JPH0696555B2 - カルボスチリル誘導体 - Google Patents

カルボスチリル誘導体

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JPH0696555B2
JPH0696555B2 JP61181662A JP18166286A JPH0696555B2 JP H0696555 B2 JPH0696555 B2 JP H0696555B2 JP 61181662 A JP61181662 A JP 61181662A JP 18166286 A JP18166286 A JP 18166286A JP H0696555 B2 JPH0696555 B2 JP H0696555B2
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修二 寺本
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規なカルボスチリル誘導体に関する。
本発明のカルボスチリル誘導体は、文献未記載の新規化
合物であって、下記一般式（１）で表わされる。
〔式中Ａは （Ｂは低級アルキレン基）又は を示す。R1及びR2は、同一又は異なって低級アルキル基
又はフエニル環上に置換基として低級アルコキシ基を有
していてもよいフエニル低級アルキル基を示す。またこ
のR1とR2とはこれらが結合する窒素原子と共に互いに結
合して を形成してもよい。ここでR3はフエニル環上に置換基と
してハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、低級アルキルチオ基及び低級アルキレンジオキシ基
からなる群から選ばれた基を１〜２個有することのある
フエニル基を示す。Ｚは を示す。R5はシアノ基、ハロゲン原子又は基−NR6R7（R
6及びR7は同一又は異なって水素原子、低級アルキル
基、低級アルコキシカルボニル基、ベンゾイル基又は低
級アルカノイル基を示す。またこのR6及びR7はこれらが
結合する窒素原子と共に、他に酸素原子もしくは窒素原
子を介し又は介することなく互いに結合して５員又は６
員の飽和乃至不飽和複素環を形成してもよい。）を示
す。R4は水酸基、低級アルカノイルオキシ基又は低級ア
ルコキシ基を示す。Ｂは前記に同じである。カルボスチ
リル骨格の３位及び４位の炭素間結合は一重結合又は二
重結合を示す。但しR1及びR2が同一又は異なって低級ア
ルキル基又はフエニル環上に置換基として低級アルコキ
シ基を有していてもよいフエニルアルキル基を示す場
合、又はR1とR2とがこれらが結合する窒素原子と共に互
いに結合して を形成する場合であって、Ｚが を示す場合には、Ａは を示すものとする。〕 上記一般式（１）で表わされるカルボスチリル誘導体又
はその塩は、心筋の収縮を増強する作用（陽性変力作
用）、冠血流量増加作用、降圧作用、ノルエピネフイリ
ンによる血管収縮抑制作用及び消炎作用を有し、例えば
うっ血性心不全、僧帽弁膜症、心房性細動、粗動、発作
性心房性頻脈等の各種心臓疾患の治療のための強心剤、
降圧剤及び消炎剤として有用である。特に上記一般式
（１）で表わされるカルボスチリル誘導体又はその塩
は、優れた陽性変力作用、冠血流量増加作用及び降圧作
用を有する反面、心拍数の増加作用は殆んど有していな
い点において特徴を有している。また、上記一般式
（１）で表わされるカルボスチリル誘導体又はその塩
は、非常に安定であり、製剤化し易いという特徴をも有
している。更に上記一般式（１）で表わされるカルボス
チリル誘導体又はその塩は、低毒性であり、中枢性の副
作用、例えば嘔吐、運動機能の低下、振せん等の副作用
も少ないという特徴を有している。
上記一般式（１）において、定義される各基の具体例は
それぞれ以下の通りである。
低級アルキレン基としては、メチレン、エチレン、トリ
メチレン、２−メチルトリメチレン、2,2−ジメチルト
リメチレン、１−メチルトリメチレン、メチルメチレ
ン、エチルメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレ
ン、ヘキサメチレン等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖
状アルキレン基を例示できる。
低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキ
シル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基
を例示できる。
低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ、
ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の
直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を例示できる。
フエニル環上に置換基として低級アルコキシ基を有して
いてもよいフエニル低級アルキル基としては、ベンジ
ル、２−フエニルエチル、１−フエニルエチル、３−フ
エニルプロピル、４−フエニルブチル、1,1−ジメチル
−２−フエニルエチル、５−フエニルペンチル、６−フ
エニルヘキシル、２−メチル−３−フエニルプロピル、
４−メトキシベンジル、３−エトキシベンジル、２−プ
ロポキシベンジル、4-n−ブトキシベンジル、３−ペン
チルオキシベンジル、２−ヘキシルオキシベンジル、２
−（４−メトキシフエニル）エチル、１−（３−エトキ
シフエニル）エチル、３−（２−プロポキシフエニル）
プロピル、４−（4-n−ブトキシフエニル）ブチル、3,4
−ジメトキシベンジル、3,4,5−トリメトキシベンジ
ル、５−（2,3−ジメトキシフエニル）ペンチル、６−
（３−メトキシフエニル）ヘキシル基等のアルキル部分
が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であり且
つフエニル環上に置換基として炭素数１〜６の直鎖又は
分枝鎖状アルコキシ基を１〜３個有していてもよいフエ
ニルアルキル基を例示できる。
ハロゲン原子としては、弗素原子、塩素原子、臭素原
子、沃素原子等が挙げられる。
低級アルキルチオ基としては、メチルチオ、エチルチ
オ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、te
rt−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ基等の炭
素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキルチオ基を例示で
きる。
低級アルキレンジオキシ基としては、例えばメチレンジ
オキシ、エチレンジオキシ、トリメチレンジオキシ、テ
トラメチレンジオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分
枝鎖状アルキレンジオキシ基を例示できる。
フエニル環上に置換基としてハロゲン原子、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基及び低級
アルキレンジオキシ基からなる群から選ばれた基を１〜
２個有することのあるフエニル基としては、例えばフエ
ニル、２−クロロフエニル、３−クロロフエニル、４−
クロロフエニル、２−フルオロフエニル、３−フルオロ
フエニル、４−フルオロフエニル、２−ブロムフエニ
ル、３−ブロムフエニル、４−ブロムフエニル、２−ヨ
ードフエニル、４−ヨードフエニル、3,5−ジクロロフ
エニル、2,6−ジクロロフエニル、3,4−ジクロロフエニ
ル、3,4−ジフルオロフエニル、3,5−ジブロムフエニ
ル、２−メチルフエニル、３−メチルフエニル、４−メ
チルフエニル、２−エチルフエニル、３−エチルフエニ
ル、４−エチルフエニル、３−イソプロピルフエニル、
４−ヘキシルフエニル、3,4−ジメチルフエニル、2,5−
ジメチルフエニル、２−メトキシフエニル、３−メトキ
シフエニル、４−メトキシフエニル、２−エトキシフエ
ニル、３−エトキシフエニル、４−エトキシフエニル、
４−イソプロポキシフエニル、４−ヘキシルオキシフエ
ニル、3,4−ジメトキシフエニル、3,4−ジエトキシフエ
ニル、2,5−ジメトキシフエニル、２−メチルチオフエ
ニル、３−メチルチオフエニル、４−メチルチオフエニ
ル、２−エチルチオフエニル、３−エチルチオフエニ
ル、４−エチルチオフエニル、３−イソプロピルチオフ
エニル、４−ヘキシルチオフエニル、3,4−ジメチルチ
オフエニル、2,5−ジメチルチオフエニル、２−メチル
−４−クロロフエニル、２−メチル−３−クロロフエニ
ル、４−メチル−３−ブロモフエニル、3,4−メチレン
ジオキシフエニル、2,3−メチレンジオキシフエニル、
3,4−エチレンジオキシフエニル、3,4−トリメチレンジ
オキシフエニル、2,3−テトラメチレンジオキシフエニ
ル基等のフエニル環上にハロゲン原子、炭素数１〜６の
直鎖又は分枝鎖状アルキル基、炭素数１〜６の直鎖又は
分枝鎖状アルコキシ基、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖
状アルキルチオ基及び炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖状
アルキレンジオキシ基からなる群から選ばれた基を１〜
２個有することのあるフエニル基を例示できる。
低級アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イ
ソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブ
トキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチ
ルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル基等の
炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシカルボニル
基を例示できる。
低級アルカノイル基としては、ホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、
tert−ブチルカルボニル、ヘキサノイル基等の炭素数１
〜６の直鎖又は分枝鎖状アルカノイル基を例示できる。
低級アルカノイルオキシ基としては、ホルミルオキシ、
アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキ
シ、イソブチリルオキシ、ペンタノイルオキシ、tert−
ブチルカルボニルオキシ、ヘキサノイルオキシ基等の炭
素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルカノイルオキシ基を
例示できる。
