JPH07103045B2 - 非化学修飾γ−グロブリンの加熱処理方法 - Google Patents
非化学修飾γ−グロブリンの加熱処理方法Info
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- JPH07103045B2 JPH07103045B2 JP61204760A JP20476086A JPH07103045B2 JP H07103045 B2 JPH07103045 B2 JP H07103045B2 JP 61204760 A JP61204760 A JP 61204760A JP 20476086 A JP20476086 A JP 20476086A JP H07103045 B2 JPH07103045 B2 JP H07103045B2
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- globulin
- chemically modified
- heat treatment
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2/00—Disinfection or sterilisation of materials or objects, in general; Accessories therefor
- A61L2/02—Disinfection or sterilisation of materials or objects, in general; Accessories therefor using physical processes
- A61L2/04—Heat
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2103/00—Materials or objects being the target of disinfection or sterilisation
- A61L2103/05—Living organisms or biological materials
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- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
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- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、非化学修飾γ−グロブリン含有水溶液の加熱
処理方法に関する。
処理方法に関する。
さらに詳しくは、非化学修飾γ−グロブリンに、特定の
安定化剤を添加し、加熱処理することによる重合体の増
加、抗補体価の上昇を認めず、かつ非化学修飾γ−グロ
ブリンの活性がそこなわれることのない非化学修飾γ−
グロブリン加熱処理方法に関する。
安定化剤を添加し、加熱処理することによる重合体の増
加、抗補体価の上昇を認めず、かつ非化学修飾γ−グロ
ブリンの活性がそこなわれることのない非化学修飾γ−
グロブリン加熱処理方法に関する。
血漿蛋白成分である非化学修飾免疫グロブリンのうち、
特にIgGを主成分とする非化学修飾γ−グロブリン製剤
は、これまで広く各種感染症の予防並びに治療に役立て
られてきたが、熱安定性に欠けること、多種ウイルス、
細菌等の抗体を広く含有している等の理由で加熱殺菌は
施されていない。
特にIgGを主成分とする非化学修飾γ−グロブリン製剤
は、これまで広く各種感染症の予防並びに治療に役立て
られてきたが、熱安定性に欠けること、多種ウイルス、
細菌等の抗体を広く含有している等の理由で加熱殺菌は
施されていない。
しかし、非化学修飾γ−グロブリンを血漿蛋白の分画か
ら得る場合には、肺炎ウイルス等の夾雑ウイルスの混在
を100％否定することはできない。そのため、夾雑ウイ
ルスの不活化方法として加熱殺菌を施すことは充分意義
のあることである。
ら得る場合には、肺炎ウイルス等の夾雑ウイルスの混在
を100％否定することはできない。そのため、夾雑ウイ
ルスの不活化方法として加熱殺菌を施すことは充分意義
のあることである。
しかし、通常の生理的食塩溶液等の水溶液中でこれを行
うと短時間で白濁し、大部分の活性を失い、蛋白分子が
変性してしまうという問題点がある。
うと短時間で白濁し、大部分の活性を失い、蛋白分子が
変性してしまうという問題点がある。
本発明者らは、かかる問題点を解決するために種々検討
を重ね、非化学修飾γ−グロブリンを含有する水溶液に
対して、肝炎ウイルス、エイズウイルス等を不活化する
ための加熱処理を行うに際して、ソルビトールの存在
下、特定範囲のpHおよび低イオン強度下に調整すれば加
熱処理に対する非化学修飾γ−グロブリンの熱安定性が
著しく高まることを見出した。
を重ね、非化学修飾γ−グロブリンを含有する水溶液に
対して、肝炎ウイルス、エイズウイルス等を不活化する
