JPH0699456B2 - 新規なジホスホネ−ト - Google Patents

新規なジホスホネ−ト

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JPH0699456B2
JPH0699456B2 JP60289125A JP28912585A JPH0699456B2 JP H0699456 B2 JPH0699456 B2 JP H0699456B2 JP 60289125 A JP60289125 A JP 60289125A JP 28912585 A JP28912585 A JP 28912585A JP H0699456 B2 JPH0699456 B2 JP H0699456B2
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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、更に、本発明の新規化合物を含有する製薬組
成物、および本発明の化合物を利用して異常なカルシウ
ムおよびホスフエート代謝によって特徴づけられる疾患
を治療または予防する方法に関する。
発明の背景 温血動物を悩ませることがある多数の病理状態は、異常
なカルシウムおよびホスフエート代謝を包含する。この
ような状態は、２つの大きなカテコデリーに大別され得
る。
1.全身的または特定の骨損失をもたらすカルシウムおよ
びホスフエートの異常な可動化（mobi-lization）、ま
たは体液中の過度に高いカルシウム量およびホスフエー
ト量によって特徴づけられる状態。このような状態は、
時々ここで病理的硬組織鉱物質除去（demineralization
s）と称される。
2.体内で異常にカルシウムおよびホスフエートの沈着を
生ずるか沈着から生ずる状態。これらの状態は、時々、
ここで病理的石灰化（calcifi-cations）と称される。
第一カテゴリーは、骨粗鬆症、即ち骨硬組織が新しい硬
組織の生長に不釣合いに失われる状態を包含する。骨髄
および骨腔はより大きくなり、繊維状結合は減少し、そ
して密な骨は脆くなる。骨粗鬆症は、閉経、老年期、薬
物誘発〔例えば、ステロイド療法において生ずることが
あるようなアドレノコルチコイド（adrenocorticoi
d）〕、疾患誘発（例えば、関節炎および腫瘍）などに
細分され得るが、症状は本質上同一である。第一カテゴ
リーにおける別の状態は、パジエツト病（変形性骨炎）
である。この疾患においては、正常な骨の溶解が生じ、
次いで貧弱に鉱物化された軟組織によってでたらめに代
替され、それ故骨は、特に脛骨および大腿骨において体
重支承の圧力から変形されるようになる。上皮小体機能
亢進症、悪性の高カルシウム血症、および溶骨性骨転移
も、第一カテゴリーに包含される状態である。
異常なカルシウムおよびホスフエート沈着によって明示
される状態を包含する第二カテゴリーは、進行性骨化性
筋炎、汎発性石灰沈着症；および関節炎、神経炎、滑液
のう炎、腱炎および包含される組織をリン酸カルシウム
の沈着に傾かせる他の炎症状態などの苦痛を包含する。
ポリホスホン酸およびそれらの製薬上許容可能な塩は、
このような状態の治療および予防において使用すること
が提案されている。特に、エタン−１−ヒドロキシ−1,
1−ジホスホン酸（EHDP）、プロパン−３−アミノ−１
−ヒドロキシ−1,1−ジホスホン酸（APD）、およびジク
ロロメタンジホスホン酸（Cl2MDP）のようなジホスホネ
ートは、この領域におけるかなりの研究努力の主題であ
る。パジェット病および異所骨化は、現在、EHDPで成功
裡に治療されている。ジホスホネートは、骨組織の吸収
（resorption）を抑制する傾向がある。このことは、過
度の骨損失に罹患している患者に有益である。しかしな
がら、EHDP、APDおよび多くの他の従来技術のジホスホ
ネートは、多い投与量で投与した時に骨の鉱物化（mine
ralization）を抑制する傾向を有する。
それ故、本発明の目的は、骨組織の吸収を抑制し、そし
て骨鉱物化を抑制する傾向の小さい新規ジホスホネート
化合物を提供することにある。本発明によれば、異常な
カルシウムおよびホスフェート代謝の治療および予防用
組成物が提供される。また本発明によれば、異常なカル
シウムおよびホスフェート代謝によって特徴づけられる
疾患の改良治療法も提供される。
背景技術 キサンタン−9,9−ジホスホン酸のテトラエチルエステ
ルの製法は、ムスタファなどのAnn.,698,109（1966）に
開示されている。1,2−ジヒドロキシベンゼンのジホス
ホノメチレンエーテルの合成法は、グロスなどのLiebig
s Ann.Chem.,707,35（1967）に開示されている。いずれ
の文献も、それらに記載の化合物の特定の実用性を開示
していない。
米国特許第3,683,080号明細書は、ポリホスホネート、
特にジホスホネートを含有する組成物、および動物組織
内のリン酸カルシウムの異常な沈着および可動化を抑制
する際のそれらの用途を開示している。
米国特許第4,330,537号明細書は、動物組織内のリン酸
カルシウムの可動化を抑制する際に使用される或るホス
ホネート化合物並びにビタミンＤ様化合物からなる組成
物を開示している。そこに開示のホスホネート化合物の
うちには、シクロアルキル置換ヒドロキシメタンジホス
ホネートおよびフッ素化シクロアルケンのvic-ジホスホ
ネートがある。
米国特許第3,988,433号明細書は、アザシクロアルカン
−2,2−ジホスホン酸を開示している。化合物は、セッ
コウの硬化を遅延する際、歯石および石の形成を防止す
る際、そして動物の体内の難溶性カルシウム塩の異常な
沈着または溶解に関連する疾患を治療する際に金属イオ
ン封鎖剤として、パーコンパウンド（percompounds）用
の安定剤として有用であると言われる。
発明の概要 本発明は、置換および（または）非置換シクロプロパン
−1,1−ジホスホン酸、シクロブタン−1,1−ジホスホン
酸、シクロペンタン−1,1−ジホスホン酸、シクロペン
テン−1,1−ジホスホン酸、シクロヘキサン−1,1−ジホ
スホン酸、シクロヘキセン−1,1−ジホスホン酸、およ
びシクロヘプタン−1,1−ジホスホン酸の種類に入る特
定のgem-（geminal）ジホスホン酸化合物〔置換ジホス
ホン酸は、炭素数１〜約６を有する置換および非置換ア
ルキル（飽和または不飽和）、置換および非置換アリー
ル、置換および非置換ベンジル、ヒドロキシ、ハロゲ
ン、カルボキシ、カルボニル、アルコキシ、ニトロ、ア
ミド、アミノ、置換アミノ、カルボキシレート、または
