JPH0544463B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なベンゾチアゾール誘導体に関す
る。 本発明のベンゾチアゾール誘導体は、文献未載
の新規化合物であり、下記一般式(1)で表わされ
る。 〔式中Ｒは基ＮR¹ R²を示す。該基においてR¹及
びR²は夫々水素原子、低級アルキル基又はフエ
ニル環上にシアノ基、低級アルキルチオ基又は低
級アルキレンジオキシ基を有することのあるフエ
ニル低級アルキル基を示す。また上記R¹及びR²
は之等が結合する窒素原子と共にモルホリノ基又
はピペラジニル基を示してもよく、該ピペラジニ
ル基の４位には置換基として低級アルカノイル
基、低級アルコキシカルボニル基、フエニル基、
フエニル低級アルキル基、フエニル環上にハロゲ
ン原子及び低級アルコキシから選択される基の１
〜３個又は低級アルキレンジオキシ基を有するこ
とのあるベンゾイル基が存在していてもよい。ま
たＡは低級アルキレン基を示す。〕 上記一般式(1)で表わされる本発明の化合物は、
心筋の収縮を増加させる作用（陽性変力作用）及
び冠血流増加作用を有し、例えばうつ血性心不全
等の心臓疾患の治療のための強心剤として有用で
ある。殊に本発明の化合物は、心拍数を増加させ
ないか又はその増加の程度が僅かであり、又降圧
作用を有し降圧剤としても有用である。 上記一般式(1)において示される各基は、より具
体的には夫々次の通りである。 低級アルキル基としては、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブ
チル、ペンチル、ヘキシル等の炭素数１〜６の直
鎖又は分枝状のアルキル基を例示できる。 フエニル環上にシアノ基、低級アルキルチオ基
又は低級アルキレンジオキシ基を有することのあ
るフエニル低級アルキル基としては、例えばベン
ジル、２−フエニルエチル、１−フエニルエチ
ル、３−フエニルプロピル、４−フエニルブチ
ル、１，１−ジメチル−２−フエニルエチル、５
−フエニルペンチル、６−フエニルヘキシル、２
−メチル−３−フエニルプロピル等のフエニル基
を有する炭素数１〜６の直鎖又は分枝状アルキル
基；２−メチルチオベンジル、３−メチルチオベ
ンジル、４−メチルチルベンジル、３−エチルチ
オベンジル、２−プロピルチオベンジル、３−イ
ソプロピルチオベンジル、４−tert−ブチルチオ
ベンジル、３−ヘキシルチオベンジル、２−（３
−ペンチルチオフエニル）エチル、２−（４−メ
チルチオフエニル）エチル、２−（２−エチルチ
オフエニル）エチル、２−（３−ブチルチオフエ
ニル）エチル、１−（４−エチルチオフエニル）
エチル、３−（２−メチルチオフエニル）プロピ
ル、２−メチル−３−（４−メチルチオフエニル）
プロピル、６−（４−メチルチオフエニル）ヘキ
シル、２，３−ジメチルチオベンジル、２，４−
ジメチルチオベンジル、３，４，５−トリメチル
チオベンジル、２，４−ジエチルチオベンジル、
２−（３，４−ジエチルチオフエニル）エチル、
２−（３，４，５−トリメチルチオフエニル）エ
チル、３−（２，３−ジメチルチオフエニル）プ
ロピル、３−（３−メチルチオ−４−エチルチオ
フエニル）プロピル、１，１−ジメチル−２−
（３，４，５−トリメチルチオフエニル）エチル、
５−（３，４−ジメチルチオフエニル）ペンチル
等のフエニル環上に炭素数１〜６の直鎖又は分枝
状アルキルチオ基の１〜３個を有するアルキルチ
オフエニル基を有する炭素数１〜６の直鎖又は分
枝状アルキル基；２−シアノベンジル、３−シア
ノベンジル、４−シアノベンジル、２−（３−シ
アノフエニル）エチル、２−（４−シアノフエニ
ル）エチル、２−（２−シアノフエニル）エチル、
２−（３−シアノフエニル）エチル、１−（４−シ
アノフエニル）エチル、１−（３−シアノフエニ
ル）エチル、３−（２−シアノフエニル）プロピ
ル、３−（４−シアノフエニル）プロピル、６−
（３−シアノフエニル）ヘキシル、５−（３−シア
ノフエニル）ペンチル、２，３−ジシアノベンジ
ル、３，４−ジシアノベンジル、３，４，５−ト
リシアノベンジル、２−（２，３−ジシアノフエ
ニル）エチル、２−（３，４，５−トリシアノフ
エニル）エチル、２−（３，４−ジシアノフエニ
ル）エチル、２−（２，４−ジシアノフエニル）
エチル、１−（３，４−ジシアノフエニル）エチ
ル、１−（３，４，５−トリシアノフエニル）エ
チル、３−（２，４−ジシアノフエニル）プロピ
ル、５−（３，４−ジシアノフエニル）ペンチル
等のフエニル環上にシアノ基の１〜３個を有する
シアノフエニル基を有する炭素数１〜６の直鎖又
は分枝状アルキル基；及び２，３−メチレンジオ
キシベンジル、３，４−メチレンジオキシベンジ
ル、２，３−エチレンジオキシベンジル、３，４
−エチレンジオキシベンジル、３，４−トリメチ
レンジオキシベンジル、２−（２，３−メチレン
ジオキシフエニル）エチル、２−（３，４−エチ
レンジオキシフエニル）エチル、１−（３，４−
メチレンジオキシフエニル）エチル、３−（２，
３−メチレンジオキシフエニル）プロピル、３−
（３，４−エチレンジオキシフエニル）プロピル、
１，１−ジメチル−２−（３，４−メチレンジオ
キシフエニル）エチル、２−メチル−３−（３，