R6及びR7がこれらが結合する窒素原子と共に、他に酸素
原子もしくは窒素原子を介し又は介することなく互いに
結合して形成する５員又は６員の飽和乃至不飽和複素環
基としては、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、イ
ミダゾリル、ピロリル、ピロリジル基等を例示できる。
本発明化合物は、例えば下記反応式に示す方法に従い製
造される。
反応式−１ 〔式中、Ａ、Ｂ、R3並びにカルボスチリル骨格の３位及
び４位の炭素間結合は前記に同じ。
R8は水酸基又は低級アルコキシ基を示す。〕 一般式（２）の化合物と一般式（３）の化合物との反応
は、適当な溶媒中塩基性化合物の存在下に行なわれる。
ここで使用される溶媒としては、例えば水、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、ブタノール、３−メト
キシ−１−ブタノール、エチルセロソルブ、メチルセロ
ソルブ等のアルコール類、塩化メチレン、クロロホル
ム、ジクロルエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等
のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケト
ン類、ピリジン、アセトニトリル等やこれらの混合溶媒
等を挙げることができる。また塩基性化合物としては、
例えばトリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジ
ン、ピペリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホ
リン、４−ジメチルアミノピリジン、1,5−ジアザビシ
クロ〔4,3,0〕ノネン−５（DBN）、1,8−ジアザビシク
ロ〔5,4,0〕ウンデセン−７（DBU）、1,4−ジアザビシ
クロ〔2,2,2〕オクタン（DABCO）、酢酸カリウム、酢酸
ナトリウム等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化
カリウム等の無機塩基、炭酸銀、ナトリウムメチラー
ト、ナトリウムエチラート等のアルコラート等を挙げる
ことができる。一般式（２）の化合物と一般式（３）の
化合物との使用割合としては、特に限定がなく広い範囲
内から適宜選択し得るが、通常前者に対して後者を少な
くとも等モル程度、好ましくは等モル〜５倍モル程度使
用するのがよい。該反応は、通常０〜150℃程度、好ま
しくは室温〜120℃付近にて好適に進行し、一般に１〜2
4時間程度で完結する。
反応式−２ 〔式中Ａ、Ｂ、R3並びにカルボスチリル骨格の３位及び
４位の炭素間結合は前記に同じ。R9は低級アルカノイル
基、Ｘはハロゲン原子を示す。〕 一般式（1b）の化合物と一般式（４）又は（５）の化合
物との反応は、塩基性化合物の存在下、無溶媒又は適当
な溶媒中、通常は適当な溶媒中で行なわれる。ここで使
用される塩基性化合物としては、前記反応式−１におけ
る化合物（２）と化合物（３）との反応で使用される塩
基性化合物をいずれも使用し得る。また溶媒としても前
記反応式−１における化合物（２）と化合物（３）との
反応で使用される溶媒をいずれも使用し得る。一般式
（1b）の化合物と一般式（４）又は（５）の化合物との
使用割合としては、前者に対して後者を少なくとも等モ
ル程度、一般には等モル〜大過剰量使用するのがよい。
該反応は、通常０〜150℃、好ましくは０〜80℃程度に
て好適に進行し、一般に0.5〜24時間程度で完結する。
反応式−３ 〔式中Ａ、Ｂ、R3、Ｘ並びにカルボスチリル骨格の３位
及び４位の炭素間結合は前記に同じ。R9及びR10は同一
又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示す。また
このR9及びR10はこれらが結合する窒素原子と共に、他
に酸素原子もしくは窒素原子を介し又は介することなく
互いに結合して５員又は６員の飽和乃至不飽和複素環を
形成してもよい。〕 一般式（６）の化合物のハロゲン化反応は、適当な溶媒
中又は無溶媒下、一般式（６）の化合物にハロゲン化剤
を反応させることにより行なわれる。ここで使用される
溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、
四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類、
ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド
（DMSO）等が挙げられる。ハロゲン化剤としては、カル
ボキシ基の水酸基をハロゲンに変え得る通常のハロゲン
化剤を広く使用でき、例えば塩化チオニル、オキシ塩化
リン、オキシ臭化リン、五塩化リン、五臭化リン等を挙
げることができる。化合物（６）とハロゲン化剤との使
用割合としては、特に限定されず広い範囲から適宜選択
され得るが、無溶媒下で反応を行なう場合には、通常前
者に対し後者を大過剰量、また溶媒中で反応を行なう場
合には、通常前者に対して後者を少なくとも等モル量、
好ましくは２〜４倍モル量用いるのがよい。その反応温
度及び反応時間も特に限定されないが、通常室温〜100
℃程度にて30分〜10時間程度で行なわれる。
一般式（1d）の化合物と一般式（７）の化合物との反応
は、塩基性化合物の存在下又は非存在下、適当な溶媒中
で行なわれる。ここで使用される塩基性化合物として
は、前記反応式−１における化合物（２）と化合物
（３）との反応で使用される塩基性化合物をいずれも使
用し得る。また溶媒としても前記反応式−１における化
合物（２）と化合物（３）との反応で使用される溶媒を
いずれも使用し得る。一般式（1d）の化合物と一般式
（７）の化合物との使用割合としては、通常前者に対し
て後者を少なくとも等モル程度、好ましくは等モル〜10
倍モル量使用するのがよい。該反応は、通常０〜150
℃、好ましくは室温〜100℃付近にて好適に進行し、一
般に１〜10時間程度で終了する。
反応式−４ 〔式中Ａ、Ｂ、R3、R4、Ｘ並びにカルボスチリル骨格の
３位及び４位の炭素間結合は前記に同じ。R11は低級ア
ルコキシカルボニル基、ベンゾイル基又は低級アルカノ
イル基を示す。〕 一般式（1f）の化合物の還元反応は、水素化還元剤を用
いる還元法、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素
化ホウ素ナトリウム、ジボラン等の水素化還元剤を化合
物（1f）に対して少なくとも等モル、好ましくは等モル
〜10倍モル用い、通常適当な溶媒、例えば水、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール
類、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジグライム
等のエーテル類、酢酸等を用い、通常約０〜200℃、好
ましくは０〜170℃にて、約10分間〜10時間程度で行な
うのがよい。尚、還元剤として水素化アルミニウムリチ
ウムやジボランを用いた場合には、エチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジグライム等の無水の溶媒を用いる
のがよい。このような還元反応の条件も利用できるが、
好ましくは適当な溶媒中触媒の存在下、接触水素添加す
ることにより行なうのがよい。使用される溶媒として
は、例えば水、酢酸、メタノール、エタノール、イソプ
ロパノール等のアルコール類、ヘキサン、シクロヘキサ
ン等の炭化水素類、ジエチレングリコールジメチルエー
テル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエー
テル等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエス
テル類、DMSO等の非プロトン性極性溶媒又はこれらの混
合溶媒等が挙げられる。また使用される触媒としては、
例えばパラジウム、パラジウム−黒、パラジウム−炭
素、白金、酸化白金、亜クロム酸銅、ラネーニツケル等
が挙げられる。斯かる触媒の使用量としては、化合物
（1f）に対して一般に0.02〜１倍量程度用いるのがよ
い。反応温度は通常−20〜100℃付近、好ましくは０〜7
0℃付近、水素力は通常１〜10気圧とするのがよく、該
反応は一般に0.5〜20時間程度で終了する。
一般式（1g）の化合物と一般式（８）の化合物との反応
は、塩基性化合物の存在下又は不存在下、適当な溶媒中
で行なわれる。ここで使用される塩基性化合物及び溶媒
としては、前記反応式−１における化合物（２）と化合
物（３）との反応にて使用される塩基性化合物及び溶媒
をいずれも使用し得る。化合物（８）の使用量として
は、化合物（1g）に対して少なくとも等モル、好ましく
は等モル〜1.5倍モル量とするのがよい。該反応は、通
常０〜150℃程度、好ましくは０〜80℃にて進行し、一
般に0.5〜10時間程度で完結する。
反応式−５ 〔式中R1、R2、Ｂ並びにカルボスチリル骨格の３位及び
４位の炭素間結合は前記に同じ。〕 一般式（９）の化合物とヒドロキシルアミン（3a）との
反応は、前記反応式−１における化合物（２）と化合物
（３）との反応と同様の反応条件下にて行ない得る。
反応式−６ 〔式中R1、R2並びにカルボスチリル骨格の３位及び４位
の炭素間結合は前記に同じ。〕 上記反応式−６で示される方法は、公知の一般式（10）
で表わされるカルボスチリル誘導体又はそのカルボキシ
基の活性化された誘導体と一般式（11）で表わされるア
ミン又はそのアミノ基の活性化された化合物とを通常の
アミド結合生成反応させることにより実施される。アミ
ド結合生成反応は、公知の各種方法、例えば（イ）混合
酸無水物法、例えばカルボスチリル誘導体（10）にアル
キルハロカルボン酸を反応させて混合酸無水物とし、こ
れにアミン（11）を反応させる方法；（ロ）活性エステ
ル法、例えばカルボスチリル誘導体（10）をｐ−ニトロ
フエニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエス
テル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル等の
活性エステルとし、これにアミン（11）を反応させる方
法；（ハ）カルボジイミド法、即ちカルボスチリル誘導
体（10）にアミン（11）をジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、カルボニルジイミダゾール等の活性化剤の存在下
に縮合させる方法；（ニ）その他の方法、例えばカルボ
スチリル誘導体（10）を無水酢酸等の脱水剤によりカル
ボン酸無水物とし、これにアミン（11）を反応させる方
法、カルボスチリル誘導体（10）と低級アルコールとの
エステルにアミン（11）を高圧、高温下に反応させる方
