JPS5980657A - ３−フエノキシ−１−アゼチジンカルボキサミド、その製造方法及びそれからなる鎮痙剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、匂・ｊ１物で鎮痙活性を示し、人間のてんカ
ンノ治療に有効な新税３−７エノキシー１−アゼチジン
カルボキサミドに関する。

従来技術 Ｎ−（１１１アルキル−３−フェノキシ−１−アゼチジ
ンカルボキサミドは鎮痙活性を有し、てんかん治療に役
立つとアメリカ特許４２２６８６１号公報に開示されて
いる。

本発明の化合物は上記Ｎ−但級アルキルｌ’＋ｊ似体で
処理された動物の血流中に代謝産物とし、て発見され、
対応Ｎ−低級アルキル類似体より血流中での存在時間が
長く、かつ、持続性が高いことが発見された。

更に１本発明の化合物は、有効鎮痙かで筋弛緩性を示す
Ｎ−低級アルキル類似体に比べ、抗抑制有効量で副作用
としての筋弛緩作用を示さない。

本発明の目的 本発明の６−フェノキシ−１−アゼチジンカルボキサミ
ドは次式で示される。

（Ｒ１はＨ，Ｆ、低級アルキル、低級アルコキシ。

トリフルオロメチル、アセチル、アミノカルボニルから
なる群から選択され； ｎは整数１〜３から選択され； Ｒは同一でも異なってもよい） 本明細書で用語の定義は次の通りである。

”低級アルキル”はＣ１〜８の直鎖ヌは分枝鎖の炭化水
素基であり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ゾチル、インブチル、ｔ−ブチル。

アミル、イソアミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等
の基で例示される。

゛傅級アルコキシ”は〇−低級アルキルで示さノＬる。

式■の化合物は中枢神経系に共理作用を持つので役立つ
。

それらの鎮痙活性をテストし、従来化合物と比較する方
法は、追って詳述する通り、５ｗ１ｎｙａｎｄ　。

Ｅ、Ａ、　ＫヨリＥＭＬＥＰＳＩＡＩ　Ｏ：１０７〜１
９　（１０６９）。

、ｒ、ｐＨＡＲＭＡｃ　、ＥＸＰＴＬ　、　ＴＨＥＲＡ
Ｐ　、　１０６：　３１９〜３０（１９５２）に発表さ
れた評価法に基づく。筋弛緩活性の観察はテスト開始時
に、痙れん誘発剤の投与に先立って行った。

式Ｉの化合物の製造反応順位は第１図に示す。

式■の化合物のうちの特定のものの製造はアメリカ特許
出願Ｎｏ、３１２０４６号明細書に開示されている。式
■でＲ２がα−メチルはンジルかジフェニルメチルであ
る化合物は、式■、■の化合物を約８０〜１００℃迄の
温度で２〜５時１１ｊｉ、ジメチルホルムアミド中で反
応させることにより１４′孝造される。弐Ｈの化合物は
１式■の化合物を、普通、＜ｈ級アルカノール系溶媒（
エタノール力１了ましい）の存在下せ・水添分解す不こ
とにより製造されろ。

水添分解速度は時間と温度に幾分依存し、完全水添分解
には一般に、温度上昇につれて所賛時間は減少する。典
型的時間は５０〜９０’Ｃの温度で絹３〜２４時間であ
る。

＼ 表１ Ｒ２＝α−メチルベンジル又はジフェニルメチルＲ１＝
Ｈ，低級アルキル、低級アルコキシ、Ｆ。

トリフルオロメチル、アセチル又はアミノカルボニル ｎ冨１〜乙の整数 Ｒ１は同一でも異たってもよ℃・。

最終工程で式■の化合物をニトロ尿素と溶液中で反応さ
せて生成物（Ｉ）を得る。例えば室温のエタノールとメ
チレンクロリドとの混合物かアセトン中で、普通５分析
により実質的反応の発住が示される迄行うと便利である
。生成物を、反応溶媒を蒸発させ、水と、生成物のため
の有機溶媒とに分配し、有機溶媒層を蒸発し、再結晶さ
せることで単離する。

