JPH0699471B2

JPH0699471B2 - 新規ペプチド誘導体

Info

Publication number: JPH0699471B2
Application number: JP3631390A
Authority: JP
Inventors: 逸郎内田; 純一春田; 明斎藤; 明浩安田; 勝義原; 邦男岩田; 昇古川; 睦佳松下; 啓彰発; 惟毅阿南
Original assignee: Japan Tobacco Inc
Current assignee: Japan Tobacco Inc
Priority date: 1989-02-21
Filing date: 1990-02-19
Publication date: 1994-12-07
Anticipated expiration: 2009-12-07
Also published as: ES2088392T3; KR900012946A; EP0384380B1; EP0384380A3; CA2010312A1; KR0121861B1; DK0384380T3; DE69027460D1; EP0384380A2; JPH03236397A; CA2010312C; DE69027460T2; ATE139539T1

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、医薬品とりわけ、TRH（サイロトロピン放出
ホルモン）又はその誘導体に較べて、体温上昇作用、自
発運動亢進作用、同側性反射上昇作用等の中枢神経賦活
作用に於てより強い活性を示す中枢神経障害治療薬とし
て有用な一般式〔Ｉ〕で示されるペプチド誘導体または
その酸付加塩に関する。

（式中、R¹およびR²は、同一または相違してもよく、水
素原子または低級アルキル基を、R³およびR⁴は、同一ま
たは相違してもよく、水素原子、低級アルキル基、フェ
ニル基、またはR³とR⁴が一緒になって炭素原子数２乃至
７のアルキレン基を、R⁵およびR⁶は、同一または相違し
てもよく、水素原子または低級アルキル基を意味し、Ｘ
は、−NH−、−Ｏ−または−CH₂−を、Ｙは、−CH₂−ま
たは−Ｓ−を意味し、ｍおよびｎは、０または１の整数
を意味する。ただし、Ｘが−NH−または−Ｏ−の場合、
ｍは１であり、かつ、R¹、R²、R³およびR⁴が同時に水素
原子であることはない）〔従来の技術〕本発明の目的化合物〔Ｉ〕に関連する化合物としては、
TRH（サイロトロピン放出ホルモン）と称するＬ−ピロ
グルタミル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド（pG
lu-His-Pro-NH₂）が知られている。TRHは、従来知られ
ているTSH（サイロトロピン：甲状腺刺激ホルモン）放
出活性のほかに、脳機能障害に起因する意識障害の治療
薬として有用であることが判っている。しかしながら、
TRHは、生体内で安定性に乏しく、ピログルタミルペプ
チダーゼやTRHアミダーゼ等の酵素により分解され（医
学のあゆみ、第134巻、第４号、252頁）短時間で失活す
る為、その使用に際しては頻回投与を必要とし、その結
果TSHを過剰に分泌する等の欠点を有する。こうしたTRH
の欠点を改善する為、一方では副作用としてのTSH分泌
活性を減少させると共に、覚醒促進作用、抗レセルピン
作用（体温上昇作用）、自発運動増加作用、脊随反射上
昇作用（同側性反射上昇作用）、ドーパミン作用増強作
用、麻酔拮抗作用等の中枢神経賦活作用がTRHに較べて
強く、かつその作用持続性に於てより優れたTRH誘導体
の研究が各方面で行われており、例えば、下記に示すよ
うな報告がなされている。

特開昭52-116465号公報特開昭61- 33197号公報特開昭62- 22797号公報特開昭54- 76585号公報特開昭60-172996号公報特開昭52-125166号公報特開昭61-145121号公報特開昭59-225182号公報〔発明が解決しようとする課題〕本発明は、こうしたTRHの欠点を改善するために創案さ
れたものであり、TRHは勿論、その他公知のTRH誘導体に
較べても、より強い中枢賦活作用と持続作用を有する中
枢神経障害治療薬として有用な新規ペプチド誘導体およ
びその酸付加塩を提供することを目的とする。

〔課題を解決するための手段〕

本発明によれば新規ペプチド誘導体およびその酸付加塩
は、下記一般式〔Ｉ〕で示される。

（式中、R¹およびR²は、同一または相違してもよく、水
素原子または低級アルキル基を、R³およびR⁴は、同一ま
たは相違してもよく、水素原子、低級アルキル基または
フェニル基、またはR³とR⁴が一緒になって炭素原子数２
乃至７のアルキレン基を、R⁵およびR⁶は、同一または相
違してもよく、水素原子または低級アルキル基を意味
し、Ｘは、−NH−、−Ｏ−または−CH₂−を、Ｙは、−C
H₂−または−Ｓ−を意味し、ｍおよびｎは、０または１
の整数を意味する。ただし、Ｘが−NH−または−Ｏ−の
場合、ｍは１であり、かつ、この場合R¹、R²、R³および
R⁴が同時に水素原子であることはない）なかでも好ましいのは下記一般式〔Ｉ′〕、または下記
一般式〔Ｉ″〕で示される誘導体である。

（式中、Ｘは、−NH−、または−Ｏ−であり、R¹〜R⁶、
ＸおよびＹは前記と同意である。ただしR¹、R²、R³およ
びR⁴が同時に水素原子であることはない）（式中、ｍ、ｎ、R¹〜R⁶およびＹは前記と同意である）ここで低級アルキル基とは炭素数１乃至５個、好ましく
は１乃至４個の直鎖または分枝状の炭素鎖を意味し、具
体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、
イソプロピル基、sec−ブチル基等である。また、アル
キレン基とは、炭素数２乃至７個、好ましくは２乃至５
個の２価の直鎖脂肪族飽和炭化水素を意味し、具体的に
はエチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペ
ンタメチレン基、ヘキサメチレン基、ヘプタメチレン基
等であり、隣接する炭素原子と一緒になってスピロシク
ロアルカンを形成する。

TRH誘導体に関しては前述のごとく様々の研究が行われ
ており、TRHのpGlu−部分を等の複素環に変換した誘導体等が知られている。しかし
ながら、pGlu−部分を本発明の如く下記一般式〔II〕（R¹〜R⁴、Ｘ、ｍ、ｎは前記と同じである）で示される構造に変換するような試みは従来全くなされ
ていなかった。

本発明は、この点に化学構造上の大きな特徴を有するも
のであり、これによりTRHあるいは公知の誘導体より、
中枢賦活作用に於てより強く、かつ持続性のある薬理効
果を有する新規TRH誘導体を提供し得たものである。

本発明の目的化合物〔Ｉ〕は、酸と塩を形成することが
可能であり、塩を形成するための酸としては塩酸、硫酸
等の無機酸、またはクエン酸、酢酸、酒石酸等の有機酸
を挙げることができる。これら塩は本発明に包含される
ものである。

又、本発明の目的化合物〔Ｉ〕は少なくとも２個の不斉
炭素原子を有しており、これに基づく立体異性体が存在
するが、本発明の目的化合物は、これら異性体の分離さ
れたもの及びこれらの混合物を包含するものである。

本発明によれば、目的化合物〔Ｉ〕またはその酸付加塩
は（Ａ）一般式〔III〕（但し、R¹〜R⁴、ｍ、ｎは前記と同じである。X¹はイミ
ノ基、保護されたイミノ基、酸素原子またはメチレン基
を表わす）で示される化合物またはその反応性誘導体
と、一般式〔IV〕（但し、Ａはイミノ基または保護されたイミノ基を表わ
し、R⁵、R⁶及びＹは前記と同じである）で示される化合
物またはその塩とを縮合させるか、（Ｂ）一般式〔Ｖ〕（但し、R¹〜R⁴、X¹、ｍ、ｎ、Ａは前記と同じである）
で示される化合物、その塩またはその反応性誘導体と、
一般式〔VI〕（但し、Ｙ、R⁵、R⁶は前記と同じである）で示されるア
ミノ酸アミドまたはその塩とを縮合させるか、あるいは（Ｃ）一般式〔VII〕（但し、R¹〜R⁶、X¹、ｍ、ｎ、Ａ、Ｙは前記と同じであ
る）で示される化合物、その塩またはその反応性誘導体
をアミド化し、（Ｄ）上記（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）工程で得られた
生成物においてX¹及び／またはＡが保護されたイミノ基
である場合は、その保護基を除去し、（Ｅ）さらに、所望により生成物をその酸付加塩とする
ことにより製することができる。

本発明の原料化合物〔IV〕〜〔VII〕は遊離塩基又はそ
の塩いずれであっても反応に供することができる。塩と
しては酸付加塩の形で用いるのが望ましく、このような
酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩などの
無機酸付加塩、トリフルオロ酢酸塩、ｐ−トルエンスル
ホン酸塩などの有機酸付加塩などを用いることができ
る。

