JPH0699307B2 - 抗痴呆剤 - Google Patents

抗痴呆剤

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JPH0699307B2
JPH0699307B2 JP62207330A JP20733087A JPH0699307B2 JP H0699307 B2 JPH0699307 B2 JP H0699307B2 JP 62207330 A JP62207330 A JP 62207330A JP 20733087 A JP20733087 A JP 20733087A JP H0699307 B2 JPH0699307 B2 JP H0699307B2
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、一般式 （式中のＡは核置換基としてハロゲン原子を有すること
もあるフェニル基またはピリジル基であり、ｎは１〜４
の整数であり、Ｙは−０−または−NH−である）で表さ
れる化合物を有効成分として含有する抗痴呆剤に関する
ものである。
〔従来の技術〕
人口の高齢化に伴って老人医療に関する問題が重要視さ
れてきている。なかでも老人性痴呆は社会的にも深刻な
問題であり、効果的な治療剤の早急な開発が望まれてい
る。
これまで健忘症や痴呆の治療剤としては、脳血管拡張な
どの作用による脳循環改善剤、酸素消費量亢進などの作
用による脳代謝賦活剤などがもっぱら用いられている。
しかしながら、これらの薬剤は脳血管障害による痴呆に
対しては有効であるが、その他の原因による痴呆にはあ
まり効果が確実でないとされている。
近年、コリン作働系に作用する薬剤、サイロトロピン放
出ホルモン（Thyrotropin−Releasing Hormone,以下TRH
という）様作用物質、プロリンエンドペプチダーゼ（Pr
olyl Endopeptidase,以下PEPという）阻害剤など、新し
い作用による抗痴呆剤が種々開発されているが、実用に
供されるには至っていない。
これまで、本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるような
化合物として、一般式 （式中のｍは１〜４の整数である）で表される化合物が
知られている〔ケミカル アブストラクツ（Chem.Abst
r.）85巻、19号、142978d（1976年）〕。これらの化合
物は緩和な抗バクテリア作用を有し、主に体臭防止等の
化粧品として有用であることが見出されているが、本発
明のような抗痴呆作用については全く記載されていな
い。
また、式 で表される化合物も知られている〔ケミカル アブスト
ラクツ（Chem.Abstr.）100巻、５号、34562h（1984
年）〕。この化合物は抗高血圧症治療剤の製造中間体と
して用いられているものであり、この化合物自体の薬理
作用については何も記載されていない。
〔発明が解決しようとする問題点〕
従来より健忘症や痴呆等の治療に用いられている脳循環
改善剤、脳代謝賦活剤等はあまり効果が確実でないこと
から、新しい作用による抗健忘症治療剤の開発が望まれ
ていた。
本発明者らはより効果が確実な抗痴呆剤を見出すべく鋭
意検討した結果、ある種の２−ピロリドン−５−カルボ
ン酸誘導体が実験的健忘マウス等を用いた動物実験にお
いて、経口投与で抗健忘作用を示し、毒性も低く、抗痴
呆薬として有用であることを見出し、本発明を成すに至
った 〔問題点を解決するための手段〕 本発明の前記一般式（Ｉ）で表される２−ピロリドン−
５−カルボン酸誘導体は実験的健忘マウスを用いた動物
実験において抗健忘作用を示し、毒性も低く、しかも経
口投与によっても効果を発揮するなど優れた特性を有
し、抗痴呆薬として有用な化合物である。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は下記のよ
うな方法により容易に製造することができる。例えば、
式 で表される化合物またはその反応性官能的誘導体と、一
般式 Ｈ−Ｙ−（CH2）ｎ−Ａ （III） （式中のＡ、ｎおよびＹは前記と同じ意味をもつ）で表
される化合物とを反応させることにより製造することが
できる。
本製造方法において出発原料として用いられる式（II）
および一般式（III）の化合物はいずれも公知化合物で
あり、市販品として入手できるか、文献記載の方法によ
り容易に製造することができる。
本製造方法において、出発原料として式（II）および一
般式（III）の化合物を用いる場合は適当な縮合剤を用
いて反応を行う方がよい。このような縮合剤としては、
例えば、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミドなど
を用いることができる。
また、本製造方法において、式（II）の化合物の反応性
官能的誘導体を出発原料として用いる場合は必要に応じ
て、塩基の存在下に反応を行う。このような反応性官能
的誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、混合酸
無水物または活性エステルなどをあげることができる。
本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物中、一般式 （式中のＲは水素原子またはハロゲン原子である）で表
される化合物は、前記式（II）の化合物のアルカリ金属
塩と、一般式 （式中のＸはハロゲン原子であり、Ｒは前記と同じ意味
をもつ）で表される化合物とを反応させることによって
も製造することができる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、２−ピ
ロリドン−５−カルボン酸部分に１個の不斉炭素を有す
るが、本発明においてはＲ体、Ｓ体のいずれも、またそ
の混合物でもよい。それぞれの光学活性化合物は光学活
性なグルタミン酸を立体保持的に閉環するかあるいは通
常行われる方法により光学分割すること等によって得ら
れた光学活性な式（II）の化合物を用い、立体保持的に
反応させる事によって得ることができる。
本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物でＡがピリジル基で
ある化合物は常法に従い酸付加塩とすることができる。
このような酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、
ヨウ化水素酸塩などのような無機酸塩および酢酸塩、シ
ュウ酸塩、酒石酸塩などのような有機酸塩をあげること
ができる。
本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物は常法に従い、種々
の医薬品製剤とすることができる。すなわち、必要に応
じて賦形剤、崩壊剤、縮合剤、滑沢剤などの医薬品添加
物と混合し、常法に従い調剤することにより種々の製
剤、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤等とすることがで
きる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される２−ピロリドン−
５−カルボン酸誘導体を抗痴呆剤として使用する場合、
投与量は患者の年令、体重、性別、症状の度合などによ
って適宜決定されるが、概ね成人１日当たり経口投与の
場合50〜100mg、非経口投与の場合１〜500mgの範囲内で
使用される。
〔発明の効果〕
本発明の抗痴呆剤の有効成分である一般式（Ｉ）で表さ
れる化合物は、薬物あるいは電撃痙攣によって誘発され
る健忘に対して、１μmole/bodyの経口投与において有
意な改善効果を示す。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は毒性も低く、副作用も
少ないので安全である。例えば、マウスを用いた急性毒
性試験における経口投与でのLD50値はほとんど、1000〜
2000mg/kg以上である。
このように、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は経口投与
においても抗健忘効果を発揮し、しかも毒性も低いの
で、安全で優れた抗痴呆剤として有用な化合物である。
〔実施例〕
本発明をさらに詳細に説明するために以下に実施例をあ
げる。なお、各実施例中の化合物の融点はすべて未補正
である。
実施例 １ ｐ−クロロベンジル ２−ピロリドン−５−カルボキシ
レート （化合物 １） ２−ピロリドン−５−カルボン酸7.38gをN,N−ジメチル
ホルムアミド250mlに溶解し、これに60％水素化ナトリ
ウム（油性）2.14gを乾燥ベンゼンで洗浄後加え、室温
で１時間攪拌した。次いでこれにｐ−クロロベンジルク
ロリド7.67gのN,N−ジメチルホルムアミド50mlの溶液を
加え、50℃で一夜攪拌した。減圧下に溶媒を留去し、残
留物をクロロホルムに溶解した。クロロホルム溶液を炭
酸水素ナトリウム水溶液および水で洗い、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、残留物をベ
ンゼンより再結晶し、ｐ−クロロベンジル２−ピロリド
ン−５−カルボキシレート10.2g（84.4％）を得た。
融 点:119〜120℃ IR（KBr）：νco1740,1680cm-1 NMR（CDCl3） δ:2.05〜2.62（m,4H）,4.18〜4.38（m,1H）,5.12（s,2