４−エチレンジオキシフエニル）プロピル基等の
フエニル環上に炭素数１〜４の直鎖又は分枝状の
アルキレンジオキシ基を有する置換フエニルを有
する炭素数１〜６の直鎖又は分枝状アルキル基を
例示できる。 低級アルカノイル基としては、ホルミル、アセ
チル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、
ペンタノイル、tert−ブチルカルボニル、ヘキサ
ノイル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝状のア
ルカノイル基を例示できる。 低級アルコキシカルボニル基としては、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシ
カルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキ
シカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペン
チルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニ
ル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝状アルコキ
シ基を有するアルコキシカルボニル基を例示でき
る。 フエニル低級アルキル基としては、ベンジル、
２−フエニルエチル、１−フエニルエチル、３−
フエニルプロピル、４−フエニルブチル、１，１
−ジメチル−２−フエニルエチル、５−フエニル
ペンチル、６−フエニルヘキシル、２−メチル−
３−フエニルプロピル基等のフエニル基を有する
炭素数１〜６の直鎖又は分枝状のアルキル基を例
示できる。 フエニル環上にハロゲン原子及び低級アルコキ
シ基から選ばれた基を１〜３個もしくは低級アル
キレンジオキシ基を有することのあるベンゾイル
基としては、ベンゾイル、２−、３−もしくは４
−クロロベンゾイル、２−、３−もしくは４−フ
ルオロベンゾイル、２−、３−もしくは４−ブロ
ムベンゾイル、２−、３−もしくは４−ヨードベ
ンゾイル、３，５−ジクロロベンゾイル、２，６
−ジクロロベンゾイル、３，４−ジクロロベンゾ
イル、３，４−ジフルオロベンゾイル、３，５−
ジブロムベンゾイル、３，４，５−トリクロロベ
ンゾイル、２−、３−もしくは４−メトキシベン
ゾイル、２−、３−もしくは４−エトキシベンゾ
イル、４−イソプロポキシベンゾイル、４−ヘキ
シルオキシベンゾイル、３，４−ジメトキシベン
ゾイル、３，４−ジエトキシベンゾイル、３，
４，５−トリメトキシベンゾイル、２，５−ジメ
トキシベンゾイル、３，４−メチレンジオキシベ
ンゾイル、３，４−エチレンジオキシベンゾイ
ル、２，３−メチレンジオキシベンゾイル、３−
メトキシ−４−クロロベンゾイル、２−クロロ−
６−メトキシベンゾイル、２−メトキシ−３−ク
ロロベンゾイル基等の、フエニル環上に炭素数１
〜６の直鎖又は分枝状アルコキシ基及びハロゲン
原子から選ばれた１〜３個の基又は炭素数１〜４
の直鎖又は分枝状アルキレンジオキシ基を置換基
として有することのあるベンゾイル基を例示でき
る。 また低級アルキレン基としては、例えばメチレ
ン、エチレン、トリメチレン、２−メチルトリメ
チレン、２，２−ジメチルトリメチレン、１−メ
チルトリメチレン、メチルメチレン、エチルメチ
レン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサ
メチレン基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝状ア
ルキレン基を例示できる。 一般式(1)で表わされるベンゾチアゾール誘導体
（以下単に「本発明化合物」という）は、例えば
下記反応行程式−１乃至−８に示す方法に従い製
造することができる。 〔反応行程式−１〕 〔式中Ｒ及びＡは前記に同じ。X¹はハロゲン原
子を示す。〕 即ち本発明化合物は、例えば後述する反応行程
式−８に示す方法により得られる新規な一般式(2)
の化合物に、一般式(3)の化合物を反応させること
により製造される。該反応は無溶媒で、又は通常
の不活性溶媒中で、室温〜200℃程度、好ましく
は室温〜120℃の温度条件下、１〜24時間程度で
完結する。不活性溶媒としては、例えばジオキサ
ン、テトラヒドロフラン（THF）、エチレングリ
コールジメチルエーテル、ジエチルエーテル等の
エーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、イ
ソプロパノール等の低級アルコール類、ジメチル
ホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド
（DMSO）、ヘキサメチルリン酸トリアミド
（HMPA）、アセトン、アセトニトリル等の極性
溶剤等を使用できる。上記反応はより有利には塩
基性化合物を脱酸剤として用いて行なわれる。該
塩基性化合物には、原料とする一般式(3)の化合物
自体も含まれ、これを過剰量用いる場合は、他の
塩基性化合物を用いる必要はないが、例えば炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、
炭酸水素ナトリウム、ナトリウムアミド、水素化
