、Ｒ2 が式
フルオロエチル基であり、Ｒ2 が式
【００２４】
【化１０】
【００２５】基（式中、Ｒ4 は、水素原子、メチル基、
メトキシ基、ハロゲン原子（特にフッ素、塩素）、トリ
フルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基である。）であ
るか又は式
メトキシ基、ハロゲン原子（特にフッ素、塩素）、トリ
フルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基である。）であ
るか又は式
【００２６】
【化１１】
【００２７】基（式中、Ｒ4 は、水素原子、メチル基、
メトキシ基、ハロゲン原子（特にフッ素、塩素）、トリ
フルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基である。）であ
る化合物。
メトキシ基、ハロゲン原子（特にフッ素、塩素）、トリ
フルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基である。）であ
る化合物。
【００２８】（３）Ｒ1 がトリフルオロメチル又はトリ
フルオロエチル基であり、Ｒ2 が式
フルオロエチル基であり、Ｒ2 が式
【００２９】
【化１２】
【００３０】基（式中、Ｒ4 は、フッ素、塩素、ニトロ
基である。）であるか又は式
基である。）であるか又は式
【００３１】
【化１３】
【００３２】基（式中、Ｒ5 は、水素原子、フッ素、ニ
トロ基である。）である化合物。
トロ基である。）である化合物。
【００３３】（４）Ｒ1 がトリフルオロメチル又はトリ
フルオロエチル基であり、Ｒ2 が式
フルオロエチル基であり、Ｒ2 が式
【００３４】
【化１４】
【００３５】基（式中、Ｒ4 は、フッ素、ニトロ基であ
る。）であるか又は式
る。）であるか又は式
【００３６】
【化１５】
【００３７】基（式中、Ｒ5 は、水素原子である。）で
ある化合物。
ある化合物。
【００３８】（５）Ｒ1 がトリフルオロメチル又はトリ
フルオロエチル基であり、Ｒ2 が式
フルオロエチル基であり、Ｒ2 が式
【００３９】
【化１６】
【００４０】基（式中、Ｒ4 は、水素原子である。）で
あり、Ｒ3 がニトロオキシ基かつ点線を含む結合が単結
合又はＲ3 が水素原子かつ点線を含む結合が二重結合で
ある化合物。 （６）Ｒ1 がトリフルオロメチル又はトリフルオロエチ
ル基であり、Ｒ2 が式
あり、Ｒ3 がニトロオキシ基かつ点線を含む結合が単結
合又はＲ3 が水素原子かつ点線を含む結合が二重結合で
ある化合物。 （６）Ｒ1 がトリフルオロメチル又はトリフルオロエチ
ル基であり、Ｒ2 が式
【００４１】
【化１７】
【００４２】基（式中、Ｒ4 は、フッ素、塩素、ニトロ
基である。）であり、Ｒ3 が水酸基若しくはニトロオキ
シ基かつ点線を含む結合が単結合又はＲ3 が水素原子か
つ点線を含む結合が二重結合である化合物。 （７）Ｒ1 がトリフルオロメチル又はトリフルオロエチ
ル基であり、Ｒ2 が式
基である。）であり、Ｒ3 が水酸基若しくはニトロオキ
シ基かつ点線を含む結合が単結合又はＲ3 が水素原子か
つ点線を含む結合が二重結合である化合物。 （７）Ｒ1 がトリフルオロメチル又はトリフルオロエチ
ル基であり、Ｒ2 が式
【００４３】
【化１８】
【００４４】基（式中、Ｒ5 は、水素原子である。）で
あり、Ｒ3 がニトロオキシ基かつ点線を含む結合が単結
合である化合物。また、化合物（Ｉ）の好適な化合物と
しては、以下に具体的に例示するものをあげることがで
きる。
あり、Ｒ3 がニトロオキシ基かつ点線を含む結合が単結
合である化合物。また、化合物（Ｉ）の好適な化合物と
しては、以下に具体的に例示するものをあげることがで
きる。
【００４５】（８）Ｒ1 がトリフルオロメチル基であ
り、Ｒ2 が式
り、Ｒ2 が式
【００４６】
【化１９】
【００４７】基（式中、Ｒ4 は、フッ素、塩素、ニトロ
基である。）であり、Ｒ3 が水酸基若しくはニトロオキ
シ基かつ点線を含む結合が単結合又はＲ3 が水素原子か
つ点線を含む結合が二重結合である化合物。 （９）Ｒ1 がトリフルオロメチル基であり、Ｒ2 が式
基である。）であり、Ｒ3 が水酸基若しくはニトロオキ
シ基かつ点線を含む結合が単結合又はＲ3 が水素原子か
つ点線を含む結合が二重結合である化合物。 （９）Ｒ1 がトリフルオロメチル基であり、Ｒ2 が式
【００４８】
【化２０】
【００４９】基（式中、Ｒ4 は、フッ素である。）であ
り、Ｒ3 が水酸基かつ点線を含む結合が単結合である化
合物。
り、Ｒ3 が水酸基かつ点線を含む結合が単結合である化
合物。
【００５０】表中、Ｏｉｄは、１−オキソインドリン−
２−イルを示し、ｄＯｐは、１、２−ジヒドロ−１−オ
キソ−１−ピリジルを示す。
２−イルを示し、ｄＯｐは、１、２−ジヒドロ−１−オ
キソ−１−ピリジルを示す。
【００５１】
【化２１】
【００５２】
【表１】
【００５３】
【化２２】
【００５４】
【表２】 上記例示化合物のうち、好適な化合物としては、１−
２、１−５、１−６、１−９、１−１３、１−１５、１
−１６、１−２０、１−２１、１−２２、１−２３、２
−１、２−２、および２−１９があげられ、さらに好適
には、１−５、１−９、１−１３、１−１５、１−１
６、および２−１があげられる。
２、１−５、１−６、１−９、１−１３、１−１５、１
−１６、１−２０、１−２１、１−２２、１−２３、２
−１、２−２、および２−１９があげられ、さらに好適
には、１−５、１−９、１−１３、１−１５、１−１
６、および２−１があげられる。
【００５５】本発明の化合物（Ｉ）は、以下の方法に従
って容易に製造することができる。
って容易に製造することができる。
【００５６】
【化２３】
【００５７】
【化２４】
【００５８】
【化２５】
【００５９】上記式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 及びＲ5 は前
述したものと同意義を示し、Ｒ7 はハロゲン原子（好適
には、臭素、塩素又はヨウ素原子）を示し、Ｒ6 、
Ｒ8 a、Ｒ8 b及びＲ8 cは同一又は異なって、炭素数１乃至
４個のアルキル基を示す。
述したものと同意義を示し、Ｒ7 はハロゲン原子（好適
には、臭素、塩素又はヨウ素原子）を示し、Ｒ6 、
Ｒ8 a、Ｒ8 b及びＲ8 cは同一又は異なって、炭素数１乃至
４個のアルキル基を示す。
【００６０】Ａ法は、化合物（Ｉ）において、Ｒ2 が式
【００６１】
【化２６】
【００６２】基（式中、Ｒ4 は前述したものと同意義を
示す。）であり、Ｒ3 は水酸基であり、点線を含む結合
が単結合である化合物（Ｉａ）及びＲ3 が水素原子であ
り、点線を含む結合が二重結合である（Ｉ’ａ）を製造
する方法である。
示す。）であり、Ｒ3 は水酸基であり、点線を含む結合
が単結合である化合物（Ｉａ）及びＲ3 が水素原子であ
り、点線を含む結合が二重結合である（Ｉ’ａ）を製造
する方法である。
【００６３】Ａ法第１工程は、化合物（Ｉ）において、
Ｒ2 は水酸基であり、点線を含む結合が単結合である化
合物（Ｉａ）を製造する工程で、一般式（ＩＩ）を有す
るアルコール体を、一般式（ＩＩＩ）を有するホルミル
エステル体又は一般式（ＩＩＩ’）を有するハロエステ
ル体とを反応させることによって達成される。
Ｒ2 は水酸基であり、点線を含む結合が単結合である化
合物（Ｉａ）を製造する工程で、一般式（ＩＩ）を有す
るアルコール体を、一般式（ＩＩＩ）を有するホルミル
エステル体又は一般式（ＩＩＩ’）を有するハロエステ
ル体とを反応させることによって達成される。
【００６４】化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）との反
応は、好適には、不活性溶剤中、還元剤の存在下に行わ
れる。
応は、好適には、不活性溶剤中、還元剤の存在下に行わ
れる。
【００６５】使用される還元剤としては、例えば、シア
ン化水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウ
ム、シアン化水素化ホウ素亜鉛、水素化ホウ素亜鉛等の
水素化ホウ素化合物があげられ、好適にはシアン化水素
化ホウ素ナトリウムまたはシアン化水素化ホウ素亜鉛で
ある。また、シアン化水素化ホウ素亜鉛はシアン化水素
化ホウ素ナトリウムと塩化亜鉛から反応中にて調製され
得る。
ン化水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウ
ム、シアン化水素化ホウ素亜鉛、水素化ホウ素亜鉛等の
水素化ホウ素化合物があげられ、好適にはシアン化水素
化ホウ素ナトリウムまたはシアン化水素化ホウ素亜鉛で
ある。また、シアン化水素化ホウ素亜鉛はシアン化水素
化ホウ素ナトリウムと塩化亜鉛から反応中にて調製され
得る。
【００６６】使用される不活性溶剤としては、反応に関
与しなければ特に制限されないが、例えばメタノール、
エタノールのようなアルコール類、酢酸、プロピオン酸
のような有機カルボン酸類、酢酸エチルのようなエステ
ル類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン
類、水又はそれらの混合物があげられ、好適には、アル
コール類（特にメタノール）である。
与しなければ特に制限されないが、例えばメタノール、
エタノールのようなアルコール類、酢酸、プロピオン酸
のような有機カルボン酸類、酢酸エチルのようなエステ
ル類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン
類、水又はそれらの混合物があげられ、好適には、アル
コール類（特にメタノール）である。
【００６７】反応温度は、通常０乃至１５０℃であり、
好適には室温乃至１００℃である。反応時間は、反応温
度によって異なるが、通常１乃至７２時間であり、好適
には１乃至３６時間である。
好適には室温乃至１００℃である。反応時間は、反応温
度によって異なるが、通常１乃至７２時間であり、好適
には１乃至３６時間である。
【００６８】化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ’）の反
応は、好適には、不活性溶剤中、塩基の存在下に行われ
る。
応は、好適には、不活性溶剤中、塩基の存在下に行われ
る。
【００６９】使用される塩基としては、例えば、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムのようなアルカ
リ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム
のようなアルカリ金属炭酸水素塩、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、トリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミンのような第３
級アミンなどがあげられ、好適には、アルカリ金属炭酸
塩または第３級アミンである。
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムのようなアルカ
リ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム
のようなアルカリ金属炭酸水素塩、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、トリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミンのような第３
級アミンなどがあげられ、好適には、アルカリ金属炭酸
塩または第３級アミンである。
【００７０】使用される不活性溶剤としては、反応に関
与しなければ特に制限されないが、例えば、アセトニト
リルのようなニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレ
ンのような芳香族炭化水素類、エーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンのようなエーテル類、ジクロロメタ
ン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなア
ミド類などがあげられ、好適には、ニトリル類である。
与しなければ特に制限されないが、例えば、アセトニト
リルのようなニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレ
ンのような芳香族炭化水素類、エーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンのようなエーテル類、ジクロロメタ
ン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなア
ミド類などがあげられ、好適には、ニトリル類である。
【００７１】反応温度は、通常０乃至２００℃であり、
好適には室温乃至１７０℃である。反応時間は、反応温
度によって異なるが、通常１乃至４８時間であり、好適
には１乃至１０時間である。反応終了後、本反応の目的
化合物は、常法に従って反応混合物から採取される。例
えば、反応混合物から溶剤を留去することあるいは、反
応混合物を水にあけ、水不混和性有機溶剤で抽出し、乾
燥した後、溶剤を留去することによって得ることができ
る。さらに必要に応じて、常法、例えば、カラムクロマ
トグラフィー法、再結晶法などにより精製することもで
きる。
好適には室温乃至１７０℃である。反応時間は、反応温
度によって異なるが、通常１乃至４８時間であり、好適
には１乃至１０時間である。反応終了後、本反応の目的
化合物は、常法に従って反応混合物から採取される。例
えば、反応混合物から溶剤を留去することあるいは、反
応混合物を水にあけ、水不混和性有機溶剤で抽出し、乾
燥した後、溶剤を留去することによって得ることができ
る。さらに必要に応じて、常法、例えば、カラムクロマ
トグラフィー法、再結晶法などにより精製することもで
きる。
【００７２】Ａ法第２工程は、化合物（Ｉ）において、
点線を含む結合が二重結合で、Ｒ3が水素原子である化
合物（Ｉ’ａ）を製造する工程で、アルコール体（Ｉ
ａ）を、不活性溶剤中、塩基と処理することによって達
成される。
点線を含む結合が二重結合で、Ｒ3が水素原子である化
合物（Ｉ’ａ）を製造する工程で、アルコール体（Ｉ
ａ）を、不活性溶剤中、塩基と処理することによって達
成される。
【００７３】使用される塩基としては、例えば、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸
化物、ソーダタルク（メルクＣａｔ．Ｎｏ１５６７），
水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金
属水素化物などがあげられ、好適にはソーダタルクであ
る。
ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸
化物、ソーダタルク（メルクＣａｔ．Ｎｏ１５６７），
水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金
属水素化物などがあげられ、好適にはソーダタルクであ
る。
【００７４】使用される不活性溶剤としては、反応に関
与しなければ特に制限されないが、好適には、エーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフランのようなエーテル
類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなア
ミド類があげられ、特に好適には、エーテル類である。
反応温度は、通常、室温乃至１８０℃であり、好適には
５０乃至１５０℃である。反応時間は、反応温度によっ
て異なるが、通常５分間乃至２時間であり、好適には１
０分間乃至１時間である。
与しなければ特に制限されないが、好適には、エーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフランのようなエーテル
類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなア
ミド類があげられ、特に好適には、エーテル類である。
反応温度は、通常、室温乃至１８０℃であり、好適には
５０乃至１５０℃である。反応時間は、反応温度によっ
て異なるが、通常５分間乃至２時間であり、好適には１
０分間乃至１時間である。
【００７５】反応終了後、本反応の目的化合物は、常法
に従って反応混合物から採取される。例えば、反応混合
