JPH0826036B2 - 生理活性物質ｋ−２５２の誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はプロテインキナーゼＣ（以下Ｃ−キナーゼと
いう）を阻害し、種々な薬理作用を有する新規化合物に
関する。

従来の技術 Ｃ−キナーゼはフォスフォリピドおよびカルシウムに
依存して活性化されるタンパク質リン酸化酵素であり、
広く生体内の組織や臓器に分布している。近年、本酵素
は多くのホルモンや神経伝達物質などの細胞膜受容伝達
機構において、極めて重要な役割を果たしていることが
知られるようになった。そのようなＣ−キナーゼが関与
する情報伝達機構により惹起される生理的反応の例とし
て、血小板におけるセロトニン放出、リンゾーム酵素遊
離および凝集反応、好中球のスーパーオキシド生成やリ
ンゾーム酵素の遊離、副腎髄質からのエピネフリン遊
離、腎糸球体からのアルドステロン分泌、ランゲルハン
ス島からのインシュリン分泌、マスト細胞からのヒスタ
ミン遊離、回腸からのアセチルコリン遊離、欠陥平滑筋
の収縮等が報告されている。さらに、Ｃ−キナーゼは細
胞増殖や発ガン機構にも関与していると考えられている
〔参考文献:Y.Nishizuka,Science,225,1365（1984）;H,
Rasmussen ea al.,Advance in Cyclic Nucleotide and
Protein Phosphorylation Research,Vol.18,P159,edite
d by P.Greengard and G.A.Robison,Raven Press,New Y
ork,1984〕。このようにＣ−キナーゼは生体内の多くの
重要な生理反応や各種病態に係わることが明らかになっ
てきた。従って、Ｃ−キナーゼ活性をその特異的阻害剤
等を用いることにより人為的に抑制することができれ
ば、広く循環器系の疾病や、炎症、アレルギー、腫瘍な
どの予防、治療が可能になると考えられる。

一方、トリフルオペラジン、クロロプロマジン等の抗
精神病薬剤、局所麻酔薬として知られるジベナミンやテ
トラカイン、あるいはカルモジュリン阻害剤Ｗ−７〔Ｎ
−C6−aminohexyl）−５−chloro−１−naphthalenesul
fonamide〕等の薬剤にＣ−キナーゼの抑制活性があるこ
とが見出されているが、いずれもそのＣ−キナーゼ抑制
作用は各薬剤の主作用ではなく特異性は低く、また抑制
活性も低い〔Y.Nishizuka,et al.,J.Biol.Chem.,255,83
78（1980）;R.C.Schatzman et al.,Biochem.Biophys.Re
s.Commun.,98,669（1981）;B.C.Wise et al.,J.Biol.Ch
em.,257,8489（1982）〕。

一方、次式で表されるＫ−252,KT−5556およびR_A、R_B
部位を修飾したＫ−252誘導体が知られている（Ｋ−252
について特開昭60−41489,米国特許第455402号、KT−55
56について特開昭61−176531、Ｋ−252誘導体について
特開昭62−155284、同62−155285）。

Ｋ−252:R_A＝CO₂CH₃，R_B＝Ｈ KT−5556:R_A＝CO₂H，R_B＝Ｈ 特開昭60−41489にはＫ−252が抗ヒスタミン遊離作
用、抗アレルギー作用を有することが、特開昭62−1552
84、同62−155285にはＫ−252誘導体がＣ−キナーゼ抑
制活性および抗ヒスタミン遊離作用を有することが記載
されている。また、特開昭61−176531にはKT−5556が抗
ヒスタミン遊離作用を有することが記載されている。ま
た、Ｋ−252、KT−5556と同一化合物と推定される化合
物が抗菌物質として報告されている〔M.Senzaki et a
l.,J.Antibiotics,38,1437（1985）〕。この文献には上
式でR_A＝CO₂CH₃，R_B＝COCH₃の化合物も開示されてい
る。このＫ−252と同一化合物と推定される化合物およ
びそのハロゲン誘導体が特開昭62−120388、同62−1646
26に、またR_Aを修飾した誘導体が特開昭62−240689に、
いずれも血圧降下作用および利尿作用を有することが記
載されている。

さらにＫ−252の構造に比較的近い構造を有する化合
物として以下の構造を有し、抗菌作用を有するスタウロ
スポリン（Staurosporine）が知られている〔S.Omura e
t al.,J.Antibiotics,30,275（1977）;A.Furusaki et a
l.,J.Chem.Soc.Chem.Commun.,800（1978）；特開昭60−
185719〕。

発明が解決しようとする問題点 強いＣ−キナーゼ阻害活性を有した抗アレルギー剤、
抗血栓剤、抗炎症剤あるいは抗腫瘍剤等の新しい活性成
分は常に求められている。

問題点を解決するための手段 本発明によれば式（Ｉ）で表わされるＫ−252の新規
な誘導体および薬理的に許容されるその塩が提供され
る。

式（Ｉ）； ｛式中、R¹およびR²は同一または異なって、水素、メチ
ル、ヒドロキシメチル、低級アルコキシルメチル、低級
アルキルチオメチル、低級アルキルスルフィニルメチ
ル、ニトロ、ブロム、低級アルカノイル、ヒドロキシ、
低級アルカノイロキシ、低級アルコキシ、-NR⁴R⁵（式
中、R⁴およびR⁵は一方が水素で他方が水素、低級アルカ
ノイル、カルバモイル、低級アルキルアミノカルボニル
またはフェニルアミノカルボニルであるか、両者とも低
級アルキルである）、スルホン酸、-SO₂NR⁶R⁷（式中、R
⁶およびR⁷は同一または異なって水素、低級アルキルま
たは隣接する窒素原子と共に複素環を形成する基であ
る）、-OCOOR⁸（式中、R⁸は低級アルキルまたは置換も
しくは非置換のフェニルである）または-OCONR⁶R⁷（式
中、R⁶およびR⁷は前記と同義である）を表わし、R³は水
素、塩素、低級アルカノイル、カルバモイルまたは低級
アルキルを表わし、Ｘはヒドロキシメチル、ホルミル、
カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキ
ルヒドラジノカルボニル、−CH＝Ｎ−R⁹〔式中、R⁹はヒ
ドロキシ、カルバモイルアミノ、-NR⁶R⁷（式中、R⁶およ
びR⁷は前記と同義である）、グアニジノまたは２−イミ
ダゾリルアミノである〕、-CONHR¹⁰（式中、R¹⁰はα−
アミノ酸のアミノ基を除く残基であって、該アミノ酸の
カルボキシル基は低級アルキルまたはベンジルでエステ
ル化されていてもよい）、-CH₂OCOR¹¹（式中、R¹¹はα
−アミノ酸のカルボキシル基を除く残基であって、該ア
ミノ酸のアミノ基はベンジルオキシカルボニルまたはｔ
−ブトキシカルボニルで保護されていてもよい）または を表わし、Ｙはヒドロキシ、低級アルカノイロキシ、カ
ルバモイルオキシまたは低級アルコキシを表わし、また
はＸとＹが一体となって−Ｙ−Ｘとして−Ｏ−Ｃ（C
H₃）₂−Ｏ−CH₂−， （式中、R¹²は低級アルキルである）である。

ただし、Ｘがヒドロキシメチル、カルボキシルまたは
低級アルコキシカルボニルの場合、R¹、R²およびR³の内
少なくとも１つは水素以外の基であり、この内R¹および
R²が水素でR³がアセチルの場合、同時にＸがメトキシカ
ルボニルでＹがアセトキシではない｝ 以下、式（Ｉ）で表わされる化合物を化合物（Ｉ）と
いう。他の式番号の化合物についても同様である。化合
物（Ｉ）は優れたＣ−キナーゼ抑制活性を有すると共
に、優れた抗ヒスタミン遊離抑制活性、血小板凝集抑制
活性、抗炎症活性あるいは細胞生育阻害活性も併有す
る。

式（Ｉ）中の各基の定義中、低級アルコキシメチル、
低級アルキルチオメチル、低級アルキルスルフィニルメ
チル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノカルボニ
ル、低級アルキル、低級アルコキシカルボニルおよび低
級アルキルヒドラジノカルボニルにいう低級アルキルは
炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル、例えばメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチ
ル、ｎ−ブチル等を包含する。各基の定義中、低級アル
カノイルおよび低級アルカノイロキシにいう低級アルカ
ノイルは炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルカノイ
ル、すなわちホルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−
ブチリルおよびｉ−ブチリル等を包含する。各基の定義
中、形成される複素環としては、ピロリジン、ピペリジ
ン、Ｎ−置換ピペラジン、モルホリンおよびＮ−置換ホ
モピペラジン等が包含され、該置換基としては、メチ
ル、エチル等の低級アルキルおよびｉ−プロピルアミノ
カルボニルメチル等が挙げられる。

R⁸の定義中、置換フェニルの置換基としては、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ニトロおよびハロゲン等を含
有する。ここで低級アルキルおよび低級アルコキシは上
記と同義であり、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、ヨウ
素である。

また、R¹⁰およびR¹¹の定義中、α−アミノ酸はグリシ
ン、アラニン、バリン、プロリン等を包含し、Ｌ体でも
Ｄ体でもラセミ体でもよい。該アミノ酸の低級アルキル
エステルにいう低級アルキルも上記と同様のものを包含
する。

化合物（Ｉ）が酸性化合物である場合には塩基付加
塩、塩基性化合物の場合には酸付加塩を形成させること
ができる。この場合酸性はＸがα−アミノ酸残基を含む
場合のカルボキシ等、塩基性はR¹中のアミノ、（ジ）低
級アルキルアミノ、Ｘ中の−CH＝Ｎ−R⁹（R⁹＝OHの場合
を除く），およびα−アミノ酸残基を含む場合のアミノ
−Ｙ−Ｘ−中の 等によってもたらされる。化合物（Ｉ）の塩基付加塩と
してアンモニウム塩、リチウム、ナトリウム、カリウム
塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム
塩のようなアルカリ土類金属塩、トリエチルアミン、モ
ルホリン、ピペリジン、ジシクロヘキシルアミン等の有
機塩基との塩およびアルギニン、リジン等の塩基性アミ
ノ酸との塩があげられる。化合物（Ｉ）の酸付加塩とし
ては塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、ギ酸塩、
酢酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハ
ク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンス
ルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、アスパラギン酸
塩、グルタミン酸塩等があげられる。非毒性の薬理的に
許容される塩、例えば上記に列挙の塩基付加塩、酸付加
塩が好ましいが、生成物の単離、精製にあたってはその
他の塩もまた有用である。

本発明による化合物は、光学活性であるＫ−252等よ
り、通常立体保持の反応で得られるものであるが、全て
の可能な立体異性体およびそれらの混合物も本発明に包
含される。

次に化合物（Ｉ）の製造方法について説明する。しか
し、化合物（Ｉ）の製造方法は、それらに限定されるも
のではない。

化合物（Ｉ）は、Ｋ−252およびこれより導かれる次
の式（IIa,b） （II_ａ）（X⁰＝COOH） （II_ｂ）（X⁰＝CH₂OH） で表わされる化合物より種々の合成手段により製造され
る。なお、化合物（II_ａ）は特開昭61』176531に、化合
物（II_ｂ）は特開昭62−155285（参考例５参照）にそれ
ぞれ開示されている。

なお、以下に示した製造方法において、定義した基が
実施方法の条件下変化するかまたは方法を実施するのに
不適切な場合、有機合成化学で常用される方法、例えば
官能基の保護、脱保議等の手段〔例えば、プロテクティ
ブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス、グ
リーン著、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・インコ
ーポレイテッド（1981年）参照〕に付すことにより容易
に実施することができる（例えば実施例２等参照）。

なお、以下に記載する構造式、表等におけるMe、Et、
Pr、Bu、Ph、Ac、Bzl、CbzおよびTsはそれぞれメチル、
エチル、プロピル、ブチル、フェニル、アセチル、ベン
ジル、ベンジルオキシカルボニルおよびトルエンスルホ
ニルの基を意味する。

方法1:R¹および１またはR²に官能基を有する化合物（Ｉ
−１）の合成 １−1:R¹および／またはR²がニトロの化合物（Ｉ−１−
１）および／または（Ｉ−１−１′） （式中、Ｘ、ＹおよびR³は前記と同義である） 反応は化合物（III−１）〔化合物（Ｉ）において、R
¹およびR²が水素である化合物および化合物（II）〕と
適当なニトロ化剤、例えばテトラフルオロホウ酸ニトロ
ニウムとを反応に不活性な溶媒中反応させることにより
化合物（Ｉ−１−１）および／または（Ｉ−１−１′）
を得る。ニトロ化剤は化合物（III−１）に対し通常１
〜1.1当量用いる。不活性溶媒はスルホラン、アセトニ
トリル、クロロホルム等を包含する。反応は室温〜80℃
で行い、通常１〜２時間で終了する。

１−2:R¹および／またはR²が-NR⁴R⁵の化合物（Ｉ−１−
２） １−2a:R⁴およびR⁵が水素の化合物（Ｉ−１−2a）およ
び／または（Ｉ−１−2a′） （式中、Ｘ、ＹおよびR³は前記と同義であり、R^2aは
水素またはアミノである） ニトロ体（Ｉ−１−１）および／または（Ｉ−１−
１′）を反応に不活性な溶媒中適当な還元法、例えば接
触還元法により還元することにより化合物（Ｉ−１−2
a）および／または（Ｉ−１−2a′）を得る。触媒は５
〜10％パラジウム／炭素等を包含し、通常化合物（Ｉ−
１−1a）の重量に対し0.1〜0.5倍重量用いる。不活性溶
媒はテトラヒドロフラン（THF）、ジメチルホルムアミ
ド（DMF）等を包含する。反応は通常室温で行い、１時
間〜１日で終了する。

なお、以下の方法１の説明において、２置換体（R¹＝
R²≠Ｈ）の製法については特に記載しない場合もある
が、上記したと同様の１置換体の製法と同様の条件が適
用しうる。

１−2b:R⁴およびR⁵がアルキルの化合物（Ｉ−１−2b） （式中、Ｘ、ＹおよびR³は前記と同義であり、R^4aは
水素または低級アルキルを表わす） アミノ体（Ｉ−１−2a），アルデヒド体（IV）および
適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムを
反応に不活性な溶媒中反応させることにより化合物（Ｉ
−１−2b）を得る。化合物（Ｉ−１−2a）に対し、通常
化合物（IV）は大過剰、還元剤は１〜２当量用いる。不
活性溶媒としてはTHFと適当な低級アルカノール、例え
ばメタノールの１対１の混合溶媒等が用いられる。反応
は通常室温で行い、0.5〜１時間で終了する。

１−2c:R⁴（またはR⁵）がアルカノイルの化合物（Ｉ−
１−2c） （式中、X,Y,R³およびR^4aは前記と同義である） アミノ体（Ｉ−１−2a）とアシル化剤〔（R^4aCO）₂O
またはR^4aCOCl等〕とを塩基存在下で反応させることに
より化合物（Ｉ−１−2c）を製造する。塩基はピリジ
ン、トリエチルアミン等を包含する。アシル化剤は化合
物（Ｉ−１−2a）に対し通常５〜10当量使用する。反応
は通常ピリジンを溶媒とし、室温下、１〜６時間で終了
する。

１−2d:R⁴（またはR⁵）がカルバモイルの化合物（Ｉ−
１−2d） （式中、X,YおよびR³は前記と同義である） アミノ体（Ｉ−１−2a）と通常５当量程度のシアン酸
カリウムとをTHF,酢酸および水（10:1:1）の混合溶媒中
反応させることにより化合物（Ｉ−１−2d）を得る。反
応は通常室温で行い、１時間程度で終了する。