ための加熱処理を行うに際して、ソルビトールの存在
下、特定範囲のpHおよび低イオン強度下に調整すれば加
熱処理に対する非化学修飾γ−グロブリンの熱安定性が
著しく高まることを見出した。
本発明は、上記の知見に基づいて完成されたものであ
り、その要旨は非化学修飾γ−グロブリン含有水溶液に
対して、ソルビトールの存在下、pH5〜６およびイオン
強度0.01以下の低イオン強度下で加熱処理をすることを
特徴とする非化学修飾γ−グロブリン含有水溶液の加熱
処理方法である。
り、その要旨は非化学修飾γ−グロブリン含有水溶液に
対して、ソルビトールの存在下、pH5〜６およびイオン
強度0.01以下の低イオン強度下で加熱処理をすることを
特徴とする非化学修飾γ−グロブリン含有水溶液の加熱
処理方法である。
本発明の非化学修飾γ−グロブリンとは、 自然のままで何らの修飾や変化も受けておらず、従
ってγ−グロブリンのフラグメイトであるFab、Ｆ（a
b′）2、Fc等を含まず、 抗体価の低下がなく、同時に抗体スペクトルの低下
もなく、 抗補体作用（補体結合性）が日本国生物学的製剤基
準で安全とみなされる20単位（CH50値）よりも十分に低
い という諸性状を備えたものをいう。
ってγ−グロブリンのフラグメイトであるFab、Ｆ（a
b′）2、Fc等を含まず、 抗体価の低下がなく、同時に抗体スペクトルの低下
もなく、 抗補体作用（補体結合性）が日本国生物学的製剤基
準で安全とみなされる20単位（CH50値）よりも十分に低
い という諸性状を備えたものをいう。
本発明において使用する非化学修飾γ−グロブリンは、
自然状態のものでしかも抗補体価の低いものであれば、
いかなる方法で得たものであってもよいが、既存の設備
で製造できる、既に医薬として使用されている節注用γ
−グロブリンを用い、酸性処理でその凝集体を切り離し
て得るのが最も効率的である。しかし製造上の複雑さや
収量の低下を問題としないならば、非イオン系界面活性
剤による方法で抗補体作用の原因となるγ−グロブリン
凝集体を除去し、抗補体価の低いγ−グロブリンとした
ものを使用することが好ましい。
自然状態のものでしかも抗補体価の低いものであれば、
いかなる方法で得たものであってもよいが、既存の設備
で製造できる、既に医薬として使用されている節注用γ
−グロブリンを用い、酸性処理でその凝集体を切り離し
て得るのが最も効率的である。しかし製造上の複雑さや
収量の低下を問題としないならば、非イオン系界面活性
剤による方法で抗補体作用の原因となるγ−グロブリン
凝集体を除去し、抗補体価の低いγ−グロブリンとした
ものを使用することが好ましい。
本発明における非化学修飾γ−グロブリン水溶液として
は、非化学修飾γ−グロブリンを含む末精製な水溶液か
ら高度精製された水溶液までいかなる段階の非化学修飾
γ−グロブリン水溶液であってもよいが、有利には部分
精製または精製段階の水溶液が加熱処理の対象とされ
る。その蛋白質（非化学修飾γ−グロブリン）の含量は
0.1〜30％（w/v）のものが好ましいが、特に限定されな
い。また当該水溶液のpHは一般にpH4.5〜6.5であり、特
に適当な緩衝液によってpH5〜６に調整されていること
が好ましい。
は、非化学修飾γ−グロブリンを含む末精製な水溶液か
ら高度精製された水溶液までいかなる段階の非化学修飾
γ−グロブリン水溶液であってもよいが、有利には部分
精製または精製段階の水溶液が加熱処理の対象とされ
る。その蛋白質（非化学修飾γ−グロブリン）の含量は
0.1〜30％（w/v）のものが好ましいが、特に限定されな
い。また当該水溶液のpHは一般にpH4.5〜6.5であり、特
に適当な緩衝液によってpH5〜６に調整されていること
が好ましい。
ソルビトールの添加量は非化学修飾γ−グロブリン水溶
液100ml当たり、一般に10〜70g、好ましくは30〜70g、
より好ましくは40〜60gである。
液100ml当たり、一般に10〜70g、好ましくは30〜70g、
より好ましくは40〜60gである。
加熱処理時のイオン強度は、低イオン強度であることが
好ましく、特に0.01以下、さらに好ましくは0.001以下
である。
好ましく、特に0.01以下、さらに好ましくは0.001以下
である。
加熱処理は、夾雑ウイルスを不活化するに十分な温度及
び時間行えばよく、具体的には50℃〜70℃、好ましくは
約60℃にて、10分〜20時間、好ましくは10時間行われ
る。
び時間行えばよく、具体的には50℃〜70℃、好ましくは
約60℃にて、10分〜20時間、好ましくは10時間行われ
る。
本発明の加熱処理による効果を検討するため、非化学修
飾γ−グロブリン製剤に含まれる可能性が危惧される各
種ウイルスの感染性について、安化剤の添加による加熱
効果、安定化剤の無添加による加熱効果を実験した。こ
の実験は、非化学修飾γ−グロブリン試料に痘瘡ウイル
ス、おたふくかぜウイルス、はしかウイルス、水疱性口
内炎ウイルス、チクングニアイルス、ポリオウイルス、
コタサツキーウイルス、エコーウイルスを加え、60℃で