式■、爾の化合物を合成法で酸伺加塩として単離し、遊
離塩基を得ることが望ましい時には、塩を希塩系水溶液
と、遊離塩基のだめの力４当な有機溶媒とに分配し、つ
いでｌｆｒ離塩基を乾燥、有機溶媒蒸発により単離する
。

製造例１〜１８は式…の化合物、それらの前駆体の製造
の例示であり、実施例は最後の式Ｉの化合物への転化の
例示である。本発明の目的から離れることなく変更、修
正をなし得ることは当栗者に明白である。

製造例　１ １−（α−メチルベンジル）−３−ヒト９０キシアゼチ
ジンマレイン酸塩（３９３ｇ、１．６モル）を希ＫＯＨ
−ベンゼンに分配した。分離乾燥ベンゼン溶液なα、′
縮し、残留油状物を２５０罰のジメチルホルムアミド９
に溶かし、９０℃のジメチルホルムアミド”Ｃ７５Ｃ７
５Ｏ中５０％ＮａＨ［５３ｇ（１，１モル）〕の指拌サ
すペンションに泄１下した。

９０℃で１時間加熱し、１ろ［１，５ｇ（１モル）の３
−クロロフルオロベンゼンを９０℃で滴下した。

３時曲還流し、冷却し、イソプロピルエーテルと希Ｎａ
　ＯＨに分配した。イソプロピルエーテル浴液を乾燥し
、濃縮し、残漬を、９０．９（１−Ｆニル）の蓚酸を含
む１２００ｍＡのイソプロピルアルコールに加えた。蓚
酸塩をエタノールから再結晶させた。

収部：２６３１７　（６Ｓ’％）　ｓ　”、ｐ、　１４
１〜１４４℃。

分析：計算値（Ｃ□９Ｈ２ｏｃｔＮ０５）：　　Ｃ，６
０，４０；Ｈ，５，３４；Ｎ　、ろ、７１測定値　：　
Ｃ，６０，１９；Ｈ，５，５５；Ｎ、３６０製造例　２ １−（α−メチルベンジル）−６−ヒト９０キシアゼチ
ジンのマレイン酸塩Ｃ７８，６１！、０．２０モル）を
ベンゼンと希Ｎａ　ＯＨに分配し、ベンゼン層を乾燥し
５、涙過し、減圧濃縮した。残渣を１（ＪＯｍｌ！の乾
燥ジメチルホルムアミドに溶かし、９０℃σ＾１５０ｍ
／の乾燥ジメチルホルムアミド中の１０．１ｇ（０，２
２モル）のＮａＨ（鉱油中５０％）の攪拌サスにンショ
ンに急速滴下した。９０゛Ｃで１時間加熱し、ついで３
２．０．ｌＯ，２０モル）の４−トリフルオロメチルフ
ルオロベンゼンで滴下処理した。６時間還流した。冷却
し、水とイソプロピルエーテルに分配し、エーテル層を
希塩酸で抽出した。この酸水溶液層を濃ＮａＯＨと氷で
塩基性にし、イソプロピルエーテルで抽出した。エーテ
ル層を濃縮し、残渣を１５０〜１６０℃１０．２＋ｍで
蒸留して２５．ｓｇの生成物を得た。

分析：計算値（Ｃ１８）（１８Ｆ３ＮＯ）：　Ｇ、６７
．２８；Ｈ，５，６５：Ｎ、４．３６測定値　：　Ｃ，
６７２７；Ｈ，５８４；Ｎ、４．３４製造例３〜７の化
合物は、製造例１．２の方法で１−（α−メチルインジ
ル）−６−アゼチジノールを適当に置換されたフルオロ
インインと反応させて製造した。物理定数は表１に示す
。