１−2e:R⁴（またはR⁵）がアルキルアミノカルボニルま
たはフェニルアミノカルボニルの化合物（Ｉ−１−2e） （式中、X,YおよびR³は前記と同義でありR^4bは低級ア
ルキルまたはフェニルを表わす） アミノ体（Ｉ−１−2a）とイソシアネート類（Ｖ）と
を反応に不活性な溶媒中必要ならば塩基の存在下反応さ
せることにより化合物（Ｉ−１−2e）を得る。塩基はト
リエチルアミン等を包含する。化合物（Ｉ−１−2a）に
対し通常化合物（Ｖ）は２〜３当量、塩基は１〜２当量
用いる。不活性溶媒はジクロロメタン、クロロホルム等
を包含する。反応は通常室温で行い、１〜５時間で終了
する。

１−3:R¹および／またはR²がアルカノイルの化合物（Ｉ
−１−３） １−3a:アルカノイルがホルミルの化合物（Ｉ−１−3
a）および／または（Ｉ−１−3a′） （式中、X,YおよびR³は前記と同義である） 化合物（III−１）とジクロロメチルメチルエーテル
とを反応に不活性な溶媒中適当なルイス酸、例えば四塩
化チタンの存在下反応させることにより化合物（Ｉ−１
−3a）および／または（Ｉ−１−3a′）を得る。化合物
（III−１）に対し通常ジクロロメチルメチルエーテル
は１〜２当量、四塩化チタンは５〜７当量使用する。不
活性溶媒としては通常ジクロロメタンを使用する。反応
は通常室温下で行い１〜12時間で終了する。

１−3b:アルカノイルがホルミル以外の化合物（Ｉ−１
−3b）および／または（Ｉ−１−3b′） （式中、X,YおよびR³は前記と同義であり、R^1aは低級
アルキルを表わす） 化合物（III−１）と酸クロリド（VI）とを反応に不
活性な溶媒中適当なルイス酸、例えば塩化アルミニウム
の存在下反応させて化合物（Ｉ−１−3b）および／また
は（Ｉ−１−3b′）を得る。化合物（III−１）に対
し、通常化合物（VI）は１当量、ルイス酸は５当量用い
る。不活性溶媒はジクロロメタン、クロロホルム等を包
含する。反応は通常氷冷下で行い、１〜12時間で終了す
る。

１−4:R¹および／またはR²がアルカノイロキシの化合物
（Ｉ−１−４） （式中、X,YおよびR³は前記と同義であり、R^1bは水素
または低級アルキルである） アルカノイル体（Ｉ−１−3a）または（Ｉ−１−3b）
と適当な酸化剤、例えばｍ−クロル過安息香酸とを反応
に不活性な溶媒、通常クロロホルム中反応させて化合物
（Ｉ−１−４）を得る。酸化剤は化合物（Ｉ−１−3a）
または（Ｉ−１−3b）に対し通常５当量を１時間おきに
２度用いる。反応は通常加熱還流下に行い、２〜12時間
で終了する。

また上記反応式に対応して、２置換アルカノイル体
（Ｉ−１−3a′）または（Ｉ−１−3b′）から同様な条
件で対応する２置換アルカノイロキシ体（Ｉ−１−
４′）を得る。

１−5:R¹および／またはR²がヒドロキシの化合物（Ｉ−
１−５） （式中、X,YおよびR³は前記と同義である） アルカノイロキシ体（Ｉ−１−４）をアルカリ加水分
解することにより、化合物（Ｉ−１−５）を得る。反応
は化合物（Ｉ−１−４）とナトリウムメチラートまたは
ナトリウムエチラート等のナトリウム低級アルコキシド
とを反応に不活性な溶媒中反応させる。塩基は化合物
（Ｉ−１−４）に対し通常５〜７当量用いる。不活性溶
媒はジクロロメタン、THF等を包含する。反応は０℃〜
室温で行い、通常３〜30分で終了する。

また、２置換アルカノイロキシ体（Ｉ−１−４′）か
ら同様な条件で対応する２置換ヒドロキシ体（Ｉ−１−
５′）を得る。

１−6:R¹および／またはR²がアルコキシの化合物（Ｉ−
１−６） （式中、X,YおよびR³は前記と同義であり、R^1cは低級
アルキルを、Halはハロゲン原子を表わす） ヒドロキシ体（Ｉ−１−５）と低級アルキルハライド
（VII）とを反応に不活性な溶媒中塩基の存在下反応さ
せて化合物（Ｉ−１−６）を得る。低級アルキルハライ
ドは反応性に富むヨウ化物、臭化物が好ましい。塩基は
水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド等を包含す
る。化合物（VII）および塩基は化合物（Ｉ−１−５）
に対し、通常１当量使用する。不活性溶媒はDMF、THF等
を包含する。反応は通常０℃〜常温で行い、20分〜１時
間で終了する。

また、２置換ヒドロキシ体（Ｉ−１−５′）から同様
な条件で対応する２置換アルコキシ体（Ｉ−１−６′）
を得る。

１−7:R¹および／またはR²がヒドロキシメチルの化合物
（Ｉ−１−７） （式中、X,YおよびR³は前記と同義である） アルデヒド体（Ｉ−１−3a）と適当な還元剤、例えば
水素化ホウ素ナトリウムとを反応に不活性な溶媒中反応
させて化合物（Ｉ−１−７）を得る。還元剤は化合物
（Ｉ−１−3a）に対し通常２〜３当量用いる。不活性溶
媒としては通常クロロホルム−メタノール（1:1）の混
合溶媒を用いる。反応は通常氷冷下で行い、0.5〜１時
間で終了する。

１−8:R¹および／またはR²がアルコキシメチルの化合物
（Ｉ−１−８） （式中、X,YおよびR³は前記と同義であり、R^1dは低級
アルキルである） ヒドロキシメチル体（Ｉ−１−７）と低級アルキルア
ルコール（VIII）とを反応に不活性な溶媒中適当な酸触
媒、例えばカンファースルホン酸触媒の存在下反応させ
て化合物（Ｉ−１−８）を得る。化合物（Ｉ−１−７）
に対し、通常化合物（VIII）は大過剰、酸は１当量用い
る。不活性溶媒はクロロホルム等を包含する。反応は通
常加熱還流下に行い５〜10時間で終了する。

１−9:R¹および／またはR²がアルキルチオメチルの化合
物（Ｉ−１−９） （式中、X,YおよびR³は前記と同義であり、R^1eは低級
アルキルである） ヒドロキシメチル体（Ｉ−１−７）と低級アルキルチ
オール（IX）とを反応に不活性な溶媒中適当な酸触媒、
例えばカンファースルホン酸触媒の存在下反応させて化
合物（Ｉ−１−９）を得る。化合物（Ｉ−１−７）に対
し、通常化合物（IX）は５〜10当量、酸は１当量用い
る。不活性溶媒はクロロホルム等を包含する。反応は通
常室温下に行い２〜３時間で終了する。

１−10:R¹および／またはR²がアルキルスルフィニルメ
チルの化合物（Ｉ−１−10） （式中、X,Y,R³およびR^1eは前記と同義である） アルキルチオメチル体（Ｉ−１−９）をクロロホルム
中１当量のｍ−クロル過安息香酸で室温攪拌下１〜６時
間酸化することにより化合物（Ｉ−１−10）を得る。

１−11:R¹および／またはR²がメチルの化合物（Ｉ−１
−11） （式中、X,YおよびR³は前記と同義である） アルキルチオメチル体（Ｉ−１−９）を酢酸エチル中
化合物（Ｉ−１−９）の重量に対し0.1〜0.5倍重量のラ
ネーニッケルで５〜７時間加熱還流することにより化合
物（Ｉ−１−11）を得る。

１−12:R¹および／またはR²がブロムである合物（Ｉ−
１−12） （式中、X,YおよびR³は前記と同義である） 化合物（III−１）と２〜2.5当量の臭素とを通常ピリ
ジン中室温攪拌下１日反応させることにより化合物（Ｉ
−１−12）を得る。

１−13:R¹および／またはR²がスルホン酸の化合物（Ｉ
−１−13） （式中、X,YおよびR³は前記と同義である） 化合物（III−１）とクロロスルホン酸をモレキュラ
ーシーブ４Å存在下反応に不活性な溶媒、例えばクロロ
ホルム中反応させることにより化合物（Ｉ−１−13）を
得ることができる。クロロスルホン酸は化合物（III−
１）に対し２〜2.5当量、モレキュラーシーブ４Åは化
合物（III−１）と同重量用いられる。反応は−10〜10
℃で行われ、１〜６時間で終了する。

１−14:R¹および／またはR²がスルホン酸アミドの化合
物（Ｉ−１−14） （式中、X,Y,R³，R⁶およびR⁷は前記と同義である） スルホン酸体（Ｉ−１−13）と五塩化リンおよびオキ
シ塩化リンとを１〜６時間加熱還流下反応させてスルホ
ニククロライド体（Ｘ）を得る。化合物（Ｉ−１−13）
に対し、五塩化リンは２当量、オキシ塩化リンは10当量
用いられる。次いで化合物（Ｘ）とアミン（XI）を塩基
存在下、反応に不活性な溶媒、例えばDMF中反応させる
ことにより化合物（Ｉ−１−14）を得ることができる。
塩基としてはピリジン、トリエチルアミン等が含まれ、
化合物（Ｘ）に対し２〜３当量用いられる。化合物（X
I）は化合物（Ｘ）に対し４〜５当量用いられる。反応
は０℃〜室温で１〜12時間で終了する。

１−15:R¹および／またはR²が-OCOOR⁸である化合物（Ｉ
−１−15） （式中、X,Y,R³およびR⁸は前記と同義である） ヒドロキシ体（Ｉ−１−５）と酸クロリド（XII）と
を適当な塩基例えばトリエチルアミン存在下反応に不活
性な溶媒、例えばTHF中反応させることにより化合物
（Ｉ−１−15）を得る。化合物（Ｉ−１−５）に対し化
合物（XII）は１〜２当量、塩基は２〜2.5当量用いられ
る。反応は通常０℃〜室温で行われ、0.5〜６時間で終
了する。

１−16:R¹および／またはR²が の化合物（Ｉ−１−16） （式中、X,Y,R³，R⁶およびR⁷は前記と同義である） ｐ−ニトロフェノキシ体（Ｉ−１−15a）〔化合物
（Ｉ−１−15）でR⁸がｐ−ニトロフェニルである化合
物〕とアミン（XI）とを反応に不活性な溶媒、例えばDM
F中反応させることにより化合物（Ｉ−１−16）を得る
ことができる。化合物（XI）は化合物（Ｉ−１−15a）
に対し１〜1.2当量用いられる。反応は通常０℃〜室温
で行われ0.5〜６時間で終了する。

方法2:R³に官能基を有する化合物（Ｉ−２）の合成 ２−1:R³がアルキルの化合物（Ｉ−２−１） （式中、X,Y,R¹，R²およびHalは前記と同義であり、R
^3aは低級アルキルである） 反応は化合物（III−２）〔化合物（Ｉ）においてR³
が水素である化合物および化合物（II）〕と低級アルキ
ルハライド（XIII）とを反応に不活性な溶媒中塩基の存
在下反応させて化合物（Ｉ−２−１）を得る。化合物
（XIII）は反応性に富むヨウ化物、臭化物が好ましい。
塩基は水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド等を
包含する。化合物（XIII）および塩基は化合物（III−
２）に対し、通常１〜３当量使用する。不活性溶媒はDM
F、THF等を包含する。反応は通常０℃〜常温で行い、20
分〜１時間で終了する。

２−2:R³がアルカノイルの化合物（Ｉ−２−２） （式中、X,Y,R¹，R²およびR^3aは前記と同義である） 反応は、（III−２）とアシル化剤〔（R^3aCO）₂Oまた
はR^3aCOCl等〕とより方法１−2cと同様の条件で行うこ
とにより化合物（Ｉ−２−２）を得る。

２−3:R³が塩素の化合物（Ｉ−２−３） （式中、X,Y,R¹およびR²は前記と同義である） 化合物（III−２）と適当なクロル化剤、例えばＮ−
クロロコハク酸イミド（NCS）とを反応に不活性な溶媒
中反応させて化合物（Ｉ−２−３）を製造する。クロル
化剤は化合物（III−２）に対し通常１当量用いる。不
活性溶媒はクロロホルム、ジクロロメタン等を包含す
る。反応は加熱還流下に行い、通常１〜24時間で終了す
る。

２−4:R³がカルバモイルの化合物（Ｉ−２−４） （式中、X,Y,R¹およびR²は前記と同義である） 化合物（III−２）と適当なカルバモイル化試薬、例
えばクロロスルホニルイソシアネートを不活性な溶媒、
例えばTHF中、氷冷下１〜３時間攪拌し、ついで水を加
え0.5〜１時間、70〜80℃で加熱攪拌することにより化
合物（Ｉ−２−４）を得ることができる。カルバモイル
化試薬は化合物（III−２）に対し１〜10当量、水は大
過剰用いる。

方法3:Xを修飾した化合物（Ｉ−３）の合成 ３−1:Xがアルコキシカルボニルの化合物（Ｉ−３−
１） （式中、Y,R¹，R²およびR³は前記と同義でありR¹³は
低級アルキルである） 反応はカルボン酸（III−3a）〔化合物（Ｉ）におい
て、Ｘがカルボキシルである化合物〕にアルコール（XI
V）および過剰の塩化チオニルを加え、加熱還流するこ
とにより化合物（Ｉ−３−１）を得ることができる。塩
化チオニルは、溶媒をかねて用いる化合物（XIV）の10
分の１程度（体積比）の量が通常用いられる。反応は80
〜100℃の範囲内で行われ、１時間〜１日でほぼ終了す
る。

３−2:Xが-CONHR¹⁰の化合物（Ｉ−３−２） （式中、Y,R¹，R²，R³およびR¹⁰は前記と同義であ
る） 化合物（III−3a）を塩化チオニル中加熱還流して酸
クロリド（XV）を得る。

化合物（XV）とα−アミノ酸低級アルキルエステルも
しくはベンジルエステル（XVI）とを不活性溶媒中反応
させて化合物（Ｉ−３−２）を得る。化合物（XVI）は
化合物（XV）に対し通常10当量程度用いる。化合物（XV
I）の酸塩、例えば塩酸塩を用いる場合は当モルの３級
アミン、例えばトリエチルアミンを加える必要がある。
不活性溶媒はクロロホルム等を包含する。反応は通常０
℃〜室温攪拌下に行い、１時間〜１日で終了する。

また、化合物（Ｉ−３−２）で、該アミノ酸のカルボ
キシル基が遊離の化合物（Ｉ−３−2a）を所望の場合は
エステル体（Ｉ−３−2b）より常法通り脱保護すること
により得られる。例えば化合物（Ｉ−３−2b）が低級ア
ルキルエステルの場合、化合物（Ｉ−３−2b）を含水TH
F中４〜５当量の水酸化ナトリウまたは水酸化カリウム
で室温下0.5〜６時間加水分解することにより化合物
（Ｉ−３−2a）を得る。また、ベンジルエステルの場
合、方法１−2aに記載した接触還元法により同じく化合
物（Ｉ−３−2a）を得る。