10時間の加熱処理を行い、経時的に残存するウイルス感
染性を測定したが、10時間後には安定化剤の添加、無添
加にかかわらず、感染性を完全に失っていた。この結果
は用いたウイルス以外のウイルスについても本発明の加
熱処理が施されるならば感染性は失活させうることを示
唆するものであり、また、数分間の加熱処理で感染性は
十分減少させうるものであることを示している。
飾γ−グロブリン製剤に含まれる可能性が危惧される各
種ウイルスの感染性について、安化剤の添加による加熱
効果、安定化剤の無添加による加熱効果を実験した。こ
の実験は、非化学修飾γ−グロブリン試料に痘瘡ウイル
ス、おたふくかぜウイルス、はしかウイルス、水疱性口
内炎ウイルス、チクングニアイルス、ポリオウイルス、
コタサツキーウイルス、エコーウイルスを加え、60℃で
10時間の加熱処理を行い、経時的に残存するウイルス感
染性を測定したが、10時間後には安定化剤の添加、無添
加にかかわらず、感染性を完全に失っていた。この結果
は用いたウイルス以外のウイルスについても本発明の加
熱処理が施されるならば感染性は失活させうることを示
唆するものであり、また、数分間の加熱処理で感染性は
十分減少させうるものであることを示している。
上記加熱処理を行った後、外観、性状はもとより、重合
体の定量、抗補体価の測定、麻疹抗体価の測定および急
性毒性実験を行った。かくして、本発明方法を経たもの
は非化学修飾γ−グロブリン製剤として医療上極めて安
全性の高い、また、有効性の高いものであることが確認
された。
体の定量、抗補体価の測定、麻疹抗体価の測定および急
性毒性実験を行った。かくして、本発明方法を経たもの
は非化学修飾γ−グロブリン製剤として医療上極めて安
全性の高い、また、有効性の高いものであることが確認
された。
かくして本発明の処理を受けた製剤は、溶液状であり、
粗製品を用いた場合は公知の精製法に準じてさらに処理
を行った後、必要ならば、透析、除菌濾過を行った後、
包装単位に従って500〜10,000mgの非化学修飾γ−グロ
ブリンを含むように分注される。当該製剤の貯蔵に際し
ては、高温を避ければ特に問題ではない。望ましくは、
30℃以下にて保存される。また、当該製剤は所望により
凍結乾燥製剤としてもよい。
粗製品を用いた場合は公知の精製法に準じてさらに処理
を行った後、必要ならば、透析、除菌濾過を行った後、
包装単位に従って500〜10,000mgの非化学修飾γ−グロ
ブリンを含むように分注される。当該製剤の貯蔵に際し
ては、高温を避ければ特に問題ではない。望ましくは、
30℃以下にて保存される。また、当該製剤は所望により
凍結乾燥製剤としてもよい。
当該処理を経た非化学修飾γ−グロブリンは、そのま
ま、または自体公知の製剤化処理を行って、例えば注射
用蒸留水で希釈または溶解して投与される。投与量は、
通常、成人に対しては、１回に非化学修飾γ−グロブリ
ンとして2500〜5000mg量、小児に対しては、１回に非化
学修飾γ−グロブリンとして100〜150mg/kg体重が使用
される。
ま、または自体公知の製剤化処理を行って、例えば注射
用蒸留水で希釈または溶解して投与される。投与量は、
通常、成人に対しては、１回に非化学修飾γ−グロブリ
ンとして2500〜5000mg量、小児に対しては、１回に非化
学修飾γ−グロブリンとして100〜150mg/kg体重が使用
される。
本発明の加熱処理を経た非化学修飾γ−グロブリンは、
たとえば肝炎ウイルス、エイズウスルス等のウイルスが
実質的に不活化されており、かつ非化学修飾γ−グロブ
リンは高活性で存在するので、本発明の処理を経た非化
学修飾γ−グロブリンの使用によってウイルスによる感
染の可能性が極めて少ない。
たとえば肝炎ウイルス、エイズウスルス等のウイルスが
実質的に不活化されており、かつ非化学修飾γ−グロブ
リンは高活性で存在するので、本発明の処理を経た非化
学修飾γ−グロブリンの使用によってウイルスによる感
染の可能性が極めて少ない。
また、本発明の処理を経た非化学修飾γ−グロブリン
は、水に対する溶解性に優れており、水溶解物の溶状が
良好に保たれ、さらに高分子型の生成が抑制され、かつ
抗補体価の上昇が抑制されており、静脈投与製剤用の処
理法として好適である。
は、水に対する溶解性に優れており、水溶解物の溶状が
良好に保たれ、さらに高分子型の生成が抑制され、かつ
抗補体価の上昇が抑制されており、静脈投与製剤用の処
理法として好適である。
以下の実施例において、試験は次の方法によって行っ
た。
た。
（試験方法） 外観性状としては、濁りが問題となることからO.D600nm
の吸光度を測定した。
の吸光度を測定した。
重合体の定量は高速液体クロマトグラフィーで分析し
た。
た。
抗補体価の測定は、カパットとマイヤーの方法〔Experi
mental Immunochemistry,225（1961）〕および西岡、岡
田の方法〔免疫の生化学、103、昭46（共立出版）〕に
準じた。即ち、100単位の補体が試料を加えることによ