物から溶剤を留去することあるいは、反応混合物を水に
あけ、水不混和性有機溶剤で抽出し、乾燥した後、溶剤
を留去することによって得ることができる。さらに必要
に応じて、常法、例えば、カラムクロマトグラフィー
法、再結晶法などにより精製することもできる。
に従って反応混合物から採取される。例えば、反応混合
物から溶剤を留去することあるいは、反応混合物を水に
あけ、水不混和性有機溶剤で抽出し、乾燥した後、溶剤
を留去することによって得ることができる。さらに必要
に応じて、常法、例えば、カラムクロマトグラフィー
法、再結晶法などにより精製することもできる。
【００７６】Ｂ法は、化合物（Ｉ）においてＲ2 が式
【００７７】
【化２７】
【００７８】基（式中、Ｒ5 は前述したものと同意義を
示す。）であり、Ｒ3 は水酸基であり、点線を含む結合
が単結合である化合物（Ｉｂ）及びＲ3 が水素原子であ
り、点線を含む結合が二重結合である（Ｉ’ｂ）を製造
する方法である。Ｂ法第３工程は、化合物（Ｉ）におい
て、Ｒ3 が水酸基であり、点線を含む結合が単結合であ
る化合物（Ｉｂ）を製造する工程で、一般式（ＩＶ）を
有するエポキシ体を、一般式（Ｖ）を有するシリルエー
テル体または一般式（Ｖ’）を有するピリドン体と反応
させることにより達成される。
示す。）であり、Ｒ3 は水酸基であり、点線を含む結合
が単結合である化合物（Ｉｂ）及びＲ3 が水素原子であ
り、点線を含む結合が二重結合である（Ｉ’ｂ）を製造
する方法である。Ｂ法第３工程は、化合物（Ｉ）におい
て、Ｒ3 が水酸基であり、点線を含む結合が単結合であ
る化合物（Ｉｂ）を製造する工程で、一般式（ＩＶ）を
有するエポキシ体を、一般式（Ｖ）を有するシリルエー
テル体または一般式（Ｖ’）を有するピリドン体と反応
させることにより達成される。
【００７９】化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）の反応は、
好適には、不活性溶剤中、脱シリル化剤の存在下に行な
われる。
好適には、不活性溶剤中、脱シリル化剤の存在下に行な
われる。
【００８０】使用される脱シリル化剤としては、例え
ば、テトラブチルアンモニウムフルオリド、三フッ化ホ
ウ素などがあげられ、好適にはテトラブチルアンモニウ
ムフルオリドである。
ば、テトラブチルアンモニウムフルオリド、三フッ化ホ
ウ素などがあげられ、好適にはテトラブチルアンモニウ
ムフルオリドである。
【００８１】使用される不活性溶剤としては、反応に関
与しなければ特に制限されないが、例えば、エーテル、
ジオキサン、テトラヒドロフランのようなエーテル類、
ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素
類、ペンタン、ヘキサンのような炭化水素類があげら
れ、好適にはエーテル類である。
与しなければ特に制限されないが、例えば、エーテル、
ジオキサン、テトラヒドロフランのようなエーテル類、
ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素
類、ペンタン、ヘキサンのような炭化水素類があげら
れ、好適にはエーテル類である。
【００８２】反応温度は、通常０乃至５０℃であり、好
適には室温付近である。
適には室温付近である。
【００８３】反応時間は、反応温度等によって異なる
が、通常１０乃至９６時間であり、好適には１２乃至８
０時間である。化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ’）の反応
は、好適には、不活性溶剤中、塩基の存在下に行なわれ
る。
が、通常１０乃至９６時間であり、好適には１２乃至８
０時間である。化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ’）の反応
は、好適には、不活性溶剤中、塩基の存在下に行なわれ
る。
【００８４】使用される塩基としては、例えば、ピリジ
ン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンの
ようなアミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウムの
ようなアルカリ金属水素化物、ナトリウムメトキシド、
ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウム
ｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水
酸化ベンジルトリメチルアンモニウム、水酸化テトラブ
チルアンモニウム、水酸化テトラエチルアンモニウムの
ような水酸化第４級アンモニウム塩、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸
塩などがあげられ、好適には、アルカリ金属水素化物
（特に水素化ナトリウム）、水酸化第４級アンモニウム
塩（特に、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム）、
アミン類（特にピリジン）である。
ン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンの
ようなアミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウムの
ようなアルカリ金属水素化物、ナトリウムメトキシド、
ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウム
ｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水
酸化ベンジルトリメチルアンモニウム、水酸化テトラブ
チルアンモニウム、水酸化テトラエチルアンモニウムの
ような水酸化第４級アンモニウム塩、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸
塩などがあげられ、好適には、アルカリ金属水素化物
（特に水素化ナトリウム）、水酸化第４級アンモニウム
塩（特に、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム）、
アミン類（特にピリジン）である。
【００８５】使用される不活性溶剤としては、反応に関
与しなければ特に制限されないが、例えば、塩基として
アルカリ金属水素化物を用いる場合には、エーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなア
ミド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類
を、塩基として、アルカリ金属アルコキシド、アミン類
または水酸化第４級アンモニウム塩を用いる場合は、メ
タノール、エタノール、プロパノールのようなアルコー
ル類を、さらに炭酸塩を塩基として用いる場合は、アセ
トン、メチルエチルケトンのようなケトン類又はメタノ
ール、エタノール、プロパノールのようなアルコール類
をあげることができるが、好適には、アルカリ金属水素
化物を用いる場合には、アミド類（特にジメチルホルム
アミド）又はスルホキシド類（特にジメチルスルホキシ
ド）であり、他の塩基を用いる場合には、アルコール類
（特にメタノール、エタノール）である。
与しなければ特に制限されないが、例えば、塩基として
アルカリ金属水素化物を用いる場合には、エーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなア
ミド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類
を、塩基として、アルカリ金属アルコキシド、アミン類
または水酸化第４級アンモニウム塩を用いる場合は、メ
タノール、エタノール、プロパノールのようなアルコー
ル類を、さらに炭酸塩を塩基として用いる場合は、アセ
トン、メチルエチルケトンのようなケトン類又はメタノ
ール、エタノール、プロパノールのようなアルコール類
をあげることができるが、好適には、アルカリ金属水素
化物を用いる場合には、アミド類（特にジメチルホルム
アミド）又はスルホキシド類（特にジメチルスルホキシ
ド）であり、他の塩基を用いる場合には、アルコール類
（特にメタノール、エタノール）である。
【００８６】反応温度は、通常０乃至１５０℃であり、
好適には０乃至５０℃である。
好適には０乃至５０℃である。
【００８７】反応時間は、反応温度等によって異なる
が、通常３０分間乃至４８時間であり、好適には１乃至
３０時間である。
が、通常３０分間乃至４８時間であり、好適には１乃至
３０時間である。
【００８８】反応終了後、本反応の目的化合物は、常法
に従って反応混合物から採取される。例えば、反応混合
物から溶剤を留去することあるいは、反応混合物を水に
あけ、水不混和性有機溶剤で抽出し、乾燥した後、溶剤
を留去することによって得ることができる。さらに必要
に応じて、常法、例えば、カラムクロマトグラフィー
法、再結晶法などにより精製することもできる。Ｂ法第
４工程は、化合物（Ｉ）において、Ｒ3 が水素原子であ
り、点線を含む結合が二重結合である化合物（Ｉ’ｂ）
を製造する工程で、前記Ａ法第２工程と同様に行なうこ
とができる。
に従って反応混合物から採取される。例えば、反応混合
物から溶剤を留去することあるいは、反応混合物を水に
あけ、水不混和性有機溶剤で抽出し、乾燥した後、溶剤
を留去することによって得ることができる。さらに必要
に応じて、常法、例えば、カラムクロマトグラフィー
法、再結晶法などにより精製することもできる。Ｂ法第
４工程は、化合物（Ｉ）において、Ｒ3 が水素原子であ
り、点線を含む結合が二重結合である化合物（Ｉ’ｂ）
を製造する工程で、前記Ａ法第２工程と同様に行なうこ
とができる。
【００８９】Ｃ法は、化合物（Ｉ）において、Ｒ2 がニ
トロオキシ基（−ＯＮＯ2 ）であり、点線を含む結合が
単結合である化合物（Ｉｃ）を製造する方法である。
トロオキシ基（−ＯＮＯ2 ）であり、点線を含む結合が
単結合である化合物（Ｉｃ）を製造する方法である。
【００９０】Ｃ法第５工程は、一般式（Ｉ’）を有する
アルコール体を、不活性溶剤中、硝酸エステル化剤と反
応させることによって達成される。
アルコール体を、不活性溶剤中、硝酸エステル化剤と反
応させることによって達成される。
【００９１】使用される硝酸エステル化剤としては、例
えば、ニトロニウムテトラフルオロボーレート（ＮＯ2
ＢＦ4 ）、ニトロニウムヘキサフルオロホスフェート
（ＮＯ2 ＰＦ6 ）、ニトロニウムトリフルオロメタンス
ルホネート（ＮＯ2 ＣＦ3 ＳＯ3 ）のようなニトロニウ
ム塩や硝酸などがあげられ、好適にはニトロニウム塩で
ある。
えば、ニトロニウムテトラフルオロボーレート（ＮＯ2
ＢＦ4 ）、ニトロニウムヘキサフルオロホスフェート
（ＮＯ2 ＰＦ6 ）、ニトロニウムトリフルオロメタンス
ルホネート（ＮＯ2 ＣＦ3 ＳＯ3 ）のようなニトロニウ
ム塩や硝酸などがあげられ、好適にはニトロニウム塩で
ある。
【００９２】使用される不活性溶剤としては、ジクロロ
メタン、ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムの
ようなハロゲン化炭化水素類、エーテル、ジオキサン、
ジメトキシエタン、テトラヒドロフランのようなエーテ
ル類、ヘキサン、ヘプタンなどのような炭化水素類など
があげられ、好適にはハロゲン化炭化水素類である。反
応温度は、通常０乃至１００℃であり、好適には１０乃
至５０℃である。反応時間は、反応温度等によって異な
るが、通常１０分間乃至１０時間であり、好適には２０
分間乃至３時間である。反応終了後、本反応の目的化合
物は、常法に従って反応混合物から採取される。例え
ば、反応混合物から溶剤を留去することあるいは、反応
混合物を水にあけ、水不混和性有機溶剤で抽出し、乾燥
した後、溶剤を留去することによって得ることができ
る。さらに必要に応じて、常法、例えば、カラムクロマ
トグラフィー法、再結晶法などにより精製することもで
きる。化合物（Ｉ）において、点線を含む結合が単結合
の場合の光学活性体は、化合物（ＩＩ）の光学活性体を
使用することによって製造される。化合物（ＩＩ）の光
学活性体は、そのラセミ体から、常法、例えば、化合物
（ＩＩ）のラセミ体を光学活性なカルボン酸（例えば
（＋）または（−）酒石酸、（＋）または（−）ジベン
ゾイル酸、（−）リンゴ酸、（−）マンデル酸等）やス
ルホン酸（例えばカンファースルホン酸）と処理して、
得られた塩を再結晶することによって、製造することが
できる。
メタン、ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムの
ようなハロゲン化炭化水素類、エーテル、ジオキサン、
ジメトキシエタン、テトラヒドロフランのようなエーテ
ル類、ヘキサン、ヘプタンなどのような炭化水素類など
があげられ、好適にはハロゲン化炭化水素類である。反
応温度は、通常０乃至１００℃であり、好適には１０乃
至５０℃である。反応時間は、反応温度等によって異な
るが、通常１０分間乃至１０時間であり、好適には２０
分間乃至３時間である。反応終了後、本反応の目的化合
物は、常法に従って反応混合物から採取される。例え
ば、反応混合物から溶剤を留去することあるいは、反応
混合物を水にあけ、水不混和性有機溶剤で抽出し、乾燥
した後、溶剤を留去することによって得ることができ
る。さらに必要に応じて、常法、例えば、カラムクロマ
トグラフィー法、再結晶法などにより精製することもで
きる。化合物（Ｉ）において、点線を含む結合が単結合
の場合の光学活性体は、化合物（ＩＩ）の光学活性体を
使用することによって製造される。化合物（ＩＩ）の光
学活性体は、そのラセミ体から、常法、例えば、化合物
（ＩＩ）のラセミ体を光学活性なカルボン酸（例えば
（＋）または（−）酒石酸、（＋）または（−）ジベン
ゾイル酸、（−）リンゴ酸、（−）マンデル酸等）やス
ルホン酸（例えばカンファースルホン酸）と処理して、
得られた塩を再結晶することによって、製造することが
できる。
【００９３】又、化合物（Ｉ）の薬理上許容される塩
は、常法、例えば、相当する化合物を、不活性溶剤中
（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エーテル
等）、所望のアルカリ（例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等）、有機アミン（例えば、トリエチルアミ
ン、ピリジン等）と処理して、溶剤を留去することによ
って製造することができる。
は、常法、例えば、相当する化合物を、不活性溶剤中
（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エーテル
等）、所望のアルカリ（例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等）、有機アミン（例えば、トリエチルアミ
ン、ピリジン等）と処理して、溶剤を留去することによ
って製造することができる。
【００９４】Ａ法乃至Ｂ法の原料化合物（ＩＩ）および
（ＩＶ）は、以下の方法によって製造することができ
る。
（ＩＶ）は、以下の方法によって製造することができ
る。
【００９５】
【化２８】
【００９６】
【化２９】
【００９７】
【化３０】
【００９８】上記式中、Ｒ1 は、前述したものと同意義
を示し、Ｒ9 は、炭素数１乃至４個のアルキル部とアリ
ール部からなるアラルキル基（好適には、ベンジル、メ
トキシベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチ
ル基等）を示す。
を示し、Ｒ9 は、炭素数１乃至４個のアルキル部とアリ
ール部からなるアラルキル基（好適には、ベンジル、メ
トキシベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチ
ル基等）を示す。
【００９９】Ｄ法は、前記化合物（ＩＩ）および（Ｉ
Ｖ）を製造する方法である。
Ｖ）を製造する方法である。
【０１００】Ｄ法第６工程は、一般式（ＶＩＩ）を有す
る化合物を製造する工程で、一般式（ＶＩ）を有する化
合物を、不活性溶剤中（例えば、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類、エーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフランのようなエーテル
類等）、アルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリ
ウム）と処理して、アルカリ金属塩にした後、一般式 Ｒ9 −Ｘ’ （ＸＶＩＩＩ） （式中、Ｒ9 は、前述したものと同意義を示し、Ｘ’は
ハロゲン原子を示す。） を有する化合物と、０℃乃至室温で、３０分間乃至５時
間反応させることにより行なわれる。
る化合物を製造する工程で、一般式（ＶＩ）を有する化
合物を、不活性溶剤中（例えば、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類、エーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフランのようなエーテル
類等）、アルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリ
ウム）と処理して、アルカリ金属塩にした後、一般式 Ｒ9 −Ｘ’ （ＸＶＩＩＩ） （式中、Ｒ9 は、前述したものと同意義を示し、Ｘ’は
ハロゲン原子を示す。） を有する化合物と、０℃乃至室温で、３０分間乃至５時
間反応させることにより行なわれる。
【０１０１】Ｄ法第７工程は、一般式（ＶＩＩＩ）を有
する化合物を製造する工程で、化合物（ＶＩＩ）を、不
活性溶剤中（例えば、メタノール、エタノールのような
アルコール類）を、塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩）の存在下、一
般式
する化合物を製造する工程で、化合物（ＶＩＩ）を、不
活性溶剤中（例えば、メタノール、エタノールのような
アルコール類）を、塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩）の存在下、一
般式
【０１０２】
【化３１】
【０１０３】（式中、Ｘ’は前述したものと同意義を示
す。）を有する化合物と、５０℃乃至１００℃で、１０
時間乃至６０時間反応させることにより行なわれる。ま
た、必要に応じて、ヨウ素化合物（例えば、ヨウ化カリ
ウム、ヨウ化ナトリウム等）の共存下に反応を行なうこ
ともできる。
す。）を有する化合物と、５０℃乃至１００℃で、１０
時間乃至６０時間反応させることにより行なわれる。ま
た、必要に応じて、ヨウ素化合物（例えば、ヨウ化カリ
ウム、ヨウ化ナトリウム等）の共存下に反応を行なうこ
ともできる。
【０１０４】Ｄ法第８工程は、一般式（ＩＸ）を有する
ピラン体を製造する工程で、不活性溶剤（例えば、トル
エン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、キシレンの
ような芳香族炭化水素類）中、化合物（ＶＩＩＩ）を、
１００乃至２００℃で、１乃至５時間処理することによ
って行なわれる。
ピラン体を製造する工程で、不活性溶剤（例えば、トル
エン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、キシレンの
ような芳香族炭化水素類）中、化合物（ＶＩＩＩ）を、
１００乃至２００℃で、１乃至５時間処理することによ
って行なわれる。
【０１０５】Ｄ法第９工程は、一般式（Ｘ）を有するメ
ルカプト体を製造する工程で、不活性溶剤（例えば、含
水酢酸のような含水有機カルボン酸類等中、水銀塩（例
えば、トリフルオロ酢酸第二水銀塩、酢酸第二水銀塩
等）と、０乃至５０℃で、３０分間乃至２時間反応さ
せ、水銀塩とした後、不活性溶剤（例えば、テトラヒド
ロフランのようなエーテル類、メタノールのようなアル
コール類又はそれらの混合溶剤など）中、硫化水素又は
その前駆体（例えば、硫化ナトリウム−塩酸等）と、０
乃至５０℃で、１０分間乃至１時間反応させることによ
って行なわれる。
ルカプト体を製造する工程で、不活性溶剤（例えば、含
水酢酸のような含水有機カルボン酸類等中、水銀塩（例
えば、トリフルオロ酢酸第二水銀塩、酢酸第二水銀塩
等）と、０乃至５０℃で、３０分間乃至２時間反応さ
せ、水銀塩とした後、不活性溶剤（例えば、テトラヒド
ロフランのようなエーテル類、メタノールのようなアル
コール類又はそれらの混合溶剤など）中、硫化水素又は
その前駆体（例えば、硫化ナトリウム−塩酸等）と、０
乃至５０℃で、１０分間乃至１時間反応させることによ
って行なわれる。
【０１０６】また、前段の反応では、必要に応じて、ア
ニソールのようなカチオン安定剤を共存させることもで
きる。
ニソールのようなカチオン安定剤を共存させることもで
きる。
【０１０７】Ｄ法第１０工程、一般式（ＸＩ）を有する
化合物を製造する工程で、化合物（Ｘ）を、不活性溶剤
（例えば、ジメチルホルムアミドのようなアミド類、テ
トラヒドロフランのようなエーテル類等）中、塩基（例
えば、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化
物、カリウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アル
コキシド、トリエチルアミンのような有機アミン等）の
存在下、一般式 Ｒ1 −Ｘ’ （ＸＸ） （式中Ｒ1 及びＸ’は、前述したものと同意義を示
す。） を有する化合物と、０℃乃至５０℃で、２時間乃至１０
時間反応させることによって行われる。また、化合物
（ＸＸ）において、Ｒ1 がトリフルオロメチル基である
化合物との反応は、不活性溶剤（例えば、液体アンモニ
ア、少量のアンモニアを含むジメチルホルムアミド類の
ようなアミド類等）中、紫外線（例えば、低圧水銀ラン
プによる紫外線等）を照射しながら、−７８℃乃至＋２
０℃で、１時間乃至１０時間反応を行うことによって達
成される。
化合物を製造する工程で、化合物（Ｘ）を、不活性溶剤
（例えば、ジメチルホルムアミドのようなアミド類、テ
トラヒドロフランのようなエーテル類等）中、塩基（例
えば、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化
物、カリウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アル
コキシド、トリエチルアミンのような有機アミン等）の
存在下、一般式 Ｒ1 −Ｘ’ （ＸＸ） （式中Ｒ1 及びＸ’は、前述したものと同意義を示
す。） を有する化合物と、０℃乃至５０℃で、２時間乃至１０
時間反応させることによって行われる。また、化合物
（ＸＸ）において、Ｒ1 がトリフルオロメチル基である
化合物との反応は、不活性溶剤（例えば、液体アンモニ
ア、少量のアンモニアを含むジメチルホルムアミド類の
ようなアミド類等）中、紫外線（例えば、低圧水銀ラン
プによる紫外線等）を照射しながら、−７８℃乃至＋２
０℃で、１時間乃至１０時間反応を行うことによって達
成される。
【０１０８】Ｄ法第１１工程は、化合物（ＩＶ）を製造
する工程で、化合物（ＸＩ）を、不活性溶剤（例えば、
メチレンクロリド、ジクロロエタンのようなハロゲン化
炭化水素類等）中、酸化剤（例えば、ｍ−クロロ過安息
香酸、過酢酸、過酸化水素のような過酸化物）と、０℃
乃至５０℃で、３０分間乃至３時間反応させることによ
って行われる。本反応において、酸化剤の量を、化合物
（ＸＩ）に対して、約３当量以上使用することによっ
て、目的化合物（ＩＶ）が製造される。
する工程で、化合物（ＸＩ）を、不活性溶剤（例えば、
メチレンクロリド、ジクロロエタンのようなハロゲン化
炭化水素類等）中、酸化剤（例えば、ｍ−クロロ過安息
香酸、過酢酸、過酸化水素のような過酸化物）と、０℃
乃至５０℃で、３０分間乃至３時間反応させることによ
って行われる。本反応において、酸化剤の量を、化合物
（ＸＩ）に対して、約３当量以上使用することによっ
て、目的化合物（ＩＶ）が製造される。
【０１０９】Ｄ法は第１２工程は、化合物（ＩＩ）を製
造する工程で、化合物（ＩＶ）を含水アンモニア又はア
ンモニアのエタノール溶液と、０℃乃至５０℃で、１０
時間乃至５日間反応させることによって行われる。
造する工程で、化合物（ＩＶ）を含水アンモニア又はア
ンモニアのエタノール溶液と、０℃乃至５０℃で、１０
時間乃至５日間反応させることによって行われる。
【０１１０】Ｅ法は、Ｄ法第１０工程で得られる化合物
（ＸＩ）を別途に製造する方法である。
（ＸＩ）を別途に製造する方法である。
【０１１１】Ｅ法第１３工程は、一般式（ＸＩＩ）を有
するスルフィド体を製造する工程で、化合物（ＶＩ）を
化合物（ＸＸ）と、前記Ｄ法第１０工程の反応と同様に
反応させることによって行われる。
するスルフィド体を製造する工程で、化合物（ＶＩ）を
化合物（ＸＸ）と、前記Ｄ法第１０工程の反応と同様に
反応させることによって行われる。
【０１１２】Ｅ法第１４工程は、一般式（ＸＩＩＩ）を
有する化合物を製造する工程で、化合物（ＸＩＩ）を化
合物（ＸＩＸ）と、前記Ｄ法第７工程の反応と同様に反
応させることによって行われる。
有する化合物を製造する工程で、化合物（ＸＩＩ）を化
合物（ＸＩＸ）と、前記Ｄ法第７工程の反応と同様に反
応させることによって行われる。
【０１１３】Ｅ法第１５工程は、化合物（ＸＩ）を製造
する工程で、化合物（ＸＩＩＩ）を前記Ｄ法第８工程と
同様に反応させることによって行われる。
する工程で、化合物（ＸＩＩＩ）を前記Ｄ法第８工程と
同様に反応させることによって行われる。
【０１１４】Ｆ法は、化合物（ＩＶ）を別途に製造する
方法である。
方法である。
【０１１５】Ｆ法第１６工程は、一般式（ＸＶ）を有す
る化合物を製造する工程で、一般式（ＸＩＶ）を有する
化合物を、不活性溶剤（例えば、ジクロロメタンのよう
なハロゲン化炭化水素類、ニトロメタン、ニトロベンゼ
ンのようなニトロ化炭化水素類等）中、ルイス酸（例え
ば、酸化アルミニウム、塩化第２鉄等）の存在下、一般
式 Ｒ1 ＳＯ2 −Ｘ’ （ＸＸＩ） （式中、Ｒ1 及びＸ’は、前述したものと同意義を示
す。） を有する化合物と、０℃乃至５０℃で、３０分間乃至２
４時間反応させることによって行われる。
る化合物を製造する工程で、一般式（ＸＩＶ）を有する
化合物を、不活性溶剤（例えば、ジクロロメタンのよう
なハロゲン化炭化水素類、ニトロメタン、ニトロベンゼ
ンのようなニトロ化炭化水素類等）中、ルイス酸（例え
ば、酸化アルミニウム、塩化第２鉄等）の存在下、一般
式 Ｒ1 ＳＯ2 −Ｘ’ （ＸＸＩ） （式中、Ｒ1 及びＸ’は、前述したものと同意義を示
す。） を有する化合物と、０℃乃至５０℃で、３０分間乃至２
４時間反応させることによって行われる。
【０１１６】Ｆ法第１７工程は、一般式（ＸＶＩ）を有
する化合物を製造する工程で、化合物（ＸＶ）を、不活
性溶剤（例えば、メタノール、含水エタノール、エーテ
ル、テトラヒドロフラン等）中、還元剤（例えば、水素
化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム等）
と、０乃至４０℃で、０．５時間乃至３時間反応させる
ことによって行われる。
する化合物を製造する工程で、化合物（ＸＶ）を、不活
性溶剤（例えば、メタノール、含水エタノール、エーテ
ル、テトラヒドロフラン等）中、還元剤（例えば、水素
化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム等）
と、０乃至４０℃で、０．５時間乃至３時間反応させる
ことによって行われる。
【０１１７】Ｆ法第１８工程は、一般式（ＸＶＩＩ）を
有する化合物を製造する工程で、化合物（ＸＶＩ）を、
不活性溶剤（例えば、ピリジン、ベンゼン等）中、脱水
剤（例えばピリジン−オキシ塩化リン、ピリジン−塩化
チオニル、ｐ−トルエンスルホン酸等）と、−１０℃乃
至１５０℃で、０．５時間乃至３時間反応させることに
よって行われる。
有する化合物を製造する工程で、化合物（ＸＶＩ）を、
不活性溶剤（例えば、ピリジン、ベンゼン等）中、脱水
剤（例えばピリジン−オキシ塩化リン、ピリジン−塩化
チオニル、ｐ−トルエンスルホン酸等）と、−１０℃乃
至１５０℃で、０．５時間乃至３時間反応させることに
よって行われる。
【０１１８】Ｆ法第１９工程は、化合物（ＩＶ）を製造
する工程で、化合物（ＸＶＩＩ）を前記Ｄ法第１１工程
と同様に反応させ、酸化することによって行われる。
する工程で、化合物（ＸＶＩＩ）を前記Ｄ法第１１工程
と同様に反応させ、酸化することによって行われる。
【０１１９】各反応終了後、各反応の目的化合物は、常
法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応混
合物から溶剤を留去することあるいは、反応混合物を水
にあけ、水不混和性有機溶剤で抽出し、乾燥した後、溶
剤を留去することによって得ることができる。更に、必
要に応じて、常法、例えば、カラムクロマトグラフィー
法、再結晶法等により精製することもできる。
法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応混
合物から溶剤を留去することあるいは、反応混合物を水
にあけ、水不混和性有機溶剤で抽出し、乾燥した後、溶
剤を留去することによって得ることができる。更に、必
要に応じて、常法、例えば、カラムクロマトグラフィー
法、再結晶法等により精製することもできる。
【０１２０】
【発明の効果】本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合
物は、以下の試験例に示すようにすぐれた血管弛緩作用
を有し、 （１）高血圧、うっ血性心臓不全、狭心症 （２）可逆性気道の閉塞症、喘息 （３）消化性潰瘍、及び （４）局部的脱毛症、及び （５）排尿障害 特に（１）の疾患の治療、予防薬として極めて有用であ
る。
物は、以下の試験例に示すようにすぐれた血管弛緩作用
を有し、 （１）高血圧、うっ血性心臓不全、狭心症 （２）可逆性気道の閉塞症、喘息 （３）消化性潰瘍、及び （４）局部的脱毛症、及び （５）排尿障害 特に（１）の疾患の治療、予防薬として極めて有用であ
る。
【０１２１】試験例１血管弛緩作用 ラットを放血致死後、すばやく胸部大動脈を摘出し、結
合組織や脂肪組織を取り除いた後、ラセン標本を作製し
て、マグヌス管に懸垂した。標本が安定した後、フェニ
レンフィリン（１×１０-6Ｍ）で収縮させ、定常状態に
達した後、試験化合物を累積投与し、弛緩反応を観察し
た。弛緩反応が最大に達した後、パパベリン１０-4Ｍを
投与して、その弛緩反応を１００％として、各用量（mo
l/1)の弛緩値（％）を測定し、３０％弛緩値を示す試験
化合物濃度（IC30 mol/1) を求めた。
合組織や脂肪組織を取り除いた後、ラセン標本を作製し
て、マグヌス管に懸垂した。標本が安定した後、フェニ
レンフィリン（１×１０-6Ｍ）で収縮させ、定常状態に
達した後、試験化合物を累積投与し、弛緩反応を観察し
た。弛緩反応が最大に達した後、パパベリン１０-4Ｍを
投与して、その弛緩反応を１００％として、各用量（mo
l/1)の弛緩値（％）を測定し、３０％弛緩値を示す試験
化合物濃度（IC30 mol/1) を求めた。
【０１２２】各試験について、クロマカリン［（±）−
６−シアン−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ
−ベンゾピラン−３−オール］を標準サンプルとして用
い、それとの相対活性を表１に示した。
６−シアン−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ
−ベンゾピラン−３−オール］を標準サンプルとして用
い、それとの相対活性を表１に示した。
【０１２３】 表１ 血管弛緩作用 ────────────────────── 試験化合物 相対活性 ────────────────────── 実施例１の化合物 １７ 実施例６の化合物 ６１ 実施例１２の化合物 ４８ 実施例１３の化合物 ６４ クロマカリン １ 化合物Ｂ 9.6 ────────────────────── 又、化合物（Ｉ）は、自然発生高血圧ラットを用いたin
vivo の経口投与降圧作用試験において、強い降圧作用
とともに、すぐれた持続性を示した。
vivo の経口投与降圧作用試験において、強い降圧作用
とともに、すぐれた持続性を示した。
【０１２４】化合物（１）およびその薬理上許容される
塩類を高血圧等の治療、予防剤として用いる場合、それ
自体あるいは適宜の薬理学的に許容される担体、賦形
剤、希釈剤等と混合し、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル
剤、注射剤、吸入剤等の医薬組成物として経口的または
非経口的に投与することができる。投与量は対象疾患の
状態、投与方法により異なるが、経口投与では通常１回
量0.1 〜５００mg、とりわけ約0.2 〜１００mg程度が、
静脈内投与では１回量約0.02〜１００mg、とりわけ約0.