３−3:Xがアルキルヒドラジノカルボニルの化合物（Ｉ
−３−３） （式中、Y,R¹，R²，R³およびR¹³は前記と同義であ
る） 反応は方法３−２で得られる酸クロリド（XV）とヒド
ラジン類（XVII）とより方法３−２と同様の条件で行う
ことにより化合物（Ｉ−３−３）を得る。

３−4:Xがホルミルの化合物（Ｉ−３−４） （式中、Y,R¹，R²，R³およびR¹³は前記と同義であ
る） 反応はエステル体（III−3b）〔化合物（Ｉ−３−
１）およびＫ−252〕と適当な還元試薬、例えば水素化
リチウムアルミニウムとを通常THF中反応させて化合物
（Ｉ−３−４）を得る。還元試薬は通常１当量使用す
る。反応は氷冷下に行い通常１時間で終了する。

３−5:Xが−CH＝Ｎ−R⁹の化合物（Ｉ−３−５） （式中、Y,R¹，R²，R³およびR⁹は前記と同義である） アルデヒド体（Ｉ−３−４）とアミノ類（XVIII）と
を通常THF−水（10:1）の混合溶媒中反応させて化合物
（Ｉ−３−５）を得る。化合物（XVIII）は通常塩酸
塩、臭化水素酸塩または硫酸塩の形で５〜10当量用い
る。反応は通常室温下で行い１時間〜１日で終了する。

３−6:Xが-CH₂OCOR¹¹の化合物（Ｉ−３−６） （式中、Y,R¹，R²，R³およびR¹¹は前記と同義であ
る） 反応はヒドロキシメチル体（III−3c）〔化合物
（Ｉ）において、Ｘがヒドロキシメチルである化合物お
よび化合物（IIb）〕とα−アミノ酸の酸無水物（XIX）
と適当な溶媒中、塩基存在下で反応させることにより化
合物（Ｉ−３−６）を得る。塩基としてはトリエチルア
ミン、N,N−ジメチルアミノピリジン等が化合物（III−
3c）に対し１〜2.4当量用いられる。化合物（XIX）は化
合物（III−3c）に対し１〜1.2当量用いられる。反応溶
媒としてTHF、DMF等が用いられ、反応は通常室温〜100
℃で行われ１〜12時間で終了する。

また、化合物（Ｉ−３−６）で該アミノ酸のアミノ基
が遊離の化合物（Ｉ−３−6a）を所望の場合は、常法に
より脱保護すればよい。例えば保護基がベンジルオキシ
カルボニルの場合、方法１−2aに記載した接触還元法に
より化合物（Ｉ−３−6a）を得る。

３−7:Xが-CH₂Zの化合物（Ｉ−３−７） （式中、W₁はＷの定義中水素以外の基を表わし、Y,
R¹，R²，R³およびＷは前記と同義である） 反応はまず、ヒドロキシメチル体（III−3c）とトリ
−Ｏ−置換−グルカール類（XX）を反応に不活性な溶
媒、例えばクロロホルム中Ｎ−ブロモコハク酸イミド
（NBS）存在下反応させることによりグリコシド体（XX
I）を得る。化合物（III−3c）に対しNBSは１〜５当
量、化合物（XX）は１〜1.5当量用いられる。反応は通
常室温遮光下６時間〜１日で終了する。

次いで、化合物（XXI）と水素化トリブチル錫をα，
α′−アゾビスソブチロニトリル（AIBN）存在下、反応
に不活性な溶媒、例えばトルエン中反応させることによ
り脱ブロム体（Ｉ−３−7a₁）を得る。水素化トリブチ
ル錫およびAIBNは化合物（XXI）に対し1.5〜２当量用い
られる。反応は通常60〜100℃で１〜12時間で終了す
る。

また化合物（Ｉ−３−7a）中、Ｗが水素の化合物（Ｉ
−３−7a₂）を所望の場合、化合物（Ｉ−３−7a₁）の保
護基を常法により脱保護すればよい。例えば化合物（Ｉ
−３−7a₁）でW₁がアセチルの場合、該化合物（Ｉ−３
−7a₁）を含水THF中３〜６当量の水酸化ナトリウムまた
はアンモニア水で室温下１〜12時間反応させることによ
り化合物（Ｉ−３−7a₂）を得ることができる。またW₁
がベンジルの場合、方法１−2aに記載の接触還元法が適
用される。

（式中、R¹，R²，R³およびＷは前記と同義である） 反応はまず、ヒドロキシメチル体（III−3c）′〔化
合物（III−3c）中Ｙがヒドロキシである化合物〕とｐ
−トルエンスルホニルクロリド（TsCl）とを不活性溶媒
中塩基の存在下反応させてトシル体（XXII）を得る。塩
基はトリエチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアミ
ノピリジン、水素化ナトリウム等を、不活性溶媒はTH
F、ジオキサン、クロロホルム等を包含する。ｐ−トル
エンスルホニルクロリドおよび塩基を通常化合物（III
−3c）′にたいし２〜３当量用いる。反応は通常０℃〜
室温で行い、１時間〜１日で終了する。

次いで化合物（XXII）に水素化ナトリウム１〜２当量
を作用させることにより、エポキシド（XXIII）を得
る。反応は、通常THFまたはジオキサン中、室温で行わ
れ、１〜６時間で終了する。

さらに化合物（XXIII）とチオグルコースナトリウム
塩類（XXIV）とを反応に不活性な溶媒例えばDMF中反応
させることにより化合物（Ｉ−３−7b）を得る。

化合物（XXIV）は化合物（XXIII）に対して１〜1.5当
量用いられる。反応は通常室温〜50℃で行われ、１〜12
時間で終了する。

３−8:Xがヒドロキシメチルの化合物（Ｉ−３−８） Ｘがヒドロキシメチルの化合物（Ｉ−３−８）は、化
合物（IIb）を出発原料とすることも可能であるが、Ｘ
がアルコキシカルボニルの化合物（Ｉ−３−１）を還元
することによっても得ることができる。

（式中、Y,R¹，R²およびR³は前記と同義である） 反応は化合物（Ｉ−３−１）と適当な還元剤、例えば
水素化ホウ素ナトリウムを適当な不活性溶媒、例えば含
水THF中で反応させることにより化合物（Ｉ−３−８）
を得ることができる。還元剤は３〜５当量用いられる。
反応は、通常氷冷下行われ、１〜６時間で終了する。

方法4:Yを修飾した化合物（Ｉ−４）の合成 ４−1:Yがアルカノイロキシの化合物（Ｉ−４−１） （式中、X,R¹，R²およびR³は前記と同義であり、R¹⁴
は低級アルキルである） 反応はヒドロキシ体（III−4a）〔化合物（Ｉ）にお
いてＹがヒドロキシである化合物〕とアシル化剤〔（R
¹⁴CO）₂OまたはR¹⁴COCl等〕とを塩基存在下反応させる
ことによりアシル体（Ｉ−４−１）を得る。塩基はピリ
ジン、トリエチルアミン等を包含する。アシル化剤は化
合物（III−4a）に対し１〜２当量用いる。反応は通常
ピリジンを溶媒とし室温下で行い１〜12時間で終了す
る。

４−2:Yがカルバモイルオキシの化合物（Ｉ−４−２） （式中、X,R¹，R²およびR³は前記と同義である） 反応は化合物（III−4b）〔化合物（III−4a）および
化合物（II）〕とカルバモイル化試薬、例えばクロロス
ルホニルイソシアネートとから方法２−４と同様の条件
で行うことにより化合物（Ｉ−４−２）を得る。

４−3:Yがアルコキシの化合物（Ｉ−４−３） （式中、X,R¹，R²，R³およびHalは前記と同義でありR
¹⁵は低級アルキルである） 化合物（III−4a）と低級アルキルハライド（XXV）と
を反応に不活性な溶媒中水素化ナトリウムまたはカリウ
ムｔ−ブトキシドのような塩基の存在下反応させてアル
キル体（Ｉ−４−３）を得る。化合物（XXV）は反応性
に富むヨウ化物または臭化物が好ましい。化合物（XX
V）および塩基は化合物（III−4a）に対し１当量用い
る。不活性溶媒はDMF、THF等を包含する。反応は通常０
℃〜室温で行い、20分〜１時間で終了する。

方法5:−Ｙ−Ｘ−の化合物（Ｉ−５）の合成 ５−1:−Ｙ−Ｘ−が-O-C(CH₃)₂-O-CH₂の化合物（Ｉ−５
−１） （式中、R¹，R²およびR³は前記と同義である） 反応は化合物（III−5a）〔化合物（Ｉ）において、
ＸがヒドロキシメチルおよびＹがヒドロキシである化合
物および化合物（IIb）〕と通常５当量の2,2−ジメトキ
シプロパンをクロロホルム中適当な酸触媒、例えばカン
ファースルホン酸〔化合物（III−5a）の0.1〜0.5当
量〕の存在下加熱還流下１〜12時間反応させて化合物
（Ｉ−５−１）を得る。

５−2:−Ｙ−Ｘ−が の化合物（Ｉ−５−２） （式中、R¹，R²およびR³は前記と同義である） 反応はまず、方法３−7bで得られるトシル体（XXII）
と通常１〜２当量のアジ化ナトリウムとを不活性溶媒中
反応させてアジド体（XXVI）を得る。不活性溶媒はDM
F、ジメチルスルホキシド、THF等を用いる。反応は通常
室温で行い、１時間〜１日で終了する。

次いで化合物（XXVI）と２〜６当量の水素化リチウム
アルミニウムとを不活性溶媒中反応させてアミノ体（XX
VII）を得る。不活性溶媒はTHF、ジオキサン等を包含す
る。反応は通常０℃〜室温で行い１〜６時間以内で終了
する。

さらに化合物（XXVII）と１〜２当量の1,1′−チオカ
ルボニルジイミダゾールとを通常DMF中氷冷下１〜２時
間反応させて化合物（Ｉ−５−２）を得る。

５−3:−Ｙ−Ｘ−が の化合物（Ｉ−５−３） （式中、R¹，R²，R³，R¹²およびHalは前記と同義であ
る） 方法５−２で得られる化合物（Ｉ−５−２）と低級ア
ルキルハライド（XXVIII）とを通常DMF中反応させて化
合物（Ｉ−５−３）を得る。化合物（XXVIII）は反応性
に富むヨウ化物が好ましい。反応は通常室温下で行い１
〜12時間で終了する。

以上、方法１〜５を適宜組合わせて実施することによ
り、所望の位置に所望の官能基を有する化合物（Ｉ）を
得ることができる。

上記各工程終了後の生成物の単離、精製は通常の有機
合成で用いられる方法、例えば抽出、結晶化、クロマト
グラフィー等を適宜組み合わせて行うことができる。

化合物（Ｉ）およびその薬理的に許容される塩はＣ−
キナーゼ阻害活性、抗ヒスタミン遊離抑制活性、血小板
凝集抑制活性、抗炎症活性等を有し、抗アレルギー剤、
抗血栓剤、抗炎症剤等の活性成分として有用であると期
待される。かかる医薬製剤は通常有効量の化合物（Ｉ）
もしくはその薬理的に許容される塩および少なくとも１
種薬理的に許容される医薬担体を含有してなる。医薬製
剤の投与量は投与方法、治療期間、年令、体重等によっ
て異なるが、経口または非経口（例えば注射、塗布、吸
入等）で人に対し１日あたり0.5〜10mg/kgが適当であ
る。製剤形態は錠剤、丸薬、粉末剤、顆粒剤、カプセル
剤、坐剤、注射等を包含する。製剤化に際しては常用の
医薬担体例えば乳糖、デキストロース、蔗糖、ソルビト
ール、マニトール、グルコース、シクロデキストリン、
タルク、殿粉、メチルセルロース、ゼラチン、アラビア
ゴム、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、安息香酸ナト
リウム、亜硫酸水素ナトリウム、スルテアリン酸アルミ
ニウム、ステアリン酸マグネシウム、植物油、白色ワセ
リン、注射用蒸留水等が適宜選択して常法に用いられ
る。本製剤は組成物中化合物（Ｉ）またはその薬理的に
許容される塩を0.01〜85重量％含む。

さらに、化合物（Ｉ）は、ヒト子宮頸癌細胞ヘラ（He
la）細胞、ヒト乳癌細胞MCF7、ヒト結腸腺細胞COLO320D
M、ヒト肺分化型扁平上皮癌細胞PC−10等に対して顕著
な細胞生育阻害活性を示し、従って化合物（Ｉ）を有効
成分とする抗腫瘍剤が提供される。

化合物（Ｉ）を抗腫瘍剤として用いる場合には、各々
の化合物を、0.01〜20mg/kgの投与量で、生理食塩水、
ブトウ糖、ラクトース、マンニット注射液に溶解して注
射剤として通常静脈内に投与する。また日本薬局方に基
づいて凍結乾燥してもよいし、塩化ナトリウムを加えた
粉末注射剤としてもよい。さらに医薬品的用途を満たし
た塩類のような、よく知られた薬学的に許容されている
希釈剤、補助剤および／または担体を含んでいてもよ
い。注射剤として使用する場合には溶解度を高めるため
の助剤を併用するのが好ましい場合がある。投与量は年
齢や症状により適宜増減できる。投与スケジュールも症
状や投与量によって変えることができるが、たとえば１
日１回（単回投与または連日投与）、週１〜３回あるい
は３週間に１回などの間歇投与がある。また同様の投与
量、投与方法で経口投与、直腸投与も可能である。経口
投与に際しては適当な補助剤と共に、錠剤、粉剤、粒
剤、シロップ剤、坐剤等として投与できる。

実施例 次に上記製法によって得られる化合物（Ｉ）の代表例
を第１表に、その中間体を第２表に示す。またこれらの
化合物（Ｉ）の製造例を実施例に、その中間体の製造例
を参考例に、代表的化合物（Ｉ）の薬理活性を実験例
に、代表的化合物（Ｉ）の製剤例を参考例に示す。

実施例１ 参考例９で得られる化合物ｉ（III−1:X＝CO₂Me,Y＝O
Ac,R³＝Ac）5.51g（10mmol）をスルホラン100mlおよび
クロロホルム50mlに溶解し、ニトロニウムテトラフルオ
ロボレート2.8g（10.5mmol）を加え、80℃にて２時間加
熱した。クロロホルムを減圧下留去後、水200mlを加え
析出物を吸引ろ取し、水、メタノールで洗浄して、N,O
−ジアセチル−ニトロ体（Ｉ−１−1;X＝CO₂Me,Y＝OAc,
R³＝Ac）と、N,O−ジアセチル−ジニトロ体（Ｉ−１−
１′;X＝CO₂Me,Y＝OAc,R³＝Ac）との混合物を得た。

上記混合物をDMF250mlに溶解し、10％パラジウム／炭
素2gを加え水素気流下室温で攪拌した。２時間後、反応
溶液をセライトを通しろ過し、溶媒を減圧下留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒；クロロホルム）にて精製後クロロホルム−エーテル
混合溶媒（以下の実施例において再結晶における２種も
しくはそれ以上の溶媒を用いるときは混合溶媒を意味す
る）で再結晶し化合物１、1.74g（30％）をmp.＞300℃
の黄色針状晶として得た。また、化合物２、0.59g（10
％）をmp.＞300℃の黄色粉末として得た。