裟　Ｉ ３　　２−０ＯＮＨ２１４Ｂ　−５２−４４−ＯＮ　　
　　　６５−８ ５　　３−ＣＦ’ａ　　　　１５０−３　　　　（ＣＯ
ＯＨ）２６　　２−ＣＦ３１６２−３（ＣＯＯＨ）２７
　　３−ＣＮ　　　　”（１８５−９０）　　　−１０
，２鯉で 製造例３〜７の化合物の分析データを表Ｈに示す 表… ３　Ｃｌ８Ｈ２ＯＮｚ０２　７２９５６．８０　９．４
５７２５６６．７８　９．３２４　Ｇ、８Ｈ１８Ｎ２０
　７７．６７６５２１０．０６７７．６１６．５３１０
．０１５　　Ｃ２ｏＨ２ｏＦ３トに）５　５８，３９　
　４．９０　　　　３．４１　　５７．９９　　４．９
７　　　３．ろ９６　Ｃ２ＤＨ２０Ｆ３”５５Ｂ、３９
４．９０　３．４１５８．１５４Ｂ９　３．３７７Ｃ□
８Ｈ□５Ｎ２０　７７．６７６．５２１０．０６７７．
５２６．５４　９．８７製造例　８ ５０Ｑｍ／のｔ−ブチルアルコール中の６−〔１−（α
−）ｆルベンジル）−６−アゼチジニルオキシ〕ベンゾ
ニトリル（５０，０ｇ、１０．１８モル）を５０．０ｇ
の微粉ＫＯＨで処理した６３０分還流撹拌した。氷と水
を加え、有機層を分離し、硫酸Ｎａで乾燥した。濾過し
、減圧ｆｉａした。残渣をメタノールに溶かし、回当ｔ
□の蓚酸で処理し、生成蓚酸塩をエターノールから再結
晶させて１１．４ｇ（１６％）の生成物（ｍｐ１４５℃
）を得た。

分析−計算値（０２０Ｈ２２Ｎ２０６）：　Ｃ，６２，
１７：Ｈ，５，７４；Ｎ、７．２５測定値　：　Ｃ，６
２，１７；Ｈ，５，８０；Ｎ、７．２０製造例　９ ５００ｍ１のｔ−ブチルアルコール中の４５０ｇ（０，
１６モル）の４−（１−（α−メチルベンジル）−３−
アゼチジニルオキシ〕ベンゾニトリルに４５．０．Ｓ’
の微粉ＫＯＨな加えた。６０分攪拌、還流した。氷と水
を加え、厚い白色固体を分陣１した。

この固体をトルエンから再結晶させて３０．０ｇ（６３
％）のｍｐが１７４〜１７８℃の生成物を得た。

分析：計９．値（Ｃ１８Ｈ２０’２０２：　Ｃｔ７２．
０５；）ｉ＊６．Ｂｏ；Ｎ、９．４５測定値　：Ｃ，７
３，０６ｐ　Ｈ−６，７９ｍ　Ｎ−９，４４製造例　１
０ ジン １００１の乾燥トルエン中の８．６５Ｆ　（０，２２モ
ル）のナトリウムアミＰの攪拌サスペンションに１８．
２Ｆ　（０，２モ＃）のフェノ−／’（５０ｍｌの乾燥
トルエン中）を加えた。６０℃で２時間撹拌後にボッ）
　？Ｊｉ１度を８０℃に上げ、１−ジフェニルメチル−
３−メチルスルホニルオキシアゼチジン（６３，４Ｌ　
Ｏ，２モル）の乾燥トルエン（２００ａＡ　）溶液を滴
下した。８０℃で更に２時間経過後（冷却混合物を水で
処理し、トルエン層を希ＮａＯＨ溶液で抽出し、乾燥し
、減圧濃縮した。残渣を水−イツブロバノール混合物か
ら２度晶出させた。

遊離塩基は８３〜８５℃で溶融した。

分析二計算値（Ｃ２２Ｈ２１ＮＯ） ：　Ｃ，８５，７８；Ｈ，６，７１；Ｎ、４．４４測定
値　：　ｃ、ｓｘ、６９；Ｉ（，６，８１；Ｎ、４．４
１１−ジフェニルメチル−６−フェノキシアゼチジン（
７，８ｇ　０．０２５モル）のエタノール溶液２００ｍ
１を２０％ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ子処理し、約３．１５に
９／菌２（４５ｐｓｉ）−８０℃で２６時間水素添加し
た。濾過し、Ｆ液を濃縮した。残渣をエタノールで希釈
して６０ｄとし、２．５ｇのメタンスルホン酸を加えた
。単離したメタンスルホン酸塩をエタノールから再結晶
した。２．３１３７５％）あり、ｍｐは１２８〜１６０
℃だった。