又、化合物〔III〕、〔Ｖ〕および〔VII〕の反応性誘導
体としては、それぞれの化合物に対応する活性エステル
（例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、ペ
ンタクロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシベンゾト
リアゾールエステル）、酸ハライド（例えば酸クロライ
ド）、酸アジド、混酸無水物、イミダゾールアミドなど
を用いることができる。活性エステルは、一旦単離して
からペプチド合成反応に付しても良く、又単離しないで
ペプチド合成反応に付してもよい。更に化合物〔VII〕
の反応性誘導体としては、例えばエステル（エチルエス
テル、メチルエステルなどのアルキルエステル、ベンジ
ルエステルなどのアラルキルエステル等）なども好適に
用いることができる。

一方、上記原料化合物〔III〕、〔IV〕、〔Ｖ〕及び〔V
II〕において基X¹及び／またはＡが保護されたイミノ基
である場合、該イミノ基の保護基としてはペプチド合成
で通常使用される保護基をいずれも用いることができ
る。適当な保護基としては、例えば、ベンジルオキシカ
ルボニル基、ベンジル基、トシル基、tert−ブトキシカ
ルボニル基、2,4−ジニトロフェニル基などが挙げられ
る。

〔反応工程（Ａ）及び（Ｂ）〕

化合物〔III〕またはその反応性誘導体と化合物〔IV〕
またはその塩との縮合反応、並びに化合物〔Ｖ〕、その
塩またはその反応性誘導体と化合物〔VI〕またはその塩
との縮合反応は、いずれもペプチド合成反応であり、公
知の手法により実施することができる。例えば、化合物
〔III〕と化合物〔IV〕またはその塩との縮合反応、並
びに化合物〔Ｖ〕またはその塩と化合物〔VI〕またはそ
の塩との縮合反応は適当な溶媒中、縮合剤の存在下で実
施することができる。縮合剤の適当な例としてはジシク
ロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド、オキシ塩化リ
ン、三塩化リン、塩化チオニル、塩化オキサリル、トリ
フェニルホスフィン、ヴィルスマイヤー試薬などが挙げ
られる。本縮合反応は−50〜50℃で実施するのが適当で
ある。なお、〔IV〕の化合物の塩を用いる場合は、脱酸
剤の存在下に反応させる。

一方化合物〔III〕の反応性誘導体と化合物〔IV〕また
はその塩との縮合反応及び化合物〔Ｖ〕の反応性誘導体
と化合物〔VI〕またはその塩との縮合反応は適当な溶媒
中、脱酸剤の存在下または非存在下に実施できる。脱酸
剤としては、例えば、トリアルキルアミン（トリエチル
アミン、トリメチルアミン等）、N,N−ジアルキルアニ
リン（N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン
等）、ピリジン、Ｎ−アルキルモルホリン（Ｎ−メチル
モルホリン等）、水酸化アルカリ金属（水酸化カリウ
ム、水酸化ナトリウム等）、炭酸アルカリ金属（炭酸カ
リウム等）、炭酸水素アルカリ金属（炭酸水素ナトリウ
ム等）などが挙げられる。本縮合反応は−50〜50℃、特
に−10〜10℃で実施するのが適当である。

反応工程（Ａ）及び（Ｂ）で用いられる縮合反応溶媒と
しては、例えば、ジメチルホルムアミド、塩化メチレ
ン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリ
ル、酢酸エチル、ピリジン、アセトン、水などを好適に
用いることができる。

〔反応工程（Ｃ）〕

化合物〔VII〕、その塩またはその反応性誘導体のアミ
ド化反応はアンモニアまたはアンモニア供与物質と反応
させることによって実施することができる。例えば、化
合物〔VII〕またはその塩のアミド化反応は、アンモニ
アまたはアンモニア供与物質と適当な溶媒中脱水剤の存
在下で好適に実施することができる。脱水剤としては例
えば、前記縮合剤として例示したものをいずれも用いる
ことができる。又、アンモニア供与物質としては、塩化
アンモニウム、炭酸アンモニウムなど、反応液中でアン
モニアを放出する化合物であればいずれも用いることが
できる。アミド化反応は−20〜20℃で実施するのが望ま
しい。適当な溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、テトラヒドロフランなどを挙げる
ことができる。一方化合物〔VII〕またはその塩の反応
性誘導体のアミド化反応は、アンモニアまたはアンモニ
ア供与物質と適当な溶媒中脱酸剤の存在下または非存在
下に実施できる。脱酸剤としては前記反応工程（Ａ）及
び（Ｂ）の説明で例示したものをいずれも用いることが
できる。アミド化反応は−20〜20℃で実施するのが望ま
しい。適当な溶媒としては、メタノール、エタノール、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどを挙
げることができる。

〔反応工程（Ｄ）〕

上記反応工程（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）で得られた生
成物に於てX¹及び／またはＡが保護されたイミノ基であ
る場合、当該保護基の除去は、保護基の種類に応じ常法
に従って容易に実施する事ができる。例えば、接触還
元、電解還元、酸処理、塩基処理、酸化反応等の手段を
用いて行うことができる。

〔反応工程（Ｅ）〕

かくして得られた目的化合物は、必要な場合、常法に従
ってこれを理論量の酸で処理する事により容易に酸付加
塩として得ることができる。

なお、上記の反応において、原料化合物〔III〕〜〔VI
I〕、その中間生成物及び目的化合物はいずれも１〜６
個の不斉炭素を含むが上記本発明方法は原料化合物〔II
I〕〜〔VII〕として光学活性体もしくはその混合物のい
ずれを用いても実施することができる。又、上記本発明
の反応はラセミ化を伴うことなく実施できるので、原料
化合物〔III〕〜〔VII〕の光学活性体を用いれば、その
中間生成物及び目的物もまた対応する光学活性体として
得ることができる。

本発明の目的化合物〔Ｉ〕又はその酸付加塩は、そのま
まあるいは便宜の薬理的に許容されている担体、賦形
剤、希釈剤と混合し、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル
剤、注射剤（静脈内、皮下、筋肉内）、坐剤などの形態
で経口的または非経口的に投与することができる。

本発明目的化合物〔Ｉ〕又はその酸付加塩の投与量は、
投与の経路、患者の年齢、体重、症状等によって異なる
が一般に0.5μｇ〜5mg/kg/日であるのが好ましく、とり
わけ経口投与の場合は10μｇ〜5mg/kg/日、又非経口投
与（例えば、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与）の場
合は１〜1000μg/kg/日であるのが好ましい。

本発明の化合物〔Ｉ〕又はその酸付加塩はTRH及び公知
のTRH誘導体に比べて、より強い中枢神経系に対する作
用（例えば、体温上昇作用、自発運動亢進作用、同側性
反謝上昇作用等）を有し、精神分裂病、鬱病、老年痴
呆、脳血管障害後遺症、頭部外傷、てんかん等における
意識障害改善あるいは意欲減退、抑鬱症、記憶減退など
の改善、さらに脊髄小脳変性症治療等の中枢神経障害治
療薬として有用である。

以下、参考例、実施例を挙げて本発明をさらに説明す
る。実施例で使用した略号は以下の意味を表わす。

NMR 核磁気共鳴スペクトル（¹H−NMR） SIMS セカンダリ−イオン質量分析スペクトル EIMS エレクトロンインパクト質量分析スペクトル CIMS 化学イオン化質量分析スペクトル DMF ジメチルホルムアミド HOBT １−ヒドロキシ−1,2,3−ベンゾトリアゾール DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド THF テトラヒドロフラン WSC １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−カルボジイミド尚、化合物の名称中N^imの記号を含む化合物はヒスチジ
ンのイミダゾール環の π窒素原子置換化合物及び τ窒素原子置換化合物の混合物である。

参考例１シス−２−メチル−４−オキソシクロペンタンカルボン
酸シス−２−メチル−４−オキソシクロペンタンカルボン
酸メチル〔K.Kojima et al.,Chem.Pharm.Bull.,33,2750
（1985）〕（827mg）とヨウ化ナトリウム（3.175g）を
アセトニトリル（5ml）に溶解し、室温でトリメチルク
ロロシラン（2.69ml）を加え、一日窒素気流下に還流し
た。室温に戻した後、水を加え、エーテルで抽出後、チ
オ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、水層をさらにエーテ
ルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾
燥後濃縮乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグラフイー
に付し、酢酸エチル：クロロホルム（1:1）の溶出画分
を集めて濃縮乾固し、標題の化合物（243mg）を得た。