H）,7.07（br−s,1H）,7.16〜7.40（m,4H） 元素分析値：（C12H12NO3Clとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 56.82 4.77 5.52 実測値 57.02 4.84 5.52 実施例 ２ ２−ピリジルメチル２−ピロリドン−５−カルボキシレ
ート （化合物 ２） 塩化チオニル90mlを氷冷下に攪拌し、これに２−ピロリ
ドン−５−カルボン酸23.5gを少量ずつ加えた。次いで4
0〜50℃で30分間攪拌し、冷後乾燥ジエチルエーテル200
mlを加え、冷凍庫内で一夜放置した。析出結晶をろ取
し、乾燥ジエチルエーテルで洗いデシケーター中で乾燥
して、２−ピロリドン−５−カルボニルクロリド27gを
得た。得られた酸クロリドを乾燥クロロホルム500mlに
溶解し、室温下攪拌しながら、２−ピリジルメタノール
13.5gを加え、一夜加熱還流させた。反応終了後、炭酸
水素ナトリウム水溶液を加えてpH9とし、クロロホルム
で抽出した。抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留結晶をベンゼン
より再結晶して２−ピリジルメチル２−ピロリドン−５
−カルボキシレート16.2g（60.0％）を得た。
融 点:130〜131℃ IR（KBr）：νco1740,1695cm-1 NMR（CDCl3） δ:2.16〜2.82（m,4H）,4.29〜4.51（m,1H）,5.31（s,2
H）,7.11（br−s,1H）,7.20〜7.87（m,3H）,8.55〜8.69
（m,1H） 元素分析値：（C11H12N2O3として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 59.99 5.49 12.72 実測値 59.96 5.47 12.80 実施例 ３ アルコール誘導体として２−ピリジルメタノールの代わ
りに３−ピリジルメタノール、４−ピリジルメタノー
ル、２−（２−ピリジル）エタノール、３−（２−ピリ
ジル）プロパノールを用いた以外は実施例２と同様にし
て下記の化合物を合成した。
３−ピリジルメチル２−ピロリドン−５−カルボキシレ
ート （化合物 ３） 融 点:97〜101℃（ベンゼン−ヘキサン） IR（KBr）：νco1745,1690cm-1 NMR（CDCl3） δ:2.04〜2.67（m,4H）,4.24〜4.44（m,1H）,5.22（s,2
H）,7.22〜7.44（m,2H）,7.64〜7.82（m,1H）,8.55〜8.
71（m,2H） 元素分析値：（C11H12N2O3として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 59.99 5.49 12.72 実測値 60.21 5.57 12.68 ４−ピリジルメチル２−ピロリドン−５−カルボキシレ
ート （化合物 ４） 融 点:85〜89℃（ベンゼン−ジエチルエーテル） IR（KBr）：νco1745,1700cm-1 NMR（CDCl3） δ:2.11〜2.66（m,4H）,4.26〜4.47（m,1H）,5.19（s,2
H）,7.18〜7.38（m,2H）,7.58（br−s,1H）,8.53〜8.67
（m,2H） 元素分析値：（C11H12N2O3として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 59.99 5.49 12.72 実測値 59.77 5.46 12.76 ２−（２−ピリジル）エチル２−ピロリドン−５−カル
ボキシレート （化合物 ５） 融 点:93〜94.5℃（アセトン−ジエチルエーテル） IR（KBr）：νco1730,1690cm-1 NMR（CDCl3） δ:2.04〜2.55（m,4H）,3.16（t,2H）,4.11〜4.29（m,1
H）,4.56（t,2H）,5.84（br−s,1H）,7.04〜7.20（m,2
H）,7.51〜7.73（m,1H）,8.44〜8.555（m,1H） 元素分析値：（C12H14N2O3として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 61.52 6.02 11.96 実測値 61.52 6.11 11.85 ３−（２−ピリジル）プロピル２−ピロリドン−５−カ
ルボキシレート （化合物 ６） 融 点:47〜51℃（アセトン−ジエチルエーテル） IR（KBr）：νco1735,1700cm-1 NMR（CDCl3） δ:1.98〜2.62（m,6H）,2.78〜3.00（m,2H）,4.16〜4.3
6（m,3H）,6.91〜7.22（m,3H）,7.51〜7.73（m,1H）,8.