法、カルボスチリル誘導体（10）の酸ハロゲン化物、即
ちカルボン酸ハライドにアミン（11）を反応させる方法
等により実施することができる。またカルボスチリル誘
導体（10）をトリフエニルホスフイン、シアノリン酸ジ
エチル、ジエチルクロロホスフエート等のリン化合物で
活性化し、これにアミン（11）を反応させる方法等によ
ることもできる。
上記（イ）に示す混合酸無水物法において、使用される
混合酸無水物は通常のシヨツテン−バウマン反応により
得られ、これを通常単離することなくアミン（11）と反
応させることにより一般式（1j）の化合物が製造され
る。シヨツテン−バウマン反応は、通常シヨツテン−バ
ウマン反応に慣用の塩基性化合物、例えばトリエチルア
ミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジ
ン、DBN、DBU、DABCO等の有機塩基及び炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム等の無機塩基の存在下、約−20〜100℃、好ましくは
０〜50℃にて約５分〜10時間、好ましくは５分〜２時間
を要して行なわれる。得られた混合酸無水物とアミン
（11）との反応は、約−20〜150℃、好ましくは10〜50
℃にて約５分〜10時間、好ましくは５分〜５時間を要し
て行なわれる。また上記混合酸無水物は、一般にこの種
混合酸無水物法に慣用の溶媒、具体的には塩化メチレ
ン、クロロホルム、ジクロルエタン等のハロゲン化炭化
水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化
水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメ
トキシエタン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル
等のエステル類、DMF、DMSO、ヘキサメチルリン酸トリ
アミド（HMPA）等の非プロトン性極性溶媒等の適当な溶
媒中又は非存在下で行なわれる。尚、上記混合酸無水物
の製造において使用されるアルキルハロカルボン酸とし
てはクロロ蟻酸メチル、ブロモ蟻酸エチル、クロロ蟻酸
イソブチル等を例示でき、これらは通常カルボスチリル
誘導体（10）に対し少なくとも等モル量、好ましくは約
１〜２倍モル量用いられる。またアミン（11）の使用量
としては、通常カルボスチリル誘導体（10）に対した少
なくとも等モル量、好ましくは約１〜２倍モルとするの
がよい。
上記（ロ）に示す活性エステル法は、例えばＮ−ヒドロ
キシコハク酸イミドエステルを用いる場合を例にとれ
ば、反応に影響を与えない適当な溶媒中で行なわれる。
該溶媒としては、具体的には塩化メチレン、クロロホル
ム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等
のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル
類、DMF、DMSO、HMPA等の非プロトン性極性溶媒等が挙
げられる。反応は、０〜150℃、好ましくは10〜100℃で
５〜30時間で終了する。アミン（11）とＮ−ヒドロキシ
コハク酸イミドエステルとの使用割合は、後者に対して
前者を通常少なくとも等モル、好ましくは等モル〜２倍
モルとするのが望ましい。
上記（ニ）に示すカルボン酸ハライドにアミン（11）を
反応させる方法を採用する場合、該反応は脱ハロゲン化
水素化剤の存在下適当な溶媒中で行なわれる。この脱ハ
ロゲン化水素剤としては、通常の塩基性化合物が用いら
れる。塩基性化合物としては、公知のものを広く使用で
き、例えばシヨツテン−バウマン反応に用いられる塩基
性化合物の他に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸銀、ナトリウ
ムメチラート、ナトリウムエチラート等のアルコラート
等を挙げることができる。尚、アミン（11）を過剰量用
いて脱ハロゲン化水素剤として兼用できる。溶媒として
は前記混合酸無水物法に用いられる溶媒の他、例えばメ
タノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、３
−メトキシ−１−ブタノール、エチルセロソルブ、メチ
ルセロソルブ等のアルコール類、ピリジン、アセトン、
アセトニトリル等又は上記溶媒の二以上の混合溶媒等を
挙げることができる。アミン（11）とカルボン酸ハライ
ドとの使用割合は、特に限定されず広範囲内で適宜選択
されるが、通常前者に対して後者を少なくとも等モル量
程度、好ましくは等モル〜２倍モル量用いるのがよい。
該反応は、通常−30〜180℃程度、好ましくは約０〜150
℃で行なわれ、一般に５分〜30時間で反応は完結する。
上記においてカルボン酸ハライドは、例えばカルボスチ
リル誘導体（10）とハロゲン化剤とを無溶媒下又は溶媒
の存在下に反応させることにより製造される。溶媒とし
ては、反応に悪影響を与えないものであれば使用でき、
例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素類、クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素等のハ
ロゲン化炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル等のエーテル類、DMF、DMSO等が
挙げられる。ハロゲン化剤としては、カルボキシ基の水
酸基をハロゲンに変える、通常のハロゲン化剤を使用で
き、例えば塩化チオニル、オキシ塩化リン、オキシ臭化
リン、五塩化リン、五臭化リン等が例示される。カルボ
スチリル誘導体（10）とハロゲン化剤との使用割合は、
特に限定されず適宜選択されるが、無溶媒下で反応を行
なう場合には、通常前者に対して後者を大過剰量、また
溶媒中で反応を行なう場合には、通常前者に対して後者
を少なくとも等モル量程度、好ましくは２〜４倍モル量
を用いるのがよい。その反応温度（及び反応時間）も特
に限定されないが、通常室温〜100℃程度、好ましくは5
0〜80℃にて、30分間〜６時間程度で行なわれる。
またカルボスチリル誘導体（10）をトリフエニルホスフ
インやジエチルクロロホスフエート等のリン化合物で活
性化し、これにアミン（11）を反応させる方法は、適当
な溶媒中で行なうことができる。ここで溶媒としては、
反応に影響を与えないものならいずれでも使用できる
が、具体的には塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロ
エタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテ
ル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、DMF、D
MSO、HMPA等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。
上記反応では、アミン（11）自体が塩基性化合物として
働くため、これを理論量より過剰量用いることにより、
反応は良好に進行するが、必要に応じて、他の塩基性化
合物、例えばトリエチルアミン、トリメチルアミン、ピ
リジン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、DB
N、DBU、DABCO等の有機塩基及び炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の
無機塩基を用いることもできる。該反応は、約０〜150
℃、好ましくは約０〜100℃において行なわれ、反応時
間は約１〜30時間である。カルボスチリル誘導体（10）
に対するリン化合物及びアミン（11）の使用量として
は、それぞれ通常少なくとも等モル量程度、好ましくは
１〜３倍モル量とされる。
反応式−７ 〔式中R3、Ａ並びにカルボスチリル骨格の３位及び４位
の炭素間結合は前記に同じ。X1はハロゲン原子、低級ア
ルカンスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ
基又はアラルキルスルホニルオキシ基を示す。〕 一般式（1k）で表わされる化合物は、一般式（12）で表
わされる化合物と一般式（13）で表わされる化合物とを
反応させることにより製造される。この反応は、前記し
たカルボン酸ハライドにアミン（11）を反応させる方法
と同様の操作及び条件下に実施することができる。
尚、上記一般式（13）で表わされる化合物において、X1
で定義されるハロゲン原子としては具体的には塩素、弗
素、臭素及び沃素原子であり、低級アルカンスルホニル
オキシ基としては具体的にはメタンスルホニルオキシ、
エタンスルホニルオキシ、プロパンスルホニルオキシ、
イソプロパンスルホニルオキシ、ブタンスルホニルオキ
シ、tert−ブタンスルホニルオキシ、ペンタンスルホニ
ルオキシ、ヘキサンスルホニルオキシ基等を例示でき、
またアリールスルホニルオキシ基としては具体的にはフ
エニルスルホニルオキシ、４−メチルフエニルスルホニ
ルオキシ、２−メチルフエニルスルホニルオキシ、４−
ニトロフエニルスルホニルオキシ、４−メトキシフエニ
ルスルホニルオキシ、３−クロルフエニルスルホニルオ
キシ、α−ナフチルスルホニルオキシ基等の置換又は未
置換のアリールスルホニルオキシ基を例示でき、またア
ラルキルスルホニルオキシ基としては具体的にはベンジ
ルスルホニルオキシ、２−フエニルエチルスルホニルオ
キシ、４−フエニルブチルスルホニルオキシ、４−メチ
ルベンジルスルホニルオキシ、２−メチルベンジルスル
ホニルオキシ、４−ニトロベンジルスルホニルオキシ、
４−メトキシベンジルスルホニルオキシ、３−クロロベ
ンジルスルホニルオキシ、α−ナフチルメチルスルホニ
ルオキシ基等の置換又は未置換のアラルキルスルホニル
オキシ基等を例示できる。
前記反応式−１、３、５及び７において、出発原料とし
て用いられる化合物（２）、化合物（６）、化合物
（９）及び化合物（12）は、例えば下記反応式に示す方
法に従い合成され得る。またこの化合物（２）、化合物
（６）、化合物（９）及び化合物（12）は、化合物
（１）を合成するための中間体として有用であるばかり
でなく、それ自身化合物（１）と同様の薬理作用を有
し、例えば強心剤として有用である。
反応式−８ 〔式中R3、Ｂ並びにカルボスチリル骨格の３位及び４位
の炭素間結合は前記に同じ。〕 一般式（10）の化合物と一般式（14）の化合物との反応
は、前記反応式−６における化合物（10）と化合物（1
1）との反応と同様の反応条件下にて行ない得る。
反応式−９ 〔式中R3、Ａ、Ｂ、X1並びにカルボスチリル骨格の３位
及び４位の炭素間結合は前記に同じ。〕 一般式（12）の化合物と一般式（15）の化合物との反応
は、前記反応式−７における化合物（12）と化合物（1