分析：計算値（Ｃ，ｏＨ１５ＮＯ４Ｓ）：　Ｃ，４８，
９７；Ｈ，６１６；Ｎ、５．７１測定値　：　Ｃ，４８
，４０；Ｈ，＜５．１９；Ｎ、５．６３イソプロピルア
ルコール中で同タイプの触媒、条件を使い１−（α−メ
チルベンジル）−３−（３−クロロフェノキシ）アゼチ
ジンの水添分解でも製造した。

製造例　１２ １５０−のエタノール中の２４．０　ｇ（０，０７５モ
ル）の３−［４−（）リフルオロメチル）フェノキシ’
！−１−（α−メチルベンジル）アゼチジンＫ　Ｏ，５
、！ｉ’の２０％ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃを加え、８ｏ℃、
３、１５　ｋｇ７ｃｍ２（４５ｐｓｉ　）で５時間水添
した。冷却し、濾過し、ｐ液を減圧濃縮した。残渣をエ
タノールに溶かし、蓚酸処理し、生成蓚酸塩をエタノー
ルで６度再結晶した。収量ろ、Ｏ，！ｉ’（１３％）ｍ
ｐ　１７６〜１７８℃。

分析：計算値（０１２Ｈ□２Ｆ３Ｎ０３）：　０．４６
．９１　；Ｈ，３，９４；Ｎ、４．５６測定値　：　Ｃ
，４７，０７；Ｈ，３，９６；Ｎ、４．５９製造例１１
〜１２の方法で、アゼチジンＮに付いたα−メチルベン
ジルを水添分解して製造例１６〜１７の化合物を製造し
た。物理定数を表１に示す。

表１ Ｍ、Ｐ。

製造例　　Ｒ℃　　　　　　　塩 １３　　２−ＣＯＮＨ２１７３−７５ＣＨ３５Ｏ３Ｈ１
４３−ＣＦ３　　　　１２３−２５　　１Ｃ６’、１Ｎ
Ｈ５Ｏ３Ｈ１５２−ＣＦ３　　　　１５４−５６　　　
ＨＧｔ１６　　３−Ｃｏ１鵠）ｉ２　　１６０−６３　
　　　−１７　　４−ＣＯＮＨ２１８７−８８（ＣＯＯ
Ｈ）２□−一１−一一−−−−−開　　　−一一−Ｎ−
／クロヘキシルスルファミン酸塩 製造例１６〜１７０分析データを表２に示す。

表２ １３　Ｃ１１Ｈ１ＧＮ２０５Ｓ　　４５４２５５９　９
．７２４５．４８５．６５９．４Ｅ１４　ｃ１６Ｈ２３
Ｆ３Ｎ２ｏ４Ｓ４８．４８５ｆ３５　７０７４８．０８
５．９４６．９；１５　Ｃ１ｏＨ１□ＣｌＦ３Ｎｏ　　
４７．３５４．３７　５．５２４７．１２４．３２　５
．４！１６　Ｃ１ｏＨ１２Ｎ□０２６２Ａ９６．２９１
４５７６２Ｄ６６．１３１３．９２１７　Ｃｌ２Ｈ１４
Ｎ２０６５１．［１７５ｆｉＯ９，９５５１，５９５，
２２９，５噸製造例　１８ 製造例１２の方法で３−（４’−（）リフルオロメチル
）フェノキシ〕づ（α−メチルベ、メチル）アゼチジン
の介わりに ３−［４−（メチル）フェノキシ）−１−（α−メチル
ベンジル）アゼチジン、 ３−［４−（メトキシ）フェノキシ］　−１−（α−メ
チルベンジル）アゼチジン、 ６−〔ろ、５−（ジメトキシ）フェノキシ〕−１−（α
−メチルベンジル）アゼチジン、３−　（３−（フルオ
ロ）フェノキシ〕−１−（α−メチルベンジル）アゼチ
ジン。