NMR（CDCl₃） δppm:1.14（3H,d,J＝7.0Hz）， 2.18（1H,ddd,J＝18.3Hz,7.8Hz,1.6Hz）， 2.34〜2.47（2H,m） 2.63（1H,ddd,J＝18.3Hz,6.0Hz,1.6Hz）， 2.74（1H,m）， 3.23（1H,m）参考例２トランス−２−メチル−４−オキソシクロペンタンカル
ボン酸トランス−２−メチル−４−オキソシクロペンタンカル
ボン酸メチル〔K.Kojima et al.,Chem.Pharm.Bull.,33,
2750（1985）〕（495mg）をメタノール（3ml）に溶解
し、０℃で1N水酸化ナトリウム水溶液（3.5ml）を加え
た。室温で１時間攪拌した後、希塩酸で酸性にし、エー
テルで抽出した。これを濃縮乾固し、残渣をシリカゲル
クロマトグラフイーに付し、酢酸エチル−クロロホルム
（1:1）の溶出画分を集めて濃縮乾固し、標題の化合物
（219mg）を得た。

NMR（CDCl₃） δppm:1.26（3H,d,J＝6.4Hz）， 1.94（1H,m）， 2.45〜2.65（4H,m）， 2.74（1H,m）参考例３ 1,4,4−トリカルボエトキシ−３−オキソスピロ［4.5］
デカンジエチルシクロヘキシリデンマロナート〔W.Lehnert,
Tetrahedron,29,635（1973）に従い合成〕（3.1g）と1,
4−ビス（トリメチルシロキシ）−1,4−ジエトキシ−1,
3−ブタジエン〔N.R.Long et al.,Synthetic Commun.,1
1,687（1981）に従い合成〕（5g）を、窒素気流下、無
水塩化メチレン（40ml）に溶解させ、これに室温下、四
塩化チタン塩化メチレン溶液（1M）（15.7ml）を加え、
室温で８時間攪拌した。この反応液に10％炭酸水素ナト
リウム水溶液（25ml）を加え、有機層を分取し、これを
乾燥後、濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルクロ
マトグラフイーにより精製し、ヘキサン−酢酸エチル
（5:1）で溶出させ、目的物を含む画分より、標題の化
合物（990mg）を得た。

NMR（CDCl₃） δppm:1.18〜1.37（9H,m）， 1.42〜1.82（10H,m）， 2.62（1H,dd,J＝8.7Hz and 19.1Hz）， 3.01（1H,dd,J＝4.9Hz and 19.1Hz）， 3.36（1H,dd,J＝4.9Hz and 8.7Hz）， 4.07〜4.32（6H,m） IRν（CHCl₃）cm^-1:1771 and 1726 参考例４１−カルボキシ−３−オキソスピロ［4.5］デカン 1,4,4−トリカルボエトキシ−３−オキソスピロ［4.5］
デカン（990mg），水（196μｌ）及び塩化リチウム（35
0mg）をジメチルスルホキシド（25ml）に加え、170℃、
４時間加熱攪拌した後、室温まで放冷した。この反応液
に飽和食塩水（40ml）を加え、酢酸エチルで抽出した。
有機層を乾燥後、濃縮乾固し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーにより精製し、ヘキサン−
酢酸エチル（5:1）で溶出させ、目的物を含む画分よ
り、１−カルボエトキシ−３−オキソスピロ［4.5］デ
カン（450mg）を得た。これを5N塩酸（20ml）に加え、
３時間加熱還流した後、室温まで放冷した。反応液に濃
縮し、残渣に水酸化ナトリウム水溶液に加え、pH10とし
た後、エーテルで洗浄した。水層を5N塩酸でpH2とし、
エーテルで抽出した。エーテル層を乾燥後、濃縮乾固す
ることにより、標題の化合物（310mg）を白色結晶とし
て得た。

m.p. 146〜147℃ NMR（CDCl₃） δppm:1.20〜1.80（10H,m）， 2.15（1H,d,J＝18.2Hz）， 2.41〜2.71（3H,m） 2.93（1H,dd,J＝6.1Hz and 8.0Hz）参考例５２−アザ−４−カルボエトキシ−１−カルボメトキシ−
３−オキソスピロ［4.5］デカンジエチルシクロヘキシリデンマロナート（7.0g）の無
水塩化メチレン（300ml）溶液に、窒素気流下、室温で
四塩化チタン塩化メチレン溶液（1M）（34.96ml）を加
え、室温で30分攪拌した。この溶液に、２−〔（2,2,2
−トリフルオロ−１−トリメチルシロキシ）エチリデン
イミノ〕−１−メトキシ−１−トリメチルシロキシエチ
レン〔T.Oesterle et al.,Synthesis，1985,403〕（19.
2g）の塩化メチレン（20ml）溶液を加え、室温で15時間
攪拌した。この反応液に０℃で炭酸水素ナトリウム水溶
液を加え、有機層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出
した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム出射乾燥後、
減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフイーに
より精製し、酢酸エチル−クロロホルム（1:3）で溶出
させ、目的物を含む画分より、標題の化合物（3.29g）
を得た。

NMR（CDCl₃） δppm:1.30（3H,t,J＝7Hz）， 1.00〜2.00（10H,m）， 3.41（1H,s）， 3.80（3H,s）， 4.23（2H,q,J＝7Hz）， 4.33（1H,s）， IRν（neat）cm^-1:3220,1736 and 1717 参考例６２−アザ−１−カルボキシ−３−オキソスピロ［4.5］
デカン２−アザ−４−カルボエトキシ−１−カルボメトキシ−
３−オキソスピロ［4.5］デカン（500mg）を6N塩酸（10
ml）に加え、１時間加熱還流した。この反応液を濃縮
し、残渣を150〜160℃で30分間加熱した。室温まで冷却
した後、水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水を減圧下
留去し、標題の化合物（173mg）を得た。

NMR（CD₃OD） δppm:1.20〜1.80（10H,m）， 2.22（1H,d,J＝17Hz）， 2.34（1H,d,J＝17Hz）， 3.88（1H,s）， IRν（neat）cm^-1:3300,1723 and 1649 実施例１Ｎ^α−（シス−３−メチルピログルタミル）−Ｌ−ヒス
チジル−Ｌ−プロリンアミド（化合物１）Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド２臭化水素酸塩
（4.33g）をDMF（15ml）に溶解し、−10℃に冷却下トリ
エチルアミン（2.92ml）を加え、氷冷下10分間攪拌した
後、生じた沈澱物を濾去するとＬ−ヒスチジル−Ｌ−プ
ロリンアミドのDMF溶液が得られた。これを直ちに次の
合成反応に用いた。

シス−３−メチルピログルタミン酸〔A.B.Mauger,J.Or
g.Chem.,46,1032（1981）に従つて合成〕（1.5g）をDMF
（30ml）に溶解し、HOBT（1.6g）を加えた後、０℃に冷
却下DCC（2.81g）を加え、同温度で一夜攪拌した。この
溶液に上記のＬ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミドのDM
F溶液を加え５℃で一夜攪拌した。生じた沈澱物を濾別
後、濾液を減圧下濃縮乾固し残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付し、クロロホルム−メタノール−
アンモニア水（40:10:1）による溶出画分を集めて濃縮
乾固し、Ｎ^α−（シス−３−メチルピログルタミル）−
Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド（2.2g）を粉末と
して得た。

NMR（CD₃OD） δppm:0.88（1.5H,d,J＝7.0Hz）， 0.96（1.5H,d,J＝7.0Hz）， 1.80〜2.16（4H,m）， 2.16〜2.47（2H,m）， 2.78（1H,m）， 3.09（1H,m）， 3.18（1H,m）， 3.52（1H,m）， 3.88（1H,m）， 4.22（1H,m）， 4.44（1H,m）， 4.90〜5.00（1H）， 7.18（1H,s）， 8.04（0.5H,s）， 8.09（0.5H,s） SIMS m/z:377（Ｍ＋１）⁺ 実施例２Ｎ^α−（トランス−３−メチルピログルタミル）−Ｌ−
ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド（化合物２）トランス−３−メチルピログルタミン酸〔A.B.Mauger,
J.Org.Chem.，46,1032（1981）に従つて合成〕（200m
g）とＬ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド２臭化水素
酸塩（578mg）より実施例１と同様の方法によりＮ^α−
（トランス−３−メチルピログルタミル）−Ｌ−ヒスチ
ジル−Ｌ−プロリンアミド（223mg）を粉末とした得
た。