ナトリウム、トリエチルアミン、トリプロピルア
ミン、ピリジン、キノリン等の第三級アミン類等
を使用することができる。上記反応は、必要に応
じ反応促進剤として、沃化カリウム、沃化ナトリ
ウム等の沃化アルカリ金属化合物又はヘキサメチ
ルリン酸トリアミドを添加しても行ない得る。上
記反応における一般式(2)の化合物と一般式(3)の化
合物との使用割合は、特に限定されず広い範囲内
で適宜選択されるが、通常前者に対し後者を等モ
ル〜過剰量、好ましくは等モル〜５倍モルとする
のがよい。 〔反応行程式−２〕 〔式中Ａは前記に同じ。R¹は低級アルカノイル
基、低級アルコキシカルボニル基、フエニル環上
に低級アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子及び
低級アルコキシ基から選ばれた基を有することの
あるベンゾイル基を示す。〕 即ち本発明化合物中、上記一般式（１−ａ）で
表わされるものは、一般式(4)のベンゾチアゾール
誘導体と一般式(5)のカルボン酸又はそのカルボキ
シ基の活性化合物とを反応させることによつても
製造され得る。上記反応は、通常のアミド結合生
成反応によればよい。該アミド結合生成反応とし
ては例えば以下の方法を挙げることができる。 (イ) 混合酸無水物法、即ちカルボン酸(5)にアルキ
ルハロカルボン酸を反応させ混合酸無水物と
し、これに一般式(4)の誘導体を反応させる方
法。 (ロ) 活性エステル法、即ちカルボン酸(5)を、ｐ−
ニトロフエニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハ
ク酸イミドエステル、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾールエステル等の活性エステルとし、こ
れに一般式(4)の誘導体を反応させる方法。 (ハ) カルボジイミド法、即ちカルボン酸(5)に、一
般式(4)の誘導体を、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド、カルボニルジイミダゾール等の活性化
剤の存在下に縮合させる方法。 (ニ) その他の方法、例えばカルボン酸(5)を無水酢
酸等の脱水剤によりカルボン酸無水物とし、こ
れに一般式(4)の誘導体を反応させる方法、カル
ボン酸(5)と低級アルコールとのエステルに、一
般式(4)の誘導体を高圧高温下に反応させる方
法、カルボン酸(5)の酸ハロゲン化物（酸ハライ
ド）に、一般式(4)の誘導体を反応させる方法、
カルボン酸(5)をトリフエニルホスフイン、ジエ
チルクロロホスフエート等のリン化合物で活性
化し、これに一般式(4)の誘導体を反応させる方
法等。 上記(イ)に示す混合酸無水物法において用いられ
る混合酸無水物は、通常のシヨツテン−バウマン
反応により得られ、これを通常単離することなく
一般式(4)の誘導体と反応させることにより、一般
式（１−ａ）の本発明化合物が製造される。シヨ
ツテン−パウマン反応は塩基性化合物の存在下に
行われる。塩基性化合物としては上記一般式(4)の
誘導体自体又はシヨツテン−バウマン反応に慣用
の化合物、例えばトリエチルアミン、トリメチル
アミン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ〔４，
３，０〕ノネン−５（DBN）、１，５−ジアザビ
シクロ〔５，４，０〕ウンデセン−５（DBU）、
１，４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタン
（DABCO）等の有機塩基及び炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナト
リウム等の無機塩基が挙げられる。該反応は−20
〜100℃、好ましくは０〜50℃において行われ、
反応時間は約５分〜10時間、好ましくは約５分〜
２時間とされる。得られた混合酸無水物と一般式
(4)の誘導体との反応は、約−20〜150℃、好まし
くは約10〜50℃において行われ、反応時間は５分
〜10時間、好ましくは５分〜５時間とされる。混
合酸無水物法は一般に溶媒中で行われる。溶媒と
しては混合酸無水物法に慣用の溶媒、具体的には
塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等
のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテ
ル、THF、ジメトキシエタン等のエーテル類、
酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、DMF、
DMSO、HMPA等の非プロトン性極性溶媒など
が挙げられる。混合酸無水物法において使用され
るアルキルハロカルボン酸としてはクロロ蟻酸メ
チル、ブロモ蟻酸メチル、クロロ蟻酸エチル、ブ
ロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチル等が挙げ
られる。該法におけるカルボン酸(5)と、アルキル
ハロカルボン酸及び一般式(4)の誘導体との使用割
合は、通常前者に対して後者を少なくとも等モル
量程度、好ましくは約１〜２倍モル量とされる。 また上記(ニ)に示すカルボン酸ハライドと一般式
