JPH069648A - セフトリアキソンの新規製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 安価で容易なセフトリアキソンの製造法を提
供する。 【構成】 下記式II で示される７−ＡＣＴを下記式III のＭＡＥＭと塩基の存在下反応させ、上記反応および、
セフトリアキソン２ナトリウム塩３.５水和物の結晶化
を水性アセトン中で行う。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は式Ｉ

【化３】 で示されるセフトリアキソン２ナトリウム塩３.５水和
物(hemiheptahydrate)の経済的で簡単な新規製造法に関
するものである。セフトリアキソンはセファロスポリン
の第３世代で、最も重要な非経口投与抗生物質の１つで
ある。

【０００２】

【従来の技術】文献に記載されている全ての関連方法
は、式ＩＩ

【化４】 で示される７−ＡＣＴから出発しており、その際側鎖の
Ｎ−保護または非保護形が種々のアシル化技術を用いて
７位アミノ基に導入される。側鎖を導入する最もすっき
りした方法は、反応性チオエステル、例えば式ＩＩＩ

【化５】 で示されるＭＡＥＭを使用するが、それは２−アミノチ
アゾール基を保護する必要がないためである。この方法
は最初ＥＰ−Ａ第００３７３８０号に記載され、それ以
後僅かに修飾された方法が使用されている(例えばＥＰ
−Ａ第０３９９０９４号)。

【０００３】アミノチアゾールのアミノ官能基の保護な
しで操作する別の方法は、ＥＰ−Ａ第０１７５８１４号
に記載されている。この方法では、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾールとの活性エステル類が使用されている。
アミノ保護基を用いた方法は、英国特許出願第２０２２
０９０号およびＥＰ−Ａ第００３０２９４号に記載され
ている。述べられている全ての方法の中で、ＥＰ−Ａ第
００３７３８０号に記載されているように、活性化チオ
エステルを使用するのが最良であると思われる。ＥＰ−
Ａ第００３７３８０号では、式IIで示される７−ＡＣＡ
はジクロロメタン中でＮ,Ｏ−ビス−(トリメチルシリ
ル)アセトアミドによりシリル化され、式IIIで示される
ＭＡＥＭと反応させる。メタノール含有アセトニトリル
を加えることにより、生成したセフトリアキソンは、遊
離酸として沈殿する。次に、これを更に望む２ナトリウ
ム塩を形成させる反応工程へ移す。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】ＥＰ−Ａ第００３７３
８０号に記載の方法では、生態学的に許容可能な方法で
再生または処分が難しい生態学的に危険である塩素化炭
化水素(ジクロロメタン)を反応溶液として使用するだけ
でなく、有毒なアセトニトリルを本活性物質の単離に使
用する。この方法では、ジクロロメタン、メタノール、
アセトニトリル、アセトアミドおよびシロキサンの混合
物を含む母液が得られる。生態学的に危険なジクロロメ
タンを別にしても、この混合物は有毒溶媒メタノールお
よびアセトニトリル、加えて、発癌性の疑があるアセト
アミドをも含む。この混合物から個々の成分を再生させ
るためには、行うとしても多額の費用を使ってのみ可能
である。ＥＰ−Ａ第００３７３８０号に記載の方法の別
の欠点は、まず第１にセフトリアキソンを単離しなけれ
ばならず、この方法の付加的な工程で、非経口投与に必
要な２ナトリウム塩を製造しなければならないことであ
る。

【０００５】ＥＰ−Ａ第０３９９０９４号に記載の方法
では、７−ＡＣＴとＭＡＥＭの反応がジメチルアセトア
ミド、テトラヒドロフランおよび水の混液中で行われて
いる。生成物を高純度で単離するためには、この方法で
は第１にセフトリアキソンＮ,Ｎ−ジベンジルエチレン
ジアミン塩を製造しなければならない。このため、２種
の溶媒すなわちエチル酢酸およびジクロロメタンが更に
用いられ、その結果再生しなけらばならない母液がまた
もや生態学的に危険なジクロロメタンを含む５種の異な
った溶媒の混合物となる。最後に、目的とするセフトリ
アキソン２ナトリウム塩３.５水和物を製造するため
に、アセトンが必要となる。この方法では、結果として
溶媒のその個々の純粋な成分への経済的な方法での再生
は不可能であるということである。加えて、目的とする
産物を得るためには、２回の単離工程が必要である。

【０００６】従って式Ｉの化合物の別な工業的に実行可
能な製造法の発見が明らかに必要とされていた。驚くべ
きことに、本発明者は、式Ｉの化合物の新規な下記の実
際簡単な方法を発見した。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明によると、式Ｉの
セフトリアキソン２ナトリウム塩３.５水和物は、塩基
の存在下、水性アセトン中で式IIの７−ＡＣＴと式III
のＭＡＥＭを反応させることにより得られる。適切な使
用される塩基は３級アミン、例えばトリエチルアミンの
ようなトリアルキルアミン、２、３または４−ピコリ
ン、２,６−ルチジン、１,４−ジメチルピペラジン、Ｎ
−エチルピペリジンまたはＮ−メチルモルフォリン、好
ましくはトリエチルアミン、または水酸化ナトリウム、
炭酸水素ナトリウムまたは炭酸ナトリウム、特に水酸化
ナトリウムのようなナトリウム含有塩基のいずれかであ
る。

