JPH07101856A - 口腔乾燥症状軽減の為の固形調剤形態製造物 - Google Patents

口腔乾燥症状軽減の為の固形調剤形態製造物

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JPH07101856A JP6054421A JP5442194A JPH07101856A JP H07101856 A JPH07101856 A JP H07101856A JP 6054421 A JP6054421 A JP 6054421A JP 5442194 A JP5442194 A JP 5442194A JP H07101856 A JPH07101856 A JP H07101856A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は、口腔乾燥症侯群の救済・症状の軽
減の為の、固形調剤形態製造物に関し、本発明によっ
て、口腔乾燥症状を軽減することができる固形調剤形態
製造物を提供する事が出来る。 【構成】 薬学的に許容されている実質的に非齲蝕性の
担体中に、ポリエチレンオキサイドを含む潤滑ポリマー
および唾液促進剤を含んでなる、固形調剤形態製造物で
ある。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、口腔乾燥症侯群の救済
・症状軽減の為の、固形調剤形態製造物に関する。更に
詳しくは、薬学的に許容されている実質的に非齲蝕性担
体中に、ポリエチレンオキサイドを含む潤滑ポリマーお
よび唾液促進剤を含んでなる、固形調剤形態製造物に関
する。
【０００２】
【従来の技術】ゼロストミア（Ｘｅｒｏｓｔｏｍｉａ、
口腔乾燥症）は唾液流出不全の結果によるものであり、
様々な状態や原因となる薬品に関連している。状態とし
ては、シッカ症侯群（シェーグレン症侯群）、乾腺症、
多腺機能障害、等のような病的な状態の結果であること
がある。１９８６年の国際歯科研究学会報文によれば、
３００以上の通常使用される薬品が副作用として口腔乾
燥を挙げており、その中で最も有力なものとして、鎮痛
剤、鎮静剤、利尿剤や店頭取引の抗ヒスタミン剤でさえ
含んでいると同時に、昇圧薬や抗うつ薬がある。更に、
頭部・頸部の腫瘍に対する放射線治療の様な処置も口腔
乾燥の感覚を生じさせる。また、年齢やストレスもゼロ
ストミアに連係している。
【０００３】唾液流出不全はしばしば、口内の舌を焼く
ような感覚、会話、食事、味覚等の困難さと言ったよう
な症侯群に原因が有る。それは粘膜伝染症、バクテリア
性唾液腺炎、歯周病、および歯の齲蝕へと導くことも有
る。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】口腔乾燥患者は様々な
自己治癒処置を適用している。しかし何れも十分なもの
ではない。水分や人工唾液のような液体治療は、短期間
は効果が有り、人工唾液は天然唾液と同じ様な内容であ
るがまずい。シトリックリンヅやハードキャンディのよ
うな固形助剤は歯のエナメル質を損傷することがあり、
また潤滑の慰めにはあまりならない。
【０００５】ヤボランジ誘導体のピロカルピンは、成功
した唾液促進剤（催唾剤）として使用されている。しか
し、その薬品は、過剰涙や過剰粘液分泌鼻のような非特
異的系統的副作用の様なことを奏することで知られてい
るムスカリン性作動薬である。その薬品はまた使用を誤
ると、心臓停止の危険性も有している。
【０００６】文献には様々な口腔乾燥の不快感を和らげ
る試みが為されている。米国特許第４，０８８，７８８
号に記載されているようないくつかのものは、唾液を出
すことを誘発する咀嚼の刺激を使用しており、また米国
特許第４，４００，３７２号にあるいくつかのものは、
咀嚼と味覚の刺激を奏するよう酸を含有するチューイン
グガムを使用している。米国特許第５，１５６，８４５
号には、酸味を付け、口腔乾燥を軽減するよう味覚の刺
激を採用したトローチを教示しており、また歯の再ミネ
ラル化を奏するよう、フッ素源を含んでいる。米国特許
第４，２６５，８７７号には同様の目的からフッ素源を
含むチューイングガムを記載している。
【０００７】ハッチンソンはニュージーランド薬学、
７：３０、１９８７において、人工唾液錠剤の開発を記
述している。彼は人工唾液を使用していたが、それは
「無いよりはまだまし」程度の特徴であった。その理由
は、短時間後に型の成長を支持しており、奏される効果
は液体が連続的にでるまでは一時的なものであり、それ
は極めて社会生活上不便なものであり、製品に使用され
ているソルビトールは舌と粘膜に刺激や痛覚を生じさせ
る。２％溶液としてポリエチレンオキサイドが有効的に
使用されていたことは記すべきことであるが、ハッチン