３−（４−（アセチル）フェノキシ〕−１−（α−メチ
ルベンジル）アゼプシン を使い ５−　　３−（４−（メチル）フェノ・Ｖシ〕アゼブー
ジン′　蓚酸塩、 ５　　５−（４−（メトキシ）フェノキシ〕アゼチジ３
　　ン蓚酸塩、 Ｓ　　　　３−［３，５−（ジメトキシ）フェノキシ〕
−アービチジン蓚酸塩。

３−１１３−（フルオロ）フェノキシ〕アゼチジン蓚酸
塩、 ３−［４−（アセチル）フェノキシ〕アゼチジン蓚酸塩
、 を得た。

実施例　１ ２．２９　（０，０１モル）の３−（３−（）リフルオ
ロメチル）フェノキシフアゼチジンを４５ｍ１のメチレ
ンクロリｒと４５ｍ１の無水エチルアルコールとに溶か
し、７．１０．０６□６モル）のニトロ尿素を加え、室
温で４８時間攪拌した。濾過した。

ｐ液を蒸発乾燥し、残液を７５プのメチレンクロリｒと
７５＋ｎ／の水とに分配した。水層を５０ｍｇのメチレ
ンクロリドで３度抽出した。抽出液をあわせ、蒸発乾燥
した。残液を１ｘｉのメチレンクロリドと２０ｍ１のト
ルエンとの混液で処理（洗滌フシ。

濾過した。沈殿物をエタノール−水から再結晶させて薄
黄色結晶を得た。２ｘｉのメチレンクロリド２０ｍ１の
トルエンと混合し、゛蒸気浴で２ｒＰｉ１１２１加熱し
た。冷蔵庫に約７２時間貯え、Ｆ遇し％　１．２　ｇの
生成物を白色針晶１ｍｐ１５１〜１５２℃、として得た
。

分析：計算値　（ｃ１□Ｈ１１Ｎ２０２Ｆ３）：　Ｇ、
５０．７７；Ｈ，４２６；Ｎ、１０．７７氾１ｊ定値　
　：　Ｃ，５０，７２；Ｈ，４，２５；Ｎ、１０．７４
実施例　２ ３０．６ｇ（０，１４１モル）の３−［３−（）リフル
オロメチル）フェノキシフアゼチジンと４２ｇ（０，３
２１モル）のニトロ尿素（８０％）を５）ＯＯｍｇのア
セトンに入れ、菟温で５日間（５日間の必要はないが便
宜上）攪拌した。濾過し、ｐ液を真空濃縮した。残渣な
１５０　ｍｌ；の水とｉ　ｏ　ｏ　ａｔ、の酢酸エチル
に分配し、層を分けた。水層を１ｏｏｍｅの酢酸エチル
で洗った。酢酸エヂル層を７５ｍｇのＮａＯＨ５％水浴
液ついで７５１の水で洗い、ｇｌｆｌｄ　Ｎ　ａで乾燥
し、真空ｆａ縮した。残留油状物をエチルアルコール−
酢酸エチルから晶出させて２２ｇ（６０％）の顕記化合
物を得た。エチルアルコールから２度再結晶させて９．
９．９の白の結晶固体を得た。ｍｐ　１５１〜１５２．
５℃。

分析二計算値（Ｃ１１Ｈ１１Ｎ２０２Ｆ３）：　Ｃ，５
０，７７；Ｈ、４２６；Ｎ　、　１０．７６測定値：　
Ｃ，５０，９０：Ｈ，４，２９；Ｎ、１０．７１実施例
　３ ′１！：施例２で３−（３−（）リフルオロメチル）フ
ェノキシフアゼチジンの代わりに ６−（フェノキシ）アゼチジン、 ３−［４−（）リフルオロメチル）フェノキシフアゼチ
ジン、 ３−［２−（）リフルオロメチル〕フェノキシ〕アゼチ
ジン、 ３−１１４−（メチル）フェノキシフアゼチジン、ろ−
〔４−（メトキシ）フェノキシフアゼチジン、 ３−（３，５−（ジメトキシ）フェノキシフアゼチジン
、 ３−（３−（フルオロ）フ三ノキシ）〕アゼチジン。