NMR（CD₃OD） δppm:1.14（1.5H,d,J＝7.0Hz）， 1.20（1.5H,d,J＝7.0Hz）， 1.77〜2.10（4H,m）， 2.10〜2.60（3H,m）， 3.00（1H,m）， 3.12（1H,dd,J＝14.4Hz and7.0Hz）， 3.37（1H,m）， 3.70〜3.85（2H,m）， 4.41（1H,m）， 4.80〜5.00（1H）， 6.90（0.2H,s）， 6.97（0.8H,s）， 7.62（1H,s） SIMS m/z:377（Ｍ＋１）⁺ 実施例３３−〔Ｎ^α−（シス−３−メチルピログルタミル）−Ｌ
−ヒスチジル〕−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸ア
ミド（化合物３）３−（N^im−トシル−Ｌ−ヒスチジル）−Ｌ−チアゾリ
ジン−４−カルボン酸アミド・塩酸塩〔祖父江逸郎他、
特開昭60-190795号公報に従い合成〕（500mg）、シス−
３−メチルピログルタミン酸（234mg）及びHOBT（249m
g）をDMF（5ml）とTHF（5ml）の混液に溶解し、−10℃
に冷却下攪拌しながらWSC・塩酸塩（230mg）を加えた。
これにトリエチルアミン（227μｌ）を加え、pHを５に
調節し２日間室温で攪拌した。生じた沈澱物を濾別し、
濾液を減圧下濃縮乾固した後、残渣をHP−20のカラム
（1.0×40cm）で精製した。水洗後、水−アセトン（1:
1）の溶液で順次溶出させ、主溶出画分を減圧下濃縮乾
固した後、得られる残渣をさらにシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーにより精製した。クロロホルム−メタノ
ール−アンモニア水（40:10:1）で溶出させ目的物を含
む画分より３−〔Ｎ^α−（シス−３−メチルピログルタ
ミル）−Ｌ−ヒスチジル〕−Ｌ−チアゾリジン−４−カ
ルボン酸アミド（120mg）を得た。

NMR（CD₃OD） δppm:0.83〜1.10（3H）， 1.08（1H,m）， 2.35（1H,m）， 2.79（1H,m）， 3.01（1H,m）， 3.10〜3.25（2H,m）， 3.32（1H）， 4.14（1H,t,J＝7.0Hz）， 4.44（1H,t,J＝9.0Hz）， 4.81（1H,m）， 4.94（1H,m）， 5.07（1H,t,J＝9.0Hz）， 7.01（1H,s）， 7.73（1H,s） SIMS m/z:395（Ｍ＋１）⁺ 実施例４３−〔Ｎ^α−（トランス−３−メチルピログルタミル）
−Ｌ−ヒスチジル〕−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン
酸アミド（化合物４）トランス−３−メチルピログルタミン酸（468mg）と３
−（N^im−トシル−Ｌ−ヒスチジル）−Ｌ−チアゾリジ
ン−４−カルボン酸アミド・塩酸塩（1g）より実施例３
と同様の方法により３−〔Ｎ^α−（トランス−３−メチ
ルピログルタミル）−Ｌ−ヒスチジル〕−Ｌ−チアゾリ
ジン−４−カルボン酸アミド（215mg）を得た。

NMR（CD₃OD） δppm:1.09〜1.23（3H）， 1.91（1H,dd,J＝5.0Hz and14.0Hz）， 2.38（1H,m）， 2.55（1H,ddd,J＝2.0Hz,7.0Hz and13.0Hz）， 3.02（1H,m）， 3.17（2H,m）， 3.32（1H）， 3.77（1H,t,J＝5.0Hz）， 4.40（1H,dd,J＝7.0Hz and13.0Hz）， 4.83〜5.05（3H）， 7.00（1H,s）， 7.67（1H,s） SIMS m/z:395（Ｍ＋１）⁺ 実施例５Ｎ^α−〔（2S,3R）−テトラヒドロ−３−メチル−５−
オキソ−２−フランカルボニル〕−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ
−プロリンアミド（化合物５）段階A: （2S,3R）−テトラヒドロ−３−メチル−５−オキソ−
２−フランカルボン酸〔K.Tomioka et al,Heterocycle
s，17,311（1982）に従い合成した〕（144mg）とペンタ
クロロフェノール（266.5mg）を酢酸エチル（10ml）に
溶解し、この溶液に氷冷下、DCC（206mg）を加えて２時
間攪拌した。生じたジシクロヘキシル尿素を濾別し、濾
液を濃縮乾固し、結晶状のペンタクロロフェノールエス
テル（260mg）を得た。

段階B: Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド２臭化水素酸塩
（190mg）をDMF（4ml）に溶解し、−10℃に冷却下トリ
エチルアミン（0.13ml）を加え氷冷下10分間攪拌した後
生じた沈澱物を濾去した。この溶液に氷冷下、上記ペン
タクロロフェノールエステル（180mg）を加え48時間、
４℃で攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮乾固し残渣を水
（1ml）に溶解し、エーテル（2ml）で３回洗浄した後、
水層をダイアイオンHP-20のカラム（1.0×40cm）に付
し、水洗後、水−アセトン（1:1）の混液で溶出し、目
的物を含む画分を濃縮乾固してＮ^α−〔（2S,3R）−テ
トラヒドロ−３−メチル−５−オキソ−２−フランカル
ボニル〕−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド（130m
g）を得た。

NMR（CD₃OD） δppm:0.89（3H,d,J＝7.0Hz）， 1.90〜2.03（3H,m）， 2.13〜2.32（2H,m）， 2.70（1H,dd,J＝7.0Hz and 8.0Hz）， 2.84（1H,m）， 3.03（1H,dd,J＝7.0Hz and12.0Hz）， 3.13（1H,dd,J＝7.0Hz and13.0Hz）， 3.45（1H,m）， 3.83（1H,m）， 4.39（1H,dd,J＝6.0Hz and 7.0Hz）， 4.95〜5.04（2H）， 6.96（1H,s）， 7.61（1H,s）， SIMS m/z:378（Ｍ＋１）⁺ 実施例６Ｎ^α−〔（2S,4R）−テトラヒドロ−４−メチル−５−
オキソ−２−フランカルボニル〕−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ
−プロリンアミド（化合物６）（2S,4R）−テトラヒドロ−４−メチル−５−オキソ−
２−フランカルボン酸〔S.Hanessian et al,Tetrahedro
n Lett.,26,5623（1985）に従い合成した〕（432mg）と
Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド２臭化水素酸塩
（413mg）とから、実施例５と同様の方法により、標題
の化合物（300mg）を得た。

NMR（CD₃OD） δppm:1.20（3H,d,J＝7.0Hz）， 1.81〜2.07（3H,m）， 2.07〜2.35（2H,m）， 2.38〜2.81（2H,m）， 3.01（1H,dd,J＝7.0Hz and13.0Hz）， 3.13（1H,dd,J＝7.0Hz and13.0Hz）， 3.42（1H,m）， 3.75（1H,m）， 4.43（1H,dd,J＝6.0Hz and 7.0Hz）， 4.85〜5.04（2H）， 6.95（1H,s）， 7.63（1H,s） SIMS m/z:378（Ｍ＋１）⁺ 実施例７Ｎ^α−（４−メチルピログルタミル）−Ｌ−ヒスチジル
−Ｌ−プロリンアミド（化合物７及び化合物７′）段階A: 金属ナトリウム（2.4g）を含む無水エタノール溶液（2
l）にアセトアミノマロン酸ジエステル（135.4g）を加
え、10分間攪拌した後、メタクリル酸メチル（100ml）
を加えた。混合物を10時間加熱還流したのち放冷した。
反応混合物を希塩酸で中和し、減圧下で濃縮し、水を加
え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を乾燥後濃縮
乾固して、2,2−ジエトキシカルボニル−４−メチル−
５−オキソピロリジン（121.5g）を得た。