それらの組み合わせからなる群から選択される１又はそ
れ以上の置換基で置換され得る〕、および前記ジホスホ
ン酸の製薬上許容可能な塩およびエステルに関する。
発明の具体的説明 本発明の化合物は、gem-シクロアルキルジホスホン酸お
よびそれらの製薬上許容可能な塩およびエステルの種類
に入る。化合物のシクロアルカン部分は、シクロプロパ
ン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、
シクロヘキサン、シクロヘキセン、またはシクロヘプタ
ンであることができる。環は、以下の置換基の１又はそ
れ以上を有することができる：炭素数１〜約６を有する
置換および非置換エルキル（飽和又は不飽和）、置換お
よび非置換アリール（例えば、フエニルおよびナフチ
ル）、置換および非置換ベンジル、ヒドロキシ、ハロゲ
ン、カルボキシ、カルボニル（例えば、‐CHOおよび‐C
OCH3）、アルコキシ、（例えば、メトキシおよびエトキ
シ）、ニトロ、アミド（例えば、‐NHCOCH3）、アミ
ノ、置換アミノ（例えば、ジメチルアミノ、メチルアミ
ノ、およびジエチルアミノ）、カルボキシレート（例え
ば、‐OCOCH3）、またはそれらの組み合わせ。追加の置
換基は、置換または非置換スルフイド、スルホキシド、
またはスルホンであることができた。好ましい置換基
は、メチル、アルキルアミノ、アミノ、クロロ、ヒドロ
キシ、およびメトキシである。ジホスホネート含有環に
結合された置換基がそれ自体置換されているならば、こ
れらの基上の置換は、前記置換基の１以上であることが
できる。２つのホスホネート部分は、環構造の一員であ
る同一炭素原子に結合される（gem-ジホスホン酸）。
本発明は、詳細には、構造 〔R1は炭素数１〜約６を有する置換または非置換アルキ
ル）飽和又は不飽和）（メチルが好ましい）、置換およ
び非置換アリール、置換および非置換ベンジル、ヒドロ
キシ、ハロゲン、置換および非置換アミノ、アミド、カ
ルボキシ、カルボニル、カルボキシレート、アルコキ
シ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され
る１又はそれ以上の置換基である） の化合物、または構造 の化合物、または構造 の化合物、または構造 の化合物、または構造 の化合物、または構造 の化合物、または構造 の化合物、およびこれらの化合物の製薬上許容可能な塩
およびエステルに関する。
ここで使用する「製薬上許容可能な塩およびエステル」
とは、それらを誘導する酸形態と同一の一般的薬理性を
有しかつ毒性見地から許容可能であるジホスホネート化
合物の加水分解エステルおよび塩を意味する。製薬上許
容可能な塩は、アルカリ金属塩（ナトリウム塩およびカ
リウム塩）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩および
マグネシウム塩）、無毒性重金属塩（第一スズ塩および
インジウム塩）、およびアンモニウム塩および低分子量
置換アンモニウム塩（モノ−、ジ−およびトリ−エタノ
ールアミン塩）を包含する。好ましい化合物は、ナトリ
ウム塩、カリウム塩、およびアンモニウム塩である。
本発明の化合物は、異常なカルシウムおよびホスフエー
ト代謝によって特徴づけられるヒトおよび動物の状態の
治療において有用である。他のジホスホネート、特にエ
タン‐1-ヒドロキシ‐1,1-ジホスホネート（EHDP）、プ
ロパン‐3-アミノ‐1-ヒドロキシ‐1,1-ジホスホネート
（APD）、およびジクロロメタンジホスホン酸（Cl2MD
P）が、このような用途用に示唆されている。
代謝骨障害は、前記技術に開示のジホスホネートで成功
裡に治療されているが、EHDPおよびAPDは、骨鉱物化並
びに骨吸収を抑制する傾向を有する。それ故、それらの
化合物の投与は、骨鉱物化の抑制を回避しながら骨吸収
抑制を最大限にするように注意深く監視されなければな
らない。
生体外で環式ジホスホネートは一般にEHDPおよびAPDに
比較して骨鉱物化抑制に対してかなり減少された効力を
有することが発見されている。また、或る環式ジホスホ
ネートは、生体内で骨組織の吸収を抑制することが発見
されている。このように、骨吸収の抑制に対して同等に
有効な投与量において、本発明の化合物は、多くの技術
上開示のジホスホネートよりも少ない程度で骨鉱物化を
抑制すると期待される。それ故、本発明の化合物は、異
常なカルシウムおよびホスフエート代謝に罹患した患者
の治療において融通性を可能にする。本発明の化合物
は、99mテクネチウムでの標識後、骨走査剤としても有
用である。
本発明の化合物は、多価金属イオン、特に二価および三
価金属イオン用の金属イオン封鎖剤として有用であり、
それ故多くの技術応用、例えば洗剤およびクレンザーに
おけるビルダー、並びに水処理において使用され得る。
それらは、パーコンパウンド用の安定剤としても使用さ
れ得る。本発明のジホスホン酸の他の用途は、当業者に
明らかである。
本発明の化合物の特定例は、2-メチルシクロブタン‐1,
1-ジホスホン酸、3-プロピルシクロブタン−1,1-ジホス
ホン酸、2-ヒドロキシシクロブタン‐1,1-ジホスホン
酸、3-フルオロシクロブタン‐1,1-ジホスホン酸、2-カ
ルボキシシクロブタン‐1,1-ジホスホン酸、3-クロロシ
クロペンタン‐1,1-ジホスホン酸、シクロヘキサン‐1,
1-ジホスホン酸、シクロヘキシ‐2-エン‐1,1-ジホスホ
ン酸、シクロヘキシ‐3-エン‐1,1-ジホスホン酸、シク
ロヘプタン‐1,1-ジホスホン酸、およびそれらの製薬上
許容可能な塩およびエステルを包含する。
好ましい化合物は、2-メチルシクロブタン‐1,1-ジホス
ホン酸、3-クロロシクロペンタン‐1,1-ジホスホン酸、
シクロヘキサン‐1,1-ジホスホン酸、およびそれらの製
薬上許容可能な塩およびエステルである。
結晶成長抑制試験 石灰化組織に対する環式ジホスホネートの相対親和力
は、結晶成長抑制試験によって実証される。この試験
は、リン酸カルシウム沈着を減少するポテンシヤルを確
立するためにポリホスホネート用に開発され、そして骨
のような石灰化組織に対するこれらの化合物の親和力を
予測すると示されている。試験は、ナンコラスなどによ
ってOral Biol.,15,731（1970）に詳述されている。
この試験においては、ヒドロキシアパタイト種晶は、リ
ン酸カルシウムの誘発沈殿に関しては過飽和であるが自
発沈殿に対しては準安定であるカルシウム／ホスフエー
ト溶液に添加される。種晶は、沈殿および結晶成長を誘
発する。試験化学薬品は、種添加前に準安定なCa/P溶液
に添加される。種晶によって誘発されるヒドロキシアパ