1 〜３０mg程度が好ましく、これらの薬用量を症状に応
じて１日１回乃至２回投与するのが望ましい。
塩類を高血圧等の治療、予防剤として用いる場合、それ
自体あるいは適宜の薬理学的に許容される担体、賦形
剤、希釈剤等と混合し、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル
剤、注射剤、吸入剤等の医薬組成物として経口的または
非経口的に投与することができる。投与量は対象疾患の
状態、投与方法により異なるが、経口投与では通常１回
量0.1 〜５００mg、とりわけ約0.2 〜１００mg程度が、
静脈内投与では１回量約0.02〜１００mg、とりわけ約0.
1 〜３０mg程度が好ましく、これらの薬用量を症状に応
じて１日１回乃至２回投与するのが望ましい。
【０１２５】以下に実施例、参考例を示して本発明をさ
らに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定さ
れるものではない。
らに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定さ
れるものではない。
【０１２６】
（実施例１）トランス−３，４−ジヒドロ−４−（１，２−ジヒドロ
−２−オキソ−１−ピリジル）−２，２−ジメチル−６
−トリフルオロメチルスルホニル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−３−オール ３，４−エポキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−６−トリフルオロメチルスルホニル−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン（1.00ｇ）の無水テトラヒドロフラン（以下
ＴＨＦという。）溶液（1.2 ml）に２−トリメチルシリ
ルオキシピリジン（1.63ｇ）を加えた。氷冷して、窒素
気流下、テトラブチルアンモニウムフルオライド（2.54
ｇ）の無水ＴＨＦ溶液を注射器を用い加え、室温で７２
時間攪拌した後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出
した。水、５％塩酸、重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチ
ル−シクロヘキサン（２：１）で溶出される分画より５
０３mgの標記化合物を約１：１の回転異性体混合物とし
て得た。
−２−オキソ−１−ピリジル）−２，２−ジメチル−６
−トリフルオロメチルスルホニル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−３−オール ３，４−エポキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−６−トリフルオロメチルスルホニル−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン（1.00ｇ）の無水テトラヒドロフラン（以下
ＴＨＦという。）溶液（1.2 ml）に２−トリメチルシリ
ルオキシピリジン（1.63ｇ）を加えた。氷冷して、窒素
気流下、テトラブチルアンモニウムフルオライド（2.54
ｇ）の無水ＴＨＦ溶液を注射器を用い加え、室温で７２
時間攪拌した後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出
した。水、５％塩酸、重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチ
ル−シクロヘキサン（２：１）で溶出される分画より５
０３mgの標記化合物を約１：１の回転異性体混合物とし
て得た。
【０１２７】融点 ２１９〜２２０℃ NMR スペクトル(DMSO-d6) δ:1.24(3/2H,s),1.32(3/2H,
s),1.47(3/2H,s),1.52(3/2H,s),4.02-4.13(1/2H,m),4.3
8-4.47(1/2H,m),5.07(1/2H,d,J=10Hz),5.95(1H,d,J=6H
z),6.55(1/2H,d,J=10Hz),6.1-6.4(2H,m),7.0-7.9(5H,m) IRスペクトル(KBrνmax cm-1):3270,1663,1580 （実施例２）トランス−３，４−ジヒドロ−４−（１，２−ジヒドロ
−２−オキソ−１−ピリジル）−２，２−ジメチル−６
−トリフルオロメチルスルホニル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−３−オール 水素化ナトリウム（４８mg、５５％ミネラルオイル分散
物）の無水ジメチルスルホキサイド懸濁液に２−ヒドロ
キシピリジン（１０５mg）を加え，室温で、１５分間攪
拌した。窒素気流下、室温にて３，４−エポキシ−３，
４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−トリフルオロメ
チルスルホニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（３０９mg）
を加え、２４時間室温で攪拌した後、水にあけ、酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーを用い、精製し、酢酸
エチル−シクロヘキサン（３：１）で溶出される分画よ
り９５mgの標記化合物を得た。
s),1.47(3/2H,s),1.52(3/2H,s),4.02-4.13(1/2H,m),4.3
8-4.47(1/2H,m),5.07(1/2H,d,J=10Hz),5.95(1H,d,J=6H
z),6.55(1/2H,d,J=10Hz),6.1-6.4(2H,m),7.0-7.9(5H,m) IRスペクトル(KBrνmax cm-1):3270,1663,1580 （実施例２）トランス−３，４−ジヒドロ−４−（１，２−ジヒドロ
−２−オキソ−１−ピリジル）−２，２−ジメチル−６
−トリフルオロメチルスルホニル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−３−オール 水素化ナトリウム（４８mg、５５％ミネラルオイル分散
物）の無水ジメチルスルホキサイド懸濁液に２−ヒドロ
キシピリジン（１０５mg）を加え，室温で、１５分間攪
拌した。窒素気流下、室温にて３，４−エポキシ−３，
４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−トリフルオロメ
チルスルホニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（３０９mg）
を加え、２４時間室温で攪拌した後、水にあけ、酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーを用い、精製し、酢酸
エチル−シクロヘキサン（３：１）で溶出される分画よ
り９５mgの標記化合物を得た。
【０１２８】本化合物のＮＭＲスペクトル及びＩＲスペ
クトルは、実施例１のそれらと一致した。
クトルは、実施例１のそれらと一致した。
【０１２９】（実施例３）２，２−ジメチル−４−（１−オキソイソインドリン−
２−イル）−６−トリフルオロメチルスルホニル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン 参考例１３で得たトランス−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−４−（１−オキソイソインドリン−２−イ
ル）−６−トリフルオロメチルスルホニル−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−３−オール（２００mg）のジオキサン溶
液（６ml）にソーダタルク（Merck Art 1567, 200mg)を
加え、１４０℃の油浴中、３０分間加熱攪拌した。冷却
した後、不溶物を濾去し、溶媒を留去した。残渣を塩化
メチレン（２０ml）に溶かして、水、飽和食塩水で洗浄
した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得
られた油状物を酢酸エチルから再結晶して、標記化合物
（８１mg）を得た。
２−イル）−６−トリフルオロメチルスルホニル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン 参考例１３で得たトランス−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−４−（１−オキソイソインドリン−２−イ
ル）−６−トリフルオロメチルスルホニル−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−３−オール（２００mg）のジオキサン溶
液（６ml）にソーダタルク（Merck Art 1567, 200mg)を
加え、１４０℃の油浴中、３０分間加熱攪拌した。冷却
した後、不溶物を濾去し、溶媒を留去した。残渣を塩化
メチレン（２０ml）に溶かして、水、飽和食塩水で洗浄
した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得
られた油状物を酢酸エチルから再結晶して、標記化合物
（８１mg）を得た。
【０１３０】融点 １１０〜１１５℃ NMR スペクトル(CDCl3) δ:1.61(6H,s),4.65(2H,s),5.8
9(1H,s),7.07(1H,d,J=8Hz),7.5-7.7(4H,m),7.82(1H,d-
d,J=2,8Hz),7.94(1H,d,J=8Hz) IRスペクトル(KBrνmax cm-1):1690 マススペクトル(m/e):423(M+) （実施例４）トランス−６−ヘプタフルオロプロピルスルホニル−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（１−オキ
ソイソインドリン−２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−３−オール トランス−４−アミノ−６−ヘプタフルオロプロピルス
ルホニル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−３−オール（４００mg）、２−ホ
ルミル安息香酸メチル（１５６mg）、水素化シアン硼素
ナトリウム（６５mg）及び塩化亜鉛（１４２mg）を用
い、参考例１３と同様に反応して、３５６mgの標記化合
物を得た。
9(1H,s),7.07(1H,d,J=8Hz),7.5-7.7(4H,m),7.82(1H,d-
d,J=2,8Hz),7.94(1H,d,J=8Hz) IRスペクトル(KBrνmax cm-1):1690 マススペクトル(m/e):423(M+) （実施例４）トランス−６−ヘプタフルオロプロピルスルホニル−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（１−オキ
ソイソインドリン−２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−３−オール トランス−４−アミノ−６−ヘプタフルオロプロピルス
ルホニル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−３−オール（４００mg）、２−ホ
ルミル安息香酸メチル（１５６mg）、水素化シアン硼素
ナトリウム（６５mg）及び塩化亜鉛（１４２mg）を用
い、参考例１３と同様に反応して、３５６mgの標記化合
物を得た。
【０１３１】融点 ２４１〜２４９℃ NMR スペクトル(DMSO-d6) δ:1.32(3H,s),1.54(3H,s),
3.9-4.2(2H,m),4.59(1H,d,J=17Hz),5.32(1H,bs),5.98(1
H,d,J=6Hz),7.24(1H,d,J=9Hz),7.37(1H,bs),7.5-7.7(3
H,m),7.80(1H,d,J=7Hz),7.89(1H,d-d,J=2,9Hz) IRスペクトル(KBrνmax cm-1):3478,1667 マススペクトル(m/e):541(M+) （実施例５）６−ヘプタフルオロプロピルスルホニル−２，２−ジメ
チル−４−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−
２Ｈ−１−ベンゾピラン トランス−６−ヘプタフルオロプロピルスルホニル−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（１−オキ
ソイソインドリン−２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−３−オール（１００mg）及びソーダタルク（１００
mg）を用いて、実施例３と同様に反応して、３０mgの標
記化合物を得た。
3.9-4.2(2H,m),4.59(1H,d,J=17Hz),5.32(1H,bs),5.98(1
H,d,J=6Hz),7.24(1H,d,J=9Hz),7.37(1H,bs),7.5-7.7(3
H,m),7.80(1H,d,J=7Hz),7.89(1H,d-d,J=2,9Hz) IRスペクトル(KBrνmax cm-1):3478,1667 マススペクトル(m/e):541(M+) （実施例５）６−ヘプタフルオロプロピルスルホニル−２，２−ジメ
チル−４−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−
２Ｈ−１−ベンゾピラン トランス−６−ヘプタフルオロプロピルスルホニル−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（１−オキ
ソイソインドリン−２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−３−オール（１００mg）及びソーダタルク（１００
mg）を用いて、実施例３と同様に反応して、３０mgの標
記化合物を得た。
【０１３２】融点 １６４〜１６６℃ NMR スペクトル(CDCl3) δ:1.61(6H,s),4.64(2H,s),5.8
9(1H,s),7.07(1H,d,J=9Hz),7.5-7.7(4H,m),7.82(1H,d-
d,J=2,9Hz),7.95(1H,d,J=7Hz) IRスペクトル(KBrνmax cm-1):1686 マススペクトル(m/e):523(M+) （実施例６）４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）
−２，２−ジメチル−６−トリフルオロメチルスルホニ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン 実施例１で得たトランス−３，４−ジヒドロ−４−
（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−
２，２−ジメチル−６−トリフルオロメチルスルホニル
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（４０６mg）と
ソーダタルク（MerckArt 1657, 406mg)を用い、実施例
３と同様の反応を行うことにより、１２４mgの標記化合
物を得た。
9(1H,s),7.07(1H,d,J=9Hz),7.5-7.7(4H,m),7.82(1H,d-
d,J=2,9Hz),7.95(1H,d,J=7Hz) IRスペクトル(KBrνmax cm-1):1686 マススペクトル(m/e):523(M+) （実施例６）４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）
−２，２−ジメチル−６−トリフルオロメチルスルホニ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン 実施例１で得たトランス−３，４−ジヒドロ−４−
（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−
２，２−ジメチル−６−トリフルオロメチルスルホニル
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（４０６mg）と
ソーダタルク（MerckArt 1657, 406mg)を用い、実施例
３と同様の反応を行うことにより、１２４mgの標記化合
物を得た。
【０１３３】融点 ２１４〜２１５℃ NMR スペクトル(CDCl3) δ:1.60(3H,s),1.67(3H,s),5.8
6(1H,s),6.28(1H,d-t,J=1,7Hz),6.66(1H,d,J=9Hz),7.06
(1H,d,J=9Hz),7.15(1H,d-d,J=2,7Hz),7.27(1H,d,J=2H
z),7.46(1H,m),7.82(1H,d-d,J=2,9Hz) マススペクトル(m/e):385(M+) （実施例７）トランス−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
（１−オキソイソインドリン−２−イル）−６−トリフ
ルオロメチルスルホニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３