NMR（CDCl₃） δppm:1.10〜1.40（9H,m）， 1.95〜2.25（1H,m）， 2.40〜2.98（2H,m）， 4.10〜4.40（4H,m） EIMS m/z:243（M⁺）段階B: 2,2−ジエトキシカルボニル−４−メチル−５−オキソ
ピロリジン（121.5g）をエタノール（1.5l）に溶解し、
これに水酸化ナトリウム（20g）を含む水溶液（500ml）
を加え一夜攪拌した。希塩酸で中和した後、減圧下濃縮
した。残渣をエタノールで抽出し、溶媒を留去すると、
塩をほとんど含まない半エステルが得られた。この油状
の半エステルを150℃で30分間加熱攪拌することにより
脱炭酸反応を行った。放冷後酢酸エチルで抽出し、水洗
後溶媒を留去して、２−エトキシカルボニル−４−メチ
ル−５−オキソピロリジン（72g）をシス、トランス異
性体の混合物を得た。エーテルより再結晶を行って結晶
（37g）、母液（29.6g）を得た。結晶はNMRスペクトル
より、シス、トランス立体異性体比が2:1、逆に母液は
1:2混合比を、それぞれ有するシス、トランスの混合物
であることが示唆された。この結晶及び母液の濃縮乾固
物を次の反応に用いた。

段階C: ２−エトキシカルボニル−４−メチル−５−オキソピロ
リジンの上記段階Ｂの結晶（2.0g）を2N水酸化ナトリウ
ム溶液（6ml）に溶解し、一夜室温で攪拌した。希塩酸
で中和した後、減圧下濃縮した。残渣を水から結晶化し
て、４−メチルピログルタミン酸異性体Ａ（900mg）を
結晶として得た。

m.p. 162〜163℃ NMR（D₂O） δppm:1.10（3H,d,J＝7.3Hz）， 2.15（1H,td,J＝9.9Hz and14.6Hz）， 2.42（1H,ddd,J＝3.6Hz,11.3Hzand 14.6Hz）， 2.58（1H,m）， 4.30（1H,dd,J＝3.6Hz and 9.6Hz） SIMS m/z:144（Ｍ＋１）⁺ ２−エトキシカルボニル−４−メチル−５−オキソピロ
リジンの上記段階Ｂの母液の濃縮乾固物（2.0g）を2N水
酸化ナトリウム溶液（6ml）に溶解し一夜室温で攪拌し
た。希塩酸で中和したのち、減圧下濃縮した。残渣を水
から結晶化を行うと、４−メチルピログルタミン酸異性
体Ｂ（200mg）を結晶として得た。

m.p. 169〜170℃ NMR（D₂O） δppm:1.10（3H,d,J＝7.3Hz）， 1.74（1H,td,J＝9.9Hz and13.5Hz）， 2.58（1H,m）， 2.74（1H,td,J＝8.2Hz and13.5Hz）， 4.28（1H,t,J＝8.2Hz） SIMS m/z:144（Ｍ＋１）⁺ ここで得られた４−メチルピログルタミン酸異性体Ａ及
びＢは、いずれかがシス、他方がトランスである立体異
性体の単一化合物であることが分光学的データより明ら
かであり、次の合成反応に用いた。

段階D: 段階Ｃで得られた４−メチルピログルタミン酸異性体Ａ
（314mg）とＬ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド２臭
化水素酸塩（906mg）より実施例１と同様の方法により
Ｎ^α−（４−メチルピログルタミル）−Ｌ−ヒスチジル
−Ｌ−プロリンアミド異性体Ａ′（420mg）を得た。

NMR（CD₃OD） δppm:1.12（3H,d,J＝6.1Hz）， 1.75〜2.07（4H,m）， 2.12〜2.35（2H,m）， 2.48（1H,m）， 2.98（1H,m）， 3.12（1H,dd,J＝14.1Hz and6.6Hz）， 3.42（1H,m）， 3.77（1H,br）， 4.11（1H,m）， 4.42（1H,m）， 4.80（1H,m）， 6.90（0.1H,s）， 6.98（0.9H,s）， 7.63（1H,s） SIMS m/z:377（Ｍ＋１）⁺ 又、段階Ｃで得られた４−メチルピログルタミン酸異性
体Ｂ（303mg）とＬ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド
２臭化水素酸塩（875mg）より、実施例１と同様の方法
により、Ｎ^α−（４−メチルピログルタミル）−Ｌ−ヒ
スチジル−Ｌ−プロリンアミド異性体Ｂ′（345mg）を
得た。

NMR（CD₃OD） δppm:1.12（1.5H,d,J＝6.1Hz）， 1.13（1.5H,d,J＝6.1Hz）， 1.58（1H,m）， 1.72〜2.07（3H,m）， 2.20（1H,m）， 2.47（1H,m）， 2.62（1H,m）， 2.98（1H,m）， 3.12（1H,m）， 3.40（1H,m）， 3.77（1H,br）， 4.10（1H,m）， 4.41（1H,m）， 4.82（1H,m）， 6.90（0.1H,s）， 7.00（0.9H,s）， 7.69（1H,s） SIMS m/z:377（Ｍ＋１）⁺ 実施例８Ｎ^α−（3,3−ジメチルピログルタミル）−Ｌ−ヒスチ
ジル−Ｌ−プロリンアミド（化合物８） 3,3−ジメチルピログルタミン酸〔T.Yamazaki et al,Ch
em.Pharm.Bull.,24,3011（1976）〕（100mg）とＬ−ヒ
スチジル−Ｌ−プロリンアミド２臭化水素酸塩（263m
g）より、実施例１と同様の方法により、標題の化合物
（111mg）を粉末として得た。

NMR（CD₃OD） δppm:0.88（1.5H,s）， 0.96（1.5H,s）， 1.20（1.5H,s）， 1.25（1.5H,s）， 1.75〜2.10（4H,m）， 2.10〜2.35（2H,m）， 2.98（1H,m）， 3.12（1H,dd,J＝14.0Hz and7.0Hz）， 3.44（1H,m）， 3.77（0.5H,s）， 3.80（0.5H,s）， 3.86（1H,m）， 4.41（1H,dd,J＝8.3Hz and 4.1Hz）， 4.87（1H,m）， 6.96（0.5H,s）， 6.98（0.5H,s）， 7.62（1H,s）実施例９３−〔Ｎ^α−（3,3−ジメチルピログルタミル）−Ｌ−
ヒスチジル〕−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸アミ
ド（化合物９） 3,3−ジメチルピログルタミン酸〔T.Yamazaki et al,Ch
em.Pharm.Bull.，24,3011（1976）〕（100mg）と３−
（N^im−トシル−ヒスチジル）−Ｌ−チアゾリジンカル
ボン酸アミド塩酸塩（615mg）より、実施例３と同様の
方法により、標題の化合物（117mg）を粉末として得
た。

NMR（CD₃OD） δppm:0.89（1.5H,s）， 0.97（1.5H,s）， 1.20（1.5H,s）， 1.24（1.5H,s）， 2.01（0.5H,d,J＝16.4Hz）， 2.03（0.5H,d,J＝16.5Hz）， 2.28（0.5H,d,J＝16.5Hz）， 2.29（0.5H,d,J＝16.5Hz）， 3.01（1H,m）， 3.10〜3.35（3H,m）， 3.77（0.5H,s）， 3.79（0.5H,s）， 4.43（0.5H,d,J＝9.0Hz）， 4.46（0.5H,d,J＝9.3Hz）， 4.82（1H,m）， 4.95（1H,m）， 5.06（0.5H,d,J＝8.5Hz）， 5.08（0.5H,d,J＝8.6Hz）， 7.02（1H,s）， 7.72（1H,s）実施例10 Ｎ^α−（トランス−３−フェニルピログルタミル）−Ｌ
−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド（化合物10）トランス−３−フェニルピログルタミン酸〔F.Zymalkow
ski,P.Pachaly,Chem.Ber.，100,1137（1967）〕（180m
g）とＬ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド２臭化水素
酸塩（363mg）より、実施例１と同様の方法により、標
題の化合物（210mg）を粉末として得た。

NMR（CD₃OD） δppm:1.70〜2.05（3H,m）， 2.05〜2.30（1H,m）， 2.41（1H,m）， 2.70〜3.15（3H,m）， 3.35〜3.65（2H,m）， 3.76（1H,m）， 4.17（1H,m）， 4.41（1H,m）， 4.83（1H,m）， 6.86（0.5H,s）， 6.97（0.5H,s）， 7.10〜7.40（5H,m）， 7.65（1H,s）実施例11 Ｎ^α−（シス−３−フェニルピログルタミル）−Ｌ−ヒ
スチジル−Ｌ−プロリンアミド（化合物11）シス−３−フェニルピログルタミン酸〔F.Zymalkowski,
P.Pachaly,Chem.Ber.，100,1137（1967）〕（140mg）と
Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド２臭化水素酸塩
（330mg）より、実施例１と同様の方法により、標題の
化合物（103mg）を粉末として得た。