ソンは、ゆっくり舐めた時に、少量の水を要し、口内で
溶解し、粘膜を被覆し、口腔乾燥症を軽減するような錠
剤を調整しようとすすめた。ポリエチレンオキサイド単
独あるいはクエン酸と組合わせた７０〜９０％のポリエ
チレンオキサイド（着香料、甘味料有り無しで）を含む
組成が調整された。「幾つかの悲惨な結果」の後に、多
分周囲からの水分吸収によるものであろう錠剤の流れ特
性を阻害するようであったので、クエン酸が取り除かれ
た。
【０００８】ハッチンソンは明らかにクエン酸に何の利
点も見いだしておらず、その組成の困難さからその使用
を取り止めた。その一方で本発明では、もし適当に組成
してやれば、ポリエチレンオキサイドとクエン酸の両方
を採用することによって、口腔乾燥症侯群救済・症状軽
減をするのに非常に効果的な製品を生み出すことが出来
ることを発見した。
【０００９】従って、本発明の目的は、口腔乾燥症侯群
を助けるのに有効な新規な組成物を提供することであ
る。利点のこの目的および他の目的は以下の記載から当
業者に対し明らかにされていく。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明は、口腔乾燥症状
の軽減の為の、固形調剤形態製造物に関する。更に詳し
くは、薬学的に許容されている実質的に非齲蝕性担体中
に、ポリエチレンオキサイドを含む潤滑ポリマーおよび
唾液促進剤を含んでなる、固形調剤形態製造物に関す
る。
【００１１】本発明によって、口腔乾燥症の軽減の為の
固形調剤形態製造物を提供する事が出来る。固形調剤形
態は、トローチ、タブレット、チューイングガム、錠剤
等の形態であり、ポリエチレンオキサイドを含む潤滑ポ
リマー、唾液促進剤、および薬学的に認可され実質的に
非齲蝕性の担体である３種の基本的な構成要素を含んで
なるものである。組成物は好ましくはミネラルイオン源
や、フッ素源となるものを含んでいてもよい。
【００１２】本発明の製造物においては、従来公知の非
齲蝕性あるいは低齲蝕性、即ち実質的に非齲蝕性である
ような担体物質あるいは組成物を使用することが出来
る。それゆえ、ここではトローチ、タブレット、チュー
イングガム、錠剤等の組成中に使用される担体物質が用
いられる。使用される非齲蝕性あるいは低齲蝕性ポリオ
ールの例としては、マンニトール、ガラクチトール、イ
ソマルトース等があげられる。好ましい担体は、約１０
〜１００％のソルビトール、好ましくは約４０〜９８
％、最も好ましくは約８０〜９７％に、キシリトールを
０〜９０％、好ましくは２〜６０％、最も好ましくは３
〜２０％を組合わせた構成のものである。担体は経口固
形調剤形態中、約２０〜９９％、好ましくは約８５〜９
８％を構成するものである。
【００１３】本発明に使用される唾液促進剤（催唾剤）
は、口内ｐＨを歯の脱ミネラル化を生じるに十分な程度
に低くすることが出来るような、薬学的に許可されてい
る有機酸である。例としては、クエン酸、リンゴ酸、ア
スコルビン酸、フマール酸等があげられる。クエン酸が
その中でも好ましい薬剤である。唾液促進剤は一般的
に、組成物の約０．１〜２％、好ましくは約０．２〜
１．５％の量で存在する。その結果として、本発明の組
成物は５０％水溶液の状態では、約３〜５のｐＨ値を示
す。
【００１４】本発明の組成物は、潤滑目的のポリマーを
約０．００１〜５０％で、好ましくは０．０１〜５％の
量で含んでいる。潤滑ポリマーは、通常、８，０００〜
４，０００，０００、好ましくは約２００，０００〜
４，０００，０００の分子量を有するポリエチレンオキ
サイド（ＰＥＯ）を含むものである。ポリエチレンオキ
サイドは単独であるいは、ムチン、セルロースガム、ポ
リカルボフィル等の他の潤滑ポリマーとの組合わせで使
用することが出来る。もしそれらが含まれる場合には、
他のポリマーは組成物の約５％まで、好ましくは約２％
まで含ますことが出来る。ポリエチレンオキサイドは、
天然唾液中で潤滑を行う糖蛋白質のレベルでのその優れ
た潤滑特性やムチンとともに連係化合物を形成するその
能力から、口腔内での使用に特別に適している。
【００１５】本組成物は歯の脱ミネラル化を引き起こす
傾向を有するから、好ましくはミネラルイオン源やフッ
素源となるものを含有する。ミネラルイオンは一般に唾
液中に存在するものであり、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウム、マグネシウム、リン酸等のイオンを含む。ミ
ネラル源としては約０．１〜１５％、好ましくは約０．
３〜１０％の量で存在する。フッ素は通常０．１〜１０
０ｐｐｍ、好ましくは約１〜５ｐｐｍの量で存在する。
組成物は通常の固形調剤形態物質に含まれる他の要素を
含むことも出来、その例としては着香料、着色料等があ
る。