【０００８】反応温度は３級アミンが塩基として使用さ
れる場合、０°から５０℃、好ましくは１０°から２５
℃、特に１５°から２０°が適当である。ナトリウム含
有塩基が使用される場合、反応温度は好ましくは０°か
ら５０℃、好ましくは２０°から４０℃、さらに好まし
くは室温から３０℃の間が適当である。

【０００９】反応が終了した後、生成物は、所望により
さらにアセトンを加えて結晶化させ、その後単離し乾燥
する。３級アミンが塩基として使用されている場合、反
応の終わりに、ナトリウムイオン源を水酸化ナトリウ
ム、酢酸ナトリウムまたは２−エチルヘキサン酸ナトリ
ウムの形でセフトリアキソン２ナトリウム塩３.５水和
物を結晶化させるために添加され、その添加は固体形、
または水性またはアセトンまたは水性アセトン溶液で行
われる。

【００１０】式IIIの化合物は既知であり、ＥＰ−Ａ第
００３７３８０号に記載の方法により製造し得る。本発
明の方法は、先行技術の方法より多くの利点をもたら
す。

【００１１】本発明の方法は、特にナトリウム含有塩基
を使用していれば、本方法では母液の単なる精溜がアセ
トンを再使用できる形に再生するのに十分であるため、
１種の使用した溶媒アセトン(水は別にして)の再生は簡
単である。３級アミン、例えばトリアルキルアミンを反
応に使用したとき、アセトンと塩基の再生は同様に大変
簡単である。アセトンは酸、例えば硫酸の添加後母液を
精溜することにより再生し得、その際３級アミンは塩を
形成する。更に、３級アミンは無機塩基、例えば水酸化
ナトリウムにより遊離し、蒸留により回収され得る。

【００１２】本発明の方法では、塩素化炭化水素は使用
せず、シリル化工程は必要でなく、また単離するための
有毒な別の溶媒も必要としない。本発明の方法では、水
以外に唯一使用される溶媒は、生態学的に充分許容可能
なアセトンのみである。従って、多くの溶媒を含み、そ
れゆえ再生が困難な母液を必要としない。

【００１３】保護基を必要とせず、反応および結晶化の
いずれも同じ反応容器を用い得、中間体の抽出または単
離のような高価な分離技術を必要としないため、方法は
簡単である。本発明の方法を用いると、遊離酸(セフト
リアキソン)または他の塩の単離なしに、目的とするセ
フトリアキソン２ナトリウム塩３.５水和物が直接得ら
れる。生成物は反応混合物から直接、高純度な形で高収
率で単離される。本発明の方法は、このように、生成物
単離、母液の後処理および溶媒の再生を含む反応の遂行
が簡単で、生態学的に危険なおよび／または有毒な溶媒
を使用していないため、多くの生態学的および経済学的
利点を含む。

【００１４】本発明の方法の技術的、生態学的および経
済学的利点を別にして、目的とするセフトリアキソン２
ナトリウム塩３.５水和物の高収率および高品質もまた
達成される。この方法は工業的規模の実施に適してい
る。以下の実施例で充分説明するがこれは本発明の範囲
を限定するものではない。全ての温度は摂氏である。

【００１５】７−{[２−(２−アミノチアゾール−４−
イル)−２−シン−メトキシイミノ]アセトアミド}−３
−{[(２,５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−
５−オキソ−１,２,４−トリアジン−３−イル)チオ]メ
チル}−３−セフェム−４−カルボン酸２ナトリウム塩
３.５水和物(式Ｉの化合物)。

【００１６】

【実施例】

実施例１：３７.１ｇの７−アミノ−３−{[(２,５−ジ
ヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−
１,２,４−トリアジン−３−イル)チオ]メチル}−３−
セフェム−４−カルボン酸(７−ＡＣＴ)および３７.８
ｇの２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−２−シン
−メトキシイミノ酢酸−(２−ベンゾチアゾリル)チオエ
ステル(ＭＡＥＭ)を１００mlの水および４００mlのアセ
トンの混液に懸濁した。全量３２.５mlのトリメチルア
ミンを１５°に冷却したかきまぜている懸濁液に、pH値
が８を越えないような速度で滴下した。溶液は反応が終
了するまでその温度でかきまぜ、続いて２８.４ｇの酢
酸ナトリウム３水和物を含む６０mlの水と混合した。濁
った溶液に接種し、室温で３０分かきまぜた。さらに、
１４２０mlのアセトンを１時間以内に滴下し、得られた
結晶懸濁液をさらに３０分かきまぜた。沈殿を濾過し、
それぞれ１００mlのアセトン／水＝８／２、アセトン／
水＝９／１およびアセトンで洗浄し、真空乾燥室で乾燥
した。５９.８ｇ(９０.４％)の標題化合物が９９.７％
の純度で得られた。