タイトの生成に対するこれらの化学薬品の効果は、カル
シウム代謝に対するこれらの化学薬品の生体内効果と相
関することが示されている。
リン酸カルシウム結晶の形成は、水素イオンの放出（即
ち、pH変化）を生ずる。結晶成長速度は、一定のpHを維
持するのに必要な塩基の添加を観察することによって監
視される。少量（１×10-6M）のポリホスホネートは、
リン酸カルシウムの生成を20分以上抑制できる。結晶成
長抑制は、リン酸カルシウム結晶核上に吸着するポリホ
スホネートの傾向に依存する。
試験において、種晶の添加と結晶成長の開始との間の時
間経過Ｔが、測定される。ジホスホネート化合物の存在
の効果は、次式 Tlag＝TDP−Tcontr （式中、TDPは試験溶液に存在するジホスホネート化合
物１×10-6Mでの実験の場合の時間経過であり、Tcontr
はジホスホネートなしの実験における時間経過であり、
そしてTlagは溶液中のジホスホネートの存在から生ずる
遅延時間である） として計算される。本発明の目的では、遅延時間〔Tn
（式中、Tn（EHDP）＝1.0）〕は、各化合物の場合の遅
延時間をEHDPの場合に測定された遅延時間で割ることに
よって標準化されている〔Tn＝Tlag（試験化合物）／T
lag（EHDP）〕。各種の化合物のＴ値を表Ｉに与える。
この試験においてEHDPに比較して低いTlag値を有するジ
ホスホネートは、生体内骨鉱物化抑制に対して比較的低
い傾向を有することが発見されている。
１）エタン‐1-ヒドロキシ‐1,1-DP ２）3-アミノプロパン‐1-ヒドロキシ‐1,1-DP ３）ジクロロメタン‐DP シエンク（Schenk）モデル また、化合物を骨代謝の分野においてシエンクモデルと
して既知の動物モデル系内の生体内骨吸収抑制および鉱
物化抑制について評価した。このモデル系の一般原理
は、シノダ等のCalcif.Tissue Int.35,87-99（1983）お
よびシエンク等のCalcif.Tissue Res.11,196-214（197
3）に開示されている。
材料および方法 動物 予離乳（preweaning）の17日の雄（30g）のスプレーグ
・ドーレイ（Sprague Dawley）ラット（チャールズ・リ
バー・プリーディング・ラボラトリーズ）を母親と一緒
に輸送し、そして到達時に母親と一緒にプラスチック製
カゴに入れた。21日齢において、生理食塩水ビヒクルを
受け取るコントロール動物（１群当たり10匹のラット）
以外は、ラット・チョー（Rat Chow）および水を任意量
受け取る子ラットを１群当たり５匹の動物からなる処理
群にランダムに配分した。０日目、再び１日目に、すべ
ての動物に0.9％NaCl溶液中の１％溶液としてカルセイ
ン（Calcein）〔シグマ（Sigma）〕皮下注射剤を施して
骨格を標識した。
投与溶液および投与法 すべての溶液を0.9％ノーマル生理食塩水中の皮下注射
剤用に調製し、そしてNaOHおよび（または）HClを使用
してpH7.4に調整した。Pmg/kgに相当する活性物質の粉
末質量（分子量、水和に基づいて）（mg/体重kg）を考
慮することによって、投与溶液の計算を行った。濃度
は、0.2ml/体重100gを投与することに基づいていた。最
初、すべての化合物を７日間P0.1、1.0および10.0mg/kg
/日で投与した。次いで、P0.1mg/kg/日で活性を示す化
合物をP0.001mg/kg/日への対数減少で試験した。体重の
変化に基づく投与量の調整を１日基準で行った。
剖検．組織処理および組織形態測定 投与開始してから８日目に、すべての動物をCO2窒息に
よって犠牲にした。脛骨を解体し、そして70％エチルア
ルコールに入れた。ボイス等のLab.Investig.,48,683-6
89（1983）に記載の迅速法を使用して、１つの脛骨を等
級化（graded）エタノール溶液中で脱水し、そしてメタ
クリル酸メチルに埋め込んだ。脛骨を骨幹端の領域を通
して縦方向に切開した〔登録商標ライツ（Leitz）のこ
ぎりミクロトーム、150μ〕。試験片の一面を硝酸銀で
汚し、そして顕微鏡のスライド上に載せて、白熱イルミ
ネーションおよび紫外イルミネーションの両方を使用す
るクアンティメット（Quantimet）画像分析器（ケンブ
リッジ・インストルーメンツ・インコーポレーテッド）
で評価した。骨幹端の小柱骨含量をケイ光ラベルと成長
板との間の領域において測定し、全面積（骨＋骨髄）の
％として表示した。骨端成長板の幅を断面を横切って10
個の等しく離間された測定値の平均値として得た。
分散の母数および母数によらない分析およびウイルコキ
ソンのランク和検定を使用してデータの統計的評価を行
って、コントロール動物に比較しての統計的に有意な効
果を測定した。
マトリックス生成が継続するが鉱物化が妨げられるの
で、骨鉱物化抑制効果を有するジホスホネート化合物
は、骨端成長板の広化（widening）を生ずる。それ故、
シエンクモデルで観察されるような骨端成長板の広化
は、試験されたジホスホネート化合物の鉱物化抑制効果
の尺度である（表II参照）。
＊＝本発明の化合物 ‐‐＝試験された最高投与量で板広化観察されず（特に
ことわらない限り、試験された最高投与量はP10mg/kg/
日である）。
１）評価された最高投与量は、P1mg/kg/日である（化合
物は、P10mg/kg/日で致死的に毒性である）。
２）エタン‐1-ヒドロキシ‐1,1-DP ３）3-アミノプロパン‐1-ヒドロキシ‐1,1-DP ４）ジクロロメタンDP ５）米国特許第3,988,433号明細書に開示の化合物 試験された化合物のうち、従来技術の化合物EHDP、APD
およびアザシクロペンタン‐2,2-DPは、有意な板広化を
示す。本発明の化合物のうち、インダン‐2,2-DPのみが
有意な板広化を生じた。これらの結果は、本発明の化合
物が石灰化組織に対して中位の親和力を有することを示
す結晶成長抑制データ（表Ｉ参照）と一致している。
板広化が観察された化合物に対して、効果を表IIIで定
量化する。データは、試験／コントロール比、即ち試験
化合物の場合に観察された板幅／コントロール実験で観
察された板幅として表示される。
表III中のデータは、インダン‐2,2-DP（このような効
果を生じた試験された本発明の唯一の化合物）によって
生ずる板広化の大きさが有意であるが、板広化を生ずる
従来技術のジホスホネート化合物によって生じた板広化
に比較して取るに足らぬことを示す。
また、シエンクモデルは、化合物による生体内骨吸収抑
制のデータを与えた。シエンクモデルによって測定され
た代表化合物の最小有効（抗吸収）投与量（「L.E.