【００１６】臨床試験は様々な口腔乾燥対策製品の効果
を評価すべく行われた。第１段階として、５種類の経口
リンス、１種のトローチおよび２種のチューイングガム
が較べられた。協力者には、試験の初めと１週間使用後
の被験物に対して９点スケールで評価をするよう要請し
た。結果は平均化され、それからはトローチの形態が最
も好ましいことが判った。結果の一部を以下の表１に示
す。表中、セルロースガムを含む市販の経口リンスと、
クエン酸、市販の豚のムチン、ポリエチレンオキサイド
の３者を含むトローチが比較されている。
【００１７】
【表１】
【００１８】トローチは、乾燥性においてほぼ２倍のレ
ベルであり（３１．５％対１６．１％）、全体として３
種の評価点（乾燥性、食べ易さ、話し易さ）での組み合
わさった改良得点は、トローチで１５％であったのに対
し、経口リンスでは９．７％でしかなかった。トローチ
の味の点は全般的に「適度に好ましい」であったのに対
し、経口リンスは「普通」であった（９点スケール評価
で７．６対５．０）。
【００１９】７種の異なったトローチ組成物と１種のゲ
ル組成物がそれから試験された。クエン酸およびポリエ
チレンオキサイドを含むトローチは、クエン酸のみを含
むトローチに較べ、口腔乾燥症侯群に対しより効果的で
あることが判った。以下の表２にその結果を示す。
【００２０】
【表２】
【００２１】全体として、４種の評価点（乾燥性、食べ
易さ、話し易さ及び乾燥性の違和感の程度）での組み合
わさった改良得点は、クエン酸単独のトローチが４．６
であったのに対し、クエン酸／ポリエチレンオキサイド
を含むトローチでは１２．８であった。さらに両試薬を
含むトローチは、クエン酸単独のトローチよりも唾液流
出に対する刺激の点でより好ましいことが判った。この
結果は以下の表３に示す。
【００２２】
【表３】
【００２３】この表３の結果において、流速は、耳下腺
と顎下腺／舌下腺の半分の流速の総和を元に、ｍＬ／分
で表されている。変化％は刺激無し時の流速からの変化
量を示す。
【００２４】クエン酸のみを含有するトローチではあわ
さった唾液流出で２倍以上であるが、ポリエチレンオキ
サイドの添加で唾液流出は４倍以上になった。
【００２５】生体外での脱ミネラル化／再ミネラル化の
研究が、歯のエナメル質に関する本製品の安全性として
の特徴を確立すべく行われた。あるｐＨサイクリングプ
ロトコルが確立され、その中では、エナメル試料は試験
製品（５０％溶液の形態）への５〜１５分間浸漬によっ
て次に行われるデミネラル化する酢酸溶液に約６時間浸
漬され、それから約１７時間ミネラル化溶液に浸漬さ
れ、その後順次１４日の期間行われる。エナメルはそれ
から横断ミクロ硬さ試験によって２つの深さで試験さ
れ、あわせて走査電子顕微鏡での観察が行われた。０．
０５％フッ化ナトリウムリンスが基準として使用され、
顕著な脱ミネラル化は起きていなかった。ミネラル要素
無しのトローチでは、市販のソルビトールベースのキャ
ンディが脱ミネラル化が起きていたのに対し、同様に脱
ミネラル化が起きていた。ポリエチレンオキサイドとク
エン酸とミネラル源を含むトローチは、他のトローチよ
りも実質的に低い脱ミネラル化の程度しか観察されなか
った。行われた試験は、本発明のトローチよりも約１０
０倍フッ素を含むフッ素リンスや歯磨き粉処理に対し調
整された。本願発明において以外に、ｐｐｍレベルでフ
ッ素を含有する製品で酢酸によって生じた深刻な損傷を
回復することは不可能であった。それにも拘らず、本発
明のミネラル含有トローチは、脱ミネラル化試薬の不利
な効果を釣り合わすに十分な保護効果を提供できるよう
に思われる。走査電子顕微鏡からは、フッ素、カルシウ
ム、リン酸を含有する試験トローチの優位性を目視で確
認できた。
【００２６】トローチは以下の様なハードキャンディ製
造に於ける通常の手順で調整された。キシリトール及び
ミネラル源有りあるいは無しでフッ素源を含む市販のソ
ルビトール溶液は、大気圧下あるいは減圧下で約１６０
℃に加熱された。溶融物は約１２５℃に冷却され、溶融
物を攪拌すると同時にクエン酸が添加された。１０５℃
で、潤滑ポリマーが分割されたソルビトール溶液に懸濁
され、溶融物を攪拌すると同時に添加された。練薬は冷
却され、温度が８０〜９０℃の範囲になった時に、アモ
ルファス結晶ソルビトールの核形成に通常の粒子経の種
ソルビトール粉が約０．０１〜１％、好ましくは０．１
〜０．５％の量で添加される。得られた溶融混合物は温
度が７５〜９０℃の範囲の間に型に入れられ、それから
３０分から５時間の間、硬化される。硬化時間はトロー
チ組成物に含まれる要素や、その大きさ（通常０．５〜
５ｇ程度）、型のタイプに応じて決定される。本発明に
よるトローチ組成物の例としては以下の実施例１から４
に述べられている組成である。なお、ミネラルと書かれ