−イルナイトラート トランス−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
（１−オキソイソインドリン−２−イル）−６−トリフ
ルオロメチルスルホニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３
−オール（参考例１３の化合物、３００mg）を塩化メチ
レン（５ml）に溶解し、ニトロニウムテトラフルオロボ
ーレート（１１６mg）を加え、室温で1.5 時間攪拌し
た。反応液に水（２０ml）と塩化メチレン（１５ml）を
加え抽出した後、抽出液を水および飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−シクロ
ヘキサン＝１：４）を用い精製し、８８mgの標記化合物
を結晶として得た。
6(1H,s),6.28(1H,d-t,J=1,7Hz),6.66(1H,d,J=9Hz),7.06
(1H,d,J=9Hz),7.15(1H,d-d,J=2,7Hz),7.27(1H,d,J=2H
z),7.46(1H,m),7.82(1H,d-d,J=2,9Hz) マススペクトル(m/e):385(M+) （実施例７）トランス−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
（１−オキソイソインドリン−２−イル）−６−トリフ
ルオロメチルスルホニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３
−イルナイトラート トランス−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
（１−オキソイソインドリン−２−イル）−６−トリフ
ルオロメチルスルホニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３
−オール（参考例１３の化合物、３００mg）を塩化メチ
レン（５ml）に溶解し、ニトロニウムテトラフルオロボ
ーレート（１１６mg）を加え、室温で1.5 時間攪拌し
た。反応液に水（２０ml）と塩化メチレン（１５ml）を
加え抽出した後、抽出液を水および飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−シクロ
ヘキサン＝１：４）を用い精製し、８８mgの標記化合物
を結晶として得た。
【０１３４】融点 189.5 〜１９０℃ NMR スペクトル(CDCl3) δ:1.48(3H,s),1.61(3H,s),4.0
6(1H,d,J=17Hz),4.33(1H,d,J=17Hz),5.54(1H,d,J=10H
z),5.92(1H,d,J=10Hz),7.17(1H,d,J=9Hz),7.4-7.6(4H,
m),7.8-8.0(2H,m) マススペクトル(m/e):440(M+-NO2),423(M+-HNO3) （実施例８）トランス−３，４−ジヒドロ−４−（１，２−ジヒドロ
−３−メチル−２−オキソ−１−ピリジル）−２，２−
ジメチル−６−トリフルオロメチルスルホニル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−３−オール ３，４−エポキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−６−トリフルオロメチルスルホニル−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン（２００mg）の無水テトラヒドロフラン溶液
（0.2ml ）に２−トリメチルシリルオキシピリジン（４
４１mg）を加えた。氷冷、窒素気流下、テトラブチルア
ンモニウムフルオライド（５０９mg）の無水ＴＨＦ溶液
を加え、室温で５日間撹拌後、実施例１と同様に処理
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い精製
し、酢酸エチル−シクロヘキサン（１：２）で溶出され
る分画より１３５mgの標記化合物を得た。
6(1H,d,J=17Hz),4.33(1H,d,J=17Hz),5.54(1H,d,J=10H
z),5.92(1H,d,J=10Hz),7.17(1H,d,J=9Hz),7.4-7.6(4H,
m),7.8-8.0(2H,m) マススペクトル(m/e):440(M+-NO2),423(M+-HNO3) （実施例８）トランス−３，４−ジヒドロ−４−（１，２−ジヒドロ
−３−メチル−２−オキソ−１−ピリジル）−２，２−
ジメチル−６−トリフルオロメチルスルホニル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−３−オール ３，４−エポキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−６−トリフルオロメチルスルホニル−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン（２００mg）の無水テトラヒドロフラン溶液
（0.2ml ）に２−トリメチルシリルオキシピリジン（４
４１mg）を加えた。氷冷、窒素気流下、テトラブチルア
ンモニウムフルオライド（５０９mg）の無水ＴＨＦ溶液
を加え、室温で５日間撹拌後、実施例１と同様に処理
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い精製
し、酢酸エチル−シクロヘキサン（１：２）で溶出され
る分画より１３５mgの標記化合物を得た。
【０１３５】融点２１５−２１６℃ NMR スペクトル(CDCl3) δ：1.41(3H,s),1.58(3H,s),1.
0-2,2(1H,br),2.24(3H,s),3.88(1H,d,J=10Hz),6.19(1H,
t,J=7Hz),6.48(1H,d,J=10Hz),6.71(1H,d,J=7Hz),7.14(1
H,d,J=9Hz),7.28(1H,d,J=7Hz),7.46(1H,bs),7.87(1H,d-
d,J=2,9Hz) IRスペクトル（νmax kBrcm-1) ：3324,1652,1590,1361 マススペクトル(m/e) ：418(M++1) （実施例９）トランス−３，４−ジヒドロ−４−（１，２−ジヒドロ
−３−メトキシ−２−オキソ−１−ピリジル）−２，２
−ジメチル−６−トリフルオロメチルスルホニル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−３−オール 水素化ナトリウム（３８mg，５５％ミネラルオイル分散
物）のジメチルスルホキサイド懸濁液（３ml）に３−メ
トキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン（９８mg）を加え、室
温で0.5 時間撹拌した。窒素気流下、室温にて３，４−
エポキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−
トリフルオロメチルスルホニル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン（２００mg）のジメチルスルホキサイド溶液（1.5 m
l）を加え、４日間室温で撹拌した後、実施例２と同様
な方法で処理した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーを用い精製し、酢酸エチル−シクロヘキサン（１：
２）で溶出される分画より１６mgの標記化合物を得た。
0-2,2(1H,br),2.24(3H,s),3.88(1H,d,J=10Hz),6.19(1H,
t,J=7Hz),6.48(1H,d,J=10Hz),6.71(1H,d,J=7Hz),7.14(1
H,d,J=9Hz),7.28(1H,d,J=7Hz),7.46(1H,bs),7.87(1H,d-
d,J=2,9Hz) IRスペクトル（νmax kBrcm-1) ：3324,1652,1590,1361 マススペクトル(m/e) ：418(M++1) （実施例９）トランス−３，４−ジヒドロ−４−（１，２−ジヒドロ
−３−メトキシ−２−オキソ−１−ピリジル）−２，２
−ジメチル−６−トリフルオロメチルスルホニル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−３−オール 水素化ナトリウム（３８mg，５５％ミネラルオイル分散
物）のジメチルスルホキサイド懸濁液（３ml）に３−メ
トキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン（９８mg）を加え、室
温で0.5 時間撹拌した。窒素気流下、室温にて３，４−
エポキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−
トリフルオロメチルスルホニル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン（２００mg）のジメチルスルホキサイド溶液（1.5 m
l）を加え、４日間室温で撹拌した後、実施例２と同様
な方法で処理した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーを用い精製し、酢酸エチル−シクロヘキサン（１：
２）で溶出される分画より１６mgの標記化合物を得た。
【０１３６】融点２２３−２２５℃ NMR スペクトル(CDCl3) δ：1.42(3H,s),1.58(3H,s),3.
75(1H,d,J=5Hz),3.88(1H,d-d,J=5.10Hz),3.90(3H,s),6.
20(1H,t,J=7Hz),6.43(1H,d-d,J=1.5,7Hz),6.50(1H,d,J=
10Hz),6.69(1H,d-d,J=1.5,7Hz),7.13(1H,d,J=9Hz),7.45
(1H,bs),7.86(1H,d-d,J=2.9Hz) IRスペクトル（νmax kBrcm-1) ：3312,1655,1603,1371 マススペクトル(m/e) ：433(M+) （実施例１０）トランス−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
（６−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）
−６−トリフルオロメチルスルホニル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−３−オール トランス−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−６−トリフルオロメチルスルホニル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−３−オール（0.326 ｇ）と２−ホルミ
ル−５−ニトロ安息香酸メチル（0.224 ｇ）のｎ−プロ
パノール溶液（3.3 ml）に塩化亜鉛（0.164 ｇ）と水素
化シアノ硼素ナトリウム（0.075 ｇ）のｎ−プロパノー
ル溶液（3.3 ml）を加え、１４０℃の油浴中、1.5 時間
加熱し、反応溶液を還流させた。酢酸エチル（１５０m
l）で反応液を希釈し、１Ｎ塩酸、水、飽和重曹水、飽
和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去
した。残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶し
て、0.424 ｇの標記化合物を得た。
75(1H,d,J=5Hz),3.88(1H,d-d,J=5.10Hz),3.90(3H,s),6.
20(1H,t,J=7Hz),6.43(1H,d-d,J=1.5,7Hz),6.50(1H,d,J=
10Hz),6.69(1H,d-d,J=1.5,7Hz),7.13(1H,d,J=9Hz),7.45
(1H,bs),7.86(1H,d-d,J=2.9Hz) IRスペクトル（νmax kBrcm-1) ：3312,1655,1603,1371 マススペクトル(m/e) ：433(M+) （実施例１０）トランス−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
（６−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）
−６−トリフルオロメチルスルホニル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−３−オール トランス−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−６−トリフルオロメチルスルホニル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−３−オール（0.326 ｇ）と２−ホルミ
ル−５−ニトロ安息香酸メチル（0.224 ｇ）のｎ−プロ
パノール溶液（3.3 ml）に塩化亜鉛（0.164 ｇ）と水素
化シアノ硼素ナトリウム（0.075 ｇ）のｎ−プロパノー
ル溶液（3.3 ml）を加え、１４０℃の油浴中、1.5 時間
加熱し、反応溶液を還流させた。酢酸エチル（１５０m
l）で反応液を希釈し、１Ｎ塩酸、水、飽和重曹水、飽
和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去
した。残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶し
て、0.424 ｇの標記化合物を得た。
【０１３７】融点２６４−２６６℃ NMR スペクトル(DMSO-d6) δ：1.34(3H,s),1.54(3H,s),
3.86-4.24(1H,m),4.26(1H,d,J=20Hz),4.84(1H,d,J=20H
z),5.38(1H,d,J=10Hz),5.86-6,16(1H,m),7.14(1H,d,J=1
0Hz),7.46-7,60(1H,m),7.80-8.14(2H,m),8,44-8.74(2H,
m) IRスペクトル（νmax kBrcm-1) ：3300,1680 マススペクトル(m/e) ：487(M++1) 元素分析（％）C20H17F3N2O7S として 計算値：C,49.38 ；H,3.52；N,5.76；F,11.72 ；S,6.59 実測値：C,49.78 ；H,3.84；N,5.38；F,11.69 ；S,6.74 （実施例１１）トランス−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
（７−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）
−６−トリフルオロメチルスルホニル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−３−オール トランス−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−６−トリフルオロメチルスルホニル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−３−オール（0.326 ｇ）と２−ホルミ
ル−６−ニトロ安息香酸メチル（0.224 ｇ）、塩化亜鉛
（0.164 ｇ）と水素化シアノ硼素ナトリウム（0.075
ｇ）を用い、実施例１０と同様に反応、処理を行い、0.
391 ｇの標記化合物を得た。
3.86-4.24(1H,m),4.26(1H,d,J=20Hz),4.84(1H,d,J=20H
z),5.38(1H,d,J=10Hz),5.86-6,16(1H,m),7.14(1H,d,J=1
0Hz),7.46-7,60(1H,m),7.80-8.14(2H,m),8,44-8.74(2H,
m) IRスペクトル（νmax kBrcm-1) ：3300,1680 マススペクトル(m/e) ：487(M++1) 元素分析（％）C20H17F3N2O7S として 計算値：C,49.38 ；H,3.52；N,5.76；F,11.72 ；S,6.59 実測値：C,49.78 ；H,3.84；N,5.38；F,11.69 ；S,6.74 （実施例１１）トランス−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
（７−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）
−６−トリフルオロメチルスルホニル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−３−オール トランス−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−６−トリフルオロメチルスルホニル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−３−オール（0.326 ｇ）と２−ホルミ
ル−６−ニトロ安息香酸メチル（0.224 ｇ）、塩化亜鉛
（0.164 ｇ）と水素化シアノ硼素ナトリウム（0.075
ｇ）を用い、実施例１０と同様に反応、処理を行い、0.
391 ｇの標記化合物を得た。
【０１３８】融点２８３−２８４℃ NMR スペクトル(DMSO-d6) δ：1.34(3H,s),1.54(3H,s),
3.46(1H,bs),4.02(1H,d,J=10Hz),4.22(1H,d,J=18Hz),4.