化合物1:NMR（CDCl₃）δ;1.79（s,3H）,2.12（dd,1H,
J＝5,14Hz）,2.28（s,3H）,2.83（s,3H）,3.98（dd,1H,
J＝7,14Hz）,4.03（s,3H）,5.36（s,2H）,6.83−7.10
（m,2H）,7.23−7.66（m,3H）,7.93（dd,1H,J＝2,8H
z）,8.60（dd,1H,J＝2,8Hz）,8.54（d,1H,J＝2Hz） MS（m/e）;567（Ｍ＋１） 化合物2:NMR（CDCl₃）δ;1.74（s,3H）,2.08（dd,1H,J
＝5,8Hz）,2.15（s,3H）,2.71（s,3H）,3.83（dd,1H,J
＝7,14Hz）,3.93（s,3H）,5.00（br.s,4H）,5.32（s,2
H）,6.80−7.20（m,3H）,7.28（br.s,1H）,7.67（d,1H,
J＝8Hz）,7.70（d,1H,J＝8Hz）,8.33（d,1H,J＝2Hz） MS（m/e）;582（Ｍ＋１） 実施例２ 化合物１、700mg（1.22mmol）をジクロロメタン35ml
に溶解し、28％ナトリウムメチラート／メタノール溶液
1.2ml（6.1mmol）を加え、５分後3N塩酸水溶液を加え
た。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム／メタノール/DMF80:10:
10）にて精製後、クロロホルム−エーテルで再結晶を行
ない。化合物３、507mg（80％）をmp.＞300℃の黄色針
状晶として得た。

NMR（DMSO−ｄ）δ;2.09（dd,1H,J＝5,14Hz）,2.18
（s,3H）,3.44（dd,1H,J＝7,14Hz）,3.96（s,3H）,5.09
（s,2H）,6.48（s,1H）,7.24（dd,1H,J＝5,7Hz）,7.18
−7.71（m,3H）,7.74−8.24（m,3H）,8.77（s,1H）,9.3
0（d,1H,J＝2Hz） MS（m/e）;483（Ｍ＋１） 実施例３ 実施例２と同様の方法で、化合物２、150mg（0.26mmo
l）より、化合物４、53mg（41％）をmp.＞300℃の黒褐
色粉末として得た。

NMR（DMSO−ｄ）δ;1.93（dd,1H,J＝5,14Hz）,2.10
（s,3H）,3.36（dd,1H,J＝7,14Hz）,3.94（s,3H）,4.96
（br.s,2H）,6.48−7.16（m,3H）,7.24（d,1H,J＝2H
z）,7.64（d,1H,J＝2Hz）,7.72（d,1H,J＝2Hz）,8.62
（d,1H,J＝2Hz） MS（m/e）;498（Ｍ＋１） 実施例４ 化合物３、155mg（0.3mmol）をメタノール3mlおよびT
HF3mlの混合溶媒に溶解し、35％ホルムアルデヒド水溶
液を1ml加え、ついでシアノ水素化ホウ素ナトリウム
（0.3mmol）を加え室温下１時間攪拌した。10％塩酸水
を加えpH1とした後、飽和食塩水溶液で洗浄し無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％メタノール
／クロロホルム）で精製し、クロロホルム−エーテル−
メタノールで再結晶して、化合物５、50mg（31％）をm
p.＞300℃の黒褐色粉末として得た。

NMR（DMSO−d₆）δ;2.03（dd,1H,J＝5,14Hz）,2.16
（s,3H）,3.20−3.50（1H）,3.40（6H）,3.93（s,3H）,
5.01（d,1H,J＝17）,5.07（d.1H,J＝17Hz）,7.22（dd,1
H,J＝5,7Hz）,7.36−7.53（m,2H）,7.90−8.15（m,4
H）.8.75（s,1H）,9.44（s,1H） MS（m/e）;510（M⁺） 実施例５ 実施例４と同様の方法で、化合物３、140mg（0.37mmo
l）およびアセトアルデヒド0.17mlより、化合物６、38m
g（24％）をmp.＞300℃の黒褐色粉末として得た。

NMR（DMSO−d₆）δ;1.10（t,6H,J＝7Hz）,2.10（dd,1
H,J＝4.3,13.3Hz）,2.15（s,3H）,3.50−3.90（m,4H）,
3.93（s,3H）,5.02−5.08（m,2H）,6.42（s,1H）,7.24
−7.26（m,1H）,7.39（t,1H,J＝7Hz）,7.52（t,1H,J＝7
Hz）,7.90−8.22（m,4H）.8.75（br.s,1H）,9.40（br.
s,1H） MS（m/e）;539（M⁺＋１） 実施例６ 化合物１、1.8mg（3.1mmol）をピリジン50mlに溶解
し、無水酢酸3ml（31mmol）を加え、室温下３時間攪拌
した。溶媒を減圧下留去し、残渣にクロロホルムを加え
５％塩酸水溶液、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。残渣シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（0.5％メタノール／クロロホルム）にて精
製し、メタノール−DMFより再結晶を行ない、化合物
７、1.7g（90％）をmp.＞300℃の褐色粉末として得た。

NMR（DMSO−d₆）δ;1.70（s,3H）,2.0−2.36（1H）,
2.10（s,3H）,2.21（s,3H）,2.64（s,3H）,3.76−4.04
（1H）,3.96（s,3H）,5.43（s,2H）,7.29（dd,1H,J＝6,
8Hz）,7.53（d,1H,J＝8Hz）,7.63（d,1H,J＝8Hz）,7.90
−8.20（m,4H）,9.14（s,1H）,10.12（s,1H） MS（m/e）;567（M⁺−Ac＋１） 実施例７ 実施例２と同様の方法（溶媒はDMFを用いた）で化合
物７、0.7g（1.15mmol）より、化合物８、0.43ml（71.3
mmol）をmp.＞300℃（ピリジン−クロロホルム−エーテ
ルで再結晶）の褐色針状晶を得た。

NMR（DMSO−d₆＋CD₃OD）δ;2.13（dd,1H,J＝6,14H
z）,2.18（s,3H）,2.23（s,3H）,3.52（dd,1H,J＝7,14H
z）,4.02（s,3H）,5.09（s,2H）,7.12（dd,1H,J＝6,7H
z）,7.36−8.20（m,6H）,9.20（s,1H） MS（m/e）;524（M⁺） 実施例８ 実施例６と同様の方法で、化合物１、100mg（0.17mmo
l）および、無水プロピオン酸115mg（0.88mmol）より、
化合物９、50mg（47.3％）をmp.243−245℃（クロロホ
ルム−エーテルで再結晶）の赤褐色プリズム晶として得
た。

NMR（CDCl₃）δ;1.36（t,3H,J＝8Hz）,1.80（s,3H）,
2.09（dd,1H,J＝5,14Hz）,2.22（s,3H）,2.51（q,2H,J
＝8Hz）,2.70（s,3H）,3.94（dd,1H,J＝7,14Hz）,4.00
（s,3H）,5.31（s,2H）,6.95（dd,1H,J＝5,7Hz）,7.36
−7.72（m,3H）,7.97（dd,1H,J＝2,8Hz）,8.05（dd,1H,
J＝2,8Hz）,8.22（dd,1H,J＝2,8Hz）,8.84（d,1H,J＝2H
z） MS（m/e）;566（M⁺−COEt＋１） 実施例９ 実施例２と同様の方法で、化合物９、150mg（0.24mmo
l）より、化合物10、85mg（65.5％）をmp.＞300℃（ピ
リジン−クロロホルム−エーテルで再結晶）の褐色針状
晶を得た。

NMR（DMSO−d₆）δ;1.16（s,3H）,2.03（dd,1H,J＝5,
14Hz）,2.17（s,3H）,2.40（q,2H,J＝8Hz）,3.16−3.56
（1H）,3.96（s,3H）,5.08（s,2H）,6.40（br.s,1Hz）,
7.08−7.26（m,1H）,7.30−7.68（m,2H）7.80−8.24
（m,4H）,8.66（s,1H）,9.20（s,1H）,10.04（s,1H） MS（m/e）;539（Ｍ＋１） 実施例10 実施例６と同様の方法で、化合物１、170mg（0.3mmo
l）および、無水ｎ−酪酸240mg（1.5mmol）より、化合
物11、135mg（71％）をmp.113−115℃（クロロホルム−
エーテルで再結晶）の褐色針状晶として得た。

NMR（CDCl₃）δ;1.10（t,3H,J＝8Hz）,1.80（s,3H）,
1.72−2.04（m,2H）,2.10（dd,1H,J＝5,14Hz）,2.24
（s,3H）,2.46（t,2H,J＝8Hz）,2.76（s,3H）,3.97（d
d,1H,J＝7,14Hz）,4.02（s,3H）,5.36（s,3H）,6.99（d
d,1H,J＝5,7Hz）,7.36−7.76（m,4H）,7.92−8.36（m,3
H）,8.92（s,1H） MS（m/e）;637（Ｍ＋１） 実施例11 実施例２と同様の方法で、化合物11、95mg（0.15mmo
l）より化合物12、50mg（60.6％）をmp.294〜296℃（ク
ロロホルム再結晶）の褐色粉末とて得た。

NMR（DMSO−d₆）δ;0.98（t,3H,J＝8Hz）1.48−1.84
（m,2H）,2.20（dd,1H,J＝5,14Hz）,2.16（s,3H）,2.36
（t,2H,J＝8Hz）,3.63（dd,1H,J＝7,14Hz）,3.96（s,3
H）,5.06（s,2H）,3.38（br.s,1H）,7.16（dd,1H,J＝5,
7Hz）,7.18−7.62（m,2H）,7.80−8.20（m,4H）,8.64
（s,1H）,9.20（s,1H）,10.04（s,1H） MS（m/e）;553（Ｍ＋１） 実施例12 化合物１、170mg（0.3mmol）をクロロホルム10mlに溶
解し、トリエチルアミン0.084ml（0.6mmol）を加え、つ
いでイソシアン酸メチル0.88ml（1.5mmol）を加え室温
下１時間攪拌した。メタノール2mlを加え、溶媒を減圧
下留去し、残渣をメタノールでトリチュレートして化合
物（Ｉ−１−2e;X＝CO₂Me,Y＝OAc,R³＝Ac,R^4b＝Me）150
mg（80.2％）をmp.＞300℃の淡黄色粉末として得た。

MS（m/e）;593（M⁺-NHMe） 実施例２と同様の方法で、上記化合物１、10mg（0.17
mmol）より化合物13、89mg（93.7％）をmp.＞300℃（メ
タノールより再結晶）の淡黄色粉末として得た。

NMR（CDCl₃＋DMSO−d₆）δ;2.21（s,3H）,2.28（dd,1
H,J＝5,14Hz）,2.83（s,3H）,4.05（s,3H）,4.96（br.
s,2H）,6.93（dd,1H,J＝5,7Hz）,7.28−7.64（m,3H）,
7.84−8.04（m,3H）,8.04−8.04（m,3H）,8.84（d,1H,J
＝2Hz） MS（m/e）;509（Ｍ^＋−NHMe） 実施例13 実施例12と同様の方法で、化合物１、170mg（0.3mmo
l）より、化合物（Ｉ−１−2e;X＝CO₂Me,Y＝OAc,R³＝A
c,R^4b＝Et）139mg（73％）を淡黄色粉末として得た。

MS（m/e）;593（Ｍ^＋−NHEt） 実施例２と同様の方法で、上記化合物100mg（0.16mmo
l）より化合物14、61mg（69％）をmp.＞300℃（アセト
ン−水より再結晶）の淡緑色粉末として得た。

NMR（CDCl₃＋CD₃OD）δ;1.16（t,3H,J＝7,5Hz）,2.08
（s,3H）,2.31（dd,1H,J＝5,14Hz）,3.04−3.28（3H）,
4.01（s,3H）,4.15（d,1H,J＝17Hz）,4.67（d,1H,J＝17
Hz）,6.80（dd,1H,J＝5,7Hz）,7.16−7.96（m,6H）,8.4
4（d,1H,J＝2Hz） MS（m/e）;508（Ｍ^＋−NH₂Et） 実施例14 実施例12と同様の方法で、化合物１、170mg（0.3mmo
l）より、化合物（Ｉ−１−2e;X＝CO₂Me,Y＝OAc,R³＝A
c,R^4b＝Ph）172mg（83.6％）をmp.＞300℃NO黄色粉末と
して得た。

MS（m/e）;593（Ｍ^＋−NHPh） 実施例２と同様の方法で、上記化合物140mg（0.2mmo
l）より化合物15、71mg（59％）をmp.＞300℃の淡緑色
粉末として得た。

NMR（CDCl₃＋CD₃OD）δ;2.16（s,3H）,2.27（dd,1H,J
＝5,14Hz）,3.20−3.52（m,1H）,4.04（s,3H）,4.67
（d,1H,J＝18Hz）,4.90（d,1H,J＝18Hz）,6.80−8.04
（m,11H）,8.75（d,1H,J＝2Hz） MS（m/e）;508（Ｍ^＋−NH₂Ph） 実施例15 化合物１、170mg（0.3mmol）をTHF10mlおよび酢酸1ml
の混合溶媒に溶解し、シアン酸カリウム120mg（1.5mmo
l）水溶液1mlを加え、室温下１時間攪拌した。溶媒を減
圧下留去し水でトリチュレートを行ない化合物（Ｉ−１
−2d;X＝CO₂Me,Y＝OAc,R³＝Ac）178mg（97.3％）をmp.
＞300℃黄色粉末として得た。

MS（m/e）;593（Ｍ^＋−NH₂） 実施例２と同様の方法で、上記化合物80mg（0.13mmo
l）より化合物16、34mg（50％）をmp.＞300℃の淡黄色
粉末として得た。

NMR（DMSO−d₆）δ;2.11（dd,1H,J＝5,14Hz）,2.17
（s,3H）,3.20−3.63（1H）,3.97（s,3H）,5.79（br.s,
2H）,6.40（s,1H）,6.97−7.23（m.1H）,7.30−7.70
（m.2H）,7.76−8.10（m,4H）,8.70（s,1H）,8.79（s,1
H）,9.20（s,1H）,9.30（s,1H） MS（m/e）;508（Ｍ^＋−NH₃） 実施例16 化合物ｉ（III−1;X＝CO₂Me,Y＝OAc,R³＝Ac）110mg
（0.2mmol）をジクロロメタン10mlに溶解し、氷冷下塩
化アルミニウム133mg（1mmol）、アセチルクロライド0.
015ml（0.2mmol）加え、同温度にて２時間攪拌した。水
10mlを加え有機層を抽出し、飽和食塩水溶液で洗浄後無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム）にて精製し、ク
ロロホルム−メタノールより再結晶を行ない化合物17、
60mg（50.8％）をmp.＞300℃の黄色プリズム晶として得
た。また、化合物18、5mg（４％）をmp.＞300℃の黄色
プリズム晶として得た。

化合物17:NMR（CDCl₃）δ;1.76（s,3H）,1.09（dd,1
H,5,14Hz）,2.28（s,3H）,2.52（s,3H）,2.69（s,3H）,
3.93（dd,1H,J＝7,14Hz）,4.01（s,3H）,5.20（s,3H）,
6.89（dd,1H,J＝5,7Hz）,7.28−7.72（m,3H）,7.88−8.
24（m,3H）,9.68（s,3H） MS（m/e）;594（Ｍ＋１） 実施例18:NMR（CDCl₃）δ;1.82（s,3H）,2.21（dd,1H,J
＝5,14Hz）,2.34（s,3H）,2.75（s,3H）,2.80（s,3H）,
2.82（s,3H）,4.06（dd,1H,J＝7,14Hz）,4.07（s,3H）,
5.40（s,2H）,7.03（dd,1H,J＝5,7Hz）,7.56（d,1H,J＝
8Hz）,8.24（d,1H,J＝8Hz）,8.25（d,1H,J＝8Hz）,8.60
（s,1H）,9.84（d,1H,J＝2Hz） MS（m/e）;636（Ｍ＋１） 実施例17 化合物ｉ（III−1;X＝CO₂Me,Y＝OAc,R³＝Ac）330mg
（0.6mmol）をジクロロメタン30mlに溶解し、氷冷下四
塩化チタン0.46ml（4.2mmol）、ジクロロメチルメチル
エーテル0.11ml（1.2mmol）を加え、室温下３時間攪拌
した。水10mlを加え有機層を抽出し、飽和食塩水溶液で
洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下
留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム）にて精製し、クロロホルム−メタノー
ルで再結晶を行ない化合物19、130mg（37％）をmp.＞30
0℃の無色プリズム晶として得た。また、化合物20、130
mg（35.7％）をmp.＞300℃の褐色粉末として得た。