(4)の誘導体とを反応させる方法を採用する場合、
該反応は塩基性化合物の存在下、適当な溶媒中に
て行なわれる。塩基性化合物としては、例えば上
記シヨツテン−バウマン反応に用いられる塩基性
化合物のほかに、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等を広
く使用できる。溶媒としては、例えば上記シヨツ
テン−バウマン反応に用いられる溶媒のほかに、
メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノ
ール、３−メトキシ−１−ブタノール、エチルセ
ロソルブ、メチルセロソルブ等のアルコール類や
ピリジン、アセトン、アセトニトリル等又は上記
溶媒の二つ以上の混合溶媒を使用できる。一般式
(4)の誘導体に対するカルボン酸ハライドの使用割
合は、特に限定がなく広い範囲内で適宜選択すれ
ばよいが、通常少なくとも等モル量程度、好まし
くは等モル〜５倍モル量用いるのがよい。該反応
は通常−20〜180℃程度、好ましくは０〜150℃に
て行なわれ、一般に５分〜30時間で完結する。 〔反応行程式−３〕 〔式中Ａは前記に同じ。R²はフエニル低級アル
キル基を示す。X²はハロゲン原子を示す。〕 即ち本発明化合物中、上記一般式（１−ｂ）で
表わされるものは、一般式(4)のベンゾチアゾール
誘導体に、一般式(6)の化合物を反応させることに
よつても製造することができる。上記一般式(4)の
誘導体と一般式(6)の化合物との反応は、前記反応
行程式−２で詳述した、一般式(4)の誘導体とカル
ボン酸ハライドとの反応と同様の条件下に実施さ
れる。 また本発明化合物は、以下のようにしても製造
することができる。 〔反応行程式−４〕 〔式中Ａ及びX¹は前記に同じ。R³は（CH₂）₆N₄
を示す。R⁴は低級アルカノイル基、低級アル
コキシカルボニル基、フエニル基、フエニル低級
アルキル基、フエニル環上に低級アルキレンジオ
キシ基、ハロゲン原子及び低級アルコキシ基から
選ばれた基を有することのあるベンゾイル基を示
す。X³はハロゲン原子、低級アルカンスルホニ
ルオキシ基、アラルキルスルホニルオキシ基又は
水酸基を示す。〕 上記一般式(10)の化合物において、X³で定義さ
れるハロゲン原子は、具体的には塩素、弗素、臭
素及び沃素原子であり、低級アルカンスルホニル
オキシ基としては、メタンスルホニルオキシ、エ
タンスルホニルオキシ、イソプロパンスルホニル
オキシ、プロパンスルホニルオキシ、ブタンスル
ホニルオキシ、tert−ブタンスルホニルオキシ、
ペンタンスルホニルオキシ、ヘキサンスルホニル
オキシ基等を例示でき、またアラルキルスルホニ
ルオキシ基としては、ベンジルスルホニルオキ
シ、２−フエニルエチルスルホニルオキシ、４−
フエニルブチルスルホニルオキシ、４−メチルベ
ンジルスルホニルオキシ、２−メチルベンジルス
ルホニルオキシ、４−ニトロベンジルスルホニル
オキシ、４−メトキシベンジルスルホニルオキ
シ、３−クロルベンジルスルホニルオキシ、α−
ナフチルメチルスルホニルオキシ基等の置換又は
未置換のアラルキルスルホニルオキシ基を例示で
きる。 即ち一般式（１−ｃ）で示される本発明化合物
は、一般式(2)の化合物にヘキサメチレンテトラミ
ン(7)を反応させ、得られる一般式(8)の化合物を加
水分解後、生成する一般式(9)の化合物に一般式(10)
の化合物を反応させることにより製造される。 上記において、一般式(2)の化合物とヘキサメチ
レンテトラミン(7)との反応は、前記反応行程式−
１に示す一般式(2)の化合物と一般式(3)の化合物と
の反応と同様の条件下に実施される。 一般式(8)の化合物の加水分解反応は、通常の加
水分解反応と同様にして、例えば水又はメタノー
ル、エタノール等のアルコール中で、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等の無機塩基や塩酸、臭
化水素酸等の酸を用いて実施され、この反応によ
り一般式(9)の化合物が得られる。 一般式(9)の化合物と一般式(10)の化合物との反応
は、用いる一般式(10)の化合物の種類、特にその
X³基の種類に応じて以下の如くして行なわれる。
即ちX³が水酸基以外の基を示す化合物(10)を用い
る場合、該化合物と一般式(9)の化合物との反応
は、一般に適当な不活性溶媒中、塩基性縮合剤の
存在下又は不存在下に行なわれる。不活性溶媒と
しては例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、イ
ソプロパノール、ブタノール等の低級アルコール
類、酢酸、酢酸エチル、DMF、DMSO、HMPA
等を使用できる。また塩基性縮合剤としては例え
ば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウム等の炭酸塩、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物、ナ
トリウムメチレート、ナトリウムエチレート等の
金属アルコラート、ピリジン、トリエチルアミン
等の第３級アミン等を使用できる。一般式(10)の化
合物と一般式(9)の化合物との使用割合は、特に限