ているものは塩化カリウム、リン酸カリウム、塩化ナト
リウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムからなって
おり、またフッ素源としてはフッ化ナトリウムを使用し
た。
【００２７】
【実施例】
実施例１ ％(wt/wt) ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ミネラル（フッ素２ｐｐｍ含有） ０．９ ＰＥＯ（分子量4,000,000 ） ０．７ クエン酸 ０．７ 水 ２．５ 香料、着色料 ０．３ ソルビトール溶液 残部（１００となる） ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
【００２８】実施例２ ％(wt/wt) ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 水素化処理澱粉加水分解物 ２０．０ ミネラル（フッ素１ｐｐｍ含有） ０．９ ＰＥＯ（分子量200,000 ） １．５ リンゴ酸 ０．５ 水 ２．０ 香料、着色料 ０．２ ソルビトール溶液 残部（１００となる） ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
【００２９】実施例３ ％(wt/wt) ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ミネラル（フッ素５ｐｐｍ含有） ０．９ ＰＥＯ（分子量600,000 ） ０．７ アスコルビン酸 ０．３ クエン酸 １．０ 水 ２．５ 香料、着色料 ０．４ キシリトール １０．０ ソルビトール溶液 残部（１００となる） ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
【００３０】実施例４ ％(wt/wt) ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ミネラル（フッ素３ｐｐｍ含有） ０．９ ＰＥＯ（分子量4,000,000 ） ０．７ ＰＥＯ（分子量9,000 ） ３０．０ フマール酸 ０．２ 水 ３．０ 香料、着色料 ０．４ キシリトール ３０．０ ムチンＭＸ（キシリトール中、豚） １．５ ソルビトール溶液 残部（１００となる） ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
【００３１】実施例５ タブレットとして、以下の組成の混合物が約２０キロニ
ュートンの圧縮力で圧縮され製造された。 ％(wt/wt) ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 混合デキストリン ４２．０ ミネラル（フッ素４ｐｐｍ含有） ０．２ クエン酸 ２．０ 香料、着色料 ０．２ タルク ０．９ ＰＥＯ（分子量4,000,000） ０．５ ＰＥＯ（分子量200,000） ０．１ ソルビトール 残部（１００となる） ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
【００３２】チューイングガムを製造するように、以下
の構成要素を昇温下で混合した。 ％(wt/wt) ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ チューイングガムベース（ドライフュス社製） ２４．０ 水素化処理澱粉加水分解物 １１．５ ムチンＭＳ（キシリトール中、豚） ６．０ 水 １．９ 香料、着色料 ０．４ グリセリン １．０ カプセル化クエン酸（バルケム社製） ０．５ ＰＥＯ（分子量4,000,000） ０．５ ＰＥＯ（分子量600,000） ０．１ レシチン ０．４ 粉末クエン酸 ０．４ ミネラル（フッ素１ｐｐｍ含有） ０．３ カルシウムサッカリン ０．１ ソルビトール 残部（１００となる） ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
【００３３】以下の組成物を加熱し、溶融キシリトール
（３５０ｇ）に包んだ後に、所望の水分含量となるまで
蒸発させ、錠剤が調整された。得られた混合物は、型に
入れられ、その後に堅くゼリー状密度の製品となるよう
更に蒸発させられた。 ％(wt/wt) ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ゼラチン １００ 水素化処理グルコースシロップ ５００ キシリトール ３５０ クエン酸 ３５ ミネラル（フッ素１ｐｐｍ含有） ９０ ＰＥＯ（分子量600,000） １２ 香料、着色料 ３ 水 ２１５ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