D」）を甲状腺副甲状腺切除（TPTX）ラットモデルによ
って測定されたL.E.D値と一緒に表IVに与える。
甲状腺副甲状腺切除（TPTX）ラットモデル 化合物を甲状腺副甲状腺切除（TPTX）ラットモデルとし
て既知の動物モデルシステムによって生体内骨吸収抑制
効力について評価した。このモデルシステムの一般原理
は、ラッセル等のCalcif。Tissue Research,６,183-196
（1970）、およびムールバウアーおよびフライシユのMi
neral Electrolyte Metab.,5,296-303（1981）に開示さ
れている。TPTXシステムの基本生化学概念は、それぞれ
の骨活性ポリホスホネートによる血清およびイオン化カ
ルシウム量のパラチロイドホルモン（PTH）誘発上昇の
抑制である。
材料および方法 材料 使用された低カルシウム低リンダイエットを登録商標テ
クラッド（Teklad）試験ダイエット（ウイスコンシン州
マジソン53711のハーラン・インダストリーズ・オーダ
ー＃TD82195）によって大体カルシウム0.18％およびリ
ン0.22％のペレット形態で調製した。ダイエットは、カ
ルシウムおよびリンを除いては、ラットに必要なすべて
の必須ビタミンおよびミネラルを含有していた。ペレッ
トのカルシウム量およびリン量を分析的に確かめた（オ
ハイオ州シンシナティーのプロクター・エンド・ギャン
ブルカンパニーのマイアミ・バレリー・ラボラトリー
ズ）。
PTHを138USP単位/mgの活性で粉末状ウシ抽出物（ミズー
リ州セントルイスP.O.Box 14508のシグマ・ケミカル・
カンパニー・オーダー＃P0892、ロット＃72F-9650）と
して得た。PTHを、最終濃度が100U.S.P./mlであるよう
に0.9％生理食塩水中で調製した。すべての溶液を＃４
ワットマン紙で過し、そして0.45μｍ登録商標メト
リセル（Metricel）過器で再過した。
投与溶液および投与法 骨吸収抑制効力について試験すべき化合物のすべての溶
液を0.9％ノーマル生理食塩水中の皮下注射剤用に調製
し、そしてNaOHおよび（または）HClを使用してpH7.4に
調整した。Pmg/kgに相当する活性物質の粉末質量（分子
量、水和に基づいて）（mg/体重kg）を考慮することに
よって、投与溶液の計算を行った。濃度は、0.2ml/体重
100gを投与することに基づいていた。最初、すべての化
合物を４日間P0.01、0.1および1.0mg/kg/日で投与し
た。必要ならば、試験を繰り返し、それによって動物に
0.5LEDを投与してLEDの測定を向上した。体重変化に基
づく投与量の調整を一日基準で行った。
動物 この研究において、体重約150〜160gの50匹の雄のウイ
スターラットを繁殖者（チャールズ・リバー・ブリーデ
ィング・ラボラトリーズ）によって外科的に甲状腺副甲
状腺切除した。すべてのラットを、ピュアリナ・ラボラ
トリー・ローデント・チョー（Purina Laboratory Rode
nt ChowRおよび水道水を任意量有する懸垂カゴに到達時
にダブルハウスした（double house）。３〜５日間実験
環境への順応後、ラットを低カルシウム低リン（0.18％
/0.22％）ダイエット（登録商標テクラッド）上に置
き、そして水ビンを経て２％（W/V）グルコン酸カルシ
ウム補充脱イオン水を与えた。
方法 低カルシウムダイエットの４日目に、すべてのラットを
登録商標ケタセット（Ketaset）（塩酸ケタミン、100mg
/ml、ブリストル・マイヤーズ）0.10ml/体重100gで麻酔
し、秤量し、次いで逆眼窩静脈叢（retro-oribital ven
ous Plexus）から放血させた（フレーム原子吸収（FA
A）を使用して血清合計カルシウム分析のため）。体重1
80g未満のすべてのラットを研究から排除した。次い
で、各群の平均合計血清カルシウムが同一であるよう
に、動物を統計的にランダムにした。低カルシウム血症
（合計血清カルシウム≦8.0mg/dl）であるらしいラット
のみを、１群当たり６匹の動物からなる研究群に入れ
た。
各種の実験化合物での処理は、６日目に開始し、そして
研究の９日目まで続けた（毎日PM1:00）。投与溶液を、
後脚が胴に会う腹側皮膚弁において0.2ml/体重100gの定
速で皮下投与されるように調製した。すべてのラットを
計量し、そして毎日投与した。毎日投与部位を変えて、
25ゲージの5/8インチ（約1.59cm）の針を使用して薬物
を投与した。８日目に、動物を水ビンを経て脱イオン蒸
留水を飲ませるように変化させた。９日目に、すべての
ラットを午後PM約4:00に締めた。研究の10日目に、処理
を施さなかった。午前に、全血の試料600μｌを血清合
計カルシウム用のミクロテイナー（B-D＃5060）血清分
離管中に各ラットから捕集した（FAA）。脱イオンカル
シウム分析用に使用するために、ヘパリン化全血の２つ
の試料125μｌも捕集した。採血直後、すべてのラット
を計量し、そしてウシパラチロイドホルモンを75USP
（過）／体重100gの割合で皮下注射した。合計および
イオン化カルシウム用の採血をPTH注射してから3.5時間
後に繰り返した。
スチューデントt-試験、分散の分析、およびそれらの母
数によらない等価を使用して、すべてのプレーおよびポ
スト−PTH合計およびイオン化カルシウムをPTH単独（コ
ントロール）に比較して有意について統計的に分析し
た。投与後マイナス投与前の変化（post minus pre-cha
nge）および変化率（％）も、カルシウム量および薬物
投与前の体重vs薬物投与後の体重（pre-drug vspost-dr
ug body weights）について測定した。