２−（３−アゼチジニルオキシ）ベンズアミド９゜３−
（３−アゼチジニルオキシ）ベンズアミド９゜４−（３
−アゼチジニルオキシ）ベンズアミド、３−　（４−（
アセチル）フェノキシフアゼチジンを使い ６−（フェノキシ）−１−アゼチジンカルボキサミド９
． ３−（４−（）リフルオロメチル）フェノキシフ−１−
アゼチジンカルボキサミド９ ３−（２−（）リフルオロメチル）フェノキシフ−１−
アゼチジンカルボキサミド、 ３−［４−（メチル）フェノキシフ−１−アゼチジンカ
ルボキサミド。

３”−（３，５−（ジメトキシ）フェノキシ〕−１−ア
ゼチジンカルボキツミビ。

３−（３−（フルオロ）フェノキシフ−１−アゼチジン
カルボキサミド、 ３−（２−（カルボキサミドカフエノキシ〕−１−７ゼ
チジンカルボキサミト８゜ ３−［３−（カルボキサミドカフエノキシ］−１−アゼ
チジンカルボキサミド。

３−［４−（カルボキサミドカフエノキシ〕−１−アゼ
チジンカルボキサミドゝ、 ６−〔４〜（アセト）フェノキン〕−１−アゼチジン力
ルポギサミドを製造した、 薬理 実施例１の化合物と従来のメチル類似体（アメリカ特許
４２２６８６１号明細用、￥施例４）の鎮痙活性を痙れ
ん誘発剤としてメトラゾ〜ルな使い５ｗ１ｎｙａｒｄの
方法（前記引用文献）で比較した。

本発明の化合物の投与後でメトラゾール投与前にＩｒｗ
ｉｎ、　ｓ、　（１９６２）　５ｃｉｅｎｃｅ　１３６
　：　１２３記載通りにして筋弛緩性（正面反射喪失）
を観、察した。

ｌ″Ｐｒ１ｎｃｉｐｌｅｓ　ａｎｄ　Ｐｒｏｃｅｄｕｒ
ｅＳｏｆＳｔａｔｉｓｔｉｃｓ　　”　　、　　ＭｃＧ
ｒａｗ　−Ｈｉｌｌ　　Ｂｏｏｋ　　ＣｏｍｐａｎｙＩ
ｎｃ、、　９９’−１００頁、４２８〜３１頁に記載の
５ｔｅｅｌ　、　ＲｏＣ−Ｄ、、　Ｔｏｒｒｉｃ、Ｊ、
Ｈ−（１９６０）　（’）方法で２４〜３２．９の９６
匹の成長雌マウスをランダムに投薬群とした。各マウス
の尾にカラーコードで印をつけた。テスト化合物は、体
重１　ｋｇ当たりｌＱｍｌのメチルセルロース０．５％
水溶液のサスインジョンとしてその調製後１５分以内に
投与した。メトラゾール（−′−！！ンチレンテ、トラ
ゾール）は生理的食塩水溶液とし゛Ｃ調製した。テスト
前にマウスは絶食させなかった。８匹のマウスを各投薬
量でテストした。

各マウスにテスト薬を０．５％メチルセルロース水溶液
に入れ、或はコントロール（０，５％メチルセルロース
水溶液のみ〕を腹腔内に一度に投与した。テスト薬投与
の５時間後に正向反射喪失の観察を行なった。結果は表
Ａに示ず。ついでメトラゾール（８０ｎシ／ユ皮下）を
頚背部のゆるい肉ひた中に投与した（テスト化合物かコ
ントロールの投与の％後に投与した）。適当サイズの皮
下用針（浴液で２７ゲージ；サスはンションで２６ゲー
ジ）の備わった１ｒｕｇのガラス製ツベルクリン注射器
で注射した。全て、マウスの体重１　ｋｇ当たり１０ｍ
１！　＋７）−％ｔを注射した。メトラゾール注射後６
０分間各マウスを観察した。マウスが最小発作（少くと
も５秒間持続する間代性痙れん）も示さなければ”保砕
”と定義した６鎮痙データは保護率、即ち９５％信粕限
界、効力比は、Ｆｉｎｎｅｙ、Ｄ−Ｊ　、が５ｔａｔｉ
ｓｔｉｃａｌ　Ｍｅｔｈｏｄ　ｉｎ　Ｂｉｏｌｏｇｉｒ
ａｌ　Ａｓ５ａｙ。