NMR（CD₃OD） δppm:1.65〜2.05（3H,m）， 2.16（1H,m）， 2.50〜3.00（3H,m）， 3.10（1H,m）， 3.25〜3.65（1H,m）， 4.02（1H,m）， 4.15〜4.60（3H,m）， 6.69（0.5H,s）， 6.90（0.5H,s）， 7.10〜7.40（5H,m）， 7.63（0.5H,s）， 7.68（0.5H,s）実施例12 ３−〔Ｎ^α−（シス−３−エチルピログルタミル）−Ｌ
−ヒスチジル〕−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸ア
ミド（化合物12）２−ペンテン酸エチル（16.5g）とアセトアミドマロン
酸ジエチル（18.7g）とからG.H.Cocolas等の方法〔G.H.
Cocolas et al,J.Am.Chem.Soc.，79,5203（1957）〕に
従って、5,5−ジカルボエトキシ−４−エチル−２−ピ
ロリジノンを21.2g得た。5,5−ジカルボエトキシ−４−
エチル−２−ピロリジノン（20g）からA.B.Maugerの方
法〔A.B.Mauger,J.Org.Chem.，46,1032（1981）〕に従
って、シス−３−エチルピログルタミン酸エチルとトラ
ンス−３−エチルピログルタミン酸の1:1混合物を13.2g
得た。この混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル）により、シス体を主成分とした混合物
を1.85gを得た。このものを、A.B.Maugerの方法にて加
水分解し、シス−３−エチルピログルタミン酸とトラン
ス−３−エチルピログルタミン酸の4.7:1混合物785mgを
得た。この混合物（200mg）と３−（N^im−トシル−Ｌ−
ヒスチジル）−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸アミ
ド・塩酸塩（874mg）より実施例１と同様の方法によ
り、標題の化合物（180mg）を粉末として得た。

NMR（CD₃OD） δppm:0.84〜0.93（3H,m）， 0.98〜1.08（1H,m）， 1.08〜1.34（0.5H,m）， 1.41〜1.65（0.5H,m）， 2.08（1H,m）， 2.31（1H,m）， 2.40〜2.63（1H,m）， 2.88〜3.05（1H,m）， 3.04〜3.22（2H,m）， 4.14（1H,t,J＝8.2Hz）， 4.45（1H,dd,J＝16.4Hz,9.0Hz）， 4.78〜4.86（1H,m）， 5.07（1H,t,J＝9.0Hz）， 6.98（0.5H,s）， 6.99（0.5H,s）， 7.65（0.5H,s）， 7.66（0.5H,s） CIMS m/z:410（Ｍ＋２）⁺ 実施例13 Ｎ^α−（シス−３−メチルピログルタミル）−Ｌ−ヒス
チジル−3,3−ジメチルプロリンアミド（化合物13）シス−３−メチルピログルタミン酸（150mg）とＬ−ヒ
スチジル−3,3−ジメチルプロリンアミド２臭化水素酸
塩（508mg）より実施例１と同様の方法により、標題の
化合物（277mg）を粉末として得た。

NMR（CD₃OD） δppm:0.76〜1.20（9H,m）， 1.50〜1.68（0.5H,m）， 1.68〜1.82（0.5H,m）， 1.82〜2.14（2H,m）， 2.24〜2.42（1H,m）， 2.62〜2.88（1H,m）， 2.88〜3.18（2H,m）， 3.46〜3.72（1H,m）， 3.84〜4.06（1H,m）， 4.02（1H,s）， 4.06〜4.22（1H,m）， 6.96（1H,6s）， 7.72（1H,6s） CIMS m/z:405（Ｍ＋２）⁺ 実施例14 ３−〔Ｎ^α−（２−アザ−３−オキソスピロ［4.5］デ
カン−１−カルボニル）−Ｌ−ヒスチジル〕−Ｌ−チア
ゾリジン−４−カルボン酸（化合物14）２−アザ−１−カルボキシ−３−オキソスピロ［4.5］
デカン（47mg）と３−（N^im−トシル−Ｌ−ヒスチジ
ル）−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド・塩酸
塩（167mg）より実施例３と同様の方法により、標題の
化合物（10mg）を得た。

NMR（CD₃OD） δppm:1.00〜1.70（10H,m）， 2.16（0.5H,d,J＝16.5Hz）， 2.18（0.5H,d,J＝16.5Hz）， 2.28（0.5H,d,J＝16.5Hz）， 2.29（0.5H,d,J＝16.5Hz）， 3.00（1H,m）， 3.08〜3.20（2H,m）， 3.20〜3.40（1H,m）， 3.76（0.5H,s）， 3.79（0.5H,s）， 4.46（0.5H,d,J＝8.7Hz） 4.52（0.5H,d,J＝8.7Hz） 4.70〜5.00（2H,m）， 5.08（0.5H,d,J＝8.7Hz） 5.10（0.5H,d,J＝8.7Hz） 7.03（0.5H,s）， 7.05（0.5H,s）， 7.78（0.5H,s）， 7.79（0.5H,s），実施例15 Ｎ^α−（３−オキソシクロブタンカルボニル）−Ｌ−ヒ
スチジル−Ｌ−プロリンアミド（化合物15）３−オキソシクロブタンカルボン酸〔P.E.Pigou and C.
H.Schiesser,J.Org.Chem.，53,3841（1988）に従って合
成〕（184mg）とＬ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド
２臭化水素酸塩（668mg）とから、実施例１と同様の方
法により、標題の化合物（184mg）を得た。

NMR（CD₃OD） δppm:1.72〜2.33（4H,m）， 2.98（1H,dd,J＝7Hz and 13Hz）， 3.11（1H,dd,J＝7Hz and 14Hz）， 3.16〜3.31（5H,m）， 3.37〜3.49（1H,m）， 3.72〜3.87（1H,m）， 4.40〜4.51（1H,m）， 4.85（1H,t,J＝7Hz）， 6.98（1H,s）， 7.67（1H,s）， CIMS m/z:348（Ｍ＋１）⁺ 実施例16 Ｎ^α−（３−オキソシクロペンタンカルボニル）−Ｌ−
ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド（化合物16）３−オキソシクロペンタンカルボン酸〔K.Curry,M.J.Pe
et,D.S.K.Magunuson and H.McLennan,J.Med.Chem.，31,
864（1988）に従って合成〕（158mg）とＬ−ヒスチジル
−Ｌ−プロリンアミド２臭化水素酸塩（510mg）より実
施例１と同様の方法により表題の化合物（222mg）を粉
末として得た。

NMR（CD₃OD） δppm:1.73〜2.11（4H,m）， 2.11〜2.38（6H,m）， 2.97（1H,dd,J＝7Hz and 14Hz）， 3.11（2H,dd,J＝7Hz and 14Hz）， 3.30〜3.41（1H,m）， 3.72〜3.83（1H,m）， 4.43（1H,dd,J＝4Hz and 9Hz）， 4.81（1H,t,J＝7Hz）， 6.96（1H,s）， 7.62（1H,s）， CIMS m/z:362（Ｍ＋１）⁺ 実施例17 Ｎ^α−（３−オキソシクロヘキサンカルボニル）−Ｌ−
ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド（化合物17）３−オキソシクロヘキサンカルボン酸〔R.D.Allan,G.A.
R.Johnston and B.Twitchin,Aust.J.Chem.，34,2231（1
981）に従って合成〕（172mg）とＬ−ヒスチジル−Ｌ−
プロリンアミド２臭化水素酸塩（500mg）より実施例１
と同様の方法により標題の化合物（103mg）を粉末とし
て得た。

NMR（CD₃OD） δppm:1.25〜2.09（8H,m）， 2.16〜2.42（3H,m）， 2.42〜2.57（1H,m）， 2.71〜2.82（1H,m）， 2.94（1H,dd,J＝7Hz and 14Hz）， 3.07（1H,dd,J＝7Hz and 14Hz）， 3.78（1H,q,J＝8Hz）， 4.40〜4.48（1H,m）， 4.72〜4.85（1H,m）， 4.91〜5.02（1H,m）， 6.98（1H,s）， 7.66（1H,s） CIMS m/z:376（Ｍ＋１）⁺ 実施例18 ３−〔Ｎ^α−（３−オキソシクロヘキサンカルボニル）
−Ｌ−ヒスチジル〕−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン
酸アミド（化合物18）３−オキソシクロヘキサンカルボン酸（231mg）と３−
（N^im−トシル−Ｌ−ヒスチジル）−Ｌ−チアゾリジン
−４−カルボン酸アミド（I.Soboe et al,特開昭60-190
795に従い合成）（500mg）とから、実施例３と同様の方
法により、標題の化合物（208mg）を得た。