定がなく広い範囲内で適宜選択でき、通常後者に
対して前者を少なくとも等モル量程度、好ましく
は等モル〜５倍モル量用いるのがよい。反応は通
常40〜120℃程度、好ましくは50〜100℃にて行な
われ、一般に５〜30時間程度で終了する。 また一般式(10)の化合物としてX³が水酸基を示
す化合物を用いる場合、該一般式(10)の化合物と一
般式(9)の化合物との反応は、脱水縮合剤の存在
下、無溶媒下又は適当な溶媒中にて行なわれる。
脱水縮合剤としては例えばポリリン酸等の縮合リ
ン酸類、正リン酸、焦リン酸、メタリン酸等のリ
ン酸類、正亜リン酸等の亜リン酸類、五酸化リン
等の無水リン酸類、塩酸、硫酸、ホウ酸等の酸
類、リン酸ナトリウム、ボロンホスフエート、リ
ン酸第二鉄、リン酸アルミニウム等の金属リン酸
塩類、活性アルミナ、重硫酸ナトリウム、ラネー
ニツケル等を使用できる。また溶媒としては例え
ばDMF、テトラリン等の高沸点溶媒を使用でき
る。一般式(10)の化合物と一般式(9)の化合物との使
用割合は、特に限定がなく広い範囲内で適宜選択
でき、通常後者に対して前者を等モル量程度以
上、好ましくは等モル〜２倍モル量用いるのがよ
い。脱水縮合剤の使用量は特に限定されず広範囲
から適宜選択し得、一般式(9)の化合物に対して通
常触媒量以上、好ましくは0.5〜５倍モル量程度
用いるのがよい。上記反応は有利には酸化反応を
防止するため不活性ガス例えばCO₂又はN₂気流
中で行ない得る。また反応は通常常圧下、約100
〜350℃好ましくは125〜255℃にて約３〜10時間
で行なわれる。尚上記反応においては一般式(10)の
化合物を塩の形態で使用してもよい。 〔反応行程式−５〕 〔式中Ｒ、Ａ及びX¹は前記に同じ。〕 一般式(11)のベンゾチアゾール誘導体と一般式(12)
の化合物との反応は、一般にフレーデルクラフツ
反応と呼ばれる反応に従い、通常溶媒中ルイス酸
の存在下に行なわれる。溶媒としてはこの種の反
応に通常使用されるもの、例えば二硫化炭素、ニ
トロベンゼン、クロルベンゼン、ジクロルメタ
ン、ジクロルエタン、トリクロルエタン、テトラ
クロルエタン等を使用できる。ルイス酸も従来使
用されているもの、例えば塩化アルミニウム、塩
化亜鉛、塩化鉄、塩化錫、三臭化硼素、三弗化硼
素、濃硫酸等が使用される。ルイス酸の使用量
は、適宜に決定すれば良いが、通常ベンゾチアゾ
ール誘導体(11)に対して２〜６倍モル量程度、好ま
しくは２〜４倍モル量程度とされる。一般式(12)の
化合物のベンゾチアゾール誘導体(11)に対する使用
量は、通常少なくとも等モル量程度、好ましくは
等モル〜２倍モル量とされる。反応温度は適宜選
択され、通常０〜120℃程度、好ましくは０〜70
℃程度とするのがよい。反応時間は原料、触媒、
反応温度等により異なり一定ではないが、通常約
0.5〜６時間とされる。 〔反応行程式−６〕 〔式中Ａ、X¹及びX³は前記に同じ。R⁵はフエニ
ル基又は、フエニル低級アルキル基を示す。〕 一般式(2)の化合物と一般式(13)の化合物の反応
は、前記一般式(2)の化合物と一般式(3)の化合物と
の反応と同様の条件下に行なうことができる。一
般式（１−ｄ）の化合物と一般式(14)の化合物との
反応は、前記一般式(9)の化合物と一般式(10)の化合
物との反応と同様の条件下に行なうことができ
る。 〔反応行程式−７〕 〔式中R⁵、Ａ、及びX¹は前記に同じ。〕 一般式(2)の化合物と一般式(15)の化合物との反応
は、前記一般式(2)の化合物と一般式(3)の化合物と
の反応と同様の条件下に行なうことができる。一
般式（１−ｅ）の化合物と一般式(14)の化合物との
反応は、無溶媒下又は適当な溶媒中、酸の存在下
にて行なわれる。溶媒としては例えばテトラリ
ン、DMF、DMSO、HMPA等の高沸点溶媒を使
用できる。酸としては例えば塩酸、硫酸、臭化水
素酸等を使用できる。一般式（１−ｅ）の化合物
と一般式(14)の化合物との使用割合は、特に限定さ
れず広い範囲内で適宜選択でき、通常前者に対し
て後者を少なくとも等モル量程度、好ましくは等
モル〜２倍モル量用いるのがよい。該反応は通常
50〜250℃程度、好ましくは150〜200℃にて行な
われ、一般に１〜24時間程度で終了する。 〔反応行程式−８〕 〔式中Ａ及びX¹は前記に同じ。X⁴はハロゲン原
子を示す。〕 一般式(11)の２−ベンゾチアゾロン誘導体と一般
式(17)の化合物との反応は、前記反応行程式−５に
記載の反応と同様の反応条件下に実施できる。 一般式(1)で表わされる本発明化合物中、

【式】が

【式】である化合物は、

【式】（ただしR⁴′は、低級アルカ ノイル基、低級アルコキシカルボニル、α−フエ
ニル低級アルキル基、フエニル環上に置換基とし
て、低級アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子及
び低級アルコキシ基から選ばれた基を有すること
のあるベンゾイル基を示す。）である化合物より
R⁴′基を脱離させることによつても製造出来る。
このR⁴′基の脱離反応は、通常の加水分解反応と
同様にして行なわれる。例えば、水又はメタノー
ル、エタノール等のアルコール中で、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等の無機塩基や塩酸、臭