ム）２版、ニューヨークのＨａ、ｆＤｓｒ出版社（１９
６４）に記ＳＩＮ！のコンピュータイースのプロビット
分析で確めた。このデータを統計分析したら２つの化合
物の６へ痙力に差はなかった。本発明の実力；１例１の
化合物は２２５　ｋｌ１ｋｇ迄の拵（ｉ、ｐ−）では正
面反射の喪失を開発せず（（ＩＪシ、顔量で手足の弱化
は観麺された）、それ故、植痙有効知（ＥＤ５ｏ＝９９
、２　）で筋弛緩性は観終できなかった。これは−鎮痙
有効量で正面反射を実質上履失さ七二る（筋弛緩）該従
来化合物と対照的である。

表　　Ａ コントロール　　　　　　　　　０　　　　　　０／２
４（メチルセルロース単独〕 ３−（＋−（ｈリフルオロメチル）　　　４５　　　　
　　　　０／８フェノキシ〕−１−アービチジン　　　
　６７　　　　　　　　０／８カルボキサミド（実施例
１）　　　　１００　　　　　　　　υ／８１５０　　
　　　　０／８ ２２５　　　　　　０／８ （手足は 若干弱化） 従来化合物 Ｂｉ−メチル−３−（３−）リ　　　４５　　　　　　
　　０／８フルオロメチルフェノキシ−１６７０／８−
アゼチジンカルボキサミト’）　　　１００　　　　　
　　　　３／８（アメリカ的ｔｆ４２２６８６１号　　
１５０　　　　　　　　　５／８明細書の実施例４） 脚注： （ａ）テスト化合牡、を懸濁 させたｉ０ｍｔｙ’１ｋｇの０．５ ％メチルセルロース水溶 液を全マウスに腹腔自注 射した。

（ｂ＞３０分後の観察結果。

表　Ｂ コントロール　　　　　０　０／２４　−（メチルセル
ロース単独） ３−（３−（）リフルオロ　　４５　　１／８　　９９
．２　　　０．９２メチル）フェノキシ〕−１ 一アゼチジンカルボキザミ　　６７　　２／８　　Ｃ６
６，７〜　（０，６２〜ド（実施例１）　　　　　１０
０　　４／８　　１４．５）　　１．３８）１５０　　
５／８ ２２５　　８／８ 従来化合物 （Ｎ−メチル−６−（３−トリフル オロメチルフェノキシ）−１−アゼ　　４５　１／８　
　９０．９　１００チジンカルポキサミ）−４（アメリ
カ特　　６７　２／８許４２２６８６１号明細書の実　
１００　３／８　　（６１，７〜施例４）　　　　　　
　　　　　１５０　８／８　１３７．９）脚注： （ａ）　　テスト化合物を懸濁した１０１Ｈｅ／に９の
０．５％メチルセルロース水溶液をまず全マウスに腹腔
内注射した。

（ｂ）　　テスト化合物投与６０分後−全＝ウスの里占
背部のゆるい肉ひだに１０１１Ｌｌの塩水に入れた８０
ｍ９／ｋｙのメトラゾールを皮下投与した。

処方と投与 本発明の薬理学的に活性な３−フェノキシ−１−アゼチ
ジンカルボキサミド９は小発作の治療にも大発作の治療
忙も有効である。有効量のこれら化合物はカプセル、錠
剤、エリキシル剤として経口投与できる。活性成分が有
効量であること、即ち。

用いられる投薬体にマツチした適当な有効量が得られる
ことのみが必要である。正確な各針及び日用量は当然、
医者の指示の下、標準のｒ　桑Ｂｉｉ理により決定され
る。

既知りへ態化合物との比較に基づくと、日ＪＴＩ鼠は体
重１に１？肖たり、小発作の処置で約Ｏ１δ〜１．５〜
、大発作の処置で約２５〜３５ｎ９が好ましい。小発作
ならばＱ、　ｌ　ｒｙｙという非常に小量でも有効であ
る。