3）との反応と同様の反応条件下にて行ない得る。
反応式−10 〔式中R3、Ａ、Ｂ並びにカルボスチリル骨格の３位及び
４位の炭素間結合は前記に同じ。〕 一般式（２）の化合物の還元反応には、種々の方法が適
用されるが、例えば水素化還元剤を用いる方法が好適に
利用される。用いられる水素化還元剤としては、例えば
水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウ
ム、ジボラン等が挙げられ、これらの使用量は通常化合
物（２）に対して少なくとも等モル、好ましくは等モル
〜10倍モルの範囲である。この還元反応は、通常適当な
溶媒、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパ
ノール等の低級アルコール類、テトラヒドロフラン、ジ
エチルエーテル、ジグライム等のエーテル類、DMF、酢
酸等の極性溶媒又はこれらの混合溶媒等を用い、通常約
−60〜50℃、好ましくは30℃〜室温にて、約10分間〜３
時間程度で行なわれる。尚、還元剤として水素化アルミ
ニウムリチウムやジボランを用いた場合には、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジグライム等の無水の
溶媒を用いるのがよい。
反応式−11 〔式中R1、R2、Ｂ、Ｘ並びにカルボスチリル骨格の３位
及び４位の炭素間結合は前記に同じ。〕 一般式（16）の化合物とアミン誘導体（17）との反応
は、無溶媒で又は通常の不活性溶媒中で、室温〜200℃
程度、好ましくは室温〜120℃の温度条件下、１〜24時
間程度で完結する。不活性溶媒としては、例えばジオキ
サン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチ
ルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、メタノ
ール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコー
ル類、DMF、DMSO、HMPA、アセトン、アセトニトリル等
の極性溶剤を使用できる。上記反応は、より有利には塩
基性化合物を脱酸剤として用いて行なわれる。該塩基性
化合物には、原料とするアミン誘導体（17）自体も含ま
れ、これを過剰量用いる場合は、他の塩基性化合物を用
いる必要はないが、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウ
ムアミド、水素化ナトリウム等の無機塩基、トリエチル
アミン、トリプロピルアミン、ピリジン、キノリン等の
有機塩基等を使用することができる。上記反応は、必要
に応じ反応促進剤として、沃化カリウム、沃化ナトリウ
ム等の沃化アルカリ金属化合物又はHMPAを添加しても行
ない得る。上記反応における化合物（16）とアミン誘導
体（17）との使用割合は、特に限定されず広い範囲内で
適宜選択されるが、通常前者に対して後者を等モル〜過
剰量、好ましくは等モル〜５倍モルとするのがよい。
反応式−12 〔式中Ｂ並びにカルボスチリル骨格の３位及び４位の炭
素間結合は前記に同じ。〕 一般式（18）の化合物とヒドロキシルアミン（3a）との
反応は、前記反応式−１における化合物（２）と化合物
（３）との反応と同様の反応条件下にて行ない得る。
反応式−13 〔式中R3、Ａ、Ｂ、Ｘ並びにカルボスチリル骨格の３位
及び４位の炭素間結合は前記に同じ。〕 一般式（1d）の化合物とMCN（19）との反応は、適当な
溶媒中で行なうことができる。ここでMCNとしては、例
えばシアン化カリウム、シアン化ナトリウム、シアン化
銀、シアン化銅、シアン化カルシウム等のシアン化物を
例示できる。使用される溶媒としては、水、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、
クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素等のハロゲ
ン化炭化水素類、アセトニトリル、DMF、DMSO等の極性
溶媒等を例示できる。MCN（19）の使用量としては、通
常化合物（1d）に対して少なくとも等モル、好ましくは
等モル〜1.5倍モル量とするのがよい。該反応は、通常
室温〜150℃、好ましくは50〜120℃付近にて、30分〜10
時間程度で終了する。また該反応系内に、トリ−ｎ−ブ
チルアンモニウムアイオダイド、テトラブチルアンモニ
ウムブロマイド等のアルキルアンモニウムハライド類、
1,4,7,10−テトラオキサシクロドデカン、1,4,7,10,13
−ペンタオキサシクロペンタデカン、1,4,7,10,13,16−
ヘキサオキサシクロオクタデカン等のクラウンエーテル
類等の相関移動触媒等を加えることにより、上記反応は
有利に進行する。
反応式−14 〔式中R3、Ａ、Ｂ、X1並びにカルボスチリル骨格の３位
及び４位の炭素間結合は前記に同じ。
ここでR4、R5及びＢは前記に同じ。〕 一般式（12）の化合物と一般式（20）の化合物との反応
は、前記反応式−11における化合物（16）と化合物（1
7）との反応と同様の反応条件下にて行ない得る。
上記反応式−14において、原料として用いられる化合物
（20）は、例えば下記反応式−15に示す方法により製造
され得る。
反応式−15 〔式中R3、Ｂ及びＸは前記に同じ。X2はハロゲン原子を
示す。〕 一般式（21）の化合物と一般式（22）の化合物との反応
は、適当な溶媒中塩基性化合物の存在下に行ない得る。
ここで使用される溶媒及び塩基性化合物としては、前記
反応式−１における化合物（２）と化合物（３）との反
応において使用される溶媒及び塩基性化合物をいずれも
使用することができる。化合物（22）の使用量として
は、化合物（21）に対して通常少なくとも等モル、好ま
しくは等モル〜1.5倍モル量とするのがよい。該反応
は、通常０〜150℃、好ましくは室温〜100℃付近にて好
適に進行し、一般に１〜24時間程度で完了する。該反応
系内には、前記反応式−13における化合物（1d）とMCN
（19）との反応で例示した相関移動触媒等を加えること
により、上記反応は有利に進行する。
反応式−16 〔式中R1、R2及びＡは前記に同じ。〕 一般式（1n）の化合物の還元には、通常の接触還元条件
が適用される。用いられる触媒としては、パラジウム、
パラジウム−炭素、プラチナ、ラネ−ニツケル等の金属
を例示でき、斯かる金属を通常の触媒量で用いるのがよ
い。また用いられる溶媒としては、例えば水、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、ヘキサン、シクロヘキサン、酢酸エチ
ル又はこれらの混合溶媒等を挙げることができる。該反
応は、常圧及び加圧下のいずれでも行ない得るが、通常
常圧〜20kg/cm2、好ましくは常圧〜10kg/cm2にて行なう
のがよい。また反応温度としては、通常０〜150℃程
度、好ましくは室温〜100℃とするのがよい。
また一般式（1m）の化合物の脱水素反応は、適当な溶媒
中酸化剤を使用して行なわれる。用いられる酸化剤とし
ては、例えば2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノベンゾキノ
ン、クロラニル（2,3,5,6−テトラクロロベンゾキノ
ン）等のベンゾキノン類、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、
Ｎ−クロロコハク酸イミド、臭素等のハロゲン化剤、二
酸化セレン、パラジウム炭素、パラジウム黒、酸化パラ
ジウム、ラネ−ニツケル等の脱水素化触媒を挙げること
ができる。酸化剤の使用量としては、特に限定されず広
い範囲から適宜選択すればよいが、ハロゲン化剤の場合
には通常化合物（1m）に対して等モル〜５倍モル量、好
ましくは等モル〜２倍モル量使用するのがよく、また脱
水素化触媒の場合には通常過剰量用いるのがよい。また
溶媒としては、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メト
キシエタノール、ジメトキシエタン等のエーテル類、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジ
クロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化
炭素等のハロゲン化炭化水素類、ブタノール、アミルア
ルコール、ヘキサノール等のアルコール類、酢酸等の極
性プロトン溶媒、DMF、DMSO、HMPA等の極性非プロトン
溶媒類等を例示できる。該反応は、通常室温〜300℃、
好ましくは室温〜200℃にて行なわれ、一般に１〜40時
間程度で反応は終了する。
更に一般式（１）で表わされる化合物のうち、カルボス
チリル骨格の３位及び４位の炭素間結合が二重結合であ
る化合物は、下記反応式−17に示すようにラクタム−ラ
クチム型の互変異性をとり得る。
反応式−17 〔式中Ａ、R1及びR2は前記に同じ。〕 本発明の一般式（１）で表わされるカルボスチリル誘導
体のうち、塩基性基を有する化合物は、医薬的に許容さ
れる酸を作用させることにより容易に酸付加塩とするこ
とができる。該酸としては例えば、塩酸、硫酸、リン
酸、臭化水素酸等の無機酸、シユウ酸、マレイン酸、フ
マール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸等の
有機酸を挙げることができる。
斯くして得られる各々の行程での目的化合物は、通常の
分離手段により容易に単離精製することができる。該分
離手段としては、例えば溶媒抽出法、希釈法、再結晶
法、カラムクロマトグラフイー、プレパラテイブ薄層ク
ロマトグラフイー等を例示できる。
尚本発明は光学異性体及び立体異性体も当然に包含する
ものである。
一般式（１）の化合物は通常、一般的な医薬製剤の形態
で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、
結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈
剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤と
しては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代
表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳
剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤
等）等が挙げられる。錠剤の形態に成形するに際して
は、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用で
き、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿
素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロ
ース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノー
ル、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶
液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセ
ルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の
結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテ
ン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシ
ウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセ
リド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、
カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アン
モニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進
剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳
糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸
着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエ
チレングリコール等の滑沢剤等が例示できる。さらに錠
剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣
錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フイルムコーテイング
錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の
形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来
公知のものを広く使用でき、例えばブドウ糖、乳糖、デ
ンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の
賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エ
タノール等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤
等が例示できる。坐剤の形態に成形するに際しては、担
体として従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエ
チレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級ア
ルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド
等を挙げることができる。注射剤として調製される場合
には、液剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であ
るのが好ましく、これら液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に
成形するに際しては、希釈剤としてこの分野において慣
用されているものをすべて使用でき、例えば水、エチル
アルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イソス
テアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアル
コール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
類等を挙げることができる。なお、この場合等張性の溶
液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリ
セリンを製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解
補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に必
要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や
他の医薬品を該製剤中に含有せしめてもよい。
斯くして調製される医薬製剤中に含有されるべき一般式
（１）の化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選
択されるが、通常全組成物中１〜70重量％、好ましくは
１〜30重量％とするのがよい。
また上記医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種製
剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の程度等
に応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液剤、
懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経口投
与される。また注射剤の場合には単独であるいはブドウ
糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与さ
れ、更には必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もし
くは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与され
る。
上記医薬製剤の投与量は用法、患者の年齢、性別その他
の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常有
効成分である一般式（１）の化合物の量は１日当り体重
1kg当り約0.01〜10mgとするのがよい。また、投与単位
形態中に有効成分を0.1〜200mg含有せしめるのがよい。
実施例 以下に参考例、実施例、薬理試験結果及び製剤例を挙げ
る。
参考例１ ２−（４−クロロベンゾイル）エチルクロリド4.12g及
びヨウ化ナトリウム6.08gをジメチルホルムアミド50ml
中に分散させ、50℃にて1.5時間加熱後、６−（１−ピ
ペラジニルカルボニル）−3,4−ジヒドロカルボスチリ
ル塩酸塩3gのジメチルホルムアミド50ml溶液を加え、次
に炭酸カリウム9.8gを加え、70℃にて３〜４時間加熱反
応する。反応終了後、不溶物を去後、溶媒を減圧留去
する。得られた残渣をクロロホルムにて抽出、硫酸カル
シウムにて乾燥後、濃縮する。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（溶出液；ジクロロメタ
ン：メタノール＝50:1）より精製後、エタノール−ジエ
チルエーテルより再結晶して、2.29gの６−｛４−〔２
−（４−クロロベンゾイル）エチル〕−１−ピペラジニ
ルカルボニル｝−3,4−ジヒドロカルボスチリルを得
る。
白色粉末状 mp.198-200℃（分解） 適当な出発原料を用い、参考例１と同様にして下記第１
表に示す化合物を得る。
参考例５ ６−カルボキシカルボスチリル3.45g及びトリエチルア
ミン3.1mlをDMF35mlに溶解し室温撹拌下、クロルギ酸イ
ソブチル2.8mlのDMF5ml溶液を滴下する。室温で１時間
撹拌後、１−〔２−（４−クロロベンゾイル）エチル〕
ピペラジル5.31gのDMF10ml溶液を滴下し、室温で10時間
撹拌する。反応混合物を、飽和重曹水に注ぎ込み、クロ
ロホルムで抽出する。クロロホルム層を水、飽和食塩水
の順に洗浄後、硫酸カルシウムで乾燥する。溶媒を減圧
留去し、エタノール−ジエチルエーテルより再結晶して
3.1gの６−｛４−〔２−（４−クロロベンゾイル）エチ
ル〕−１−ピペラジニルカルボニル｝−3,4−ジヒドロ
カルボスチリル・塩酸塩・１水和物を得る。
mp.198-200℃（分解） 白色粉末状 適当な出発原料を用い、参考例５と同様にして前記参考
例２〜４の化合物を得る。
参考例６ ６−〔４−（２−ベンゾイルエチル）−１−ピペラジニ
ルカルボニル〕−3,4−ジヒドロカルボスチリル2.6gを
メタノール−ジメチルホルムアミド（1:1）150mlに懸濁
し、室温下に水素化ホウ素ナトリウム0.26gを加えて１
時間撹拌する。２モル塩酸にて、過剰の水素化ホウ素ナ
トリウムを分解し、溶媒を留去する。残渣を水−酢酸エ
チルにて分配し、有機層を水洗、乾燥後溶媒を留去す
る。残渣をエタノール−濃塩酸にて塩酸塩とし、エタノ
ール−水より再結晶して、0.8gの６−〔４−（３−フエ
ニル）−３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペラジニル
カルボニル〕−3.4−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸
塩を得る。
mp.236-238℃ 無色粉末状 参考例７ 適当な出発原料を用い、参考例６と同様にして下記化合
物を得る。
６−〔４−（２−フエニル−２−ヒドロキシエチル）−
１−ピペラジニルカルボニル〕−3.4−ジヒドロカルボ
スチリル・１塩酸塩・1/2水和物 無色粉末状 mp.214-223（分解）（エタノール−水より再結晶） 参考例８ ６−（α−クロロアセチル）−3,4−ジヒトロカルボス
チリル6.7gの無水ジメチルホルムアミド60ml溶液に、４
−（３−クロロベンゾイル）ピペラジン11.5g及びトリ
エチルアミン5mlを加え50〜60℃で１時間撹拌する。反
応液を多量の水に注ぎ、有機層をクロロホルムにて抽出
する。クロロホルム層を水洗、脱水ののち、クロロホル
ムを留去する。メタノール−クロロホルムより再結晶し
て無色粉末状の６−〔４−（３−クロロベンゾイル）−
１−ピペラジニルアセチル〕−3,4−ジヒドロカルボス
チリル・1/2水和物5.5gを得る。
mp.231-234℃ 参考例９ 参考例８と同様にして適当な出発原料を用いて以下の化
合物を得る。
６−〔４−（3,4−メチレンジオキシベンゾイル）−１
−ピペラジニルアセチル〕−3,4−ジヒドロカルボスチ
リル・１塩酸塩・１水和物 mp.207-210℃（メタノールより再結晶） 無色粉末状晶 参考例10 ６−〔４−（１−ピペラジニル）アセチル〕−3,4−ジ
ヒドロカルボスチリル・１塩酸塩・３水和物3.12gをエ
タノール30ml及び水15ml中に分散し、酢酸ナトリウム2.