化水素酸等の酸を用いて実施される。又R⁴′がα
−フエニル低級アルキル基の場合は、通常の脱ベ
ンジル化反応と同様の条件下に実施することがで
きる。即ち触媒の存在下、不活性溶媒中、水素圧
（常圧〜10気圧程度）下に約−30〜100℃の温度
で、１〜５時間程度を要して水素化分解反応させ
ることにより行なわれる。ここで触媒としては、
パラジウム−炭素、白金−炭素、ニツケル、鉄、
コバルト等の金属化合物を例示できる。不活性溶
媒としては、特に制限はなく、例えば酢酸エチ
ル、酢酸メチル等のエステル類、メタノール、エ
タノール等のアルコール類、水等、又はそれらの
混合溶媒等を広く使用できる。上記反応における
出発原料に対する触媒の使用量は、通常0.01〜
0.1倍重量程度とすればよい。又、反応系内に塩
酸等の酸を加えることにより、反応は有利に進行
する。 本発明のベンゾチアゾール誘導体(1)は、医薬的
に許容される酸を作用させることにより容易に酸
付加塩とすることができる。該酸としては例え
ば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機
酸、シユウ酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸等の有機酸を例
示できる。また本発明のベンゾチアゾール誘導体
(1)のうち酸性基を有する化合物は、医薬的に許容
される塩基性化合物を作用させることにより容易
に塩を形成させることができる。該塩基性化合物
としては例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸
水素カリウム等を例示できる。 斯くして得られる各々の行程での目的化合物
は、通常の分離手段により容易に単離精製するこ
とができる。該分離手段としては、例えば溶媒抽
出法、稀釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフ
イー、プレパラテイブ薄層クロマトグラフイー等
を例示できる。 尚本発明は光学異性体も当然に包含するもので
ある。 本発明化合物は通常、一般的な医薬製剤の形態
で用いられる。該製剤は通常使用される充填剤、
増量剤、結合剤、付湿剤、保湿剤、崩壊剤、崩壊
抑制剤、吸収促進剤、表面活性剤、滑沢剤などの
稀釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この
製剤形態は治療目的に応じて適宜選択できる。そ
の代表的なものとしては錠剤、丸剤、散剤、液
剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、
注射剤（液剤、懸濁剤等）等を例示できる。錠剤
の形態に成形するに際しては、担体として例えば
乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、
デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セル
ロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プ
ロパノール、単シロツプ、ブドウ糖液、デンプン
液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロー
ス、セラツク、メチルセルロース、リン酸カリウ
ム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デン
プン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミ
ナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モ
ノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白
糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の
崩壊抑制剤、第四級アンモニウム塩基、ラウリル
硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デ
ンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、
ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精
製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチ
レングリコールなどの滑沢剤等を使用できる。さ
らに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、
例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フイ
ルムコーテイング錠あるいは二重錠、多層錠等と
することができる。丸剤の形態に成形するに際し
ては、担体として例えばブドウ糖、乳糖、デンプ
ン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等