PTH攻撃の生理効果は、血清カルシウム量の上昇であ
る。ピークの活性は、3.5時間で観察される。カルシウ
ム代謝のホルモン制御およびダイエット制御は、TPTXモ
デルにおいて最小限にされるので、観察される血清カル
シウム量の増大は、多分、骨物質の吸収の結果である。
ポリホスホネートは、骨物質の吸収を抑制する傾向があ
るので、ポリホスホネートで前処理された動物は、代わ
りに生理食塩水ビヒクルで処置されたコントロール動物
で見出される血清カルシウム量の増大よりも少ないPTH
攻撃後の血清カルシウム量の増大を示した。PTH攻撃時
に血清カルシウムの増大の減少によって示されるよう
に、ポリホスホネートが骨吸収を抑制できる最小投与量
は、ポリホスホネートの骨吸収抑制力の尺度である。TP
TXラットモデルおよびシエンクモデルによって測定され
る時の代表的化合物の骨吸収抑制効力のLED値を表IVに
示す。表IV中のデータは、本発明のジホスホン酸化合物
が骨物質の吸収を抑制するが、事実この性質を示さない
環式ジホスホン酸化合物と近い関係があることを示す。
＊＝本発明の化合物 ‐＝試験せず Ｎ＝活性なし １）評価された最高投与量はP1mg/kg/日である（化合物
はP10mg/kg/日で致死的に毒性である） ２）エタン‐1-ヒドロキシ‐1,1-DP ３）3-アミノプロパン‐1-ヒドロキシ‐1,1-DP ４）ジクロロメタンDP ５）米国特許第3,988,433号明細書に開示の化合物 環式ジホスホネート化合物の合成法 合成反応は、以下の方法で行われる。第一工程におい
て、溶液中のメタンジホスホン酸エステルは、標準有機
化学技術を使用して対応カルバニオンに転化される。第
二工程において、この反応混合物に、好適にはダブル求
核置換のために活性化された炭化水素化合物の溶液が添
加される。
典型的には、メタンジホスホン酸エステルの溶液は、不
活性有機溶媒中の水素化カリウムの冷懸濁液に添加さ
れ、そして溶液は室温においてしばらくの間撹拌される
であろう。次いで、好適に活性化された炭化水素は、溶
液として反応混合物に添加され、次いで全混合物は完了
まで約80℃に加熱されるであろう。混合物が冷却され、
過され、そして濃縮された後に、濃縮物はシリカゲル
上でクロマトグラフィーにかけられて所望のエステルを
得る。エステルは、HCl中で還流することによって加水
分解され、そして得られた物質は、真空下で濃縮され
る。残渣は、H2Oに溶解され、そして活性炭で処理され
る。過後、溶液は濃縮され、そして生成物は最後に真
空下で乾燥される。これらの化合物の塩およびエステル
の合成は、当業者に周知の標準有機化学を使用して達成
される。
以下のものは、本発明の特定の環式ジホスホネートの合
成の例である。化合物を内標準としてMe4Siまたは2,2-
ジメチル‐2-シラペンタン‐5-スルホン酸ナトリウムを
使用する1HNMRにより、そして外標準としてH3PO4を使用
する31PNMRにより（正の値は参照からのダウンフィール
ドの化学シフトを示す）、化学イオン化質量分析によ
り、融点測定により、そして元素分析により同定した。
例Ｉ シクロヘキサン‐1,1-ジホスホン酸の合成法 乾燥トルエン20ml中の水素化カリウム（35％鉱油分散液
1.66g、14.5mM）の撹拌氷冷懸濁液に、トルエン50ml中
のメタンジホスホン酸テトライソプロピル（5.00g、14.
5mM）の溶液を滴下した。添加完了時に、氷浴を取り外
し、そして透明な黄色溶液を室温で１時間撹拌した。1,
5-ジブロモペンタン（1.67g、7.3mM）をトルエン10mlに
溶解し、そして反応混合物に添加した。混合物を18時間
かけて80℃に加熱し、次いで氷浴中で冷却し、過し、
そして濃縮した。濃縮物をシリカゲル上でクロマトグラ
フにかけて（ヘキサン:THF1:1の溶離剤）、所望のエス
テルを白色の結晶性物質として与えた（二臭化物に基づ
く収率61％）。融点36〜38.5℃、1HNMR（CDCl3）化学シ
フト4.95〜4.59（m,4H,CH）,2.19〜1.94（m,4H,CH2）,
1.85〜1.51（m,6H,CH2）,1.34（d,24H,ｊ＝6Hz,CH3）；
31PNMR（CDCl3）25.6ppm;E1質量スペクトルm/e412
（M+）。分析C18H38O6P2としての計算値:C,52.42;H,9.2
9;P,15.02.室温値:C,52.55;H,9.43;P,15.09. 12NHCl中のDPエステルの10％溶液を２時間還流した。次
いで、追加のH2Oを使用して溶液を真空下で濃縮してHCl
の最終痕跡を除去した。次いで、残渣をH2Oに溶解し、
そして活性炭で処理した。活性炭を過によって除去
し、そしてエーテルを使用して液を濃縮してH2Oの最
後の痕跡を除去した。次いで、生成物を真空下で50℃に
おいて24時間乾燥した。収率93％.mp239℃、１HNMR（D2
O）化学シフト2.04-1.56（オーバーラッピングm,C
H2）；31P NMR（D2O）26.8ppm.分析C6H14O6P2としての
計算値:C,29.52;H,5.78;P,25.38.実測値:C,29.54;H,6.0
2;P,25.19. 例II 2-メチルシクロブタン‐1,1-ジホスホン酸の合成法 例Ｉの方法を使用して、メタンジホスホン酸テトライソ
プロピルを80℃で４時間1,3-ジブロモブタンとの反応に
よって2-メチルシクロブタン‐1,1-ジホスホン酸テトラ
イソプロピルに転化した。31P NMR（CDCl3）化学シフト
24.1ppm。
次いで、例Ｉに記載の方法を使用して、エステルを収率
86.2％で対応の酸に加水分解した。31 P NMR（D2O）化学シフト24.5ppm;13C NMR（D2O）45.