NMR（CD₃OD） δppm:1.22〜1.57（1H,m）， 1.57〜2.11（4H,m）， 2.12〜2.42（2H,m）， 2.42〜2.55（1H,m）， 2.70〜2.82（1H,m）， 2.91〜3.02（1H,m）， 3.04〜3.22（2H,m）， 3.27〜3.36（1H,m）， 4.36（1H,dd,J＝7Hz and 8Hz）， 4.61〜4.78（1H,m）， 4.80〜4.91（1H,m）， 4.91〜4.99（1H,m）， 6.94（1H,s）， 7.60（1H,s） CIMS m/z:394（Ｍ＋１）⁺ 実施例19 Ｎ^α−〔（1R）−３−オキソシクロペンタンカルボニ
ル〕−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド（化合物1
9）（1R）−３−オキソシクロペンタンカルボン酸〔K.Toki
et al,Bull.Chem.Soc.Jpn.，31,333（1958）〕（158m
g）とＬ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド２臭化水素
酸塩（510mg）より、実施例１と同様の方法により標題
の化合物（222mg）を粉末として得た。

NMR（CD₃OD） δppm:1.70〜2.40（10H,m）， 2.96（1H,dd,J＝14.6Hz and6.7Hz）， 3.00〜3.15（2H,m）， 3.33（1H,m）， 3.77（1H,m）， 4.43（1H,dd,J＝8.3Hz and 4.2Hz）， 4.78（1H,t,J＝7.0Hz）， 6.95（1H,s）， 7.62（1H,s）実施例20 ３−〔Ｎ^α−（３−オキソシクロペンタンカルボニル）
−Ｌ−ヒスチジル〕−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン
酸アミド（化合物20）３−（N^im−トシル−Ｌ−ヒスチジル）−Ｌ−チアゾリ
ジン−４−カルボン酸アミド塩酸塩（400mg）と３−オ
キソシクロペンタンカルボン酸（168mg）より、実施例
３と同様の方法により、標題の化合物（137mg）を粉末
として得た。

NMR（CD₃OD） δppm:1.83〜2.42（6H,m）， 2.92〜3.23（5H,m）， 4.37（1H,t）， 4.61〜5.19（3H,m）， 6.98（1H,s）， 7.64（1H,s） CIMS m/z:380（Ｍ＋１）⁺ 実施例21 Ｎ^α−〔（1R）−３−オキソシクロペンタンカルボニ
ル〕−Ｌ−ヒスチジル−3,3−ジメチルプロリンアミド
（化合物21）（1R）−３−オキソシクロペンタンカルボン酸〔K.Toki
et al,Bull.Chem.Soc.Jpn.，31,333（1958）〕（120m
g）とＬ−ヒスチジル−3,3−ジメチルプロリンアミド２
臭化水素酸塩〔Ger.Offen.,2609154（1976）及び特開昭
52-116465（1977）の方法に従って合成〕（413mg）よ
り、実施例１と同様の方法により、標題の化合物（214m
g）を粉末として得た。

NMR（CD₃OD） δppm:0.88（1.5H,s）， 1.04（1.5H,s）， 1.10（1.5H,s）， 1.17（1.5H,s）， 1.58（0.5H,m）， 1.73（0.5H,m）， 1.80〜2.10（2H,m）， 2.10〜2.40（5H,m）， 2.85〜3.15（3H,m）， 3.22（0.5H,m）， 3.48（0.5H,m）， 3.78（0.5H,s）， 3.84（0.5H,m）， 3.97（0.5H,m）， 4.02（0.5H,s）， 4.77（1H,m）， 6.88（0.5H,s）， 6.92（0.5H,s）， 7.61（0.5H,s）， 7.64（0.5H,s）実施例22 Ｎ^α−（シス−２−メチル−４−オキソシクロペンタン
カルボニル〕−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド
（化合物22）シス−２−メチル−４−オキソシクロペンタンカルボン
酸（213mg）とＬ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド２
臭化水素酸塩（620mg）とから、実施例１と同様の方法
により、標題の化合物（306mg）を得た。

NMR（CD₃OD） δppm:0.86（1.5H,d,J＝7.0Hz）， 1.01（1.5H,d,J＝7.0Hz）， 1.70〜2.15（5H,m）， 2.15〜2.50（4H,m）， 2.60（1H,m）， 2.98（1H,dd,J＝14.0Hz and6.9Hz）， 3.08（1H,m）， 3.33〜3.50（1H,m）， 3.83（1H,m）， 4.44（1H,m）， 4.83（1H,m）， 6.97（0.5H,s）， 7.00（0.5H,s）， 7.61（1H,s） CIMS m/z:376（Ｍ＋１）⁺ 実施例23 Ｎ^α−（トランス−２−メチル−４−オキソシクロペン
タンカルボニル）−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミ
ド（化合物23）トランス−２−メチル−４−オキソシクロペンタンカル
ボン酸（190mg）とＬ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミ
ド２臭化水素酸塩（552mg）とから、実施例１と同様の
方法により、標題の化合物（150mg）を得た。

NMR（CD₃OD） δppm:1.02（1.5H,d,J＝7.0Hz）， 1.13（1.5H,d,J＝7.0Hz）， 1.70〜2.10（4H,m）， 2.10〜2.60（5H,m）， 2.67（1H,m）， 3.00（1H,m）， 3.15（1H,m）， 3.45（1H,m）， 3.89（1H,m）， 4.47（1H,m）， 4.85（1H,m）， 6.98（0.5H,s）， 7.65（1H,s） CIMS m/z:376（Ｍ＋１）⁺ 実施例24 Ｎ^α−（2,2−ジメチル−４−オキソシクロペンタンカ
ルボニル）−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド（化
合物24） 2,2−ジメチル−４−オキソシクロペンタンカルボン酸
〔W.H.Perkin,jun.,J.F.Thorpe,J.Chem.Soc.，79,7291
（1901）〕（100mg）をDMF（2ml）に溶解しHOBT（108m
g）を加えた後、０℃に冷却下DCC（145mg）を加え、５
℃にて一夜攪拌した。これに氷冷下Ｌ−ヒスチジル−Ｌ
−プロリンアミド２臭化水素酸塩（265mg）、次いでト
リエチルアミン（0.134ml）を加え、さらに４日間５℃
にて攪拌した。生じた沈澱物を濾別後、濾液を減圧下濃
縮乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、クロロホルム：メタノール：アンモニア水（9
0:10:2）による溶出画分を集めて濃縮乾固し、標題の化
合物（140mg）を粉末として得た。

NMR（CD₃OD） δppm:0.88（1.5H,s）， 1.00（1.5H,s）， 1.10（1.5H,s）， 1.21（1.5H,s）， 1.65〜2.30（6H,m）， 2.44（2H,m）， 2.82（1H,m）， 2.96（1H,m）， 3.10（1H,dd,J＝15.0Hz and7.2Hz）， 3.30〜3.55（1H,m）， 3.82（1H,m）， 4.43（1H,m）， 4.83（1H,m）， 6.94（0.5H,s）， 6.98（0.5H,s）， 7.60（0.5H,s）， 7.61（0.5H,s），実施例25 Ｎ^α−（３−オキソスピロ［4.5］デカン−１−カルボ
ニル）−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド（化合物
25）１−カルボキシ−３−オキソスピロ［4.5］デカン（150
mg）とＬ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド２臭化水素
酸塩（389mg）より実施例１と同様の方法により、標題
の化合物（220mg）を得た。

NMR（CD₃OD） δppm:1.09〜1.71（10H,m）， 1.85〜2.52（8H,m）， 2.72〜3.01（2H,m）， 3.10（1H,dd）， 3.42〜3.56（1H,m）， 3.74〜3.92（1H,m）， 4.31〜4.46（1H,m）， 6.93（0.5H,s）， 6.98（0.5H,s）， 7.60（0.5H,s）， 7.62（0.5H,s）， SIMS m/z:431（Ｍ＋２）⁺ 本発明はこれら実施例に限られるものでないことは勿論
であり、例えば次のような化合物も本発明に属するもの
である。