の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラ
チン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、カン
テン等の崩壊剤等を使用できる。坐剤の形態に成
形するに際しては、担体として例えばポリエチレ
ングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級
アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリ
セライド等を使用できる。注射剤として調製され
る場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ
血液と等張であるのが好ましく、これら液剤等の
形態に成形するに際しては、稀釈剤として例えば
水、エチルアルコール、プロピレングリコール、
エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキ
シ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチ
レンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用でき
る。なお、この場合等張性溶液を調製するのに充
分な量の食塩、ブドウ糖、グリセリン等を医薬製
剤（強心剤）中に含有せしめてもよく、また通常
の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加しても
よい。更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、
風味剤、甘味剤等や他の医薬品を該医薬製剤中に
含有せしめてもよい。 上記医薬製剤中に含有されるべき本発明化合物
の量は特に限定されず広範囲に選択されるが、通
常全組成物中１〜70重量％、好ましくは１〜30重
量％とされるのがよい。上記医薬製剤の投与方法
は、特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年
齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じて適
宜決定される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁
剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与され
る。また注射剤は単独で又はブドウ糖、アミノ酸
等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更
に、必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もし
くは腹腔内投与される。坐剤は直腸内投与され
る。またその投与量は用法、患者の年令、性別、
その他の条件、疾患の程度等により適宜選択され
るが、通常有効成分である本発明化合物量を１日
当り体重１Kg当り約0.01〜10mgとするのがよい。
また、投与単位形態中に本発明化合物（有効成
分）を0.1〜200mgを含有せしめるのがよい。 以下、参考例及び本発明化合物の製造例を実施
例として挙げる。 参考例 １ 塩化アルミニウム114ｇをジクロロエタン50ml
に懸濁し、氷冷撹拌下にα−クロロアセチルクロ
リド54.3mlを滴下し、１時間撹拌する。これに２
−ベンゾチアゾロン51.6ｇのジクロロエタン500
ml懸濁液を徐々に加えた後、氷冷中２時間、つづ
いて室温で２時間、さらに40〜50℃で３時間撹拌
し、室温で一夜放置する。反応混合物を氷水中に
注ぎ込み析出晶を取し６−（α−クロロアセチ
ル）−２−ベンゾチアゾロン76.2ｇを得る。 mp281〜284℃（分解） 実施例 １ １−アセチルピペラジン6.8ｇ、トリエチルア
ミン7.4ml及び６−（α−クロロアセチル）−２−
ベンゾチアゾロン10ｇをアセトニトリル100mlに
懸濁し、50〜60℃で４時間、つづいて室温で10時
間撹拌する。析出晶を取し、エタノール−水よ
り再結晶して、６−〔２−（４−アセチル−１−ピ
ペラジニル）アセチル〕−２−ベンゾチアゾロン
7.46ｇを得る。 mp212〜215℃（分解） 無色鱗片状晶 元素分析値（C₁₅H₁₇N₃O₃S・HClとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 50.63 5.10 11.81 実測値（％） 50.63 4.66 11.82 実施例 ２〜13 実施例１と同様にして、適当な出発原料を用い
て、下記表１の化合物を得る。

【表】

〔薬理試験〕

体重８〜13Kgの雌雄雑種成犬にペントバルビタ
ールのナトリウム塩を30ml／Kgの割合で静脈内投
与し、麻酔にかける。ヘパリンのナトリウム塩を
1000U／Kgの割合で静脈内投与後脱血致死させ、
心臓を摘出する。標本は主に乳頭筋及び心室中隔
から成り、前中隔動脈に挿入したカニユーレよ
り、供血犬から導かれた血液で100mmHgの定圧で
潅流される。供血犬は体重18〜27Kgで、予めペン
トバルビタール・ナトリウム塩30ml／Kgを静脈内