【００３４】
【発明の効果】本発明は、口腔乾燥症侯群の救済・症状
の軽減の為の、固形調剤形態製造物に関し、薬学的に許
容されている実質的に非齲蝕性担体中に、ポリエチレン
オキサイドを含む潤滑ポリマーおよび唾液促進剤を含ん
でなる、固形調剤形態製造物である。本発明によって、
口腔乾燥症状の軽減に非常に有効な固形調剤形態製造物
を提供する事が出来た。
【００３５】本発明は前述の実施態様に関連して記述さ
れているが、多くの他の変更、修飾については当業者に
とって明らかである。また、開示されている実施態様は
本発明の一部であり、それによって制限されない。本明
細書において、特に記載の無い限り、全ての「部」「パ
ーセント」は重量によるものであり、全ての温度は℃で
ある。
フロントページの続き (72)発明者 クー−チェン・イェー アメリカ合衆国 07090 ニュージャージ ー州 ウエストフィールド ゴールド エ ッジ 210 (72)発明者 フランク・ジェイ．セナ アメリカ合衆国 11223 ニューヨーク州 ブルックリン アベニュー ティー 369 (72)発明者 フィル・ジェイ．オーツ アメリカ合衆国 07945 ニュージャージ ー州 メンダム グレンガリイ ドライブ 26 (72)発明者 マニュエル・エム．ローク アメリカ合衆国 07110 ニュージャージ ー州 ナットレイ ハリソン ストリート 260

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 口腔乾燥症侯群の救済・症状軽減の為の
    固形製造物であって、薬学的に認可され実質的に非齲蝕
    性の担体中にポリエチレンオキサイドを含む潤滑ポリマ
    ーと唾液促進剤を含んでなる固形製造物。
  2. 【請求項２】 唾液促進剤が、薬学的に認可されている
    有機酸であることを特徴とする特許請求の範囲第１項に
    記載の固形製造物。
  3. 【請求項３】 薬学的に認可されている有機酸がクエン
    酸であることを特徴とする特許請求の範囲第２項に記載
    の固形製造物。
  4. 【請求項４】 潤滑ポリマーがポリエチレンオキサイド
    を、ムチン、ポリカルボフィル、あるいはセルロースガ
    ムとの混合として含んでいることを特徴とする特許請求
    の範囲第１項に記載の固形製造物。
  5. 【請求項５】 該固形製造物がミネラルイオン源および
    フッ素源を含んでなることを特徴とする特許請求の範囲
    第１項に記載の固形製造物。
  6. 【請求項６】 該固形製造物中に、該唾液促進剤が０．
    １〜２％の量で存在し、該潤滑ポリマーが０．００１〜
    ５０％の量で存在し、ミネラルイオン源が０．１〜１５
    ％の量で存在し、フッ素源が０．１〜１００ｐｐｍの量
    で存在し、担体が２０〜９９％の量で存在する事を特徴
    とする特許請求の範囲第５項に記載の固形製造物。
  7. 【請求項７】 担体がソルビトールを含んでなることを
    特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の固形製造物。
  8. 【請求項８】 担体がキシリトール６０％以下との組合
    わせでソルビトール４０〜９８％を含んでなることを特
    徴とする特許請求の範囲第７項に記載の固形製造物。
  9. 【請求項９】 潤滑ポリマーがポリエチレンオキサイド
    を、ムチン、ポリカルボフィル、あるいはセルロースガ
    ムとの混合として含んでいることを特徴とする特許請求
    の範囲第８項に記載の固形製造物。
  10. 【請求項１０】 該固形製造物がミネラルイオン源およ
    びフッ素源を含んでなることを特徴とする特許請求の範
    囲第９項に記載の固形製造物。
  11. 【請求項１１】 該固形製造物中に、該唾液促進剤が
    ０．１〜２％の量で存在し、該潤滑ポリマーが０．００
    １〜５０％の量で存在し、ミネラルイオン源が０．１〜
    １５％の量で存在し、フッ素源が０．１〜１００ｐｐｍ
    の量で存在し、担体が２０〜９９％の量で存在する事を
    特徴とする特許請求の範囲第１０項に記載の固形製造
    物。
  12. 【請求項１２】 該固形製造物中に、該唾液促進剤が
    ０．２〜１．５％の量で存在し、該潤滑ポリマーが０．
    ０１〜５％の量で存在し、ミネラルイオン源が０．１〜
    １０％の量で存在し、フッ素源が１〜５ｐｐｍの量で存
    在し、担体が８５〜９８％の量で存在する事を特徴とす
    る特許請求の範囲第１０項に記載の固形製造物。
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