76(1H,d,J=18Hz),5.34(1H,d,J=10Hz),7.29(1H,d,J=8H
z),7.46-7,62(1H,m),7.76-8.02(4H,m) IRスペクトル（νmax kBrcm-1) ：3440,1670 マススペクトル(m/e) ：486(M+) 元素分析（％）C20H17F3N2O7S として 計算値：C,49.39 ；H,3.52；N,5.76；F,11.72 ；S,6.59 実測値：C,49.43 ；H,3.50；N,5.78；F,11.59 ；S,6.58 （実施例１２）トランス−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
（４−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）
−６−トリフルオロメチルスルホニル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−３−オール ２−ブロモメチル−３−ニトロ安息香酸エチル（0.367
ｇ）のジメチルホルムアミド溶液（7.4 ml）にトランス
−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
６−トリフルオロメチルスルホニル−２Ｈ−１ベンゾピ
ラン−３−オール（0.362 ｇ）とトリエチルアミン（0.
30ml）を加え、窒素気流下、１００℃で１時間撹拌し、
更に溶媒還流下（１５２℃）、１時間撹拌した。希塩酸
の中に反応液を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和重
曹水、飽和食塩水で洗浄、芒硝で乾燥した。残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル−シク
ロヘキサン−ＴＨＦ（１：１：１）で溶出される分画か
ら得た生成物をさらにＴＨＦ−ｎ−ヘキサンから再結晶
することにより、0.295 ｇの標記化合物を得た。
3.46(1H,bs),4.02(1H,d,J=10Hz),4.22(1H,d,J=18Hz),4.
76(1H,d,J=18Hz),5.34(1H,d,J=10Hz),7.29(1H,d,J=8H
z),7.46-7,62(1H,m),7.76-8.02(4H,m) IRスペクトル（νmax kBrcm-1) ：3440,1670 マススペクトル(m/e) ：486(M+) 元素分析（％）C20H17F3N2O7S として 計算値：C,49.39 ；H,3.52；N,5.76；F,11.72 ；S,6.59 実測値：C,49.43 ；H,3.50；N,5.78；F,11.59 ；S,6.58 （実施例１２）トランス−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
（４−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）
−６−トリフルオロメチルスルホニル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−３−オール ２−ブロモメチル−３−ニトロ安息香酸エチル（0.367
ｇ）のジメチルホルムアミド溶液（7.4 ml）にトランス
−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
６−トリフルオロメチルスルホニル−２Ｈ−１ベンゾピ
ラン−３−オール（0.362 ｇ）とトリエチルアミン（0.
30ml）を加え、窒素気流下、１００℃で１時間撹拌し、
更に溶媒還流下（１５２℃）、１時間撹拌した。希塩酸
の中に反応液を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和重
曹水、飽和食塩水で洗浄、芒硝で乾燥した。残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル−シク
ロヘキサン−ＴＨＦ（１：１：１）で溶出される分画か
ら得た生成物をさらにＴＨＦ−ｎ−ヘキサンから再結晶
することにより、0.295 ｇの標記化合物を得た。
【０１３９】融点２９２−２９５℃ NMR スペクトル(DMSO-d6) δ：1.34(3H,s),1.54(3H,s),
4.14(1H,dd,J=6,10Hz),4.58(1H,d,J=18Hz),5.18(1H,d,J
=18Hz),5.38(1H,d,J=10Hz),5.92(1H,d,J=6Hz),7.22(1H,
d,J=8Hz),7.48-7.64(1H,m),7.74-8.06(2H,m),8,28(1H,
d,J=8Hz),8.54(1H,dd,J=2,8Hz) IRスペクトル（νmax kBrcm-1) ：3460,1676 マススペクトル(m/e) ：468(M+-18) 元素分析（％）C20H17F3N2O7S として 計算値：C,49.39 ；H,3.52；N,5.76；F,11.72 ；S,6.59 実測値：C,49.49 ；H,3.69；N,5.72；F,11.69 ；S,6.58 （実施例１３）トランス−４−（４−フルオロ−１−オキソイソインド
リン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−６−トリフルオロメチルスルホニル−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−３−オール ２−ブロモメチル−３−フルオロ安息香酸メチル（0.27
2 ｇ）、トランス−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−６−トリフルオロメチルスルホニル
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（0.326 ｇ）、
トリエチルアミン（0.15ml）を用い、実施例１２と同様
の反応、処理を行った。シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーを用いる精製で、シクロヘキサン−酢酸エチル
（１：１）で溶出される分画の生成物を、酢酸エチル−
ｎ−ヘキサンから再結晶を行い、0.294 ｇの標記化合物
を得た。
4.14(1H,dd,J=6,10Hz),4.58(1H,d,J=18Hz),5.18(1H,d,J
=18Hz),5.38(1H,d,J=10Hz),5.92(1H,d,J=6Hz),7.22(1H,
d,J=8Hz),7.48-7.64(1H,m),7.74-8.06(2H,m),8,28(1H,
d,J=8Hz),8.54(1H,dd,J=2,8Hz) IRスペクトル（νmax kBrcm-1) ：3460,1676 マススペクトル(m/e) ：468(M+-18) 元素分析（％）C20H17F3N2O7S として 計算値：C,49.39 ；H,3.52；N,5.76；F,11.72 ；S,6.59 実測値：C,49.49 ；H,3.69；N,5.72；F,11.69 ；S,6.58 （実施例１３）トランス−４−（４−フルオロ−１−オキソイソインド
リン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−６−トリフルオロメチルスルホニル−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−３−オール ２−ブロモメチル−３−フルオロ安息香酸メチル（0.27
2 ｇ）、トランス−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−６−トリフルオロメチルスルホニル
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（0.326 ｇ）、
トリエチルアミン（0.15ml）を用い、実施例１２と同様
の反応、処理を行った。シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーを用いる精製で、シクロヘキサン−酢酸エチル
（１：１）で溶出される分画の生成物を、酢酸エチル−
ｎ−ヘキサンから再結晶を行い、0.294 ｇの標記化合物
を得た。
【０１４０】融点２５９−２６１℃ NMR スペクトル(DMSO-d6) δ：1.34(3H,s),1.54(3H,s),
4.08(1H,d,J=10Hz),4.16(1H,d,J=18Hz),4.76(1H,d,J=18
Hz),5.36(1H,d,J=10Hz),5.90(1H,bs),7.20(1H,d,J=8H
z),7.36-8.02(5H,m) IRスペクトル（νmax kBrcm-1) ：3460,1670 マススペクトル(m/e) ：460(M+1) 元素分析（％）C20H17F4NO5Sとして 計算値：C,52.29 ；H,3.73；N,3.05；F,16.54 ；S,6.98 実測値：C,52.29 ；H,3.88；N,3.05；F,16.81 ；S,7.30 （参考例１）４−ヘプタフルオロプロピルチオフェノール 水素化ナトリウム（５５％ミネラルオイル分散物2.40
ｇ）のジメチルホルムアミド懸濁液（６４ml）に窒素気
流中、氷冷下、４−ヒドロキシチオフェノール（３．１
６ｇ）を加え１５分間攪拌後、ヘプタフルオロプロピル
−１−ヨーダイド（3.6 ml）を加え、室温で５時間攪拌
した。反応混合物を希塩酸中にあけ、酢酸エチルで抽出
し、抽出液を水、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄した
後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶剤：シクロヘキサン／酢酸エチル＝
１／１）で精製し、3.40ｇの標記化合物を得た。 NMR スペクトル(CDCl3) δ:5.87(1H,bs),6.85(2H,d,J=9
Hz),7.52(2H,d,J=9Hz)マススペクトル(m/e):294(M+) 。
4.08(1H,d,J=10Hz),4.16(1H,d,J=18Hz),4.76(1H,d,J=18
Hz),5.36(1H,d,J=10Hz),5.90(1H,bs),7.20(1H,d,J=8H
z),7.36-8.02(5H,m) IRスペクトル（νmax kBrcm-1) ：3460,1670 マススペクトル(m/e) ：460(M+1) 元素分析（％）C20H17F4NO5Sとして 計算値：C,52.29 ；H,3.73；N,3.05；F,16.54 ；S,6.98 実測値：C,52.29 ；H,3.88；N,3.05；F,16.81 ；S,7.30 （参考例１）４−ヘプタフルオロプロピルチオフェノール 水素化ナトリウム（５５％ミネラルオイル分散物2.40
ｇ）のジメチルホルムアミド懸濁液（６４ml）に窒素気
流中、氷冷下、４−ヒドロキシチオフェノール（３．１
６ｇ）を加え１５分間攪拌後、ヘプタフルオロプロピル
−１−ヨーダイド（3.6 ml）を加え、室温で５時間攪拌
した。反応混合物を希塩酸中にあけ、酢酸エチルで抽出
し、抽出液を水、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄した
後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶剤：シクロヘキサン／酢酸エチル＝
１／１）で精製し、3.40ｇの標記化合物を得た。 NMR スペクトル(CDCl3) δ:5.87(1H,bs),6.85(2H,d,J=9
Hz),7.52(2H,d,J=9Hz)マススペクトル(m/e):294(M+) 。
【０１４１】（参考例２）６−ヘプタフルオロプロピルチオ−２，２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン 苛性ソーダ（0.72ｇ）の水溶液（10.8ml）に、参考例１
で得たフェノール体（3.40ｇ）のジオキサン（１１ml）
溶液、３−クロロ−３−メチル−１−ブチン（1.85ｇ）
及び４０％水酸化トリメチルベンジルアンモニウム水溶
液（2.50ｇ）を加え、１５時間還流させた。反応混合物
を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、抽出液を希水酸化ナ
トリウム水溶液、水、希塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄
し、芒硝上で乾燥した。溶媒を留去し、3.81ｇの油状物
を得た。これをジクロロベンゼン（１６ml）に溶解し、
窒素気流中、２時間還流した。溶媒を留去後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶剤：シクロ
ヘキサン）で精製し、1.67ｇの標記化合物を得た。 NMR スペクトル(CDCl3) δ:1.42(6H,s),5.64(1H,d,J=10
Hz),6.30(1H,d,J=10Hz) 7.20-7.46(2H,m),6.78(1H,d,J=
9Hz)。
２Ｈ−１−ベンゾピラン 苛性ソーダ（0.72ｇ）の水溶液（10.8ml）に、参考例１
で得たフェノール体（3.40ｇ）のジオキサン（１１ml）
溶液、３−クロロ−３−メチル−１−ブチン（1.85ｇ）
及び４０％水酸化トリメチルベンジルアンモニウム水溶
液（2.50ｇ）を加え、１５時間還流させた。反応混合物
を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、抽出液を希水酸化ナ
トリウム水溶液、水、希塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄
し、芒硝上で乾燥した。溶媒を留去し、3.81ｇの油状物
を得た。これをジクロロベンゼン（１６ml）に溶解し、
窒素気流中、２時間還流した。溶媒を留去後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶剤：シクロ
ヘキサン）で精製し、1.67ｇの標記化合物を得た。 NMR スペクトル(CDCl3) δ:1.42(6H,s),5.64(1H,d,J=10
Hz),6.30(1H,d,J=10Hz) 7.20-7.46(2H,m),6.78(1H,d,J=
9Hz)。
【０１４２】（参考例３）３，４−エポキシ−６−ヘプタフルオロプロピルスルホ
ニル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン ６−ヘプタフルオロプロピルチオ−２，２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン（1.65ｇ）の塩化メチレン（３
３ml）溶液に氷冷下、８５％ｍ−クロロ過安息香（2.79
ｇ）を加え、室温で1.5 時間攪拌した。反応混合物を酢
酸エチルで希釈し、１規定苛性ソーダ水溶液、水及び飽
和食塩水で順次洗浄し、芒硝で乾燥した。溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶剤：シクロヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製
し、標記化合物1.21ｇを得た。 NMR スペクトル(CDCl3) δ:1.32(3H,s),1.60(3H,s),3.6
6(1H,d,J=4Hz),3.98(1H,d,J=4Hz),7.00(1H,d,J=8Hz),7.
90(1H,d-d,J=8,2Hz),8.05(1H,d,J=2Hz) IRスペクトル(KBrνmax cm-1):1330,1100 マススペクトル(m/e):408(M+) 。
ニル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン ６−ヘプタフルオロプロピルチオ−２，２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン（1.65ｇ）の塩化メチレン（３
３ml）溶液に氷冷下、８５％ｍ−クロロ過安息香（2.79
ｇ）を加え、室温で1.5 時間攪拌した。反応混合物を酢
酸エチルで希釈し、１規定苛性ソーダ水溶液、水及び飽
和食塩水で順次洗浄し、芒硝で乾燥した。溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶剤：シクロヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製
し、標記化合物1.21ｇを得た。 NMR スペクトル(CDCl3) δ:1.32(3H,s),1.60(3H,s),3.6
6(1H,d,J=4Hz),3.98(1H,d,J=4Hz),7.00(1H,d,J=8Hz),7.