5g及びヒドロキシルアミン塩酸塩1.2gを加え、１時間加
熱還流する。反応終了後、溶媒を減圧留去後、得られた
残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽
出する。飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて
乾燥、溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーにて精製して、６−〔２−ヒドロ
キシルイミノ−２−（１−ピペラジニル）エチル〕−3,
4−ジヒドロカルボチリル1,5gを得る。
参考例11 ベンゼン4ml及び50％水酸化ナトリウム水溶液10ml中
に、α−フエニルアセトニトリル1.2ml、ブロモクロロ
プロパン1ml及び触媒量のヨウ化トリ−ｎ−ブチルアン
モニウムを加え、窒素気流中、室温にて終夜撹拌する。
その後、ブロモクロロプロパン0.5mlを追加し、40℃に
て３時間反応する。反応終了後、ジエチルエーテルにて
抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて
乾燥する。溶媒を減圧留去して、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーにて精製して、1.7gの４
−クロロ−１−シアノ−ブチルベンゼンを得る。
NMR（CDCl3）δ： 1.70〜2.20（m,4H） 3.30〜3.60（m,2H） 3.75（t,1H,J＝6Hz） 7.30（s,5H） 実施例１ ６−〔４−（２−ベンゾイルエチル）−１−ピペラジニ
ルカルボニル〕−3,4−ジヒドロカルボスチリル20g及び
ヒドロキシルアミン・塩酸塩5.33gをピリジン40mlに分
散させ、100℃にて４時間撹拌する。反応終了後、反応
混合物を水に注ぎ込み、クロロホルムにて抽出、炭酸カ
リウムにて乾燥後、溶媒を留去する。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出液；ジクロロ
メタン：メタノール＝50:1）にて精製後、エタノールよ
り再結晶して、６−〔４−（３−ヒドロキシイミノ−３
−フエニルプロピル）−１−ピペラジニルカルボニル〕
−3,4−ジヒドロカルボスチリル・1/2水和物8.79gを得
る。
白色粉末状 mp.167〜169℃（分解） 実施例２ ６−｛４−〔２−（４−クロロベンゾイル）エチル〕−
１−ピペラジニルカルボニル｝−3.4−ジヒドロカルボ
スチリル1.7g、ヒドロキシルアミン・塩酸塩0.83g及び
酢酸ナトリウム2.29gをエタノール40ml及び水20mlに溶
かし、室温にて一夜撹拌後、反応混合物を減圧濃縮す
る。得られた残渣をクロロホルムにて抽出、炭酸ナトリ
ウムにて乾燥後、溶媒を留去する。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（溶出液；ジクロロメ
タン：メタノール＝50:1）により精製後、エタノールよ
り再結晶して、1.2gの６−｛４−〔３−（４−クロロベ
ンゾイル）−３−ヒドロキシルイミノプロピル〕−１−
ピペラジニルカルボニル｝−3,4−ジヒドロカルボスチ
リルを得る。
白色粉末状 mp.207〜209℃（分解） 実施例３ ６−〔４−（ベンゾイルメチル）−１−ピペラジニルカ
ルボニル〕−3,4−ジヒドロカルボスチリル2g、メトキ
シルアミン・塩酸塩0.53g及び酢酸ナトリウム0.78gをエ
タノール10ml及び水5mlに溶解し、４時間撹拌、加熱還
流する。その後、更にメトキシルアミン塩酸塩0.53g及
び酢酸ナトリウム0.78gを追加後、更に２時間撹拌、加
熱還流する。反応終了後、溶媒を減圧留去する。得られ
た残渣をクロロホルムにて抽出、炭酸ナトリウムにて乾
燥後、溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（溶出液；ジクロロメタン：メタ
ノール＝50:1）にて精製後、アセトン中蓚酸と撹拌する
ことにより蓚酸塩とし、エタノール−水より再結晶し
て、2.6gの６−〔４−（２−フエニル−２−メトキシイ
ミノエチル）−１−ピペラジニルカルボニル〕−3,4−
ジヒドロカルボスチリル・蓚酸塩を得る。
白色粉末状 mp.203〜205℃（分解） 適当な出発原料を用い、前記実施例１〜３と同様にして
下記第２表に示す化合物を得る。
実施例14 ６−〔４−（２−フエニル−２−ヒドロキシイミノエチ
ル）−１−ピペラジニルカルボニル〕−3,4−ジヒドロ
カルボスチリル5.3g、無水酢酸1.91ml及びトリエチルア
ミン5.64mlを塩化メチレン60mlに溶解し、室温にて一夜
撹拌する。反応終了後、反応混合物を水に注ぎ込み、炭
酸ナトリウムにて塩基性にした後、塩化メチレンにて抽
出する。乾燥、溶媒を留去後、アセトン中蓚酸と撹拌す
ることにより蓚酸塩とし、エタノール−水より再結晶し
て、5.28gの６−〔４−（２−フエニル−２−アセトキ
シイミノエチル）−１−ピペラジニルカルボニル〕−3,
4−ジヒドロカルボスチリル・蓚酸塩・１水和物を得
る。
黄色粉末状 mp.110〜130℃（分解） 実施例15 実施例14と同様にして適当な出発原料を用いて、以下の
化合物を得る。
６−〔４−（３−フエニル−３−アセトキシイミノプロ
ピル）−１−ピペラジニルカルボニル〕−3.4−ジヒド
ロカルボスチリル・蓚酸塩 白色粉末状（エタノール−水より再結晶） mp.193〜194℃（分解） ６−〔４−（４−フエニル−４−アセトキシイミノブチ
ル）−１−ピペラジニルカルボニル〕−3,4−ジヒドロ
カルボスチリル・蓚酸塩・1/2水和物 白色粉末状（エタノール−水より再結晶） mp.175〜180℃（分解） 実施例16 ６−〔４−（２−ヒドロキシ−２−フエニルエチル）−
１−ピペラジニルカルボニル〕−3,4−ジヒドロカルボ
スチリル5.2gをクロロホルム100mlに溶解し、これに塩
化チオニル3.16mlを滴下する。70℃にて８時間加熱後、
析出晶を取、得られた結晶を、水−エタノールより再
結晶して、3.5gの６−〔４−（２−クロロ−２−フエニ
ルエチル）−１−ピペラジニルカルボニル〕−3,4−ジ
ヒドロカルボスチリル塩酸塩を得る。
mp.229〜231℃（分解） 淡黄色粉末状 実施例17 適当な出発原料を用い、実施例16と同様にして以下の化
合物を得る。
６−〔４−（３−クロロ−３−フエニルプロピル）−１
−ピペラジニルカルボニル〕−3,4−ジヒドロカルボス
チリル・塩酸塩 mp.239〜241℃（分解） 淡黄色粉末状（エタノール−水より再結晶） 実施例18 ６−〔４−（３−クロロ−３−フエニルプロピル）−１
−ピペラジニルカルボニル〕−3,4−ジヒドロカルボス
チリル・塩酸塩1g、メチルアミン・塩酸塩0.17g及び炭
酸カリウム1.23gをアセトニトリル20mlに分散させ、60
℃にて４時間撹拌する。反応終了後、反応混合物を水に
注ぎ込み、塩化メチレンにて抽出する。炭酸ナトリウム
にて乾燥後、溶媒を留去する。シリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（溶出液；ジクロロメタン：メタノール＝
20:1）にて精製後、クエン酸塩として、エタノール−水
より再結晶して0.5gの６−〔４−（３−メチルアミノ−
３−フエニルプロピル）−１−ピペラジニルカルボニ
ル〕−3,4−ジヒドロカルボスチリル・２クエン酸塩を
得る。
白色粉末状 mp.150〜156（分解） 実施例19 ６−〔４−（３−フエニル−３−クロロプロピル）−１
−ピペラジニルカルボニル〕−3,4−ジヒドロカルボス
チリル3g及びピロリジン2.8mlをアセトニトリル50mlに
分散させ、60℃にて、４時間撹拌する。反応終了後、反
応混合物をクロロホルムにて抽出、炭酸ナトリウムにて
乾燥後、溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（溶出液；ジクロロメタン：メ
タノール＝20:1）にて精製後、アセトン中クエン酸と撹
拌することにより、クエン酸塩とし、エタノール−水よ
り再結晶して、2.8gの６−｛４−〔３−フエニル−３−
（１−ピロリジニル）プロピル〕−１−ピペラジニルカ
ルボニル｝−3,4−ジヒドロカルボスチリル・２クエン
酸塩を得る。
mp.111〜119℃（分解） 淡黄色粉末状 適当な出発原料を用い、実施例18及び19と同様にして下
記第３表に示す化合物を得る。
実施例25 ６−〔４−（４−フエニル−４−アセトキシイミノブチ
ル）−１−ピペラジニルカルボニル〕−3,4−ジヒドロ
カルボスチリル21.7g、及び酸化白金1gを酢酸300mlに分
散させ、室温、常圧にて、水素添加する。水素添加終了
後、酸化白金を去し、液を濃縮する。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出液；ジク
ロロメタン：メタノール＝20:1）にて精製後、エタノー
ル中塩酸と反応させることにより、塩酸塩とし、エタノ
ール−水より再結晶して、8.5gの６−〔４−（４−フエ
ニル−４−アミノブチル）−１−ピペラジニルカルボニ
ル〕−3,4−ジヒドロカルボスチリル２塩酸塩・1/2水和
物を得る。
白色粉末状 mp.258〜259℃ 実施例26 ６−〔４−（４−フエニル−４−アミノブチル）−１−
ピペラジニルカルボニル〕−3,4−ジヒドロカルボスチ
リル2gをクロロホルム30mlに溶解し、０〜５℃でギ酸イ
ソブチルクロリド0.76mlを加える。同温度にて３時間撹
拌後、反応液を濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（溶出液；クロマトグラフイ
ー：メタノール＝40:1）にて精製後、アセトン中蓚酸と
撹拌することにより蓚酸塩とし、エタノール−水より再
結晶して、1.9gの６−〔４−（４−フエニル−４−イソ
ブトキシカルボニルアミノブチル）−１−ピペラジニル
カルボニル〕−3,4−ジヒドロカルボスチリル・蓚酸塩
を得る。
mp.221〜222℃ 白色粉末状 適当な出発原料を用い、実施例26と同様にして下記第４
表に示す化合物を得る。
実施例29 ６−〔４−（３−クロロベンゾイル）−１−ピペラジニ
ルアセチル〕−3,4−ジヒドロカルボスチリル・塩酸塩
・１水和物4gをエタノール390ml及び水15ml中に分散
し、酢酸ナトリウム2.5g及びヒドロキシアミン塩酸塩1.