47〜8.62（m,1H） 元素分析値：（C13H16N2O3として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 62.89 6.50 11.28 実測値 62.96 6.53 11.38 実施例 ４ Ｎ−（２−ピリジルメチル）２−ピロリドン−５−カル
ボキサミド （化合物 ７） ２−アミノメチルピリジル8.6gを乾燥クロロホルム150m
lに溶解し、トリエチルアミン16.2gを加え、氷冷攪拌下
２−ピロリドン−５−カルボニルクロリド12gを少量ず
つ加えた。室温で一夜攪拌した後、減圧下に溶媒を留去
し、残留物を水に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液を
加えてpH8にした。クロロホルムで抽出し、抽出液を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。
残留物をジエチルエーテルで処理して結晶化させ、析出
結晶をろ取し、アセトンより再結晶して、Ｎ−（２−ピ
リジルエチル）２−ピロリドン−５−カルボキサミド8.
7g（49.7％）を得た。
融 点:134〜135℃ IR（KBr）：νco1690,1655cm-1 NMR（CDCl3） δ:2.06〜2.73（m,4H）,4.15〜4.38（m,1H）,4.54（d,2
H）,7.02〜8.44（m,6H） 元素分析値：（C11H13N2O3として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 60.26 5.89 19.15 実測値 60.12 5.89 19.13 実施例 ５ 抗健忘効果確認実験 本発明化合物の抗健忘効果を下記の試験により確認し
た。
なお、実験動物は、体重23〜30gのdd系雄性マウスを用
い、試験薬物はすべて生理食塩水に溶解し、１μmole/m
ouseを経口投与した。
（１） 一試行性ステップ−スルー（Step−through）
受動的回避学習 実験装置として床から40cmの位置に設置した40Wの棒状
白色蛍光灯で照明した、縦4cm、横130cm、高さ9cmの明
室と、フットショックを加えるべく直径2.5mmのステン
レス製の床グリッドを4mm間隔に設置し、遮光された、
縦4cm、横15.5cm、高さ9cmの暗室の二室からなり、両部
屋の境界には動物が自由に移動できる直径3cmの出入口
を設けた装置を使用した。
獲得試行として動物を明室に入れ、暗室に入った直後に
ショックを与え、動物に暗室に入ると罰が与えられるこ
とを学習させた。24時間後テスト試行として再び動物を
明室に入れ、暗室に入るまでの時間（Step−through潜
時、以下ST−潜時という）を測定した。
学習獲得試行直後に、両耳を介して100V、0.4秒の電撃
を負荷し、電撃痙攣（以下ECSという）による健忘を誘
発させた。
被験薬物は獲得試行の１時間前に経口投与した。
ショックの強度は学習・記憶形成過程での実験では35
V、ECS誘発健忘に対する効果をみる実験では40Vとし
た。またST−潜時の測定はテスト試行では300秒まで、E
CS誘発健忘での実験では最高600秒まで測定した。
〔被験化合物〕
ｐ−クロロベンジル２−ピロリドン−５−カルボキシレ
ート （化合物 １） Ｎ−（２−ピリジルメチル）２−ピロリドン−５−カル
ボキサミド （化合物 ７） 〔試験結果〕 ECS負荷によって対照に比べ有意にST−潜時が短縮され
たが、このECS誘発健忘に対し、化合物１はST−潜時を
有意に延長し、化合物７も対照群のレベルまで改善し
た。