0,43.1,41.1（ｔ）,34.8,26.4,22.7および18.0ppm. 例III 3-クロロシクロペンタン‐1,1-ジホスホン酸の合成法 ａ）テトライソプロピル3-ヒドロキシシクロペンタン‐
1,1-ジホスホネートテトラヒドロピランエーテルの製法 例Ｉに記載の方法を使用して、メタンジホスホン酸テト
ライソプロピルを80℃で18時間1,4-ジブロモブタン‐2-
オールのテトラヒドロピランエーテルとの反応によって
収率67％で所望のエステルに転化した。透明な粘稠油、
1H NMR（CDCl3）化学シフト5.17-4.58（m,5H,OCHMe2お
よびOCHO）,4.26〜3.95（m,1H）,3.86〜3.79（m,1H）,
3.68〜3.35（m,1H）,2.68〜1.79および1.99（ｍ＋s,6H
合計）,1.65〜1.52（m.6H）,1.35（d,24H,ｊ＝6Hz,C
H3）；31 PNMR（CDCl3）25.2,25.8,25.6,25.2ppm;アン
モニアCl質量スペクトルm/e499（MH+）．分析：C22H44O
8P2としての計算値:C,53.00;H,8.90;P,12.43.実測値:C,
52.70;H,9.10;P,12.67. ｂ）3-ヒドロキシシクロペンタン‐1,1-ジホスホン酸テ
トライソプロピルの製法 前記保護テトラエステル（9.40g、18.9mM）をMeOH180ml
に溶解した。触媒量（100mg）のp-トルエンスルホン酸
を添加し、そして混合物を室温で２時間撹拌した。次い
で、溶液を濃縮した。残渣をエーテル（100ml）溶解
し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、次いでブラインで洗浄し
た。エーテル性溶液を乾燥し、濃縮し、次いでシリカゲ
ル上でのクロマトグラフィーにかけて（THF:ヘキサン1:
1）目的生成物7.18g（92％）を透明の油として与えた。
1H NMR（CDCl3）化学シフト4.88〜4.65（m,4H,OCHM
e2）,4.72（s,1H）,4.56〜4.25（m,1H）,2.82〜2.02
（m,4H）,2.02〜1.77（m,2H）,1.37および1.34（オーバ
ーラッピングd,24H,ｊ＝６および6Hz,CH3）；31P NMR
（CDCl3）30.1,30.0,25.4,25.3ppm;アンモニアCl質量ス
ペクトルm/e415（MH+）。
ｃ）3-ヒドロキシシクロペンタン‐1,1-ジホスホン酸テ
トライソプロピルからの3-クロロシクロペンタン‐1,1-
ジホスホネートの製法 3-ヒドロキシシクロペンタン‐1,1-ジホスホン酸テトラ
イソプロピル（3.00g、7.24mM）を乾燥CCl450mlに溶解
した。トリフエニルホスフイン（3.80g、14.5mM）を添
加し、そして混合物を72時間還流した。混合物を過
し、濃縮し、そして残渣をシリカゲル上でのクロマトグ
ラフイーにかけて（ヘキサン:THF3:2）目的生物2.15g
（69％）を透明な粘稠油として与えた。1 H NMR（CDCl3）化学シフト4.97〜4.68（m,4H,OCHM
e2）,4.24（m,1H,ｊ＝7Hz,CＨOH）,2.65〜1.87（m,6H,
環CH2）,1.36（d,24H,ｊ＝6Hz,CH3）；31P NMR（CDC
l3）25.3,24.9,24.4,24.0;アンモニアCl質量スペクトル
m/e433,435（MH+）。
次いで、例Ｉに記載の方法を使用して、エステルを収率
93％で対応の酸に加水分解した。
mp194〜195℃；1H NMR（D2O）4.35（p,1H,ｊ＝6Hz,ClC
Ｈ）,2.47〜1.90（オーバーラッピングm,6H,CH2），31P
NMR（D2O）25.8ppm.分析：C5H11ClO6P2としての計算
値:C,22.70;H,4.19;Cl,13.40;P,23.42.実測値:C,22.44;
H4.28;Cl,10.07;P,23.44. 与えられた分析データは、物質の２種の異なる試料から
の平均値である。実測されたClの低率は、反応時のCl基
の若干の加水分解を示す。
例IV シクロヘプタン‐1,1-ジホスホン酸の合成法 例Ｉと同一の方法を使用して、メタンジホスホン酸テト
ライソプロピルを80℃で18時間1,6-ジブロモヘキサンと
の反応によってシクロヘプタン‐1,1-ジホスホン酸テト
ライソプロピルに転化した。31P NMR（トルエン）は、
反応溶液が所望のシクロヘプタン‐1,1-ジホスホン酸テ
トライソプロピル（25.3ppm）とオクタン‐1,1,8,8-テ
トラホスホン酸オクタイソプロピル（22.1ppm）との混
合物を含有することを示した。化合物をシリカゲル上で
のクロマトグラフィー（ヘキサン:THF1:1の溶離剤）に
よって分離し、そして例Ｉにおけるように6N還流塩酸を
使用して所望のエステルを加水分解した。
例Ｖ 3-シクロヘキセン‐1,1-ジホスホン酸の合成法 例Ｉと同一の方法を使用して、メタンジホスホン酸テト
ライソプロピルを1,5-ジクロロ‐cis-2-ペンテンとの反
応によって3-シクロヘキセン‐1,1-ジホスホン酸テトラ
イソプロピルに転化する。得られるエステルを例Ｉにお
けるように加水分解して3-シクロヘキセン‐1,1-ジホス
ホン酸を生成する。
例VI 2-シクロヘキセン‐1,1-ジホスホン酸の合成法 例IIIと同一の方法を使用して、1,5-ジブロモペンタン
‐2-オールのテトラヒドロピランエーテルと反応させた
後、エーテルをMeOH中のp-トルエンスルホン酸で加水分
解することによって、メタンジホスホン酸テトラエチル
を3-ヒドロキシシクロヘキサン‐1,1-ジホスホン酸テト
ラエチルに転化する。ボーゲルの応用有機化学の教科
書、第３版第243頁に記載の方法を使用して、得られる
エステルを脱水して2-シクロヘキセン‐1,1-ジホスホン
酸テトラエチルとする。臭化トリメチルシリルを室温の
CCl4中のテトラエチルエステルの溶液に滴下することに
よって、テトラエチルエステルを加水分解して所望の2-
シクロヘキセン‐1,1-ジホスホン酸とする。
例VII 次式の化合物の合成法 所望のホスホン酸を次の通り合成する。
先ず、シクロヘキセンを相転移条件下でジブロモカルベ
ン前駆物質と反応させて（Tetrahedron Letters 21,p.1