2gを加え、１時間加熱還流する。反応終了後、溶媒を減
圧留去後、得られた残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、
クロロホルムにて抽出する。飽和食塩水にて洗浄後、硫
酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を留去する。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出液；ジ
クロロメタン→ジクロロメタン：メタノール＝10:5）に
て精製後、メタノール−クロロホルムにて再結晶して、
６−｛２−ヒドロキシルイミノ）−２−〔４−（３−ク
ロロベンゾイル）−１−ピペラジニル〕エチル｝−3,4
−ジヒドロカルボスチリル2.0gを得る。
mp.205〜207℃（分解） 無色プリズム状 適当な出発原料を用い、実施例29と同様にして下記第５
表に示す化合物を得る。
実施例32 コハク酸イミド3,4−ジヒドロカルボスチリル−６−カ
ルボスチリル−６−カルボキシレート127mg及び（３−
ヒドロキシイミノ−３−フエニルプロピル）ピペラジン
123mgをジメチルホルムアミド2mlに溶解し、一昼夜撹拌
する。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出し、
水及び飽和食塩水を洗浄する。炭酸カリウムで乾燥後、
溶媒を減圧留去し、残渣をエタノールより再結晶して６
−〔４−（３−ヒドロキシイミノ−３−フエニルプロピ
ル）−１−ピペラジニルカルボニル〕−3,4−ジヒドロ
カルボスチリル・1/2水和物102mgを得る。
mp.167〜169℃（分解） 白色粉末状 適当な出発原料を用い、実施例32と同様にして前記実施
例２〜28及び後記実施例39〜41の化合物を得る。
実施例33 ６−カルボキシ−3,4−ジヒドロカルボスチリル1.0g、D
CC1.3g及び（３−ヒドロキシイミノ−３−フエニルプロ
ピル）ピペラジン1.47gをジオキサン10mlに懸濁させ、6
0〜70℃で５時間撹拌する。反応終了後溶媒を留去し、
エーテルを加えて析出晶を去する。母液を濃縮後、残
渣にクロロホルムを加えて溶解し、水及び飽和食塩水で
洗浄する。炭酸カリウムで乾燥後、溶媒を留去する。残
渣をエタノールより再結晶して、320mgの６−〔４−
（３−ヒドロキシイミノ−３−フエニルプロピル）−１
−ピペラジニルカルボニル〕−3,4−ジヒドロカルボス
チリル・1/2水和物を得る。
mp.167〜169℃（分解） 白色粉末状 適当な出発原料を用い、実施例33と同様にして前記実施
例２〜28及び後記実施例39〜41の化合物を得る。
実施例34 ６−カルボキシ−3,4−ジヒドロカルボスチリル1.6g及
びトリエチルアミン0.8mlをテトラヒドロフラン（THF）
10mlに懸濁させ、室温撹拌下にジエチルクロロホスフエ
ート1.0gのTHF10ml溶液を滴下し室温で３時間撹拌す
る。このものに（３−ヒドロキシ−フエニルプロピル）
ピペラジン1.47gのTHF10ml溶液を滴下し、室温で更に10
時間撹拌する。反応終了後析出晶を去し、母液を濃縮
して、残渣に飽和重曹水を注ぎ、クロロホルム抽出す
る。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、炭酸カリウム
で乾燥後、溶媒を留去する。エタノールより再結晶し
て、６−〔４−（３−ヒドロキシイミノ−３−フエニル
プロピル）−１−ピペラジニルカルボニル〕−3,4−ジ
ヒドロカルボスチリル・1/2水和物1.02gを得る。
mp.167〜169℃（分解） 白色粉末状 適当な出発原料を用い、実施例34と同様にして前記実施
例２〜28後記実施例39〜41の化合物を得る。
実施例35 ６−カルボキシカルボスチリル34.5g及びトリエチルア
ミン31mlをDMF350mlに溶解し室温撹拌下、クロルギ酸イ
ソブチル28mlのDMF14ml溶液を滴下する。室温で１時間
撹拌後、ゲラニルピボラジン49gのDMF21ml溶液を滴下
し、室温で10時間撹拌する。反応混合物を、飽和重曹水
に注ぎ込み、クロロホルムで抽出する。クロロホルム層
を水、飽和食塩水の順に洗浄後、炭酸カリウムで乾燥す
る。溶媒を減圧留去する。エタノールより再結晶して29
gの６−〔４−（３−ヒドロキシイミノ−３−フエニル
プロピル）−１−ピペラジニルカルボニル〕−3,4−ジ
ヒドロカルボスチリル・1/2水和物を得る。
mp.167〜169℃（分解） 白色粉末状 適当な出発原料を用い、実施例35と同様にして前記実施
例２〜28、後記実施例39〜41の化合物を得る。
実施例36 エタノール100mlに６−エトキシカルボニル−3,4−ジヒ
ドロカルボスチリル2.0g、ナトリウムエチラート0.5g及
びゲラニルピペラジン2.12gを加えてオートクレーブ
中、140〜150℃にて６時間反応させる。冷後、反応液を
減圧下濃縮し、残渣をクロロホルム200ml溶解させ、１
％炭酸カリウム水溶液、希塩酸及び水で順次洗浄したの
ち、炭酸カリウムで乾燥し、溶媒を留去し、エタノール
から再結晶して、６−〔４−（３−ヒドロキシイミノ−
３−フエニルプロピル）−１−ピペラジニルカルボニ
ル〕−3,4−ジヒドロカルボスチリル・1/2水和物314mg
を得る。
mp.167〜169℃（分解） 白色粉末状 適当な出発原料を用い、実施例36と同様にして前記実施
例２〜28、後記実施例39〜41の化合物を得る。
実施例37 ６−カルボキシ−3,4−ジヒドロカルボスチリル1.9gを
塩化メチレン200mlに懸濁させ、ピリジン2mlを加えた
後、撹拌下、０〜20℃に内温を保ちつつ塩化チオニル1.
4gを滴下する。滴下終了後同温度で１時間撹拌し、ゲラ
ニルピペラジン2.30gの塩化メチレン10ml溶液を滴下す
る。滴下終了後、室温で４時間撹拌する。反応液を炭酸
カリウム水溶液で充分に洗浄し、水及び希塩酸で洗浄
し、炭酸カリウムで乾燥したのち、溶媒を留去する。エ
タノールから再結晶して、６−〔４−（３−ヒドロキシ
イミノ−３−フエニルプロピル）−１−ピペラジニルカ
ルボニル）−3,4−ジヒドロカルボスチリル・1/2水和物
340mgを得る。
mp.167〜169℃（分解） 白色粉末状 適当な出発原料を用い、実施例37と同様にして前記実施
例２〜28及び後記実施例39〜41の化合物を得る。
実施例38 ６−（１−ピペラジニルカルボニル）−3,4−ジヒドロ
カルボスチリル3.6gをジメチルホルムアミド40ml中に分
散し、ゲラニルブロミド3.38g及びトリエチルアミン5.1
mlを加え、室温にて３時間撹拌する。反応終了後、反応
液を水に注ぎ込み、クロロホルムにて抽出する。水洗
後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、クロロホルムを減圧
留去する。エタノールより再結晶して、1.8gの６−〔４
−（３−ヒドロキシイミノ−３−フエニルプロピル）−
１−ピペラジニルカルボニル〕−3,4−ジヒドロカルボ
スチリル・1/2水和物を得る。
mp.167〜169℃（分解） 白色粉末状 適当な出発原料を用い、実施例38と同様にして前記実施
例２〜28及び後記実施例39〜41の化合物を得る。
実施例39 ６−〔４−（３−クロロ−３−フエニルプロピル）−１
−ピペラジニルカルボニル〕−3,4−ジヒドロカルボス
チリル500mgをジメチルスルホキシド20ml中に溶解し、
シアン化カリウム87mgを加え、50〜60℃で５時間撹拌す
る。その後反応混合物を水に注ぎ込みクロロホルムにて
抽出する。水、飽和食塩水の順に洗浄後、硫酸マグネシ
ウムにて乾燥、溶媒を留去する。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（溶出液；ジクロロメタ
ン→ジクロロメタン：メタノール＝100:5）にて精製
後、塩酸塩とし、エタノール−水より再結晶して、100m
gの６−〔４−（３−シアノ−３−フエニルプロピル）
−１−ピペラジニルカルボニル〕−3,4−ジヒドカルボ
スチリル１塩酸塩を得る。
mp.249〜251℃（分解） 無色粉末状 実施例40 ３−フエニル−３−シアノプロピルメシレート3.8gをジ
メチルホルムアミド60mlに溶解し、ヨウ化ナトリウム4.