って何単位に減少するかを測定し、その減少単位を抗補
体価として表わした。
mental Immunochemistry,225（1961）〕および西岡、岡
田の方法〔免疫の生化学、103、昭46（共立出版）〕に
準じた。即ち、100単位の補体が試料を加えることによ
って何単位に減少するかを測定し、その減少単位を抗補
体価として表わした。
麻疹抗体価はHemagglutination Inhibition Test法によ
り測定し、国際単位（IU/150mg）で表わした。
り測定し、国際単位（IU/150mg）で表わした。
実施例１ コーン画分II＋III 1kgに0.001Mの塩化ナトリウム溶液1
0lを加え、pHを5.0に調整した後、PEG＃4000を終濃度が
８％になるように添加し、２℃で遠心分離を行った。
0lを加え、pHを5.0に調整した後、PEG＃4000を終濃度が
８％になるように添加し、２℃で遠心分離を行った。
得られた上清を1N−水酸化ナトリウムを用いてpHを8.0
とした後、PEG＃4000を終濃度が12％になるように加
え、２℃で遠心分離を行い、IgG画分を集めた。
とした後、PEG＃4000を終濃度が12％になるように加
え、２℃で遠心分離を行い、IgG画分を集めた。
このIgG画分を、水を用いIgG濃度が７％になるように溶
解せしめ、pHを6,5に調整した。この溶液をDEAE−セフ
ァデックス（その1ml当たり50ml溶液量）で０〜４℃の
条件下約１時間接触処理し、処理後上清を遠心分離で回
収した。
解せしめ、pHを6,5に調整した。この溶液をDEAE−セフ
ァデックス（その1ml当たり50ml溶液量）で０〜４℃の
条件下約１時間接触処理し、処理後上清を遠心分離で回
収した。
このIgG溶液100mlを別途調整したベンズアミジンセファ
ロース（登録商標、ファルマシア社製）カラム5mlおよ
びヒト血液型物質フォルミルセルロファインカラム3ml
を通過させ血液型抗体を吸着除去した。この工程での吸
着により血液型抗体（1:32）から（1:2）に低下した。
ロース（登録商標、ファルマシア社製）カラム5mlおよ
びヒト血液型物質フォルミルセルロファインカラム3ml
を通過させ血液型抗体を吸着除去した。この工程での吸
着により血液型抗体（1:32）から（1:2）に低下した。
この未吸着画分（非化学修飾γ−グロブリン）を５％濃
度に調整し、安定化剤ソルビトールを20％濃度（γ−グ
ロブリン溶液100mlに対しソルビトールを20g加えたも
の）に添加後、60℃、１時間の加熱処理を行い、溶液の
濁り、重合体の定量及び抗補体価を調べた。この結果、
イオン強度を０〜0.01、特に0.001以下に調整し、安定
化剤を添加し、PHを4.5〜6.5、特に５〜６に調整するこ
とによって非化学修飾γ−グロブリンの加熱安定性は増
大した（表１）。
度に調整し、安定化剤ソルビトールを20％濃度（γ−グ
ロブリン溶液100mlに対しソルビトールを20g加えたも
の）に添加後、60℃、１時間の加熱処理を行い、溶液の
濁り、重合体の定量及び抗補体価を調べた。この結果、
イオン強度を０〜0.01、特に0.001以下に調整し、安定
化剤を添加し、PHを4.5〜6.5、特に５〜６に調整するこ
とによって非化学修飾γ−グロブリンの加熱安定性は増
大した（表１）。
実施例２ 実施例１で得た非化学修飾γ−グロブリン溶液、即ち未
吸着画分に各種濃度にソルビトールを添加、非化学修飾
γ−グロブリン濃度を５％に調整したものにつき60℃加
熱処理を行い、重合体定量、抗補体価、麻疹抗体価等の
測定を行い、その結果を表２に示した。
吸着画分に各種濃度にソルビトールを添加、非化学修飾
γ−グロブリン濃度を５％に調整したものにつき60℃加
熱処理を行い、重合体定量、抗補体価、麻疹抗体価等の
測定を行い、その結果を表２に示した。
ソルビトールを10g/dlしか含まない系は、pH値によって
は１時間以内に白濁し、変性、重合体の生成、抗補体価
の上昇を示していることが見られるのに対し、ソルビト
ールを15g/dl加えた系は、非化学修飾γ−グロブリンの
安定性が高まった（表２）。
は１時間以内に白濁し、変性、重合体の生成、抗補体価
の上昇を示していることが見られるのに対し、ソルビト
ールを15g/dl加えた系は、非化学修飾γ−グロブリンの
安定性が高まった（表２）。
実施例１ 安全性試験として急性毒性実験を行った。
実施例１において、pH5.0で60℃、１時間加熱処理を施
したサンプルにつき、無菌生理的食塩水で十分透析した
後、マウスの尾静脈から１匹当たり総量0.5mlおよび1.0
mlをそれぞれ１群５匹に投与し、７日間観察したが、異
常は認められなかった。
したサンプルにつき、無菌生理的食塩水で十分透析した
後、マウスの尾静脈から１匹当たり総量0.5mlおよび1.0
mlをそれぞれ１群５匹に投与し、７日間観察したが、異