【００１７】実施例２：反応温度が２０°で、結晶化を
酢酸ナトリウム溶液の代わりに６０mlの水および３４.
９ｇの２−エチルヘキサン酸ナトリウムを加えることに
より行なう以外、実施例１に記載したのと同様の方法で
行った。５９.２ｇ(８８.９％)の式Ｉの化合物が９８.
８％の純度で得られた。

【００１８】実施例３：１８.６ｇの７−ＡＣＴおよび
１９.３ｇのＭＡＥＭを５０mlの水および１５０mlのア
セトンの混液に懸濁した。全量５５mlの２Ｎ 水酸化ナ
トリウム溶液を２５°で、かきまぜている懸濁液に、pH
値が８を越えないような速度で滴下した。反応が終了し
た後、６００mlのアセトンを９０分以内に滴下した。結
晶懸濁液はさらに１時間かきまぜた。沈殿を濾過し、そ
れぞれ１００mlのアセトン／水＝８／２、アセトン／水
＝９／１およびアセトンで洗浄し、真空乾燥室で乾燥し
た。２９.１ｇ(８８％)の式Ｉの化合物が９７.７％の純
度で得られた。

【００１９】実施例４：１００mlの飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液を１５分にわたって、かきまぜている１８.６
ｇの７−ＡＣＴを含む５０mlアセトンおよび５０ml水の
混液に懸濁した。１時間室温でかきまぜた後、１００ml
のアセトンおよび１９.３ｇのＭＡＥＭを透明な溶液中
へ加えた。反応混合物を反応が終了するまで２５°に維
持した。次に、混合物を結晶化し、実施例３記載の方法
で後処理した。２９.２ｇ(８８.３％)の式Ｉの化合物が
９８.８％の純度で得られた。

【００２０】実施例５：反応は炭酸水素ナトリウム溶液
の変わりに５５mlの水中の５.８ｇの炭酸ナトリウムを
塩基として用いた以外、実施例４記載の方法で行った。
２９.７ｇ(８９.８％)の式Ｉの化合物が９９.６％の純
度で得られた。

【００２１】実施例６：１８.６ｇの７−ＡＣＴおよひ
１８.９ｇのＭＡＥＭの５０mlの水および２００mlのア
セトンの混液中の懸濁液を１５°に冷却した。懸濁液は
かきまぜ、１２.８mlのＮ−メチルモルフォリンをpH値
が７を越えないような方法で滴下して処理した。反応終
了後、５０mlの水を加え、それにより透明な溶液が得ら
れた。１４.２ｇの酢酸ナトリウムおよび３０mlの水を
この溶液に加えた。次に生成物をアセトンを加えること
により結晶化させた(全量約１４００ml)。４５分間かき
まぜ、それから沈殿を濾過した。生成物を実施例３記載
のように洗浄し乾燥した。２８.７ｇ(８６.８％)の式Ｉ
の化合物が得られた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 インゴルフ・マッハー オーストリア、アー−6300ヴェルグル、モ ースヴェーク19番 (72)発明者 ベルンハルト・プラガー オーストリア、アー−6300ヴェルグル、シ ュタインバッハーシュトラーセ１／16番

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式II 【化１】 で示される７−ＡＣＴを式III 【化２】 で示されるＭＡＥＭと塩基の存在下に反応させる、セフ
   トリアキソン２ナトリウム塩３.５水和物の製造法であ
   って、上記反応および、セフトリアキソン２ナトリウム
   塩３.５水和物の結晶化を水性アセトン中で行うことを
   特徴とする方法。
2. 【請求項２】３級アミンを塩基として用い、セフトリア
   キソン２ナトリウム塩３.５水和物を、ナトリウムイオ
   ン源を加えることにより結晶化させることを特徴とす
   る、請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】ナトリウムイオン源として水酸化ナトリウ
   ム、酢酸ナトリウムまたは２−エチルヘキサン酸ナトリ
   ウムを使用する、請求項２記載の方法。
4. 【請求項４】ナトリウム含有塩基を塩基として使用し、
   セフトリアキソン２ナトリウム塩３.５水和物を反応混
   合物から、所望によりアセトンを加えることにより直接
   得ることを特徴とする、請求項１記載の方法。
5. 【請求項５】トリアルキルアミンを塩基として使用する
   ことを特徴とする、請求項１または２記載の方法。
6. 【請求項６】トリエチルアミンを塩基として使用するこ
   とを特徴とする、請求項１または２記載の方法。
7. 【請求項７】水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウムま
   たは炭酸ナトリウムを塩基として使用することを特徴と
   する、請求項１記載の方法。