0gを加え、60〜70℃にて30分間撹拌する。その後６−
（１−ピペラジニルカルボニル）−3,4−ジヒドロカル
ボスチリル塩酸塩5.8g及びトリエチルアミン5.5mlを加
え、70〜80℃にて５時間加熱する。溶媒を留去し、残渣
に５％炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽
出する。水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウム
にて乾燥する。溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（溶出液；ジクロロメタン
→ジクロロメタン：メタノール＝100:5）にて精製後、
塩酸塩とし、エタノール−水より再結晶して、2.0gの６
−〔４−（３−シアノ−３−フエニルプロピル）−１−
ピペラジニルカルボニル〕−3,4−ジヒドロカルボスチ
リル・１塩酸塩を得る。
mp.249-251℃（分解） 無色粉末状 実施例41 実施例39及び40と同様にして適当な出発原料を用いて、
以下の化合物を得る。
６−〔４−（４−シアノ−４−フエニルブチル）−１−
ピペラジニルカルボニル〕−3,4−ジヒドロカルボスチ
リル・１塩酸塩 無色プリズム状（エタノール−水） mp.261〜263℃（分解） 製剤例１ ６−〔４−（３−フエニル−３−ヒドロキシイミノプロ
ピル）−１−ピペラジニルカルボニル〕−3,4−ジヒド
ロカルボスチリル 5mg デンプン 132mg マグネシウムステアレート 18mg 乳糖 45mg 計 200mg 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。
製剤例２ ６−〔４−（３−フエニル−３−メチルアミノプロピ
ル）−１−ピペラジニルカルボニル〕−3,4−ジヒドロ
カルボスチリル・２クエン酸塩 10mg デンプン 127mg マグネシウムステアレート 18mg 乳糖 45mg 計 200mg 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。
製剤例３ ６−｛１−ヒドロキシイミノ−２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−
（４−メトキシベンジル）アミノ〕ブチル｝カルボスチ
リル 500mg ポリエチレングリコール 0.3g （分子量:4000） 塩化ナトリウム 0.9g ポリオキシエチレンソルビタン 0.4g モノオレート メタ重亜硫酸ナトリウム 0.1g メチル−パラペン 0.18g プロピル−パラペン 0.02g注射用蒸留水 100ml 上記パラペン類、メタ重亜硫酸ナトリウム及び塩化ナト
リウムを撹拌しながら80℃で上記の蒸留水に溶解する。
得られた溶液を40℃まで冷却し、本発明化合物、ポリエ
チレングリコール及びポリオキシエチレンソルビタンモ
ノオレエートを順次溶解させ、次にその溶液に注射用蒸
留水を加えて最終の容量に調製し、適当なフイルターペ
ーパーを用いて滅菌過することにより滅菌して1mlず
つアンプルに分注し、注射剤を調製する。
製剤例４ ６−〔４−（３−フエニル−３−ピロリジニル）−１−
ピペラジニルカルボニル）−3,4−ジヒドロカルボスチ
リル・２クエン酸塩 5mg デンプン 132mg マグネシウムステアレート 18mg 乳糖 45mg 計 200mg 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。
製剤例５ ６−｛４−〔３−（3,4−ジメトキシフエニル）−３−
ヒドロキシイミノプロピル）−１−ピペラジニルカルボ
ニル｝−3,4−ジヒドロカルボスチリル 5mg デンプン 132mg マグネシウムステアレート 18mg 乳糖 45mg 計 200mg 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。
製剤例６ ６−〔４−（３−フエニル−３−ヒドロキシイミノプロ
ピル）−１−ピペラジニルカルボニル〕−3,4−ジヒド
ロカルボスチリル 500mg ポリエチレングリコール 0.3g （分子量:4000） 塩化ナトリウム 0.9g ポリオキシエチレンソルビタン 0.4g モノオレート メタ重亜硫酸ナトリウム 0.1g メチル−パラペン 0.18g プロピル−パラペン 0.02g注射用蒸留水 100ml 上記パラペン類、メタ重亜硫酸ナトリウム及び塩化ナト
リウムを撹拌しながら80℃で上記の蒸留水に溶解する。
得られた溶液を40℃まで冷却し、本発明化合物、ポリエ
チレングリコール及びポリオキシエチレンソルビタンモ
ノオレエートを順次溶解させ、次にその溶液に注射用蒸
留水を加えて最終の容量に調製し、適当なフイルターペ
ーパーを用いて滅菌過することにより滅菌して1mlず
つアンプルに分注し、注射剤を調製する。
血液灌流摘出乳頭筋標本 体重８〜13ノキの雌雄雑種成犬にペントバルビタール・
ナトリウム塩を30mg/kgの割合で静脈内投与し麻酔にか
ける。ヘパリンのナトリウム塩を1000U/kgの割合で静脈
内投与後脱血致死させ、心臓を摘出する。標本は主に乳
頭筋及び心室中隔からなり、前中隔動脈に挿入したカニ
ユーレより、供血犬から導かれた血液で100mmHgの定圧
で灌流される。供血犬は体重18〜27kgで予めペントバル
ビタール・ナトリウム塩30mg/kgの静脈内投与して麻酔
し、ヘパリン・ナトリウム塩1000U/kgを静脈内投与して
おく。双極電極を用い、閾値の1.5倍の電圧（0.5〜3
V）、5msecの刺激幅、毎分120回の刺激頻度の矩形波で
乳頭筋を刺激する。乳頭筋の静止張力は1.5gで乳糖筋の
発生張力は力変位交換器を介して測定する。前中隔動脈
の血流量は電磁流量計を用いて測定する。発生張力及び
血流量の記録はインク書き記録計上により記録した。こ
の方法の詳細は遠藤と橋本により既に報告されている
（Am.J.Physiol.218,1459〜1463,1970）。
供試化合物派10〜30μｌの容量で４秒間で動脈内投与し
た。供試化合物の変力作用は薬物投与前の発生張力に対
する％変化として表わした。冠血流量に対する作用は投
与前からの絶対値の変化（ml/分）として表わした。結
果を第６表に示す。
供試化合物No. 1 6−〔４−（３−アセチルオキシイミノ−３−フエニ
ル）−１−ピペラジニルカルボニル〕−3,4−ジヒドロ
カルボスチリル・蓚酸塩 2 6−〔４−（４−シアノ−４−フエニルブチル）−１
−ピペラジニルカルボニル〕−3,4−ジヒドロカルボス
チリル・１塩酸塩 3 6−〔４−（３−ヒドロキシイミノ−３−フエニルプ
ロピル）−１−ヒペラジニルカルボニル〕−3,4−ジヒ
ドロカルボスチリル・1/2水和物 4 6−｛１−ヒドロキシイミノ−２−〔Ｎ−メチル−Ｎ
−（４−メトキシベンジル）アミノ〕ブチル｝カルボス
チリル

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 〔式中Ａは （Ｂは低級アルキレン基）又は を示す。R1及びR2は、同一又は異なって低級アルキル基
    又はフエニル環上に置換基として低級アルコキシ基を有
    していてもよいフエニル低級アルキル基を示す。またこ
    のR1とR2とはこれらが結合する窒素原子と共に互いに結
    合して を形成してもよい。ここでR3はフエニル環上に置換基と
    してハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
    基、低級アルキルチオ基及び低級アルキレンジオキシ基
    からなる群から選ばれた基を１〜２個有することのある
    フエニル基を示す。Ｚは 又は基 を示す。R5はシアノ基、ハロゲン原子又は基−NR6R7（R
    6及びR7は同一又は異なって水素原子、低級アルキル
    基、低級アルコキシカルボニル基、ベンゾイル基又は低
    級アルカノイル基を示す。またこのR6及びR7はこれらが
    結合する窒素原子と共に、他に酸素原子もしくは窒素原
    子を介し又は介することなく互いに結合して５員又は６
    員の飽和乃至不飽和複素環を形成してもよい。）を示
    す。R4は水酸基、低級アルカノイルオキシ基又は低級ア
    ルコキシ基を示す。Ｂは前記に同じである。カルボスチ
    リル骨格の３位及び４位の炭素間結合は一重結合又は二
    重結合を示す。但しR1及びR2が同一又は異なって低級ア
    ルキル基又はフエニル環上に置換基として低級アルコキ
    シ基を有していてもよいフエニルアルキル基を示す場
    合、又はR1とR2とがこれらが結合する窒素原子と共に互
    いに結合して を形成する場合であって、Ｚが を示す場合には、Ａは を示すものとする。〕 で表わされるカルボスチリル誘導体又はその塩。
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