化合物19:NMR（DMSO-d₆）δ;1.72（s,3H）,2.04−2.36
（m,1H）,2.25（s,3H）,2.68（s,3H）,3.80−4.08（m,1
H）,4.00（s,3H）,5.43（s,2H）,7.20−8.40（m,7H）,
9.60（s,1H）,10.16（s,1H）， MS（m/e）;580（Ｍ＋１） 化合物20:NMR（DMSO-d₆）δ;1.72（s,3H）,2.09−2.16
（m,1H）,2.29（s,3H）,2.56（s,3H）,3.80−4.08（m,1
H）,4.00（s,3H）,5.08−5.44（m,2H）,7.28−7.48（m,
1H）,7.88−8.32（m,4H）,8.56（s,1H）,9.40（s,1H）,
10.04（s,1H）,10.25（s,1H） MS（m/e）;608（Ｍ＋１） 実施例18 実施例２と同様の方法で、化合物17、50mg（0.08mmo
l）より、化合物21、30mg（70％）をmp.＞300℃の無色
針状晶として得た。

NMR（DMSO-d₆）δ;2.08（dd,1H,J＝5,14Hz）,2.15
（s,3H）,2.70（s,3H）,3.43（dd,1H,J＝7,14Hz）,3.93
（s,3H）,5.01（d,1H,J＝18Hz）,5.07（d,1H,J＝18H
z）,6.39（s,1H）,7.21（dd,1H,J＝5,7Hz）,7.38（t,1
H,J＝7Hz）,7.51（t,1H,J＝7Hz）,7.95（d,1H,J＝8H
z）,8.01（d,1H,J＝8Hz）,8.08（d,1H,J＝8Hz）,8.10
（d,1H,J＝7Hz）,8.69（s,1H）,9.92（d,1H,J＝2Hz） MS（m/e）;509（M⁺） 実施例19 実施例２と同様の方法で、化合物19、50mg（0.086mmo
l）より化合物22、20mg（46.8％）をmp.＞300℃の無色
粉末として得た。

NMR（DMSO-d₆）δ;2.00（m,1H）,2.16（s,3H）,3.12
−3.60（m,1H）,3.96（s,3H）,5.08（br.s,2H）,7.08−
7.68（m,3H）,7.84−8.28（m,4H）,9.80（s,1H）,10.16
（s,1H） MS（m/e）;495（M⁺） 実施例20 実施例２と同様の方法で、化合物20、121mg（0.2mmo
l）より化合物23、51mg（49％）をmp.＞300℃の黄色粉
末として得た。

NMR（DMSO-d₆）δ;2.06（dd,1H,J＝5,14Hz）,2.20
（s,3H）,3.50（dd,1H,J＝7,14Hz）,3.96（s,3H）,5.14
（br.s,2H）,6.56（s,1H）,7.31（dd,1H,J＝5,7Hz）,7.
92−8.24（m,4H）,8.67（s,1H）,8.84（br.s,1H）,9.77
（s,1H）,10.13（s,1H）,10.21（s,1H） MS（m/e）;523（M⁺） 実施例21 化合物17、20mg（0.033mmol）をクロロホルムに溶解
し、ｍ−クロロ過安息香酸25mg（0.15mmol）を１時間お
きに２度加え、３時間加熱還流した。飽和重ソウ水溶
液、水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧下留去後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム）にて精製し、クロロホルム−エ
ーテルで再結晶を行ない、化合物（Ｉ−１−4;X＝CO₂M
e,Y＝OAc,R³＝Ac,R^1b＝Me）10mg（48.0％）をmp.＞300
℃の褐色粉末として得た。

NMR（CDCl₃）δ;1.79（s,3H）,2.09（dd,1H,J＝5,14H
z）,2.26（s,3H）,2.40（s,3H）,2,70（s,3H）.3.94（d
d,1H,J＝7,14Hz）,4.00（s,3H）,5.34（s,2H）,6.98（d
d,1H,J＝5,7Hz）,7.20−7.70（m,3H）,7.92−8.20（m,3
H）,8.90（d,1H,J＝2Hz） MS（m/e）;610（Ｍ＋１） 実施例２と同様の方法で、上記化合物1.0g（1.6mmo
l）より化合物24、0.3（38.8％）をmp.＞300℃（クロロ
ホルムより再結晶）の赤褐色プリズム晶として得た。

NMR（DMSO-d₆）δ;1.97（dd,1H,J＝5,14Hz）,2.12
（s,3H）,3.35（dd,1H,J＝7,14Hz）,3.92（s,3H）,5.01
（s,2H）,6.32（s,1H）,6.88−7.16（m,2H）,7.28−7.6
4（m,2H）,7.72（d,1H,J＝8Hz）,7.80−8.20（m,2H）,
8.60（s,1H）,8.71（d,1H,J＝2Hz）,9.10（s,1H） MS（m/e）;481（Ｍ＋１） 実施例22 実施例21と同様の方法で化合物20、182mg（0.3mmol）
より化合物（Ｉ−１−４′;X＝CO₂Me,Y＝OAc,R³＝Ac,R
^1b＝Ｈ）80mg（42％）を褐色粉末として得た。

NMR（CDCl₃）δ;1.84（s,3H）,1.96−2.40（m,1H）,
2.23（s,3H）,2.76（s,3H）,3.84−4.12（m,1H）,4.02
（s,3H）,5.36（s,2H）,6.72−7.08（m,1H）,7.24−7.6
4（m,3H）,7.76−8.08（m,2H）,8.48（s,2H）,9.01（d,
1H,J＝2Hz） 実施例２と同様の方法で、上記化合物80mg（0.13mmo
l）より化合物25 10mg（15％）をmp.＞300℃の黄色粉末
として得た。

NMR（DMSO-d₆）δ;1.97（dd,1H,J＝5,14Hz）,2.10
（s,3H）,3.00−3,50（1H）,3.92（s,3H）,4.94（s,2
H）,6.23（s,1H）,6.80−7.12（m,3H）,7.35（d,1H,J＝
2Hz）,7.65（d,1H,J＝8Hz）,7.76（d,1H,J＝8Hz）,8.46
（s,1H）,8.67（d,1H,J＝2Hz）,9.03（s,1H）,9.20（s,
1H） MS（m/e）;500（Ｍ＋１） 実施例23 DMFmlに50％水素化ナトリウム9.6mg（0.2mmol）を懸
濁させ、氷冷下化合物24、96mg（0.2mmol）のDM下溶液2
mlを加える。20分後同温度にてヨウ化メチル0.013ml
（0.2mmol）を加え１時間攪拌した。反応終了後、飽和
塩化アンモニウム溶液を加え、クロロホルム抽出し、飽
和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム）にて精製し、ジクロロメタン
−メタノールより再結晶を行ない、化合物26、45mg（45
・３％）をmp.293−294℃の褐色針状晶として得た。

NMR（CDCl₃＋DMSO-d₆）δ;2.05（dd,1H,J＝5,14Hz）,
2.16（s,3H）,3.00−3.50（1H）,3.92（s,3H）,3.96
（s,3H）,5.03（br.s,2H）,6.96−8.12（m,6H）,8.54
（br.s,1H）,8.92（d,1H,J＝2Hz） MS（m/e）;498（Ｍ＋１） 実施例24 実施例23と同様の方法で、化合物24、96mg（0.2mmo
l）およびヨウ化エチルより化合物27、75mg（73,5％）
をmp.283−286℃（クロロホルムにより再結晶）の黄色
針状晶として得た。

NMR（DMSO-d₆）δ;1.46（t,3H,J＝7Hz）,2.03（dd,1
H,J＝5,14Hz）,2.18（s,3H）,3.96（s,3H）,4.20（q,2
H,J＝7Hz）,5.07（s,2H）,6.36（s,1H）,7.07−7.28
（m,2H）,7.32−7.68（m,2H）,7.80−8.20（m,3H）,8.6
4（s,1H）,8.91（d,1H,J＝2Hz） MS（m/e）;512（Ｍ＋１） 実施例25 実施例23と同様の方法で、化合物24、96mg（0.2mmo
l）および１−ヨードプロパンより化合物28、60mg（57.
1％）をmp.228−230℃（クロロホルムにより再結晶）の
褐色針状晶として得た。

NMR（DMSO-d₆）δ;1.07（t,3H,J＝8Hz）,1.72−2.24
（m,3H）,2.16（s,3H）,2.90−3.40（1H）,3.94（s,3
H）,4.08（t,2H,J＝7Hz）,5.04（br.s,2H）,6.34（s,1
H）,7.00−7.24（m,2H）,7.32−7.60（m,2H）,7.76−8.
16（m,3H）,8.60（s,1H）,8.87（d,1H,J＝2Hz） MS（m/e）;526（Ｍ＋１） 実施例26 実施例23と同様の方法で、化合物24、96mg（0.2mmo
l）および２−ヨードプロパンより化合物29、40mg（38
％）をmp.213−214.5℃（クロロホルムにより再結晶）
の黄褐色プリズム晶を得た。

NMR（DMSO-d₆）δ;1.35（d,6H,J＝7Hz）,1.99（dd,1
H,J＝5,14Hz）,2.14（s,3H）,3.00−3.52（1H）,3.92
（s,3H）,4.48−4.80（m,1H）,5.02（br.s,2H）,6.32
（br.s,1H）,7.00−7.24（m,2H）,7.32−9.64（m,2H）,
7.72−8.20（m,3H）,8.60（br.s,1H）,8.87（d,1H,J＝2
Hz） MS（m/e）;526（Ｍ＋１） 実施例27 実施例23と同様の方法で、化合物24、96mg（0.2mmo
l）および１−ヨードブタンより化合物30、35mg（32.5
％）をmp.166−168℃（クロロホルムにより再結晶）の
黄褐色プリズム晶として得た。

NMR（DMSO-d₆）δ;0.99（t,3H,J＝7Hz）,1.32−2.24
（m,5H）,2.16（s,3H）,3.16−3.52（1H）,3.93（s,3
H）,4.12（t,2H,J＝8Hz）,5.03（br.s,2H）,6.33（s,1
H）,7.04−7.28（m,2H）,7.28−7.68（m,2H）,7.70−8.
20（m,3H）,8.60（s,1H）,8.89（d,1H,J＝2Hz） MS（m/e）;540（Ｍ＋１） 実施例28 化合物19、2.51g（4.3mmol）をメタノール20mlおよび
クロロホルム100mlの混合溶液に溶解し、氷冷下水素化
ホウ素ナトリウム488mg（12.4mmol）を加え、同温度に
て30分攪拌した。3N塩酸水溶液を加え、pH2とし、有機
層を抽出し、飽和重ソウ水溶液、飽和食塩水溶液で順次
洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をエー
テルでトリチュレートし、化合物31、1.8g（72％）をm
p.270−277℃の淡黄色粉末として得た。

NMR（CDCl₃＋CD₃OD）δ;1.80（s,3H）,2.11（dd,1H,J
＝5,14Hz）,2.26（s,3H）,2.64（s,3H）,3.93（dd,1H,J
＝7,14Hz）,4.03（s,3H）,4.86（s,2H）,5.22（s,2H）,
6.99（dd,1H,J＝5,7Hz）,7.40−7.72（m,4H）,7.80−8.
08（m,2H）,9.04（s,1H） MS（m/e）;581（M⁺） 実施例29 化合物31、500mg（0.86mmol）をクロロホルム30mlに
溶解し、エタンチオール0.64ml（8.6mmol）およびカン
ファースルホン酸199mg（0.86mmol）を加え室温下２時
間攪拌した。反応液を飽和重ソウ水溶液、飽和食塩水溶
液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（５％酢酸エチル−トルエン）に付し、化合物
32、340mg（63％）をmp.181−184℃の無色プリズム晶と
して得た。

NMR（CDCl₃）δ;1.28（t,3H,J＝8Hz）,1.76（s,3H）,
2.11（dd,1H,J＝5,14Hz）,2.26（s,3H）,2.53（q,2H,J
＝8Hz）,2.80（s,3H）,3.97（dd,1H,J＝7,14Hz）,4.00
（s,2H）,4.01（s,3H）,5.36（s,2H）,7.02（dd,1H,J＝
5,7Hz）,7.14−7.80（m,4H）,7.92−8.20（m,2H）,9.13
（s,1H） MS（m/e）;626（M⁺） 実施例30 化合物32、125mg（0.2mmol）を酢酸エチルに溶解しラ
ネーニッケル200mgを加え、７時間加熱還流した。反応
溶液をセライトを通しろ過し、溶媒を減圧下留去し、化
合物33、116mg（100％）を淡黄色粉末として得た。

NMR（CDCl₃）δ;1.75（s,3H）,2.04（dd,1H,J＝5,14H
z）,2.20（s,3H）,2.48（s,3H）,2.61（s,3H）,3.86（d
d,1H,J＝7,14Hz）,3.99（s,3H）,5.08（s,2H）,6.91（d
d,1H,J＝5,7Hz）,7.16−7.64（m,4H）,7.80−8.04（m,2
H）,8.80（s,1H） MS（m/e）;566（M⁺） 実施例31 実施例２と同様の方法で、化合物32、80mg（0.12mmo
l）より化合物34、50mg（77％）をmp.＞300℃の無色プ
リズム晶として得た。

NMR（CDCl₃）δ;1.30（t,3H,J＝8Hz）,2.12（s,3H）,
2.54（q,2H,J＝8Hz）,2.97（dd,1H,J＝5,14Hz）,3.63
（dd,1H,J＝7,14Hz）,3.80（s,2H）,4.08（s,3H）,4.37
（d,1H,J＝18Hz）,4.59（d,1H,J＝18Hz）,5.28（s,1
H）,5.56（s,1H）,6.79（dd,1H,J＝5,7Hz）,7.12−7.70
（m,4H）,7.80−8.12（m,2H）,8.60（s,1H） MS（m/e）;540（M⁺−１） 実施例32 実施例２と同様の方法で、化合物33、100mg（0.17mmo
l）より、化合物35、70mg（82％）をmp.＞300℃の淡黄
色粉末として得た。

NMR（CDCl₃）δ;2.12（s,3H）,2.38（s,3H）,2.95（d
d,1H,J＝5,14Hz）,3.48（dd,1H,J＝7,14Hz）,4.04（s,3
H）,4.24（d,1H,J＝18Hz）,2.48（d,1H,J＝18Hz）,5.42
（s,1H）,5.75（s,1H）,6.78（dd,1H,J＝5,7Hz）,6.94
−7.20（m,2H）,7.28−7.62（m,2H）,7.81（dd,1H,J＝
2,8Hz）,8.00（d,1H,J＝8Hz）,8.40（s,1H） MS（m/e）;481（M⁺） 実施例33 化合物34、90mg（0.166mmol）をクロロホルム5mlに溶
解し、ｍ−クロロ過安息香酸29mg（0.166mmol）を加
え、遮光下室温で２時間攪拌した。反応溶液を飽和重ソ
ウ水溶液、飽和食塩水溶液で順次洗浄し無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（２％メタノール／クロロホルム）にて精製
し、化合物36、60mg（65％）をmp.＞300℃の淡黄色粉末
として得た。

