JPH033669B2 - - Google Patents

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JPH033669B2
JPH033669B2 JP57040904A JP4090482A JPH033669B2 JP H033669 B2 JPH033669 B2 JP H033669B2 JP 57040904 A JP57040904 A JP 57040904A JP 4090482 A JP4090482 A JP 4090482A JP H033669 B2 JPH033669 B2 JP H033669B2
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Hiroyuki Nahata
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Kazunari Sakai
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（）で示されるキナゾリン誘
導体およびその酸付加塩に関する。
（式中Ｒは水素原子、低級アルキル基またはハロ
ゲン原子を意味する） 本発明の一般式（）で示される化合物は新規
化合物であり、例えば１−（２−メトキシフエニ
ル）ピペラジンを出発物質とし以下特公昭45−
19065号公報に記載の方法に従つて得られる一般
式（）で示される化合物に炭酸水素ナトリウ
ム、トリエチルアミン等の塩基の存在下トリクロ
ロメチルクロロホルメートを反応させるか、また
はジメチルホルムアミド中尿素を加熱することに
より得られる。
（式中Ｒは前記と同じものを意味する） 反応混合物から本発明の化合物（）の単離は
常法により、例えば反応液に水を加え析出する結
晶を取し再結晶するかまたは反応液に水を加え
た後塩化メチレン等の有機溶媒で抽出し、溶媒を
留去した後、再結晶またはカラムクロマトグラフ
イー等の手段に付すことにより行なわれる。
本発明の化合物（）は有機酸または無機酸と
塩を形成する。酸としては薬学的に許容されるも
のが好ましく、このような酸としては、例えば塩
酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸およびフマー
ル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸等の有機酸
である。塩は常法に従い容易に製造することがで
きる。
このようにして製造した本発明の化合物は強い
降圧作用および心拍数を減少せしめる作用を有し
降圧剤等の循環器疾患治療剤として有用である。
実験例 (a) 降圧作用：後記実施例３−ｂ）で得られた本
願発明の化合物の原末を蒸留水に溶解したもの
をペントバルビタールナトリウムの静脈内投与
により麻酔し人工呼吸下で開胸したビーグル犬
に静脈内投与（１〜30μｇ／Kg）したところ平
均血圧は20〜40mmHg低下し約１時間持続した。
一方心拍数は若干減少した。また本化合物の十
二指腸内投与（１mg／Kg）では平均血圧約30mm
Ｈｇ低下し、心拍数も10％低下した。なおこの
作用は７時間以上持続した。
＊全身血圧の測定は右大腿動脈内にカテーテル
を挿入し圧トランデユーサーを介して測定
し、また心拍数は血圧の脈波をカルジオメー
ターにより測定した。
(b) 毒性：SD系ラツト（４匹）に化合物No.３−
ｂを経口投与した予備的な急性毒性の検討を行
つた結果２ｇ／Kgでは全例が生存した。従つて
LD50は２ｇ以上であるものと考えられる。
実施例 １ (a) １−（２−メトキシフエニル）４−〔２−（２
−アミノベンゾイル）アミノエチル〕ピペラジ
ン3.54ｇとトリエチルアミン2.2ｇを塩化メチ
レン50mlに溶解しトリクロロメチルクロロホル
メート0.989ｇの塩化メチレン20mlの溶液中に
−５〜５℃で冷却撹拌下滴下する。滴下後徐々
に温度を上昇させ室温で１〜２時間反応を行な
つた後飽和炭酸水素ナトリウム水を加え撹拌す
る。次いで塩化メチレンで抽出し、塩化メチレ
ン層を水で２回洗い、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を減圧下濃縮した後残渣にイソ
プロパノールを加えると３−〔２−〔４−（２−
メトキシフエニル）１−ピペラジニル〕エチ
ル〕−２，４（1H、3H）キナゾリンジオンの結
晶2.28ｇを得る。融点217〜218℃（クロロホル
ム−エーテルより再結晶） 元素分析値 C21H24N4O3として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 66.30 6.36 14.73 実測値（％） 66.00 6.31 14.60 (b) １−（２−メトキシフエニル）４−〔２−（２
−アミノベンゾイル）アミノエチル〕ピペラジ
ン3.54ｇと尿素1.2ｇにジメチルホルムアミド
20mlを加え外温140〜180℃で５〜８時間反応す
る。反応後200mlの水を加え析出する結晶を
取する。ジオキサンより再結晶すると３−〔２
−〔４−（２−メトキシフエニル）１−ピペラジ
ニル〕エチル〕−２，４（1H、3H）キナゾリン
ジオン3.5ｇを無色針状晶として得る。このも
のの理化学的性質は前記ａ）で得られたものと
一致した。
実施例 ２ 実施例１−ａ）における１−（２−メトキシフ
エニル）−４−〔２−（２−アミノベンゾイル）ア
ミノエチル〕ピペラジンの代りに、各々対応する
一般式（）で示される化合物を用い、実施例１
−ａ）の方法と同様に反応処理して以下の化合物
を得た。
８−メチル−３−〔２−〔４−（２−メトキシフ
エニル）−１−ピペラジニル〕エチル〕−２，４
（1H、3H）キナゾリンジオン融点219℃（クロロ
ホルム−エーテルより再結晶） ６−メチル−３−〔２−〔４−（２−メトキシフ
エニル．−１−ピペラジニル〕エチル〕−２，４−
（1H、3H）キナゾリンジオン融点208℃（クロロ
ホルム−エーテルより再結晶） ７−クロル−３−〔２−〔４−（２−メトキシフ
エニル）−１−ピペラジニル〕エチル〕−２，４
（1H、3H）キナゾリンジオン融点224℃（分解、
メタノールより再結晶） 実施例 ３ (a) 実施例１で得た３−〔２−〔４−（２−メトキ
シ）−１−ピペラジニル〕エチル〕−２，４
（1H、3H）キナゾリンジオンをクロロホルム
に溶解し塩化水素ガスを飽和させるとジ塩酸塩
の結晶が析出する。融点265〜266℃（分解） (b) 前記(a)で得られたジ塩酸塩を冷水に溶解し放
置するとモノ塩酸塩の結晶を得る。融点268〜
269℃（分解、水より再結晶） 元素分析値 C21H24N4O3・HCl・1/2H2O Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 59.22 6.15 13.15 実測値（％） 59.02 5.91 13.05 実施例 ４ 実施例１で得た３−〔２−〔４−（２−メトキシ
フエニル）−１−ピペラジニル〕エチル〕−２，４
（1H、3H）−キナゾリンジオン7.61ｇをクロロホ
ルム−メタノールに懸濁しマレイン酸2.32ｇを加
えマレイン酸が完全に溶解するまで加熱還流す
る。反応後溶媒を減圧下濃縮し残渣にメタノール
を加えると３−〔２−〔４−（２−メトキシフエニ
ル）１−ピペラジニル〕エチル〕−２，４（1H、
3H）キナゾリンジオンのモノマレイン酸塩を得
る。融点199℃（分解メタノールより再結晶） 元素分析値 C21H24N4O3・C4H4O4として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 60.48 5.68 11.28 実測値（％） 60.36 5.69 11.31

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中Ｒは水素原子、低級アルキル基またはハロ
    ゲン原子を意味する）で示される化合物およびそ
    の酸付加塩。
JP57040904A 1982-03-17 1982-03-17 新規なフエニルピペラジン誘導体 Granted JPS58159480A (ja)

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