JPH07103028B2 - イミダゾール系抗真菌性外用液剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規なイミダゾール系抗真菌性外用液剤に関
し、更に詳細には、皮膚刺激性が少なく、その効果を最
大限かつ持続的に発揮することができ、しかも物理化学
的に安定な外用液剤に関する。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕

従来、真菌等に対する抗菌作用を有するイミダゾール系
抗真菌剤は、抗菌スペクトルが広く、臨床的にも耐性菌
の出現が少ない等の利点を有するため、クリーム剤、ゲ
ル剤、液剤等の剤形として市販されている。

これらのうち、液剤は、一般に他の剤形より展延性に優
れ、特異な部位にも適用できるという特徴を有するが、
アルコールを含有するため皮膚刺激があるという問題が
あり、適切な基剤を選択する必要がある。また、抗菌作
用を高め、治療期間の短縮及び使用回数を減らすことも
要求されるが、このためには展延性を高め良好な放出性
を維持し、かつ貯留効果を高める等、治療における有効
性が最適になるような基剤設計をするなどの必要があ
る。しかしながら、これらの効果は未だ充分に得られて
いなかった。

このため、皮膚刺激性が少なく、優れた効果を充分に発
揮することができる抗真菌性外用液剤が望まれていた。

〔課題を解決するための手段〕

斯かる実情において、本発明者らは鋭意研究を行なった
結果、（Ｅ）−１−〔２−メチルチオ−１−〔２−（ペ
ンチルオキシ）フェニル〕エテニル〕−1H−イミダゾー
ル塩酸塩を有効成分として、特定の基剤に配合した外用
液剤は、皮膚刺激性が少なく、治療効果を持続的に発揮
させることができ、しかも物理化学的に安定であること
を見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、次の（ａ）〜（ｄ） （ａ）（Ｅ）−１−〔２−メチルチオ−１−〔２−（ペ
ンチルオキシ）フェニル〕エテニル〕−1H−イミダゾー
ル塩酸塩 0.1〜5 W/V％ （ｂ）液状油性物質 １〜50W/V％ （ｃ）非イオン性界面活性剤 １〜20W/V％ （ｄ）塩基性物質 0.01〜2 W/V％ を含有することを特徴とするイミダゾール系抗真菌性外
用液剤を提供するものである。

本発明において、有効成分として用いられる（ａ）成分
の（Ｅ）−１−〔２−メチルチオ−１−〔２−（ペンチ
ルオキシ）フェニル〕エテニル〕−1H−イミダゾール塩
酸塩（以下、「化合物Ａ」という）は、細菌、真菌等に
対して優れた抗菌作用を有する既知物質である（特開昭
63−146864号）。

化合物Ａは、全組成中に0.1〜5W/V％（以下、単に％で
示す）、好ましくは0.5〜1.5％配合される。

（ｂ）成分の液状油性物質としては、常温で液体のもの
であれば特に限定されないが、特に飽和脂肪酸エステル
が好ましく、例えばアジピン酸ジイソプロピル、セバシ
ン酸ジエチル、ミリスチン酸イソプロピル等が挙げられ
る。これらは一種又は二種以上を組合わせて用いること
ができ、全組成中に１〜50％、好ましくは５〜40％配合
される。

（ｃ）成分の非イオン性界面活性剤としては、ポリオキ
シアルキレンエステル型又はエーテル型界面活性剤が好
ましく、特にポリオキシエチレン（POE）と飽和脂肪酸
とのエステル型、又はPOEと飽和脂肪族アルコールとの
エーテル型界面活性剤が好ましい。具体的には、POEモ
ノラウレート、POEモノステアレート、POEラウリルエー
テル、POEセチルエーテル、POE硬化ヒマシ油誘導体等が
挙げられる。これらは、全組成中に１〜20％、好ましく
は２〜10％配合される。

（ｄ）成分の塩基性物質としては、例えばアルキルアミ
ン類やモノ、ジもしくはトリアルカノールアミン等の有
機アミン；水酸化アルカリ、炭酸アルカリ等の無機アル
カリ等が挙げられ、このうち特にモノエタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等が好ましい。（ｄ）成
分は、全組成中に0.01〜２％、好ましくは0.1〜0.5％配
合される。

また、本発明の外用液剤は、エタノールを全組成中に５
〜70％、好ましくは30〜60％配合することができ、その
他に精製水を配合するのが好ましい。

本発明の外用液剤は、化合物Ａを配合し、通常の方法に
従って製造することができる。

〔作用〕

本発明の抗真菌性外用液剤は、皮膚への親和性、展延性
に優れ、有効成分の放出が制御されるため、皮膚への貯
留性が高まり、持続的な治療効果を発揮することができ
る。また、塩基性物質を配合することにより、有効成分
の活性を高めるとともに、皮膚刺激性を低減している。