却イ１′ｒ量は普通５ｍ９以上、好ましくは２５．５０
゜１００■である。本発明の活性成分は前述通り、他の
薬理学的に活性な薬剤と、或は緩衝剤、抗酸等と併用し
て投与でき、組成物の活性成分の割合は幅広く変動でき
る。

カプセル 活性成分量が５．２５．５０ｍ９のカプセルを作った。

活性成分の増爾分はラクトース量を減らすことで調整し
−た、 カプセル充填のための 活性成分　　　　　　　　　　　５°０・ラクトース　
　　　　　　　　２９６．７スターチ　　　　　　　　
　　１２９０選んだ活性成分をラクトース、スターチ、
ステアリン酸Ｍ９と均一ブレンドし、カプセル充填する
。

他側は次の通りである。

μ 活性成分　　　　１００．０　　　　２５０．０　　　
　５００．０ラクトース　　　　２３１．５　　　　１
２６．５　　　　　３１．１スターチ　　　　　　９９
．２　　　　　５４．２　　　　　１３．４錠剤 ５．０■の活性成分を含む錠剤の典型的処方＆１次の辿
りである。この処方は、リン酸−カルシウム損の調整に
より他割合の活性成分にも使用できる。

成分　　　　　ｍｙ／錠 （１）活性成分　　　　　　　　　　　　　５．０（２
）コーンスターチ　　　　　　　　　　１３６（３）コ
ーンスターチ（−？−スト）　　　　　ろ４（４）ラク
トース　　　　　　　　　　　　　７９２（５）リン酸
−カルシウム　　　　　　　　６８０（６）ステアリン
酸Ｃａ　　　　　　　　　　　　Ｏ，９１７０，１ｍｇ 成分１．２．４．５を均一ブレンドする。水中１０％バ
ーストとして（３）を調製する。このスターチイースト
と共に顆粒化し、ｒｉｏ、８メツシユスクリーンを通過
させる。乾燥し、Ｎｏ、　１２メツシユスクリーンを５
ｉ＋１過させるい乾燥させ、ステアリンＥＱ　Ｃａとブ
レンドし、打錠する。

仙１例は次の通りである。

５０ＴＲ９鋺 活性成分　　　　　　　　　　　　５００ラクトース　
　　　　　　　　　　　９０，０ミロスターチ　　　　
　　　　　　２０．０コーンスターチ　　　　　　　　
　６８．０ステアリン酸Ｃａ２．０ 合計２００．０ 活性成分、ラクトース、ミロスターチ、コーンスターチ
を均一ブレンドする。造粒媒体として水を使い顆粒化す
る。湿時８メツシユスクリーンを通過させ、１４０〜１
６０’Ｆ（６０〜７１　”Ｃ）で乾燥させた。Ｎｏ−１
０メツシユスクリーンを通過させ、適量のステアリン酸
Ｃａとプレンドシ、ついで適当な打錠機で錠剤とする。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 第１項 次式で示される化合物。 （Ｒ１はＨ−Ｆ−低級アルキル、低級アルコキシ、トリ
   フルオロメチル、アセチル、アミノカルボニルからなる
   １１ｔから選択され； ｎは整数１〜３であり； Ｒ１は同一でも異なってもよい） 紀２項 ３−［５−（）リフルオロメチルノフエノキシ〕−１−
   アゼチジンカルボキサミド９である、特許１．１″１求
   の範囲第１項記載の化合物。 第３項 式： （ＢｌはＨ，Ｆ、低級アルキル、欽級アルコキシ、トリ
   フルオロメチル、アセチル、アミノカルボニルからなる
   群から選択され； ｎは整数１〜６であり； Ｒ１は同一でも異なってもよい） の化合物の製造方法において、 式： （Ｒ１、ｎは前記定義通りである） の化合物をニトロ尿素と反応させることからなる方法。 第４項 製造物が３−（３−（）リフルオロメチル）フェノキシ
   〕−１−アゼチジンカルポキサミドである、特許請求の
   範囲第６項記載の方法。 第５項 次式の化合物からなる鎮痙剤。 （ＲはＨ，Ｆ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフ
   ルオロメチル、アセチル、アミノカルボニルからなる群
   から選択さｔｌ： ｎは整数１〜３がら選択され； Ｒ１は同一でも異なってもよい）