投与して麻酔し、ヘパリン・ナトリウム塩
1000U／Kgを静脈内投与しておく。双極電極を用
い、閾値の15倍の電圧（0.5〜3V）、刺激幅５ｍ
sec及び刺激頻度毎分120回の矩形波で乳頭筋を刺
激する。乳頭筋の静止張力は1.5ｇで、乳頭筋の
発生張力は力変位変換器を介して測定する。前中
隔動脈の血流量は電磁流量計を用いて測定する。
発生張力及び血流量の記録はインク書き記録計上
に記録する。尚、この方法の詳細は遠藤と橋本に
より既に報告されている（Am.J.Physiol.、218、
1459〜1463、1970）。 供試化合物は10〜30μの容量で４秒間で動脈
内投与する。供試化合物の変力作用は薬物投与前
の発生張力に対する％変化として表わす。冠血流
量に対する作用は投与前からの絶対値の変化
（ml／分）として表わす。結果を下記表２に示す。
尚供試化合物としては以下の化合物を用いた。 〔供試化合物〕 １ ６−｛α−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチルチ
オベンジル）アミノ〕アセチル｝−２−ベンゾ
チアゾロン・塩酸塩 ２ ６−｛α−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−メチ
レンジオキシベンジル）アミノ〕アセチル｝−
２−ベンゾチアゾロン・塩酸塩・1/2水和物 ３ ６−（α−モルホリノアセチル）−２−ベンゾ
チアゾロン ４ ６−（α−アミノアセチル）−２−ベンゾチア
ゾロン ５ ６−［２−（４−アセチル−１−ピペラジニ
ル）アセチル］−２−ベンゾチアゾロン ６ ６−｛２−［４−（３−クロロベンゾイル）−１
−ピペラジニル］アセチル｝−２−ベンゾチア
ゾロン ７ ６−［２−（４−ベンジル−１−ピペラジニ
ル）アセチル］−２−ベンゾチアゾロン ８ ２−イソプロピルアミノ−１−（２−ベンゾ
オキサゾリノン−６−イル）エタノン（特表昭
57−501427号実施例３参照） ９ ２−イソプロピルアミノ−１−（２−ベンゾ
オキサゾリノン−６−イル）エタノール（特表
昭57−501427号実施例７参照）

【表】 以下本発明化合物を用いた製剤例を挙げる。 製剤例 １ ６−〔４−（２−メトキシベンゾイル）−１−ピペ
ラジニルアセチル〕−２−ベンゾチアゾロン５mg デンプン 132mg マグネシウムステアレート 18mg乳 糖 45mg 計 200mg 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造し
た。 製剤例 ２ ６−〔４−（３−クロロベンゾイル）−１−ピペラ
ジニルアセチル〕−２−ベンゾチアゾロン 10mg デンプン 127mg マグネシウムステアレート 18mg乳 糖 45mg 計 200mg 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造し
た。 製剤例 ３ ６−（４−フエニル−１−ピペラジニルアセチル）
−２−ベンゾチアゾロン 500mg ポリエチレングリコール（分子量：4000） 0.3ｇ 塩化ナトリウム 0.9ｇ ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
0.4ｇ メタ重亜硫酸ナトリウム 0.1ｇ メチル−パラベン 0.18ｇ プロピル−パラベン 0.02ｇ 注射用蒸留水 100ml 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウムおよ
び塩化ナトリウムを撹拌しながら80℃で上記の蒸
留水に溶解する。得られた溶液を40℃まで冷却
し、本発明化合物、つぎにポリエチレングリコー
ルおよびポリオキシエチレンソルビタンモノオレ
エートをその溶液中に溶解した。次にその溶液に
注射用蒸留水を加えて最終の容量に調製し、適当
なフイルターペーパーを用いて滅菌過すること
により滅菌して１mlずつアンプルに分注し、注射
剤を調製する。 製剤例 ４ ６−（４−ベンジル−１−ピペラジニルアセチル）
−２−ベンゾチアゾロン・２塩酸塩・１水和物
10mg デンプン 127mg マグネシウムステアレート 18mg乳 糖 45mg 計 200mg 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造し
た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中Ｒは基【式】を示す。該基においてR¹ 及びR²は夫々水素原子、低級アルキル基又はフ
   エニル環上にシアノ基、低級アルキルチオ基又は
   低級アルキレンジオキシ基を有することのあるフ
   エニル低級アルキル基を示す。また上記R¹及び
   R²は之等が結合する窒素原子と共にモルホリノ
   基又はピペラジニル基を示してもよく、該ピペラ
   ジニル基の４位には置換基として低級アルカノイ
   ル基、低級アルコキシカルボニル基、フエニル
   基、フエニル低級アルキル基、フエニル環上にハ
   ロゲン原子及び低級アルコキシから選択される基
   の１〜３個又は低級アルキレンジオキシ基を有す
   ることのあるベンゾイル基が存在していてもよ
   い。またＡは低級アルキレン基を示す。〕 で表わされるベンゾチアゾール誘導体及びその
   塩。