NMR（DMSO-d₆）δ;1.25（t,3H,J＝7Hz）,2.03（dd,1
H,J＝5,14Hz）,2.15（s,3H）,2.64−2.86（m,2H）,3.36
−3.41（m,1H）,3.92（s,3H）,4.11（d,1H,J＝13Hz）,
4.28（d,1H,J＝13Hz）,4.97（d,1H,J＝18Hz）,5.03（d,
1H,J＝18Hz）,7.13（dd,1H,J＝5,7Hz）,7.36（t,1H,J＝
7Hz）,7.44（dd,1H,J＝1,8Hz）,7.48（d,t,1H,J＝1,8H
z）,7.90（d,1H,J＝8Hz）,7.94（d,1H,J＝8Hz）,8.62
（s,1H）,9.15（s,1H） MS（m/e）;547（M⁺−Ｓ（Ｏ）Et） 実施例34 K252、93mg（0.2mmol）をピリジン3mlに溶解し、氷冷
下臭素0.024ml（0.48mmol）を加え一晩攪拌した。反応
終了後、反応溶液にTHFを加え、５％チオ硫酸ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウム乾燥後溶媒を減圧下留去した。残渣はTHFおよびメ
タノールにより再結晶を行ない、化合物37、70mg（64
％）をmp.251〜252℃の黄褐色粉末として得た。

NMR（CDCl₃−DMSO-d₆）δ;1.96−2.30（m,1H）,2.20
（s,3H）,3.12−3.60（m,1H）,4.00（s,3H）,5.04（s,2
H）,6.36（s,1H）,7.04−7.24（m,1H）,7.36−8.22（m,
6H）,8.64（br.s,1H）,9.48（br.s,1H） MS（m/e）;547（M⁺） 実施例35 参考例４で得られる化合物d300mg（0.6mmol）をTHF90
mlおよび水10mlの混合溶媒に溶解し、メチルヒドラジン
0.32ml（6mmol）を加え室温下１日攪拌した。反応溶液
を飽和食塩水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（１％メタノール／クロロホルム）
にて精製し、化合物38、126mg（40％）を黄褐色粉末と
して得た。

NMR（DMSO-d₆）δ;1.92−2.36（1H）,2.03（s,3H）,
2.23（s,3H）,3.08−3.60（1H）,3.12（s,3H）,5.00
（s,3H）,6.92−7.16（m,1H）,7.20−7.60（m,4H）,7.7
2−8.28（m,3H）,9.24（d,1H,J＝8Hz） MS（m/e）;524（Ｍ＋１） 実施例36 参考例４で得られる化合物d300mg（0.6mmol）および
グリシンメチルエステル塩酸塩753mg（6mmol）をTHF90m
lおよび水10mlの混合溶媒に溶解し、トリエチルアミン
0.84mlを加え室温下１日攪拌した。反応溶液を飽和食塩
水溶液で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧下留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（１％メタノール／クロロホルム）にて精製し、
化合物39、87mg（26％）を黄褐色粉末として得た。

NMR（CDCl₃）δ;1.72（s,3H）,1.92−2.50（1H）,2.4
0（s,3H）,3.68−4.52（m,3H）,3.82（s,3H）,5.02（b
r.s,2H）,6.96−8.20（m,8H）,9.31（d,1H,J＝8Hz） MS（m/e）;566（M⁺） 実施例37 実施例36と同様の方法で、参考例４で得られる化合物
d500mg（0.97mmol）およびＬ−プロリンベンジルエステ
ル塩酸塩2.27g（9.7mmol）より、化合物40、195mg（29
％）をmp.202−205℃の無色粉末として得た。

NMR（CDCl₃）δ;1.52（s,3H）,1.80−2.50（m,5H）,
2.36（s,3H）,3.08−3.52（m,2H）,3.84−4.30（m,2
H）,4.64（s,2H）,5.14（d,1H,J＝13Hz）,5.31（d,1H,J
＝13Hz）,6.98（dd,1H,J＝5,14Hz）.7.16−7.60（m,5
H）,7.70−7.96（m,2H）,9.32（d,1H,J＝8Hz） MS（m/e）;683（M⁺） 実施例38 化合物40、132mg（0.2mmol）をDMF5mlに溶解し、10％
パラジウム／炭素50mgを加え、水素気流下40℃で3.5時
間攪拌した。反応溶液をセライトを通しろ過し、溶媒を
減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム／メタノール/28％アンモニア水9
0:10:0.5）にて精製し、化合物41、80mg（67％）をmp.
＞300℃の淡黄色粉末として得た。

NMR（DMSO-d₆）δ;1.66（s,3H）,1.88−2.36（m,5
H）,2.49（s,3H）,3.20−3.60（m,2H）,3.95（dd,1H,J
＝7,14Hz）,4.12−4.50（m,1H）,5.04（s,2H）,7.00−
7.70（m,5H）,7.86（dd,1H,J＝2,8Hz）,8.00−8.24（m,
2H）,8.61（s,1H）,9.23（d,1H,J＝8Hz） MS（m/e）;593（Ｍ＋１） 実施例39 化合物39、87mg（0.15mmol）をTHF5mlに溶解し、2N水
酸化ナトリウム水溶液0.24ml（0.68mmol）を加え室温下
２時間攪拌した。3N塩酸水溶液を加え、pH2となし、飽
和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム／メタノール/28％アン
モニア水:90/10/5）にて精製し、化合物42、27mg（35
％）をmp.＞300℃の無色粉末として得た。

NMR（DMSO-d₆）δ;1.96−2.36（m,1H）,2.20（s,3
H）,3.08−3.50（1H）,3.88−4.04（m,2H）,5.03（br.
s,2H）,6.53（s,1H）,6.90−8.24（m,6H）,8.52−8.80
（m,2H）,9.26（d.1H,J＝8Hz） MS（m/e）;511（Ｍ＋１） 実施例40 K252、4.67g（10mmol）をTHF400mlに溶解し、−20℃
にて水素化リチウムアルミニウム0.38g（10mmol）のTHF
溶液50mlを加え、同室温にて１時間攪拌した。3N塩酸水
溶液を加えpH2とし、セライトを通しろ過後、ろ液を飽
和食塩水溶液で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下留去後残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム）にて精製し、化合物43、
1.56g（35.7％）をmp.＞300℃の淡黄色粉末として得
た。

NMR（CDCl₃＋DMSO-d₆）δ;2.04−2.48（m,1H）,2.24
（s,3H）,3.08−3.76（1H）,4.90（br.s,2H）,6.91（d
d,1H,J＝5,7Hz）,7.08−7.60（m,5H）,7.76−8.08（m,2
H）,9.19（d,1H,J＝8Hz）,10.10（s,1H） MS（m/e）;437（M⁺） 実施例41 化合物43、100mg（0.23mmol）をTHF5mlおよび水0.5ml
に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩79mg（1.1mmol）
を加え１日攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（１％メタノール／ク
ロロホルム）にて精製し、化合物44、85mg（82％）をm
p.245−256℃の淡黄色粉末として得た。

NMR（DMSO-d₆）δ;1.98−2.30（m,1H）,2.20（s,3
H）,3.16−3.70（m,1H）,5.03（s,2H）,6.84−7.08（m,
1H）,7.16−8.20（m,8H）,8.58（s,1H）,9.26（d,1H,J
＝8Hz） MS（m/e）;452（M⁺） 実施例42 実施例41と同様の方法で、化合物43、100mg（0.23mmo
l）およびセミカルバジド塩酸塩128mg（1.1mmol）よ
り、化合物45、75mg（66％）をmp.＞300℃の黄褐色粉末
として得た。

NMR（DMSO-d₆）δ;1.90−2.36（1H）,2.08（s,3H）,
3.00−3.60（1H）,5.00（s,2H）,6.96−8.20（m,8H）,
8.56（br,s,1H）,9.22（d,1H,J＝8Hz） MS（m/e）;495（Ｍ＋１） 実施例43 実施例41と同様の方法で、化合物43、87mg（0.2mmo
l）およびアミノグアニジン硫酸塩264mg（1.0mmol）よ
り、化合物46、60mg（60％）をmp.＞300℃の淡黄色粉末
として得た。

NMR（DMSO-d₆）δ;1.96−2.30（m,1H）,2.15（s,3
H）,3.04−3.64（m,1H）,5.02（br.s,1H）,6.44（s,1
H）,7.00−8.20（m,8H）,8.60（s,1H）,9.22（d,1H,J＝
8Hz） MS（m/e）;494（Ｍ＋１） 実施例44 実施例41と同様の方法で、化合物43、87mg（0.2mmo
l）および２−ヒドラジノ−２−イミダゾリン臭化水素
酸塩181mg（1.0mmol）より、化合物47、55mg（53％）を
mp.＞300℃の淡黄色粉末として得た。

NMR（DMSO-d₆）δ;1.68−2.30（m,1H）,2.08（s,3
H）,3.00−3.70（1H）,5.00（s,2H）,5.96（s,1H）,7.0
0−8.12（m,8H）,8.56（s,1H）,9.21（d,1H,J＝8Hz） MS（m/e）;520（Ｍ＋１） 実施例45 実施例23と同様の方法でK252、184mg（0.4mmol）およ
びヨウ化メチルより、化合物48、38mg（20％）をmp.300
−302℃の無色プリズム晶として得た。

NMR（CDCl₃）δ;2.23（dd,1H,J＝6,13Hz）,2.20（s,3
H）,3.12（s,3H）,3.28−3.48（m,1H）,3.37（s,3H）,
4.04（s,3H）,5.00（s,2H）,7.03（dd,1H,J＝6,8Hz）,
7.28−7.64（m,5H）,7.88−8.08（m,2H）,9.46（br.d,1
H,J＝8Hz） MS（m/e）;495（M⁺） 実施例46 K252、467mg（1mmol）をクロロホルム20mlに溶解し、
Ｎ−クロロコハク酸イミド133mg（1mmol）およびAIBN
164mg（1mmol）を加え、３時間加熱還流した。溶媒を減
圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム）にて精製し、化合物49、229mg（46
％）をmp.125−129℃の淡黄色粉末として得た。

NMR（CDCl₃）δ;2.20（s,3H）,2.68（dd,1H,J＝5,14H
z）,3.43（dd,1H,J＝7,14Hz）,4.12（s,3H）,4.88（d,1
H,J＝15Hz）,5.04（d,1H,J＝15Hz）,6.87（dd,1H,J＝5,
7Hz）,7.24−7.64（m,5H）,7.84−8.00（m,2H）,9.00
（d,1H,J＝8Hz） MS（m/e）;501（M⁺） 実施例47 参考例８で得られる化合物h120mg（0.27mmol）をDMF5
mlに溶解し、氷冷下チオカルボニルジイミダゾール98mg
（0.55mmol）を加え同温度にて１時間攪拌した。反応溶
液にTHF30mlを加え飽和食塩水溶液で洗浄し無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、化合物5
0、120mg（93％）をmp.＞300℃の淡黄色粉末として得
た。

NMR（DMSO-d₆）δ;2.10−2.64（m,1H）,2.32（s,3
H）,3.00−3.52（m,1H）,4.05（d,1H,J＝11Hz）,4.38
（d,1H,J＝11Hz）,5.02（s,2H）,6.96−8.16（m,7H）,
8.60（s,1H）,9.21（d,1H,J＝8Hz） MS（m/e）;481（Ｍ＋１） 実施例48 化合物50、88mg（0.18mmol）をDMF2mlに溶解し、ヨウ
化メチル0.1mlを加え室温下2.5時間攪拌した。溶媒を減
圧下留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム）にて精製し、化合物51、14mg（15.7
％）をmp.223−225℃の黄色粉末として得た。

NMR（DMSO-d₆）δ;2.08−2.44（m,1H）,2.24（s,3
H）,2.30（s,3H）,3.20（dd,1H,J＝7,14Hz）,4.06（d,1
H,J＝14Hz）,4.57（d,1H,J＝14Hz）,5.02（s,2H）,7.12
−8.20（m,7H）,8.63（s,1H）,9.24（d,1H,J＝8Hz） MS（m/e）;494（M⁺） 実施例49 参考例５で得られる化合物e87mg（0.2mmol）をクロロ
ホルム5mlに溶解し、2,2−ジメトキシプロパン104mg（1
mmol）およびカンファースルホン酸10mgを加え、２時間
加熱還流した。反応溶液を飽和重ソウ水溶液、飽和食塩
水溶液で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（１％メタノール／クロロホルム）にて精製
し、化合物52、68mg（71.5％）をmp.278−280℃の黄褐
色粉末として得た。

NMR（CDCl₃）δ;1.14（s,3H）,1.40（s,3H）,2.24
（s,3H）,2.41（dd,1H,J＝5,14Hz）,2.82（dd,1H,J＝5,
14Hz）,4.05（d,1H,J＝10Hz）,4.49（d,1H,J＝10Hz）,
4.96（s,2H）,6.68（dd,1H,J＝5,7Hz）,7.24−8.20（m,
7H）,9.40−9.60（m,1H） MS（m/e）;479（M⁺） 実施例50 K252、467mg（1mmol）をアセトニトリル10mlに溶解
し、ついでテトラフルオロホウ酸ニトロニウム133mg（1
mmol）を加え３時間室温攪拌した。溶媒を減圧下留去
し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％DMF/ク
ロロホルム）にて精製後、化合物53、50mg（10％）をm
p.＞300℃の黄色粉末として得た。

NMR（DMSO-d₆）δ;2.12（dd,1H,J＝5,14Hz）,2.16
（s,3H）,3.45（dd,1H,J＝7.4,14Hz）,3.94（s,3H）,4.
99（d,1H,J＝18Hz）,5.06（d,1H,18Hz）,6.44（s,1H）,
7.26（dd,1H,J＝5,7.4Hz）,7.39（t,1H,8Hz）,7.53（t,
1H,J＝7Hz）,7.96（d,1H,J＝8Hz）,8.08（t,2H,J＝8H
z）,8.31（dd,1H,J＝2.4,7Hz）,8.77（s,1H）,10.09
（d,1H,J＝2Hz） MS（m/e）;512（M⁺） 実施例51 Ｋ−252、93mg（0.2mmol）をTHF5mlに溶解し、氷冷下
クロロスルホニルイソシアネート0.17ml（2mmol）を加
え、同温度にて２時間攪拌した。ついで水1mlを加え70
℃にて１時間攪拌後、反応溶液を飽和重ソウ水溶液、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（２％メタノール／クロロホルム）で精製
し、化合物54、85mg（77％）をmp.280−285℃の無色粉
末として得た。

NMR（DMSO-d₆）δ;2.17（dd,1H,J＝5,14Hz）,2.18
（s,3H）,3.92（dd,1H,J＝7,14Hz）,3.94（s,3H）,5.28
（d,1H,J＝18Hz）,5.34（d,1H,J＝18Hz）,7.22（dd,1H,
J＝5,7Hz）,7.32（t,1H,J＝7Hz）,7.42（t,1H,J＝7H
z）,7.50〜7.58（m,2H）,7.95〜8.01（m,3H）,9.06（d,
1H,J＝8Hz） MS（m/e）;554（Ｍ＋１） 実施例52 参考例５で得られる化合物ｅ、43.9mg（0.1mmol）をD
MF1mlに溶解し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシ
ン無水物40mg（0.1mmol）およびトリエチルアミン0.016
ml（0.12mmol）を加え100℃で１時間攪拌した。反応溶
液を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後
溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（２％メタノール／クロロホルム）にて精
製し、化合物55、30mg（48％）を得た。