〔発明の効果〕

本発明のイミダゾール系抗真菌性外用液剤は、皮膚刺激
性が少なく、使用感も良好で、優れた治療効果を持続的
に発揮することができ、しかも物理化学的に安定なもの
である。

〔実施例〕

以下、実施例、比較例及び試験例を挙げ、本発明を更に
詳しく説明する。

実施例１ 化合物Ａ 1g セバシン酸ジエチル 15g POE（10）モノラウレート 5g トリエタノールアミン 0.465g エタノール 56g 精製水にて全量 100ml 化合物Ａをエタノールに溶解した後、セバシン酸ジエチ
ル及びPOE（10）モノラウレートを混和する。これに、
適当量の精製水に溶解したトリエタノールアミンを加
え、精製水で全量100mlとして、外用液剤を得た。

実施例２ 化合物Ａ 1g セバシン酸ジエチル 30g アジピン酸ジイソプロピル 10g POE（5.5）セチルエーテル 5g トリエタノールアミン 0.465g エタノール 35g 精製水にて全量 100ml 実施例１と同様にして、外用液剤を製造した。

実施例３ 化合物Ａ 1g セバシン酸ジエチル 30g POE（60）硬化ヒマシ油 5g 水酸化ナトリウム 0.115g エタノール 42g 精製水にて全量 100ml 実施例１と同様にして、外用液剤を製造した。

実施例４ 化合物Ａ 1g ミリスチン酸イソプロピル 10g POE（10）モノラウレート 10g トリエタノールアミン 0.465g エタノール 56g 精製水にて全量 100ml 実施例１と同様にして、外用液剤を製造した。

比較例 化合物Ａ 1g セバシン酸ジエチル 30g POE（10）モノオレエート 5g エタノール 42g 精製水にて全量 100ml 実施例１と同様にして、外用液剤を製造した。

試験例１（有効性試験） 実施例１〜４及び比較例で製造した外用液剤について、
白癬菌感染治療試験を行なった。結果を第１図に示す。

（試験方法） モルモットの背部４箇所を抜毛し、Trichophyton menta
grophytes TIMM 1189株の菌液を接種し、菌接種後５日
目より被験液剤で１日１回、連続14日間塗布し、以下の
基準により病変スコアの判定を行なった。病変スコアが
低いほど有効性が高いことを示す。

＋1:少数個の小さな紅斑や紅斑性丘疹が島状に散在して
認められる状態、又は病変が軽快し新しい体毛が発育し
てきた状態。

＋2:紅斑が感染部位全体に広がり、表皮の剥離を伴う状
態。

＋3:部分的に強い発赤や腫脹の炎症症状が見られ、豊富
に鱗屑が生じる状態。

＋4:肥厚した痂皮の形成が見られる状態。

第１図から明らかなように、本発明の外用液剤は、有効
性が高いことが認められた。

試験例２（安全性試験） 実施例１〜４及び比較例で製造した外用液剤について、
皮膚刺激試験を行なった。結果を第１表に示す。

（試験方法） 市販のパッチテスト用絆創膏（鳥居薬品（株）製）に被
験液剤を塗布し、被験者（健常人28名）の中下背部に48
時間塗布した。除去１時間及び24時間後に、製剤塗布部
位の紅斑度合い（皮膚に対する刺激度合い）を判定し
た。

軽微な紅斑を±、明らかな紅斑を＋とし、全体に対する
割合で示した。

第１表から明らかなように、本発明の外用液剤は、皮膚
刺激性の極めて少ないものであった。

試験例３（安定性試験） 実施例１〜４及び比較例で製造した外用液剤について、
安定性試験を行なった。結果を第２表に示す。

（試験方法） 40℃恒温室にて６箇月間保存し、外観変化及び成分含量
（残存率）について試験を行なった。

第２表から明らかなように、本発明の外用液剤は、物
性、成分ともに安定性に優れたものであった。

【図面の簡単な説明】

第１図は、試験例１における有効性試験の結果を、接種
後日数と病変スコア平均の関係で示す図面である。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次の（ａ）〜（ｄ） （ａ）（Ｅ）−１〔２−メチルチオ−１−〔２−（ペン
   チルオキシ）フェニル〕エテニル〕−1H−イミダゾール
   塩酸塩 0.1〜5 W/V％ （ｂ）液状油性物質 １〜50W/V％ （ｃ）非イオン性界面活性剤 １〜20W/V％ （ｄ）塩基性物質 0.01〜2 W/V％ を含有することを特徴とするイミダゾール系抗真菌外用
   液剤。
2. 【請求項２】液状油性物質が飽和脂肪酸エステルである
   請求項１記載のイミダゾール系抗真菌性外用液剤。
3. 【請求項３】非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチ
   レンと飽和脂肪酸とのエステル型又はポリオキシエチレ
   ンと飽和脂肪族アルコールとのエーテル型非イオン性界
   面活性剤である請求項１記載のイミダゾール系抗真菌性
   外用液剤。