90(1H,d-d,J=8,2Hz),8.05(1H,d,J=2Hz) IRスペクトル(KBrνmax cm-1):1330,1100 マススペクトル(m/e):408(M+) 。
【０１４３】（参考例４）トランス−４−アミノ−６−ヘプタフルオロプロピルス
ルホニル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−３−オール ３，４−エポキシ−６−ヘプタフルオロプロピルスルホ
ニル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−３−オール（1.086 ｇ）のエタノール
（３０ml）溶液に２８％アンモニア水（３０ml）を加
え、室温で３日間放置した。反応混合物を水にあけ、塩
化メチレンで抽出し、抽出液を水洗し、芒硝で乾燥し
た。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶剤：シクロヘキサン／酢酸エチル＝１
／１）で精製し、更に酢酸エチル−へキサンで再結晶し
て、標記化合物（0.796 ｇ) を得た。 融点 １７６〜１７７℃ NMR スペクトル(CDCl3) δ:1.26(3H,s),1.54(3H,s),1.8
0-2.50(3H,m),3.34(1H,d,J=10Hz),3.74(1H,d,J=10Hz),
6.98(1H,d,J=8Hz),7.80(1H,d-d,J=8,2Hz),8.12(1H,d,J=
2Hz) IRスペクトル(KBrνmax cm-1):3140 マススペクトル(m/e):426(M++1) 元素分析(%) C14H14F7NO4Sとして 計算値：C,39.54;H,3.32;N,3.29;F,31.27,S,7.54 実測値：C,39.85;H,3.51;N,3.26;F,31.23,S,7.33。
ルホニル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−３−オール ３，４−エポキシ−６−ヘプタフルオロプロピルスルホ
ニル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−３−オール（1.086 ｇ）のエタノール
（３０ml）溶液に２８％アンモニア水（３０ml）を加
え、室温で３日間放置した。反応混合物を水にあけ、塩
化メチレンで抽出し、抽出液を水洗し、芒硝で乾燥し
た。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶剤：シクロヘキサン／酢酸エチル＝１
／１）で精製し、更に酢酸エチル−へキサンで再結晶し
て、標記化合物（0.796 ｇ) を得た。 融点 １７６〜１７７℃ NMR スペクトル(CDCl3) δ:1.26(3H,s),1.54(3H,s),1.8
0-2.50(3H,m),3.34(1H,d,J=10Hz),3.74(1H,d,J=10Hz),
6.98(1H,d,J=8Hz),7.80(1H,d-d,J=8,2Hz),8.12(1H,d,J=
2Hz) IRスペクトル(KBrνmax cm-1):3140 マススペクトル(m/e):426(M++1) 元素分析(%) C14H14F7NO4Sとして 計算値：C,39.54;H,3.32;N,3.29;F,31.27,S,7.54 実測値：C,39.85;H,3.51;N,3.26;F,31.23,S,7.33。
【０１４４】（参考例５）６−（４−メトキシベンジルチオ）−２，２−ジメチル
−２Ｈ−１−ベンゾピラン ５５％水素化ナトリウム−ミネラルオイル分散物（38.4
0 ｇ）のジメチルホルムアミド（３８０ml）懸濁液に、
氷冷下、窒素気流中、ｐ−ヒドロキシチオフェノール
（50.47 ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２５０ml）を
加え、0.5 時間撹拌し、次いでｐ−メトキシベンジルク
ロライド（54.2ml）のテトラヒドロフラン（１２０ml）
溶液を滴下し、１時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で
酢酸を加え、中和した後、水中にあけ、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を水と食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥した
後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶剤：シクロヘキサン／テトラヒドロ
フラン＝１／３）で精製し、さらにテトラヒドロフラン
−ヘキサンから再結晶を行い、88.99 ｇの４−（４−メ
トキシベンジルチオ）フェノールを得た（ＩＲスペクト
ル（νmax cm-1）3380,1450,1250）。これをメチルエチ
ルケトン（ 900m1）に溶かし、３−クロロ−３−メチル
−１−ブチン（73.84 ｇ）のメタノール溶液（２２５m
l）、沃化カリウム（11.95 ｇ）及び炭酸カリウム（99.
50 ｇ）を加え、窒素気流中、４０時間還流させた。反
応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、飽和食塩
水で洗浄し、芒酸で乾燥した後、溶剤を留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶剤：シ
クロヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、67.68
ｇの油状のエーテル体を得た。これをｏ−ジクロロベン
ゼン（３４０ml）に溶かし、窒素気流中２時間加熱還流
した。反応混合物から、溶媒を留去して得た残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶剤：シクロヘ
キサン／酢酸エチル＝２０／１）で精製し、更にヘキサ
ンから再結晶を行い、標記化合物48.74 ｇを結晶として
得た。 融点 ５８〜５９℃ NMR スペクトル(CDCl3) δ：1.38(6H,s),3.72(3H,s),3.
90(2H,s),5.56(1H,d,J=10Hz),6.22(1H,d,J=10Hz),6.58-
7.28(7H,m) マススペクトル(m/e) ；312(M+) 元素分析(%) C19H20O2S として 計算値：C,73.04,H,6.45;S,10.26 実測値：C,73.33,H,6.49;S,10.39。
−２Ｈ−１−ベンゾピラン ５５％水素化ナトリウム−ミネラルオイル分散物（38.4
0 ｇ）のジメチルホルムアミド（３８０ml）懸濁液に、
氷冷下、窒素気流中、ｐ−ヒドロキシチオフェノール
（50.47 ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２５０ml）を
加え、0.5 時間撹拌し、次いでｐ−メトキシベンジルク
ロライド（54.2ml）のテトラヒドロフラン（１２０ml）
溶液を滴下し、１時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で
酢酸を加え、中和した後、水中にあけ、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を水と食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥した
後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶剤：シクロヘキサン／テトラヒドロ
フラン＝１／３）で精製し、さらにテトラヒドロフラン
−ヘキサンから再結晶を行い、88.99 ｇの４−（４−メ
トキシベンジルチオ）フェノールを得た（ＩＲスペクト
ル（νmax cm-1）3380,1450,1250）。これをメチルエチ
ルケトン（ 900m1）に溶かし、３−クロロ−３−メチル
−１−ブチン（73.84 ｇ）のメタノール溶液（２２５m
l）、沃化カリウム（11.95 ｇ）及び炭酸カリウム（99.
50 ｇ）を加え、窒素気流中、４０時間還流させた。反
応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、飽和食塩
水で洗浄し、芒酸で乾燥した後、溶剤を留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶剤：シ
クロヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、67.68
ｇの油状のエーテル体を得た。これをｏ−ジクロロベン
ゼン（３４０ml）に溶かし、窒素気流中２時間加熱還流
した。反応混合物から、溶媒を留去して得た残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶剤：シクロヘ
キサン／酢酸エチル＝２０／１）で精製し、更にヘキサ
ンから再結晶を行い、標記化合物48.74 ｇを結晶として
得た。 融点 ５８〜５９℃ NMR スペクトル(CDCl3) δ：1.38(6H,s),3.72(3H,s),3.
90(2H,s),5.56(1H,d,J=10Hz),6.22(1H,d,J=10Hz),6.58-
7.28(7H,m) マススペクトル(m/e) ；312(M+) 元素分析(%) C19H20O2S として 計算値：C,73.04,H,6.45;S,10.26 実測値：C,73.33,H,6.49;S,10.39。
【０１４５】（参考例６）６−メルカプト−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン ６−（４−メトキシベンジルチオ）−２，２−ジメチル
−２Ｈ−１−ベンゾピラン（0.313 ｇ）を８０％酢酸
（１２ml）に加熱溶解させ、アニソール（0.12ml）とト
リフルオロ酢酸第２水銀（0.512 ｇ）を加え、４０℃で
１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽
出液を水、重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥
した後、溶剤を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶剤：シクロヘキサン／酢酸エチ
ル＝５／１）で精製し、さらにヘキサン−酢酸エチルを
用い再沈殿を行い、標記化合物の水銀塩0.283 ｇを結晶
として得た。 NMR スペクトル(CDCl3) δ：1.40(6H,s),5.58(1H,d,J=1
0Hz),6.20(1H,d,J=10Hz),6.60(1H,d,J=8Hz),7.02-7.28
(2H,m) マススペクトル(m/e) ；584(M++1) 次いで上記の水銀酸（2.33ｇ）をテトラヒドロフラン
（４６ml）とメタノール（４６ml）の溶液に溶かし、硫
化ナトリウム・９水和物（4.80ｇ）の水溶液（４８ml）
を滴下し、さらに氷冷下、濃塩酸（4.0ml ）を加え、室
温で0.5 時間撹拌した。反応混合物中の不溶物を活性炭
を用いて濾去し、濾液を酢酸エチルで抽出した。抽出液
を水、重曹水及び飽和食塩水て洗浄し、芒硝で乾燥した
後、溶媒を留去し、1.47ｇの油状の標記化合物を得た。 NMR スペクトル(CDCl3) δ：1.42(6H,s),3.28(1H,s),5.
58(1H,d,J=10Hz),6.22(1H,d,J=10Hz),6.64(1H,d-d,J=8,
2Hz),6.92-7.30(2H,m) マススペクトル(m/e) ；192(M+) 。
ピラン ６−（４−メトキシベンジルチオ）−２，２−ジメチル
−２Ｈ−１−ベンゾピラン（0.313 ｇ）を８０％酢酸
（１２ml）に加熱溶解させ、アニソール（0.12ml）とト
リフルオロ酢酸第２水銀（0.512 ｇ）を加え、４０℃で
１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽
出液を水、重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥
した後、溶剤を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶剤：シクロヘキサン／酢酸エチ
ル＝５／１）で精製し、さらにヘキサン−酢酸エチルを
用い再沈殿を行い、標記化合物の水銀塩0.283 ｇを結晶
として得た。 NMR スペクトル(CDCl3) δ：1.40(6H,s),5.58(1H,d,J=1
0Hz),6.20(1H,d,J=10Hz),6.60(1H,d,J=8Hz),7.02-7.28
(2H,m) マススペクトル(m/e) ；584(M++1) 次いで上記の水銀酸（2.33ｇ）をテトラヒドロフラン
（４６ml）とメタノール（４６ml）の溶液に溶かし、硫
化ナトリウム・９水和物（4.80ｇ）の水溶液（４８ml）
を滴下し、さらに氷冷下、濃塩酸（4.0ml ）を加え、室
温で0.5 時間撹拌した。反応混合物中の不溶物を活性炭
を用いて濾去し、濾液を酢酸エチルで抽出した。抽出液
を水、重曹水及び飽和食塩水て洗浄し、芒硝で乾燥した
後、溶媒を留去し、1.47ｇの油状の標記化合物を得た。 NMR スペクトル(CDCl3) δ：1.42(6H,s),3.28(1H,s),5.
58(1H,d,J=10Hz),6.22(1H,d,J=10Hz),6.64(1H,d-d,J=8,
2Hz),6.92-7.30(2H,m) マススペクトル(m/e) ；192(M+) 。
【０１４６】（参考例７）２，２−ジメチル−６−トリフルオロメチルチオ−２Ｈ
−１−ベンゾピラン 窒素気流中、−６０℃にて液体アンモニア（３０ml）中
に６−メルカプト−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン（1.45ｇ）を懸濁させ、トリフルオロメチルヨ
ーダイド（8.23ｇ）を加え、まず−６５℃で２時間、さ
らに−２５℃で２時間低圧水銀ランプを照射した。反応
混合物を酢酸エチルで希釈し、希塩酸、水、重曹水及び
飽和食塩水で順次洗浄し、芒硝で乾燥後溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶剤：シクロヘキサン／クロロホルム／酢酸エチル＝２
０／２／１）で精製し、1.17ｇの油状の標記化合物を得
た。 NMR スペクトル(CDCl3) δ：1.46(6H,s),5.62(1H,d,J=1
0Hz),6.28(1H,d,J=10Hz),6.76(1H,d,J=8Hz),7.20-7.46
(2H,m) マススペクトル(m/e) ；260(M+) 。
−１−ベンゾピラン 窒素気流中、−６０℃にて液体アンモニア（３０ml）中
に６−メルカプト−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン（1.45ｇ）を懸濁させ、トリフルオロメチルヨ
ーダイド（8.23ｇ）を加え、まず−６５℃で２時間、さ
らに−２５℃で２時間低圧水銀ランプを照射した。反応
混合物を酢酸エチルで希釈し、希塩酸、水、重曹水及び
飽和食塩水で順次洗浄し、芒硝で乾燥後溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶剤：シクロヘキサン／クロロホルム／酢酸エチル＝２
０／２／１）で精製し、1.17ｇの油状の標記化合物を得
た。 NMR スペクトル(CDCl3) δ：1.46(6H,s),5.62(1H,d,J=1
0Hz),6.28(1H,d,J=10Hz),6.76(1H,d,J=8Hz),7.20-7.46
(2H,m) マススペクトル(m/e) ；260(M+) 。
【０１４７】（参考例８）３，４−エポキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−６−トリフルオロメチルスルホニル−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン 参考例３と同様にして２，２−ジメチル−６−トリフル
オロメチルチオ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（1.15ｇ）と
７０％メタクロロ過安息香酸（4.59ｇ）を用いて反応を
行い、0.74ｇの標記化合物を油状物として得た。 NMR スペクトル(CDC13) δ:1.32(3H,s),1.60(3H,s),3.5
6(1H,d,J=4Hz),4.00(1H,d,J=4Hz),7.02(1H,d,J=8,2Hz),
7.92(1H,dd,J=8.2Hz),8.06(1H,d,J=2Hz) マススペクトル(m/e):308(M+) 。
ル−６−トリフルオロメチルスルホニル−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン 参考例３と同様にして２，２−ジメチル−６−トリフル
オロメチルチオ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（1.15ｇ）と
７０％メタクロロ過安息香酸（4.59ｇ）を用いて反応を
行い、0.74ｇの標記化合物を油状物として得た。 NMR スペクトル(CDC13) δ:1.32(3H,s),1.60(3H,s),3.5
6(1H,d,J=4Hz),4.00(1H,d,J=4Hz),7.02(1H,d,J=8,2Hz),
7.92(1H,dd,J=8.2Hz),8.06(1H,d,J=2Hz) マススペクトル(m/e):308(M+) 。
【０１４８】（参考例９）トランス−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−６−トリフルオロメチルスルホニル−２Ｈ−１
−ベンゾビラン−３−オール・塩酸塩 参考例４と同様に、３，４−エポキシ−３，４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−６−トリフルオロメチルスルホ
ニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（0.68ｇ）と２８％アン
モニア水を用いて反応を行い、0.55ｇの標記化合物を結
晶として得た。 融点 ２５６〜２５９℃ NMR スペクトル(DMSO-d6) δ:1.22(3H,s),1.50(3H,s),
3.78(1H,d,J=10Hz),4.16-5.26(2H,m),7.20(1H,d,J=8H
z),7.98(1H,d-d,J=8,2Hz),8.26(1H,d,J=2Hz),9.04(3H,b
s) IRスペクトル(KBRνmax cm-1):3330,1360 マススペクトル(m/e):326(M++1) 元素分析(%) C12H15ClF3NO4Sとして 計算値:C,39.84;H,4.18;N,3.87,Cl,9.80;F,15.75;S,8.8
6 実測値:C,40.05;H,4.41:N,3.89 Cl,9.98;F,15.76;S,8.79 。
メチル−６−トリフルオロメチルスルホニル−２Ｈ−１
−ベンゾビラン−３−オール・塩酸塩 参考例４と同様に、３，４−エポキシ−３，４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−６−トリフルオロメチルスルホ
ニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（0.68ｇ）と２８％アン
モニア水を用いて反応を行い、0.55ｇの標記化合物を結
晶として得た。 融点 ２５６〜２５９℃ NMR スペクトル(DMSO-d6) δ:1.22(3H,s),1.50(3H,s),
3.78(1H,d,J=10Hz),4.16-5.26(2H,m),7.20(1H,d,J=8H
z),7.98(1H,d-d,J=8,2Hz),8.26(1H,d,J=2Hz),9.04(3H,b
s) IRスペクトル(KBRνmax cm-1):3330,1360 マススペクトル(m/e):326(M++1) 元素分析(%) C12H15ClF3NO4Sとして 計算値:C,39.84;H,4.18;N,3.87,Cl,9.80;F,15.75;S,8.8
6 実測値:C,40.05;H,4.41:N,3.89 Cl,9.98;F,15.76;S,8.79 。
【０１４９】（参考例１０）２，２−ジメチル−６−ペンタフルオロエチルチオ−２
Ｈ−１−ベンゾピラン 水素化ナトリウム（５５％ミネラルオイル分散物、0.36
6 ｇ）のジメチルホルムアミド懸濁液（15ml）を氷冷
し、窒素気流下、参考例６で得たチオール化合物（1.46
3 ｇ）のジメチルホルムアミド溶液（15ml）を滴下し
た。15分間撹拌した後、ペルフルオロエチルヨーダイド
（5.53ｇ）を加え、氷冷下で１時間、さらに室温で２時
間撹拌した。反応液を希塩酸（150ml ）の中にあけ酢酸
エチルで抽出し、水、重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄
し、芒硝で乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：シクロヘキ
サン／酢酸エチル＝２０／１）で精製して、標記化合物
1.935gを油状物として得た。 NMR スペクトル(CDCl3) δ:1.40(6H,s),5.64(1H,d,J=10
Hz),6.30(1H,d,J=10Hz),6.78(1H,d,J=8Hz),7.24(1H,d,J
=2Hz),7.38(1H,d-d,J=8,2Hz) マススペクトル(m/e):310(M+) 。
Ｈ−１−ベンゾピラン 水素化ナトリウム（５５％ミネラルオイル分散物、0.36
6 ｇ）のジメチルホルムアミド懸濁液（15ml）を氷冷
し、窒素気流下、参考例６で得たチオール化合物（1.46
3 ｇ）のジメチルホルムアミド溶液（15ml）を滴下し
た。15分間撹拌した後、ペルフルオロエチルヨーダイド
（5.53ｇ）を加え、氷冷下で１時間、さらに室温で２時
間撹拌した。反応液を希塩酸（150ml ）の中にあけ酢酸
エチルで抽出し、水、重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄
し、芒硝で乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：シクロヘキ
サン／酢酸エチル＝２０／１）で精製して、標記化合物
1.935gを油状物として得た。 NMR スペクトル(CDCl3) δ:1.40(6H,s),5.64(1H,d,J=10
Hz),6.30(1H,d,J=10Hz),6.78(1H,d,J=8Hz),7.24(1H,d,J
=2Hz),7.38(1H,d-d,J=8,2Hz) マススペクトル(m/e):310(M+) 。
【０１５０】（参考例１１）３，４−エポキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−６−ペンタフルオロエチルスルホニル−２Ｈ−１−
ベンゾピラン 参考例１０で得た化合物（1.87g)とｍ−クロロ過安息香
酸（5.35g)を用い、参考例３と同様の反応を行い、標記
化合物（1.70g)を油状物として得た。 NMR スペクトル(CDCl3) δ:1.34(3H,s),1.62(3H,s),3.5
6(1H,d,J=4Hz),4.00(1H,d,J=4Hz),7.02(1H,d,J=8Hz),8.