NMR（CDCl₃）δ;2.01（s,3H）,2.80−3.40（m,2H）,
3.92−4.80（m,6H）,5.04（s,2H）,5.40−5.80（m,3
H）,6.50（m,1H）,6.80−7.62（m,10H）,7.76（d,1H,J
＝8Hz）,7.98（d,1H,J＝8Hz）,8.56（d.1H,J＝8Hz） MS（m/e）;631(M+1)⁺ 実施例53 化合物55、60mg（0.095mmol）をDMF1ml、エタノール1
0mlに溶解し、1N塩酸0.15ml、10％パラジウム／炭酸60m
gを加え、水素気流下40℃で10分間攪拌した。反応溶液
をセライトを通しろ過した後ろ液に水15mlを加えた。エ
タノールを減圧下留去した後凍結乾燥を行い、化合物5
6、23mg（49％）を得た。

NMR（DMSO-d₆）δ;2.00−2.40（m,1H）,2.24（s,3
H）,3.00−3.60（m,1H）,4.03（s,2H）,4.61（m,2H）,
5.03（br.s,2H）,6.00（s,1H）,7.00−8.16（m,8H）,8.
60（br.s,1H）,9.22（d,1H,J＝18Hz） MS（m/e）;497(M+1)⁺ 実施例54 参考例５で得られる化合物ｅ、439mg（1mmol）をクロ
ロホルム20mlに溶解し、トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グル
カール、1.36g（5mmol）およびNBS、623mg（3.5mmol）
を加え室温遮光下８時間攪拌した。反応溶液を1Nチオ硫
酸ナトリウム、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（１％メタノール／ク
ロロホルム）にて精製しグリコシド体（XXI;Y＝OH,R₁＝
R₂＝R₃＝H,W₁＝Ac）360mg（46％）を得た。

MS（m/e）;790(M+1)⁺,792(M+1)⁺ 上記グリコシド体、280mg（0.35mmol）をトルエン20m
lに懸濁させ、AIBN 60mg（0.35mmol）および水素化トル
ブチル錫0.49ml（175mmol）を加え60℃で１時間攪拌し
た。反応溶液に酢酸エチルを加え飽和食塩水で洗浄し無
水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧下留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（0.5％メタ
ノール／クロロホルム）にて精製し、化合物57、70mg
（28％）を得た。

NMR（DMSO-d₆）δ;1.75−1.83（m,1H）,1.95−1.99
（m,1H）,2.00（s,3H）,2.03（s,3H）,2.04（s,3H）,2.
15（s,3H）,2.40−2.44（m,1H）,3.10（dd,1H,J＝7.5,1
3.5Hz）,3.84（d,1H,J＝10Hz）,3.89−3.93（m,1H）,4.
07−4.11（m,2H）,4.19（d,1H,J＝10Hz）,4.26−4.30
（m,2H）,4.88−5.18（m,5H）,5.64（s,1H）,7.00（dd,
1H,J＝5.5,7.5Hz）,7.25−7.49（m,4H）,7.80（d,1H,J
＝8.4Hz）,7.97（d,1H,J＝8.4Hz）,8.04（d,1H,J＝7.7H
z）,8.6（s,1H）,9.19（d,1H,J＝8Hz） MS（m/e）;712(M+1)⁺ 実施例55 化合物57、50mg（0.07mmol）をTHF2.5mlおよびメタノ
ール0.5mlの混合溶媒に溶解し、1N水酸化ナトリウム水
溶液0.35mlを加え室温下１時間攪拌した。反応溶液を飽
和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を
減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（10％メタノール／クロロホルム）にて精製し、
化合物58、8mg（20％）を得た。

NMR（DMSO-d₆）δ;1.46−1.54（m,1H）,1.98（dd.1H,
J＝5,14Hz）,2.10−2.20（m,1H）,2.15（s,3H）,3.02−
3.21（m,4H）,3.45−3.58（m,1H）,3.75−3.82（m,2
H）,4.21（d,1H,J＝10Hz）,4.54（t,1H,J＝6Hz）,4.70
−4.73（m,1H）,4.92（q,1H,J＝2.4Hz）,4.96（d,1H,J
＝18Hz）,5.03（d,1H,J＝18Hz）,6.99（dd,1H,J＝5,7H
z）,7.26（t,1H,J＝8Hz）,7.33（t,1H,J＝7.5Hz）,7.43
−7.50（m,2H）,7.81（d,1H,J＝8.4Hz）,7.96（d.1H,J
＝8.4Hz）,8.04（d,1H,J＝7.5Hz）,8.57（s,1H）,9.20
（d,1H,J＝7.9Hz） MS（m/e）;586(M+1)⁺ 実施例56 参考例10で得られる化合物ｉ、42.1mg（0.1mmol）をD
MF1mlに溶解し、β−Ｄ−チオグルコースナトリウム塩3
2.7mg（0.15mmol）を加え、50℃で２時間攪拌した。溶
媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム／メタノール/28％アンモニア
水＝9/1/0.1）にて精製し、化合物59、38mg（62％）を
得た。

NMR（DMSO-d₆）δ;2.01（dd,1H,J＝5,13.6Hz）,2.16
（s,3H）,3.04−3.79（m,9H）,4.46（d,1H,J＝9.5Hz）,
4.70（br.t,J＝5.5Hz）,4.96（d,1H,J＝18Hz）,5.03
（d,1H,J＝18Hz）,5.10（br.s.1H）,5.31（d,1H,J＝5.3
Hz）,5.63（s,1H）,7.03（m,1H）,7.27−7.49（m,4H）,
7.83（d,1H,J＝8.4Hz）,7.99−8.05（m,2H）,8.60（s,1
H）,9.19（d,1H,J＝7.9Hz） MS（m/e）;618(M+1)⁺ 実施例57 K252、467mg（1mmol）をクロロホルム5mlに溶解し、
モレキュラーシーブ４Å 500mgおよびクロロスルホン酸
0.14ml（2mmol）を氷冷下加え、同温度にて３時間攪拌
した。反応溶液に水2mlを加え溶媒を減圧下留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム／メタノール/28％アンモニア水＝80/20/5）にて精製
し、化合物60、142mg（26％）を得た。

NMR（DMSO-d₆＋D₂O）δ;2.01（dd,1H,J＝5,13Hz）,2.
14（s,3H）,3.14−3.60（m,1H）,3.90（s,3H）,4.98（b
r.s,2H）,7.00−8.12（m,6H）,9.40（s,1H） MS（m/e）;548(M+1)⁺ 実施例58 化合物60、110mg（0.2mmol）に五塩化リン83mg（0.4m
mol）およびオキシ塩化リン0.19ml（2mmol）を加え、1.
5時間加熱還流した。反応溶液に水10mlとTHF10mlを加
え、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（１％メタノール／クロ
ロホルム）にて粗精製し、スルホニルクロライド体（X;
X＝CO₂Me,Y＝OH.R³＝Ｈ）50mgを得た。これをDMF2mlに
溶解し、ピリジン0.079ml（0.5mmol）およびＮ−メチル
ピペラジン0.05mlを加え室温下２時間攪拌した。溶媒を
減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（2.5％メタノール／クロロホルム）にて精製し、
化合物61、10mg（８％）を得た。

NMR（DMSO-d₆）δ;2.07−2.18（m,1H）,2.12（s,3
H）,2.15（s,3H）,2.44（m,4H）,2.96（m,4H）,3.20−
3.50（m,1H）,3.93（s,3H）,5.02（d,1H,J＝18Hz）,5.0
8（d,1H,J＝18Hz）,6.41（s,1H）,7.25（dd,1H,J＝5,7H
z）,7.37−8.17（m,7H）,8.69（s,1H）,9.70（d,1H,J＝
2Hz） MS（m/e）;630(M+1)⁺ 実施例59 実施例21で得られる化合物24、48.3mg（0.1mmol）をT
HF2mlに溶解し、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル36mg
（0.16mmol）およびトリエチルアミン0.033ml（0.24mmo
l）を加え、室温下１日攪拌した。反応溶液を飽和食塩
水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧
下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（１％メタノール／クロロホルム）にて精製し、化合
物62、66mg（100％）を得た。

NMR（CDCl₃）δ;2.00（s,3H）,2.62（dd,1H,J＝5,14H
z）,3.34（dd.1H,J＝7,14Hz）,4.00（s,3H）,4.14（d,1
H,J＝18Hz）,4.36（d,1H,J＝18Hz）,5.72（s,1H）,6.68
（dd,1H,J＝5,7Hz）,6.80−8.40（m,6H）,8.64（s,1
H）,9.68（br.s,1H） MS（m/e）;649(M+1)⁺ 実施例60 化合物62、60mg（0.074mmol）をDMF2mlに溶解し、Ｎ
−イソプロピル−１−ピペラジンアセトアミド16.4mg
（0.088mmol）を加え、室温下１時間攪拌した。反応溶
液にTHF10mlを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（４％メタノール／クロロホルム）で精製し、化合物6
3、42mg（82％）を得た。

NMR（CDCl₃）δ;1.20（d,6H,J＝8Hz）,2.00（s,3H）,
2.40−2.80（m,5H）,3.00（s,2H）,3.25（dd,1H,J＝7,1
4Hz）,3.68−4.16（m,5H）,4.00（s,3H）,4.29（d,1H,J
＝18Hz）,4.53（d,1H,J＝18Hz）,5.36（br.s,1H）,5.56
（s,1H）,6.68（dd,1H,J＝5,7Hz）,6.80−8.04（m,7
H）,8.56（br.s,1H） MS（m/e）;695(M+1)⁺ 実施例61 実施例28で得られる化合物31、245mg（0.42mmol）を
クロロホルム20mlに溶解し、エタノール20ml、カンファ
ースルホン酸98mg（0.42mmol）を加え、６時間加熱還流
した。溶媒を減圧下留去し、残渣にクロロホルム20mlを
加え、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％メタノール
／クロロホルム）にて精製し、化合物64、143mg（56
％）を得た。

NMR（CDCl₃）δ;1.30（t,3H,J＝7.5Hz）,1.80（s,3
H）,2.13（dd,1H,J＝5,14Hz）,2.28（s,3H）,2.80（s,3
H）,3.65（q,2H,J＝7.5Hz）,3.97（dd,1H,J＝7,14Hz）,
4.00（s,3H）,4.76（s,2H）,5.36（s,2H）,7.03（dd,1
H,J＝5,7Hz）,7.36−7.80（m,4H）,7.88−8.16（m,2
H）,9.16（s,1H） MS（m/e）;610(M+1)⁺ 実施例62 化合物64、330mg（0.55mmol）を実施例２と同様の条
件で行い、化合物65、259mg（90％）を得た。

NMR（DMSO-d₆）δ;1.20（t,3H,J＝7.5Hz）,2.04（dd,
1H,J＝5,14Hz）,2.16（s,3H）,3.20−3.70（m,3H）,3.9
3（s,3H）,4.63（s,2H）,5.02（s,2H）,6.32（s,1H）,
7.13（dd,1H,J＝5,7Hz）,7.24−8.16（m,6H）,8.57（s,
1H）,9.16（s,1H） MS（m/e）;526(M+1)⁺ 実施例63 化合物65、239mg（0.46mmol）をTHF8mlおよび水0.8ml
に溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム52mg（1.38mm
ol）を加え、同温度にて２時間攪拌した。反応溶液を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を減圧下留去した。残渣をTHF−エーテルで粉末化
し、化合物66、152mg（66％）を得た。

NMR（DMSO-d₆）δ;1.20（t,3H）,1.98（dd,1H,J＝5,1
4Hz）,2.16（s,3H）,3.18（dd,1H,J＝7,14Hz）,3.57
（q,2H,J＝8Hz）,3.85（m,2H）,4.64（s,2H）,5.02（s,
2H）,5.14（m,1H）,5.40（s,1H）,7.00（dd,1H,J＝5,7H
z）,7.24−7.60（m,3H）,7.77（d,1H,J＝8Hz）,7.92−
8.16（m,2H）,8.56（s,1H）,9.17（s,1H） MS（m/e）;497（M⁺） 参考例１ 化合物KT5556（IIa）、227mg（0.5mmol）のエタノー
ル20ml懸濁溶液に塩化チオニル1mlを加え、加熱還流し
た。２時間および４時間後さらに塩化チオニルを1mlず
つ加え、延べ８時間加熱還流した。反応混合物中の揮発
性物資を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精
製し、淡黄色粉末状の化合物a160mg（66％）を得た。

融点 193〜195℃（アセトン−メタノール） NMR（DMSO-d₆）δ;9.22（d,1H,J＝7.6Hz）,8.1−7.85
（m,3H）,7.55−7.25（m,4H）,7.11（dd,1H,J＝4.9,7.3
Hz）,5.04（d,1H,J＝17.7Hz）,4.98（d,1H,J＝17.7H
z）,4.40（m,2H）,3.38（dd,1H,J＝7.3,13.9Hz）,2.17
（s,3H）,2.02（dd,1H,J＝4.9,13.9Hz）,1.43（t,3H,J
＝7.1Hz） MS（m/e）;481（M⁺） IR（KBr） 3430,1730,1675,1635,1590,1460,745cm^-1 参考例２ K252、184mg（0.4mmol）のDMF2ml溶液を氷冷し、50％
油性水素化ナトリウム19.2mg（0.4mmol）を加えた。20
分後、ヨウ化メチル25μｌ（0.4mmol）を加え、さらに
１時間攪拌した。反応混合物にクロロホルム20mlを加
え、この溶液を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下に留去して得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム）により精製
して、淡黄色粉末状の化合物b65mg（34％）を得た。

融点 250〜252℃（ジクロルメタン−メタノールより再
結晶） NMR（CDCl₃）δ;9.42（d,1H,J＝8Hz）,8.1−7.85（m,
2H）,7.7−7.2（m,5H）,7.03（dd,1H,J＝5,7Hz）,5.08
（s,2H）,4.05（s,3H）,3.37（dd,1H,J＝7,14Hz）,3.13
（s,3H）,2.21（s,3H）,ca.2.20（dd,1H） MS（m/e）;481（M⁺） 参考例３ 化合物（IIa）、4.53g（10mmol）の無水ピリジン50ml
溶液に、無水酢酸1.42ml（15mmol）を加え、室温で１時
間攪拌した。反応混合物中の溶媒を減圧下に留去し、残
渣に1N塩酸50mlを加え攪拌した。不溶物をろ取し、1N塩
酸、次いで水で洗浄した。減圧下に乾燥して、淡黄色粉
末状の化合物c4.79g（97％）を得た。

融点 267〜270℃ NMR（DMSO-d₆＋CDCl₃）δ;9.36（d,1H,J＝8Hz）,8.2
−7.7（m,3H）,7.7−7.25（m,4H）,7.27（dd,1H,J＝5,7
Hz）,5.07（s,2H）,3.98（dd,1H,J＝7,14Hz）,2.35（s,
3H）,2.12（dd,1H,J＝5,14Hz）,1.72（s,3H） IR（KBr） 3430,1750,1680,1640,1590,1460,1235,745
cm^-1 参考例４ 化合物c 2.5gの塩化チオニル60ml溶液を２時間加熱還
流した。反応溶液中の塩化チオニルを減圧下に留去し、
固体残渣にエチルエーテル40mlを加え攪拌した。不溶物
をろ取し、エチルエーテルで洗浄後、減圧下に乾燥し
て、淡黄色粉末状の化合物d 2.29g（88％）を得た。