（２）一試行性ステップ−ダウン（Step−down）受動的
回避学習 実験装置として縦、横、高さ各25cmで、フットショック
を与えるための床グリッドと、一隅に、縦、横各7cm、
高さ3cmのプラットホームを固定した回避実験箱を用い
た。
獲得試行として動物をプラットホーム上に置き、動物が
床に降りると床グリッドに通電してショックを与え、直
ちにホームケージに戻した。24時間後テスト試行として
再び動物をプラットホーム上に置いた際の床に降りるま
での時間（Step−down潜時、以下SD−潜時という）を求
めた。
被試薬物は獲得試行の１時間前に投与し、その30分後に
スコポラミン1mg/kgを腹腔内に投与して健忘を誘発させ
た。
〔被験薬物〕
ｐ−クロロベンジル２−ピロリドン−５−カルボキシレ
ート （化合物 １） Ｎ−（２−ピリジルメチル）２−ピロリドン−５−カル
ボキサミド （化合物 ７） 〔試験結果〕 スコポラミン投与によって対照に比べ有意にSD−潜時が
短縮されたが、このスコポラミン誘発健忘に対し化合物
７は対照群レベルまで回復させた。
実施例 ６ 急性毒性試験 ７週令のSCL−ICR系雄性マウスを用い複数用量の薬物を
経口投与（単回）し、投与後１週間の死亡例数より50％
致死量を算出した。
〔結 果〕
LD50値（mg/kg） 化合物 １ ＞2592 化合物 ２ 1538 化合物 ３ ＞2592 化合物 ４ ＞2592 化合物 ５ ＞2592 化合物 ６ ＜1250 化合物 ７ ＞2592 実施例 ７ 製剤 以下のような処方に従い、各種製剤を製する。なお、剤
型の種類および処方は調剤例として挙げたものに限るも
のではない。
（Ａ） 散 剤 処 方 化合物 １ 25g乳 糖 975g 全 量 1000g 以上をよく混和し、散剤を製する。
（Ｂ） 散 剤 処 方 化合物 １ 5g乳 糖 495g 全 量 500g 以上をよく混和し、散剤を製する。
（Ｃ） 錠 剤 処 方 化合物 １ 25g 乳 糖 140g ６％HPC乳糖 110g バレイショデンプン 20gステアリン酸タルク 5g 全 量 300g 以上をよく混和しして打錠し、錠剤1000個を製する。
（Ｄ） 錠 剤 処 方 化合物 １ 5g 乳 糖 150g ６％HPC乳糖 120g バレイショデンプン 20gステアリン酸タルク 5g 全 量 300g 以上をよく混和して打錠し、錠剤1000個を製する。
（Ｅ） カプセル剤 処 方 化合物 １ 25g 乳 糖 220g バレイショデンプン 50gステアリン酸タルク 5g 全 量 300g 以上をよく混和し、硬カプセルに充填し、カプセル剤10
00カプセルを製する。
（Ｆ） カプセル剤 処 方 化合物 １ 5g 乳 糖 235g バレイショデンプン 55gステアリン酸タルク 5g 全 量 300g 以上をよく混和し、硬カプセルに充填し、カプセル剤10
00カプセルを製する。

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 （式中のＡは核置換基としてハロゲン原子を有すること
    もあるフェニル基またはピリジル基であり、ｎは１〜４
    の整数であり、Ｙは−０−または−NH−である）で表さ
    れる化合物を有効成分として含有する抗痴呆剤。
  2. 【請求項２】式 で表される化合物を有効成分として含有する特許請求の
    範囲第１項記載の抗痴呆剤。
  3. 【請求項３】式 で表される化合物を有効成分として含有する特許請求の
    範囲第１項記載の抗痴呆剤。
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