92(1H,d-d,J=8,2Hz),9.06(1H,d,J=2Hz) マススペクトル(m/e):358(M+) 。
ル−６−ペンタフルオロエチルスルホニル−２Ｈ−１−
ベンゾピラン 参考例１０で得た化合物（1.87g)とｍ−クロロ過安息香
酸（5.35g)を用い、参考例３と同様の反応を行い、標記
化合物（1.70g)を油状物として得た。 NMR スペクトル(CDCl3) δ:1.34(3H,s),1.62(3H,s),3.5
6(1H,d,J=4Hz),4.00(1H,d,J=4Hz),7.02(1H,d,J=8Hz),8.
92(1H,d-d,J=8,2Hz),9.06(1H,d,J=2Hz) マススペクトル(m/e):358(M+) 。
【０１５１】（参考例１２）トランス−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−６−ペンタフルオロエチル−２Ｈ−１−ベンゾ
ビラン−３−オール・塩酸塩 参考例４と同様にして、３，４−エポキシ−３，４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−６−ペンタフルオロチルス
ルホニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（参考
例１１の化合物：0.247g）とアンモニア水を反応させ、
標記化合物0.245gを結晶として得た。 融点 ２５０〜２５２℃ NMR スペクトル(DMSO-d6) δ:1.28(3H,s),1.48(3H,s),
3.62-3.92(1H,m),4.36(1H,d,J=10Hz),6.46-6.70(1H,m),
7.20(1H,d,J=8Hz),7.94(1H,d-d,J=8,2Hz),8.58(1H,d,J=
2Hz),8.98(3H,bs) IRスペクトル（KBr νmaxcm-1 ) ：3230,3020,2940,122
0,1120 マススペクトル(m/e):374(M++1) （参考例１３）トランス−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
（１−オキソイソインドリン−２−イル）−６−トリフ
ルオロメチルスルホニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３
−オール トランス−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−６−トリフルオロメチルスルホニル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−３−オール（0.40ｇ）と２−ホルミル
安息香酸メチル（0.20ｇ）のメタノール溶液（６ml）
に、塩化亜鉛（0.18ｇ）と水素化シアノ硼素ナトリウム
（0.083 ｇ）のメタノール溶液（３ml）を加え、室温で
１時間攪拌した後、５０℃で２４時間攪拌した。氷冷下
に飽和重曹水を加え、メタノールを留去した後、更に水
を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水、飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去
した。残渣を酢酸エチルから再結晶して、0.34ｇの標記
化合物を得た。
メチル−６−ペンタフルオロエチル−２Ｈ−１−ベンゾ
ビラン−３−オール・塩酸塩 参考例４と同様にして、３，４−エポキシ−３，４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−６−ペンタフルオロチルス
ルホニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（参考
例１１の化合物：0.247g）とアンモニア水を反応させ、
標記化合物0.245gを結晶として得た。 融点 ２５０〜２５２℃ NMR スペクトル(DMSO-d6) δ:1.28(3H,s),1.48(3H,s),
3.62-3.92(1H,m),4.36(1H,d,J=10Hz),6.46-6.70(1H,m),
7.20(1H,d,J=8Hz),7.94(1H,d-d,J=8,2Hz),8.58(1H,d,J=
2Hz),8.98(3H,bs) IRスペクトル（KBr νmaxcm-1 ) ：3230,3020,2940,122
0,1120 マススペクトル(m/e):374(M++1) （参考例１３）トランス−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
（１−オキソイソインドリン−２−イル）−６−トリフ
ルオロメチルスルホニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３
−オール トランス−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−６−トリフルオロメチルスルホニル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−３−オール（0.40ｇ）と２−ホルミル
安息香酸メチル（0.20ｇ）のメタノール溶液（６ml）
に、塩化亜鉛（0.18ｇ）と水素化シアノ硼素ナトリウム
（0.083 ｇ）のメタノール溶液（３ml）を加え、室温で
１時間攪拌した後、５０℃で２４時間攪拌した。氷冷下
に飽和重曹水を加え、メタノールを留去した後、更に水
を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水、飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去
した。残渣を酢酸エチルから再結晶して、0.34ｇの標記
化合物を得た。
【０１５２】融点 ２７９〜２８１℃ NMR スペクトル(DMSO-d6) δ:1.35(3H,s),1.56(3H,s),
3.98(1H,d-d,J=6,11Hz),4.08(1H,d,J=17Hz),4.60(1H,d,
J=17Hz),5.43(1H,d,J=11Hz),5.89(1H,d,J=6Hz),7.17(1
H,d,J=9Hz),7.4-8.1(6H,m) IRスペクトル(KBrνmax cm-1):3473,1671 マススペクトル(m/e):441(M+) 元素分析(%) C20H18F3NO5Sとして 計算値：C,54.42;H,4.11;N,3.17 実測値：Ｃ，５４．５０；Ｈ，４．３１；Ｎ，２．８８
3.98(1H,d-d,J=6,11Hz),4.08(1H,d,J=17Hz),4.60(1H,d,
J=17Hz),5.43(1H,d,J=11Hz),5.89(1H,d,J=6Hz),7.17(1
H,d,J=9Hz),7.4-8.1(6H,m) IRスペクトル(KBrνmax cm-1):3473,1671 マススペクトル(m/e):441(M+) 元素分析(%) C20H18F3NO5Sとして 計算値：C,54.42;H,4.11;N,3.17 実測値：Ｃ，５４．５０；Ｈ，４．３１；Ｎ，２．８８
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 佐田 登志夫 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 【化１】 ［式中、Ｒ1 は炭素数１乃至３個のペルフルオロアルキ
ル基を示し、Ｒ2 は式 【化２】 基（式中、Ｒ4 は水素原子、炭素数１乃至４個のアルキ
ル基、炭素数１乃至４個のアルコキシ基、ハロゲン原
子、トリフルオロメチル基、シアノ基、水酸基又はニト
ロ基を示す。）又は式 【化３】 基（式中、Ｒ5 は水素原子、炭素数１乃至４個のアルキ
ル基、炭素数１乃至４個のアルコキシ基、ハロゲン原
子、トリフルオロメチル基、シアノ基又はニトロ基を示
す。）を示し、 Ｒ3 は、点線を含む結合が単結合の場合には、水酸基又
はニトロオキシ（−Ｏ−ＮＯ2 ）を示し、点線を含む結
合が二重結合の場合には水素原子を示し、点線を含む結
合は、単結合又は二重結合を示す。但し、Ｒ1 がトリフ
ルオロメチル基であり、Ｒ2 が式 【化４】 であり、点線を含む結合が単結合であり、Ｒ3 が水酸基
であり、Ｒ4 が水素原子である化合物を除く。］を有す
るベンゾピラン体及びその薬理上許容しうる塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26496491A JPH069627A (ja) | 1990-10-24 | 1991-10-14 | ベンゾピラン体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28661790 | 1990-10-24 | ||
| JP2-286617 | 1990-10-24 | ||
| JP26496491A JPH069627A (ja) | 1990-10-24 | 1991-10-14 | ベンゾピラン体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH069627A true JPH069627A (ja) | 1994-01-18 |
Family
ID=26546762
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP26496491A Pending JPH069627A (ja) | 1990-10-24 | 1991-10-14 | ベンゾピラン体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH069627A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006182671A (ja) * | 2004-12-27 | 2006-07-13 | Tokuyama Corp | 硝酸エステルの製造方法 |
-
1991
- 1991-10-14 JP JP26496491A patent/JPH069627A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006182671A (ja) * | 2004-12-27 | 2006-07-13 | Tokuyama Corp | 硝酸エステルの製造方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6777409B2 (en) | Nonsteroidal antiinflammatory agents | |
| ES2588170T3 (es) | 5-[(3,3,3-Trifluoro-2-hidroxi-1-arilpropil)amino]-1H-quinolin-2-onas, procedimiento para su producción y su uso como agentes antiinflamatorios | |
| JPH05394B2 (ja) | ||
| BG65030B1 (bg) | Нестероидни противовъзпалителни средства | |
| JP2006512382A (ja) | 非ステロイド性抗炎症剤 | |
| EP3768260A1 (en) | Oxadiazole transient receptor potential channel inhibitors | |
| WO2021028336A1 (en) | (hetero)aryl-methyl-thio-beta-d-galactopyranoside derivatives | |
| EA013076B1 (ru) | Производные хинолина и изохинолина, замещенные в 5-м положении, способ их получения и их применение в качестве противовоспалительных средств | |
| JP2010517958A (ja) | ＰＤＥ５インヒビターとして有用な６−ベンジル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン化合物 | |
| JPH06172339A (ja) | 新規ベンゾピラン化合物、その製造法およびこれらを含む医薬組成物 | |
| JP2025518207A (ja) | ピリジン－ｎ－オキシド化合物の調製方法 | |
| JPH0471072B2 (ja) | ||
| JPH044312B2 (ja) | ||
| RU2038354C1 (ru) | Производные бензопирана или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения | |
| WO2008077305A1 (en) | Quinoline compounds, intermediates, prepartion methods and uses thereof | |
| US6080879A (en) | Hexafluoro-vitamin synthesis and crystallization method, solvent and product | |
| US5254578A (en) | Benzopyran derivatives having anti-hypertensive and vasodilatory activity and their therapeutic use | |
| EP0514935B1 (en) | Novel benzopyran derivatives and processes for the preparation thereof | |
| CN105017230B (zh) | 多取代喹啉类他汀含氟衍生物及其用途 | |
| JPH03232882A (ja) | ベンゾピラン誘導体 | |
| EP1027340A1 (en) | 4, 5-diaryloxazole compounds | |
| JP2005515183A (ja) | ホトクロミックオキサジン化合物およびそれらの製造方法 | |
| JPH09278757A (ja) | ヒドラゾン誘導体および剤 | |
| JPS6332351B2 (ja) | ||
| JPH08511254A (ja) | ２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体 |