参考例５ Ｋ−252、7.01g（15mmol）の無水THF100ml溶液を氷冷
し、これに水素化リチウムアルミニウム1.14g（30mmo
l）を加え、室温で２時間攪拌した。メタノールを加え
て過剰の還元剤を分解した後、反応混合物をセライトを
通してろ過した。ろ液を1N塩酸、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム−メタノール）で精製して、淡黄色粉末状の化合
物e 5.34g（81％）を得た。

融点 266〜275℃（メタノールより再結晶） NMR（DMSO-d₆＋CDCl₆）δ;9.24（d.1H,J＝8Hz）,8.2
−7.7（m,3H）,7.6−7.0（m,4H）,6.74（dd,1H,J＝5,7H
z）,4.90（d,1H,J＝18Hz）,4.69（d,1H,J＝18Hz）,4.13
（d,1H,J＝11Hz）,3.91（d,1H,J＝11Hz）,3.29（dd,1H,
J＝7,14Hz）,2.38（dd,1H,J＝5,14Hz）,2.19（s,3H） MS（m/e）;440（M⁺＋１） 参考例６ 化合物e2.49g（5.7mmol）の無水THF30ml溶液に、ｐ−
トルエンスルホニルクロリド2.70g（14.2mmol）トリエ
チルアミン1.97ml（14.2mmol）およびN,N−ジメチルア
ミノピリジン0.69g（5.7mmol）を加え、室温で一晩攪拌
した。反応混合物にTHF100mlを加えた溶液を酸・アルカ
リ洗浄した。溶媒を減圧下に留去した残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノー
ル）で精製して、淡黄色粉末状化合物f 1.11g（33％）
を得た。

融点 207〜210℃ NMR（DMSO-d₆＋CDCl₃）δ;9.24（d,1H,J＝8Hz）,8.15
−7.8（m,3H）,7.65−7.2（m,4H）,6.62（dd,1H,J＝5,7
Hz）,4.95（d,1H,J＝10Hz）,4.80（d,1H,J＝10Hz）,4.4
5（s,2H）,3.05（dd,1H,J＝7,14Hz）,2.55（s,3H）,2.3
6（dd,1H,J＝5,14Hz）,2.12（s,3H） MS（m/e）;422〔M⁺−167（OTs）〕 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 推定値（％） 66.77 4.59 7.08 実測値（％） 66.74 4.45 7.26 IR（KBr） 3430,1670,1640,1595,1460,1175,745cm^-1 参考例７ 化合物f 594mg（1.0mmol），アジ化ナトリウム130mg
（2.0mmol）のDMF6ml溶液を室温で一晩攪拌した。反応
混合物にTHF 50mlを加えた溶液を酸・アルカリ洗浄し
た。溶媒を減圧下に留去した残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製
して、淡黄色粉末状化合物g 405mg（87％）を得た。

融点 218〜223℃（THF−メタノール） NMR（DMSO-d₆＋CDCl₃）δ;9.31（d,1H,J＝8Hz）,8.15
−7.2（m,7H）,6.87（dd,1H,J＝5,7Hz）,5.00（s,2H）,
3.99（d,1H,J＝13Hz）,3.56（d,1H,J＝13Hz）,3.21（dd
1H,J＝7,14Hz）,2.37（dd,1H,J＝5,14Hz）,2.19（s,3
H） MS（m/e）;465（M⁺＋１） IR（KBr） 3430,2100,1670,1640,1590,1460,745cm^-1 参考例８ 化合物g232mg（0.5mmol），無水THF7ml溶液に、水素
化リチウムアルミニウム114mg（3.0mmol）を加え、室温
で２時間攪拌した。反応混合物にTHF30mlを加え、セラ
イトを通しろ過し、ろ液を酸・アルカリ洗浄した。溶媒
を減圧下に留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製して、淡
黄色粉末状の化合物ｈ 68mg（31％）を得た。

融点 ＞300℃（メタノール） NMR（DMSO-d₆＋CDCl₃）δ;9.21（d,1H,J＝7.9Hz）,8.
1−7.7（m,3H）,7.55−7.25（m,4H）,7.00（dd,1H,J＝
5.2,7.4Hz）,5.04（d,1H,J＝17.5Hz）,4.97（d,1H,J＝1
7.5Hz）,3.25（dd,1H,J＝7.4,13.6Hz）,3.13（d,1H,J＝
12.9Hz）,2.88（d,1H,J＝12.9Hz）,2.12（s,3H）,1.91
（dd,1H,J＝5.2,13.6Hz） MS（m/e）;439（M⁺＋１） IR（KBr） 3440,1665,1640,1590,745cm^-1 参考例９ Ｋ−252、2g（4.2mmol）をTHF10mlを溶解し、無水酢
酸4mlおよびジメチルアミノピリジン2.6gを加え室温下
一晩攪拌した。反応溶液を２％塩酸水溶液、飽和食塩水
溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム）にて精製し、化合物ｉ、2.
12g（94％）を淡黄色粉末として得た。

NMR（CDCl₃）δ;1.76（s,3H）,2.03（dd,1H,J＝5,14H
z）,2.16（s,3H）,2.56（s,3H）,3.86（dd,1H,J＝7,14H
z）,3.98（s,3H）,5.07（s,2H）,6.93（dd,1H,J＝5,7H
z）,7.14−7.66（m,5H）,7.80−8.00（m,2H）,9.02（d,
1H,J＝8Hz） 参考例10 参考例６で得られる化合物ｆ、1700mg（2.9mmol）の
無水THF50ml溶液を氷冷し、60％油性水素化ナトリウム2
28mg（5.8mmol）を加え、室温で2.5時間攪拌した。反応
溶液を酸・アルカリ洗浄した。溶媒を減圧下に除去した
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム−メタノール）で精製して、淡黄色粉末状の化合物
ｊ、884mg（73％）を得た。

融点 292〜296℃（分解） NMR（DMSO-d₆）δ;9.31（d,1H,J＝7.5Hz）,8.1−7.75
（m,3H）,7.55−7.3（m,4H）,7.22（dd,1H,J＝1.0,6.0H
z）,5.00（s,2H），約3.35（dd,1H）,3.29（d,1H,J＝4.
4Hz）,3.03（d,1H,J＝4.4Hz）,2.46（s,3H）,2.00（dd,
1H,J＝1.0,14.7Hz） MS（m/e）;421（M⁺） 参考例11 10％ヒドロキシプロピルセルロース溶液を化合物44、
100g、乳糖40g、コーンスターチ18gおよびカルボキシメ
チルセルロースカルシウム10gよりなる混合物に加え、
練合する。練合物を1.0mmのスクリーンを有する押出造
粒機で造粒し、60℃で乾燥する。乾燥造粒物を16メッシ
ュの篩で篩分けし、ステアリン酸マグネシウムを篩過物
に添加して錠剤様顆粒を調製する。ついで常法により8m
m径で１剤（170mg）あたり100mgの化合物44を含む錠剤
を得る。

実験例１ 代表的化合物（Ｉ）のＣ−キナーゼ阻害活性を、Y.Ni
shizukaらの方法〔J.Biol.Chem.,257,13341（1982）〕
準じて測定した。試験化合物の濃度を変え、酵素活性を
50％阻害する化合物濃度（IC₅₀）を求めた。結果を第３
表に示す。

第３表 合成化合物のＣ−キナーゼ阻害活性 実験例２ 代表的化合物（Ｉ）のヒスタミン遊離抑制作用を以下
のようにして調べた。

体重150〜180gのラットを乾エーテル麻酔下に放血致
死せしめ、Sullivanらの方法〔J.Immunol.,114,1473（1
975）〕に準じて作製した肥満細胞用培養液（mast cell
medium）（MCMと略記、組成:150mM NaCl,3.7mM KCl,3m
M Na₂HPO₄,3.5mM KH₂PO₄,1mM CaCl₂,5.6mMグルコース,
0.1％牛血清アルブミン,10U/mlヘパリン）、6ml/animal
を腹腟内に注入した。腹部を２分間マッサージした後、
開腹し腹腟内浸出液を採取した。６匹より集めた浸出液
を４℃,100×ｇで５分間遠心分離後、沈渣に適量の水冷
MCMを加えて３回洗浄し、最終的には肥満細胞数が約３
×10⁴cells/mlとなるように細胞浮遊液（peritoneal ex
udate cells,PECと略記）を調製した。なお、肥満細胞
の同定は0.05％トルイジンブルーで細胞内顆粒を染色す
ることにより行った。このようにして得たPEC 1mlを37
℃,10分間プレインキュベートした後、種々の濃度の被
検薬液0.1mlを加えて10分間インキュベートし、フォス
ファチジル−Ｌ−セリン100μg/mlおよびコンカナバリ
ンA 1000μg/mlそれぞれ0.1mlを加えてさらに15分間イ
ンキュベートした。氷冷した生理食塩水3mlを加えて反
応を停止後、４℃、1100×ｇで10分間遠心分離して上清
と沈渣を得た。上清および沈渣のヒスタミン量は小松の
方法〔アレルギー 27,67（1978）〕に従い蛍光法で測
定した。ヒスタミン遊離率は細胞の総ヒスタミン量に対
する上清のヒスタミン量の百分率として表した。また次
式により被検薬液のヒスタミン遊離抑制率を算出した。

試験化合物の濃度を変え、ヒスタミン遊離を50％抑制
する化合物濃度（IC₅₀）を求めた。結果を第４表に示
す。

実験例３ 本発明により得られた化合物の細胞生育阻害活性につ
いて以下の方法によって試験し、結果を第５表に示す。

（１）MCF7細胞生成阻害試験： 96穴マイクロタイタープレートに、10％牛胎児血清10
μg/mlインシュリン10^-8Ｍエストラジオールを含むRPMI
1640培地で4.5×10⁴個/mlに調製したMCF7細胞を0.1mlず
つ各ウエルに分注する。炭酸ガスインキュベーター内で
一晩37℃下培養後培養液により適宜希釈した被験サンプ
ルを0.05mlずつ加える。72時間接触の場合には、このま
ま細胞を炭酸ガスインキュベーター内で細胞を培養後、
培養上清を除去し、PBS（−）で一回洗浄後、新鮮な培
地を0.1mlずつ各ウエルに加え炭酸ガスインキュベータ
ー内で37℃下、72時間培養する。培養上清を除去後、0.
02％ニュートラルレッドを含む培養液を0.1mlずつ各ウ
エルに加え37℃下、１時間炭酸ガスインキュベーター内
で培養し細胞を染色する。培養上清を除去後、生理食塩
水で１回洗浄し、0.001N塩酸/30％エタノールで色素を
抽出後、マイクロプレートリーダーにより550nmの吸収
を測定する。無処理細胞と既知濃度の薬剤で処理した細
胞の吸収を比較することにより、細胞の増殖を50％阻害
する薬物濃度を算出し、それをIC₅₀とする。

（２）HeLaS₃細胞生育阻害試験： 96穴マイクロタイタープレートに10％牛胎児血清2mM
グルタミンを含むMEM培地で３×10⁴個/mlに調製したHeL
aS₃細胞を0.1mlずつ各ウエルに分注する。

（１）におけるウエル分注後と同様に行う。

（３）COLO320DM細胞生育阻害試験： 96穴マイクロタイタープレートに、10％牛胎児血清10
0u/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシンを含む
RPMI 1640培地で10⁵個/mlに調製したCOLO320DM細胞を0.
1mlずつ各ウエルに分注する。以下（１）と同様に行
い、細胞の算出はミクロセルカウンターにより行う。無
処理細胞と、既知濃度の薬剤で処理した細胞の細胞数を
比較することにより細胞の増殖を50％阻害する薬物濃度
を算出し、それをIC₅₀とする。

発明の効果 本発明によれば化合物（Ｉ）およびその薬理的に許容
される塩はＣ−キナーゼ阻害活性、抗ヒスタミン遊離抑
制活性、血小板凝集抑制活性、抗炎症活性および細胞生
育阻害活性等を有し、抗アレルギー剤、抗血栓剤、抗炎
症剤および抗腫瘍剤等の活性成分として有用であると期
待される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 岩橋 和幸 東京都町田市玉川学園１―22―16 (72)発明者 佐藤 章 東京都町田市木▲曽▼町1880―30 (72)発明者 河西 政次 神奈川県藤沢市鵠沼松ヶ岡３―12―15 (72)発明者 小林 英二 東京都足立区栗原２―11―21―706 (72)発明者 森本 眞 静岡県駿東郡長泉町下土狩203―５ (72)発明者 秋永 士朗 静岡県駿東郡長泉町下土狩1188 審査官 鶴見 秀紀

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 ｛式中、R¹およびR²は同一または異なって、水素、メチ
   ル、ヒドロキシメチル、低級アルコキシルメチル、低級
   アルキルチオメチル、低級アルキルスルフィニルメチ
   ル、ニトロ、ブロム、低級アルカノイル、ヒドロキシ、
   低級アルカノイロキシ、低級アルコキシ、-NR⁴R⁵（式
   中、R⁴およびR⁵は一方が水素で他方が水素、低級アルカ
   ノイル、カルバモイル、低級アルキルアミノカルボニル
   またはフェニルアミノカルボニルであるか、両者とも低
   級アルキルである）、スルホン酸、-SO₂NR⁶R⁷（式中、R
   ⁶およびR⁷は同一または異なって水素、低級アルキルま
   たは隣接する窒素原子と共に複素環を形成する基であ
   る）、-OCOOR⁸（式中、R⁸は低級アルキルまたは置換も
   しくは非置換のフェニルである）または-OCONR⁶R⁷（式
   中、R⁶およびR⁷は前記と同義である）を表わし、R³は水
   素、塩素、低級アルカノイル、カルバモイルまたは低級
   アルキルを表わし、Ｘはヒドロキシメチル、ホルミル、
   カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキ
   ルヒドラジノカルボニル、-CH=N-R⁹〔式中、R⁹はヒドロ
   キシ、カルバモイルアミノ、-NR⁶R⁷（式中、R⁶およびR⁷
   は前記と同義である）、グアニジノまたは２−イミダゾ
   リルアミノである〕、-CONHR¹⁰（式中、R¹⁰はα−アミ
   ノ酸のアミノ基を除く残基であって、該アミノ酸のカル
   ボキシル基は低級アルキルまたはベンジルでエステル化
   されていてもよい）、-CH₂OCOR¹¹（式中、R¹¹はα−ア
   ミノ酸のカルボキシル基を除く残基であって、該アミノ
   酸のアミノ基はベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブ
   トキシカルボニルで保護されていてもよい）または を表わし、Ｙはヒドロキシ、低級アルカノイロキシ、カ
   ルバモイルオキシまたは低級アルコキシを表わし、また
   はＸとＹが一体となって−Ｙ−Ｘ−として−Ｏ−Ｃ（CH
   ₃）₂−Ｏ−CH₂−， （式中、R¹²は低級アルキルである）である。 ただし、Ｘがヒドロキシメチル、カルボキシルまたは低
   級アルコキシカルボニルの場合、R¹、R²およびR³の内少
   なくとも１つは水素以外の基であり、この内R¹およびR²
   が水素でR³がアセチルの場合、同時にＸがメトキシカル
   ボニルでＹがアセトキシではなく、またR¹がブロムでR²
   が水素またはブロムの場合、同時にR³が水素、Ｘがメト
   キシカルボニル、Ｙがヒドロキシではない｝で表わされ
   るＫ−252誘導体およびその薬理的に許容される塩。