783（1976）参照）、次式 の化合物を発生する。伝統的アルブソフ （Arbuzov）条件下での二臭化物の反応（Topics in Pho
sphorous Chemistry １,p.57、インターサイエンス、19
64参照）は、目的生成物のジホスホン酸エステルを発生
する。6N HClでの加水分解、またはテトラエチルエステ
ルの場合には臭化トリメチルシリルでの加水分解は、所
望のジホスホン酸を生成する。
本発明の別の面は、治療の必要な個体（persons）に本
発明の環式ジホスホネートの安全かつ有効な量を投与す
る工程からなる疾患の危険のある個体における異常なカ
ルシウムおよびホスフエート代謝によって特徴づけられ
る疾患、特に異常な骨代謝によって特徴づけられる疾患
を治療または予防する方法である。好ましい投与法は、
経口法であるが、他の投与法は、限定せずに、経皮投与
法、粘膜投与法、舌下投与法、筋肉内投与法、静脈内投
与法、腹腔内投与法、および皮下投与法、並びに局部適
用法を包含する。
ここで使用する「異常なカルシウムおよびホスフエート
代謝」とは、（１）全身のまたは特定の骨損失をもたら
すカルシウムおよびホスフエートの異常な可動化、また
は体液中の過度に高いカルシウム量およびホスフエート
量によって特徴づけられる状態、および（２）体内で異
常にカルシウムおよびホスフエートの沈着を生ずるか沈
着から生ずる状態を意味する。第一カデゴリーは、限定
されないが、骨粗鬆症、パージエツト病、上皮小体機能
亢進症、悪性の高カルシウム血症、および溶血性骨転移
を包含する。第二カテゴリーは、限定されないが、進行
性骨化性筋炎、汎発性石灰沈着症；および関節炎、神経
炎、滑液のう炎、腱炎および包含される組織をリン酸カ
ルシウムの沈着に傾かせる他の炎症状態などの苦痛を包
含する。
ここで使用する「危険のある個体」、または「治療の必
要な個体」とは、治療せずに放っておくならば異常なカ
ルシウムおよびホスフエート代謝の有意な危険をこうむ
るヒトまたは下等動物、および異常なカルシウムおよび
ホスフエート代謝に罹患していると診断されるヒトまた
は下等動物を意味する。例えば、閉経期後の婦人；或る
ステロイド療法を受ける個体；或る抗痙攣薬上の個体；
パージェット病、上皮小体機能亢進症、悪性の高カルシ
ウム血症、または溶血性骨転移を有すると診断された個
体；各種の形態の骨粗鬆症の１以上に罹患していると診
断される個体；骨粗鬆症を発現する平均の機会よりも有
意に高い機会を有することが既知の母集団に属する個
体、例えば閉経期後の婦人、65歳以上の男性、副作用と
して骨粗鬆症を生ずることが既知の薬物で治療すべき個
体；進行性骨化性筋炎または汎発性石灰沈着症に罹患し
ていると診断される個体；および関節炎、神経炎、滑液
のう炎、腱炎、および包含される組織をリン酸カルシウ
ムの沈着に傾かせる他の炎症状態に罹患していると診断
される個体。
ここで使用する「骨粗鬆症に罹患または危険のあるヒト
または下等動物」とは、各種の形態の骨粗鬆症の１以上
に罹患していると診断される被検者、または骨粗鬆症を
発現する平均の機会よりも有意に高い機会を有すること
が既知の群に属する被検者、例えば閉経期後の婦人、65
歳以上の男性、および副作用として骨粗鬆症を生ずるこ
とが既知の薬物（例えば、アドレノコルチコイド）で治
療すべき個体を意味する。
ここで使用する「安全かつ有効な量」とは、健全な医療
判断の範囲内で、被治療状態を有意に正に修正するのに
十分な程高いが重大な副作用を回避するのに十分な程低
い（合理的な利益／危険比で）化合物または組成物の量
を意味する。本発明の環式ジホスホネートの安全かつ有
効な量は、治療すべき特定の状態、治療すべき患者の年
齢および身体状態、状態の重篤度、治療期間、同時療法
の特性、および使用される特定のジホスホネートに応じ
て変化するであろう。しかしながら、単一投与量は、Ｐ
約0.1mg〜Ｐ約3500mg、またはＰ約0.01〜約500mg/体重k
gの範囲であることができる。好ましい単一投与量は、
Ｐ約5mg〜Ｐ約600mg、またはＰ約0.5〜約50mg/体重kgで
ある。１日当たり約４回までの単一投与量が、投与され
得る。Ｐ約2000mg/kgよりも多い日用量は、所望の効果
を生ずるのに必要ではなく、そして望ましくない副作用
を生ずることがある。勿論、経口投与の場合には限定さ
れた吸収性のため、この範囲内よりも多い投与量が必要
である。
例VIII 悪性の高カルシウム血症に罹患していると臨床上診断さ
れる体重約70kgの患者に、本発明に係るジホスホン酸、
またはその製薬上許容可能な塩またはエステルのP350mg
を１日２回３ケ月間経口投与する。この治療は、悪性の
高カルシウム血症のかなりの軽減を生ずる。
同様の結果は、本発明の他のジホスホン酸、またはそれ
らの製薬上許容可能な塩またはエステル、例えば2-メチ
ルシクロブタン‐1,1-ジホスホン酸、3-クロロシクロペ
ンタン‐1,1-ジホスホン酸、またはシクロヘキサン‐1,
1-ジホスホン酸を使用することによって達成される。
本発明の追加の面は、本発明のジホスホネートの安全か
つ有効な量および製薬キャリヤーからなる製薬組成物で
ある。
ここで使用する「製薬キャリヤー」とは、１以上の適合
性固体または液体充填希釈剤またはカプセル化物質を意
味する。ここで使用する「適合性」とは、組成物の成分
が通常の使用状況下で全組成物の効力を実質上減少する
であろう方式で相互作用せずに混合できることを意味す
る。
製薬キャリヤーとして役立つことができる物質の若干の
例は、糖類、例えばラクトース、グルコースおよびスク
ロース；デンプン類、例えばコンスターチおよびポタト
スターチ；セルロースおよびその誘導体、例えばカルボ
キシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースお
よび酢酸セルロース：粉末状トラガカント；麦芽；ゼラ
チン；タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウ
ム；硫酸カルシウム：植物油類、例えば落花生油、綿実
油、ゴマ油、オリブ油、トウモロコシ油およびテオブロ
マ油；ポリオール類、例えばプロピレングリコール、グ
リセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエ
チレングリコール；寒天；アルギン酸；発熱物質を含ま
ない水；等張生理食塩水；およびホスフエート緩衝液、
並びに製薬組成物に使用される他の無毒性適合性物質で
ある。湿潤剤および潤滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリ
ウム、並びに着色剤、フレーバーおよび防腐剤も、存在
できる。他の適合性製薬添加剤および活性物質が、本発
明の製薬組成物に配合され得る。
本発明のジホスホネートと併用すべき製薬キャリヤーの
選択は、基本的には、ジホスホネートが投与されるべき
方法によって決定される。化合物が注射されるべきであ
るならば、好ましい製薬キャリヤーは、滅菌生理食塩水
であり、そのpHは約7.4に調整されている。しかしなが
ら、本発明のジホスホネートの好ましい投与法は、経口
投与法であり、それ故好ましい単位剤形は、本発明のジ
ホスホン酸化合物のＰ約15mg〜Ｐ約600mgを含有する錠
剤、カプセル剤などである。経口投与用の単位剤形の調
製に好適な製薬キャリヤーは、技術上周知である。それ
らの選択は、本発明の目的では臨界的ではなく、かつ当
業者によって困難なしに施すことができる味、コストお
よび貯蔵安定性のような二次的考慮に依存するであろ
う。本発明のジホスホネートと併用される製薬キャリヤ
ーは、実用的サイズを投薬関連に与えるのに十分な濃度
で使用される。好ましくは、製薬キャリヤーは、全組成
物の約0.1〜約99.9重量％を構成する。
例IX 以下の成分からなるカプセル剤を常法によって調製す
る。
成 分 mg/カプセル剤 本発明に係るジホスホン酸 350.00（Pmgとして） デンプン 55.60 ラウリン硫酸ナトリウム 2.90 １日２回６ケ月間経口投与された前記カプセル剤は、骨
粗鬆症に罹患した体重約70kgの患者における骨吸収を実
質上減少する。前記カプセル剤中の本発明に係るジホス
ホン酸が、2-メチルシクロブタン‐1,1-DP、3-クロロシ
クロペンタン‐1,1-ジホスホン酸、およびシクロヘキサ
ン‐1,1-DP、またはこれらのジホスホネート化合物の製
薬上許容可能な塩またはエステルで代替される時に、同
様の結果が得られる。

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】シクロアルカン部分がシクロプロパン、シ
    クロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロ
    ヘキサン、シクロヘキセンとシクロヘブタンからなる群
    から選ばれる置換または非置換シクロアルカン−1,1−
    ジホスホン酸から選択されるgem−シクロアルキルジス
    ホスホン酸、および前記シクロアルキルジホスホン酸の
    塩およびエステル（前記置換シクロアルキルジホスホン
    酸の置換基は、炭素数１〜約６を有する飽和または不飽
    和、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリ
    ール、置換または非置換ベンジル、ヒドロキシ、ハロゲ
    ン、カルボキシ、カルボニル、アルコキシ、ニトロ、ア
    ミド、アミノ、置換アミノ、カルボキシレート、または
    前記置換基の組み合わせからなる群から選択される）。
  2. 【請求項２】構造 （式中、R1は炭素数１〜約６を有する置換または非置
    換、飽和または不飽和アルキル、置換および非置換アリ
    ール、置換および非置換ベンジル、ヒドロキシ、ハロゲ
    ン、置換および非置換アミノ、アミド、カルボキシ、カ
    ルボニル、カルボキシレート、アルコキシ、およびそれ
    らの組み合わせからなる群から選択される１又はそれ以
    上の置換基である） を有する特許請求の範囲第１項に記載のシクロアルキル
    ホスホン酸、および前記ジホスホン酸の製薬上許容可能
    な塩およびエステル。
  3. 【請求項３】３−クロロシクロペンタン−1,1−ジホス
    ホン酸、およびその製薬上許容可能な塩およびエステル
    である特許請求の範囲第１項に記載のシクロアルキルジ
    ホスホン酸、および前記ジホスホン酸の製薬上許容可能
    な塩およびエステル。
  4. 【請求項４】シクロヘキサン−1,1−ジホスホン酸、お
    よびその製薬上許容可能な塩およびエステルである特許
    請求の範囲第１項に記載のシクロアルキルジホスホン
    酸、および前記ジホスホン酸の製薬上許容可能な塩およ
    びエステル。
  5. 【請求項５】シクロヘキシ−２−エン−1,1−ジホスホ
    ン酸、およびその製薬上許容可能な塩およびエステルで
    ある特許請求の範囲第１項に記載のシクロアルキルジホ
    スホン酸、および前記ジホスホン酸の製薬上許容可能な
    塩およびエステル。
  6. 【請求項６】シクロヘキシ−３−エン−1,1−ジホスホ
    ン酸、およびその製薬上許容可能な塩およびエステルで
    ある特許請求の範囲第１項に記載のシクロアルキルジホ
    スホン酸、および前記ジホスホン酸の製薬上許容可能な
    塩およびエステル。
  7. 【請求項７】シクロヘプタン−1,1−ジホスホン酸、お
    よびその製薬上許容可能な塩およびエステルである特許
    請求の範囲第１項に記載のシクロアルキルジホスホン
    酸、および前記ジホスホン酸の製薬上許容可能な塩およ
    びエステル。
  8. 【請求項８】構造 を有する環式ジホスホン酸、およびその製薬上許容可能
    な塩およびエステルである特許請求の範囲第１項に記載
    のシクロアルキルジホスホン酸、および前記ジホスホン
    酸の製薬上許容可能な塩およびエステル。
  9. 【請求項９】２−メチルシクロブタン−1,1−ジホスホ
    ン酸、およびその製薬上許容可能な塩およびエステルで
    ある特許請求の範囲第１項に記載のシクロアルキルジホ
    スホン酸、および前記ジホスホン酸の製薬上許容可能な
    塩およびエステル。
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