26.N^α−（３−エチルピログルタミル）−Ｌ−ヒスチジ
ル−Ｌ−プロリンアミド 27.N^α−（3,4−ジメチルピログルタミル）−Ｌ−ヒス
チジル−Ｌ−プロリンアミド 28.N^α−（３−メチルピログルタミル）−Ｌ−ヒスチジ
ル−３−メチル−Ｌ−プロリンアミド 29.3−〔Ｎ^α−（３−メチルピログルタミル）−Ｌ−ヒ
スチジル〕−Ｌ−５−メチルチアゾリジン−４−カルボ
ン酸アミド 30.N^α−（テトラヒドロ−５−オキソ−３−フェニル−
２−フランカルボニル）−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリ
ンアミド 31.3−〔Ｎ^α−（テトラヒドロ−３−メチル−５−オキ
ソ−２−フランカルボニル）−Ｌ−ヒスチジル〕−Ｌ−
チアゾリジン−４−カルボン酸アミド 32.N^α−（4,4−ジメチルピログルタミル）−Ｌ−ヒス
チジル−Ｌ−プロリンアミド 33.N^α−（３−メチル−４−エチルピログルタミル）−
Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド 34.N^α−（３−メチル−６−オキソ−２−ピペリジンカ
ルボニル）−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド 35.N^α−（3,3−ジメチル−６−オキソ−２−ピペリジ
ンカルボニル）−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド 36.3−〔Ｎ^α−（３−メチル−６−オキソ−２−ピペリ
ジンカルボニル）−Ｌ−ヒスチジル〕−Ｌ−チアゾリジ
ン−４−カルボン酸アミド 37.N^α−（２−アザ−３−オキスピロ［4.5］デカン−
１−カルボニル）−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミ
ド 38.3−〔Ｎ^α−（３−オキソシクロブタンカルボニル）
−Ｌ−ヒスチジル〕−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン
酸アミド 39.N^α−（３−オキソシクロブタンカルボニル）−Ｌ−
ヒスチジル−３−メチル−Ｌ−プロリンアミド 40.N^α−（３−オキソシクロブタンカルボニル）−Ｌ−
ヒスチジル−3,3−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド 41.3−〔Ｎ^α−（３−オキソシクロペンタンカルボニ
ル）−Ｌ−ヒスチジル〕−Ｌ−５−メチルチアゾリジン
−４−カルボン酸アミド 42.3−〔Ｎ^α−（３−オキソシクロヘキサンカルボニ
ル）−Ｌ−ヒスチジル〕−Ｌ−５−メチルチアゾリジン
−４−カルボン酸アミド 43.N^α−（３−オキソシクロヘキサンカルボニル）−Ｌ
−ヒスチジル−３−メチル−Ｌ−プロリンアミド 44.N^α−（３−オキソシクロヘキサンカルボニル）−Ｌ
−ヒスチジル−3,3−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド 45.N^α−（４−オキソ−２−フェニルシクロペンタンカ
ルボニル）−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド 46.N^α−（６−オキソスピロ［2.4］ヘプタン−４−カ
ルボニル）−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド 47.3−〔Ｎ^α−（２−メチル−４−オキソシクロペンタ
ンカルボニル）−Ｌ−ヒスチジル〕−Ｌ−チアゾリジン
−４−カルボン酸アミド次に本発明の化合物について、抗レセルピン作用、抗ク
ロルプロマジン作用、及び同側性反射上昇作用について
評価試験を行った。

なお、比較のため、TRHと下記式で示される従来より公
知のDN1417についても同様の評価試験を行った。

DN1417 試験例１抗レセルピン作用（体温上昇作用）体重35〜40gのICR系雄性マウスにレセルピン5mg/kgを皮
下投与し、約２時間後、マウス保定器に１匹ずつ保定
し、直腸内に体温センサーを挿入した。その後、10分毎
に体温を自動計測した。レセルピン投与３ないし3.5時
間後、生理食塩水に溶解した検体を皮下投与した。検体
投与後、10分毎の体温を120分間計測し、その間の体温
下面積を算出し、最小二乗法により回帰直線を求め、検
体投与直前に比べて120分間の間平均１℃体温を上昇さ
せるのに必要な検体量を求めた。（表１）試験例２抗クロルプロマジン作用（自発運動量亢進作用）体重35〜40gのICR系雄性マウス一群４匹にクロルプロマ
ジン5mg/kgを皮下投与し、ただちに自発運動量測定装置
（AUTOMEX）にセットし、一時間後、生理食塩水に溶解
した検体を皮下投与した。その後、15分毎の自発運動量
を120分間測定した。120分間の総運動量を算出し、最小
二乗法により回線直線を求め、3000カウントの運動量を
誘起させるのに必要な検体量を算出した。（表２）試験例３ラット同側性反射上昇作用（脊髄反射上昇作用）ウイスター系雄性ラット（450〜520g）をエーテル麻酔
下で脊髄離部を露出し、気管カニューレを装着し、両側
の迷走神経を頭部で切断する。その後、頸椎Cl部分を切
断し、すみやかに人工呼吸器（信濃製作所 60rpm.4ml/
stroke）を用いて人工呼吸を施した。ラットを37℃の恒
温水を循環させた恒温装置上に前肢、右後肢、歯、尾の
５点で固定し、右後肢大腿静脈に静脈カニューレを装着
し、左後肢に二本の針電極を皮下に挿入し、同肢に糸を
付け、その先端をFDピックアップに繋ぎ、約5gのテンシ
ョンをかけた。電極を通して30秒に一回、50〜100Vの電
気刺激を与えた。その際に発生した肢の張力をFDピック
アップを介してポリグラフ上に記録した。約一時間の安
定時間を置き、反応が一定になった後、生理食塩水に溶
解した検体を静脈内に投与した。その後、一時間反応を
記録した。データは検体投与直前の３回の反応を平均し
たものを100％とし、検体投与1,3,5,8,10,15,20,30,40,
50,60分後の反射率を算出した。表３には各検体0.1mg/k
g投与時の上記各時間での反射率を直線で結び、算出し
た60分間の反射率下面積と、投与後10及び60分後の反射
率を示した。（表３）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号特願平1 −323782 (32)優先日平１(1989)12月15日 (33)優先権主張国日本（ＪＰ） (72)発明者安田明浩神奈川県横浜市緑区梅が丘６番地２日本たばこ産業株式会社医薬研究所内 (72)発明者原勝義神奈川県横浜市緑区梅が丘６番地２日本たばこ産業株式会社医薬研究所内 (72)発明者岩田邦男神奈川県秦野市名古木23番地日本たばこ産業株式会社安全性研究所内 (72)発明者古川昇神奈川県秦野市名古木23番地日本たばこ産業株式会社安全性研究所内 (72)発明者松下睦佳神奈川県秦野市名古木23番地日本たばこ産業株式会社安全性研究所内 (72)発明者発啓彰徳島県徳島市通町１丁目14番地 (72)発明者阿南惟毅大分県中津市大字高瀬字林田49―４審査官佐々木秀次

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（式中、R¹およびR²は、同一または相違してもよく、水
素原子または低級アルキル基を、R³およびR⁴は、同一ま
たは相違してもよく、水素原子、低級アルキル基、フェ
ニル基、またはR³とR⁴が一緒になって炭素原子数２乃至
７のアルキレン基を、R⁵およびR⁶は、同一または相違し
てもよく、水素原子または低級アルキル基を意味し、Ｘ
は、−NH−、−Ｏ−または−CH₂−を、Ｙは、−CH₂−ま
たは−Ｓ−を意味し、ｍおよびｎは、０または１の整数
を意味する。ただし、Ｘが−NH−または−Ｏ−の場合、
ｍは１であり、かつ、この場合R¹、R²、R³およびR⁴が同
時に水素原子であることはない）で示されるペプチド誘
導体またはその酸付加塩。
【請求項２】下記一般式（式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、Ｘ、Ｙ、ｍおよびｎ
は請求項１と同意である。ただし、Ｘが−NH−または−
Ｏ−の場合、ｍは１、ｎは０であり、かつ、この場合
R¹、R²、R³およびR⁴が同時に水素原子であることはな
い）で示される請求項１記載のペプチド誘導体またはそ
の酸付加塩。
【請求項３】下記一般式（式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、Ｘ、Ｙ、ｍおよびｎ
は請求項１と同意である。ただし、Ｘが−CH₂−の場
合、R¹およびR²はそれぞれ水素原子を意味し、Ｘが−NH
−または−Ｏ−の場合、ｍは１、ｎは０であり、かつ、
この場合R¹、R²、R³およびR⁴が同時に水素原子であるこ
とはない）で示される請求項２のペプチド誘導体または
その酸付加塩。
【請求項４】Ｘが、−NH−または−Ｏ−である請求項３
記載のペプチド誘導体またはその酸付加塩。
【請求項５】Ｘが、−CH₂−である請求項３記載のペプ
チド誘導体またはその酸付加塩。