常は認められなかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭51−118825（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−3721（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−139422（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−43914（ＪＰ，Ａ) Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ，Ｎｏｖｅｍｂｅ ｒ 19，1983 Ｐ．1198〜1199
Claims (4)
- 【請求項１】非化学修飾γ−グロブリン含有水溶液に対
して、ソルビトールの存在下、pH5〜６およびイオン強
度0.01以下の低イオン強度下で加熱処理をすることを特
徴とする非化学修飾γ−グロブリン含有水溶液の加熱処
理方法。 - 【請求項２】ソルビトールの添加量が、非化学修飾γ−
グロブリン含有水溶液100ml当たり、10〜70gである特許
請求の範囲第（１）項記載の加熱処理方法。 - 【請求項３】イオン強度が0.001以下である特許請求の
範囲第（１）項記載の加熱処理方法。 - 【請求項４】加熱処理が、約60℃、10分〜20時間処理で
ある特許請求の範囲第（１）項記載の加熱処理方法。
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CA000541146A CA1310267C (en) | 1986-07-09 | 1987-07-02 | Process for heat treating chemically unmodified _-globulin |
| KR1019870007233A KR960015104B1 (ko) | 1986-07-09 | 1987-07-07 | 화학적으로 변형되지 않은 γ-글로부린을 열처리하는 방법 |
| ES198787109927T ES2034999T3 (es) | 1986-07-09 | 1987-07-09 | Procedimiento para tratar termicamente gamma-globulina quimicamente no modificada. |
| DE8787109927T DE3781962T2 (de) | 1986-07-09 | 1987-07-09 | Verfahren zur hitzebehandlung von chemisch unmodifiziertem gamma-globulin. |
| EP87109927A EP0253313B1 (en) | 1986-07-09 | 1987-07-09 | Process for heat treating chemically unmodified gamma-globulin |
| US07/071,685 US4845199A (en) | 1986-07-09 | 1987-07-09 | Process for heat treating chemically unmodified gamma-globulin |
| KR1019970034234A KR100263005B1 (en) | 1986-07-09 | 1997-07-18 | Chemically unmodified ñ -globulin preparation |
| KR1019990064500A KR100276155B1 (ko) | 1986-07-09 | 1999-12-29 | 화학적으로 변형되지 않은 γ-글로불린 제제 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61-161589 | 1986-07-09 | ||
| JP16158986 | 1986-07-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63146832A JPS63146832A (ja) | 1988-06-18 |
| JPH07103045B2 true JPH07103045B2 (ja) | 1995-11-08 |
Family
ID=15738004
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61204760A Expired - Lifetime JPH07103045B2 (ja) | 1986-07-09 | 1986-08-30 | 非化学修飾γ−グロブリンの加熱処理方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07103045B2 (ja) |
| KR (1) | KR960015104B1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2547556B2 (ja) * | 1987-02-06 | 1996-10-23 | 株式会社 ミドリ十字 | ｒ−グロブリンの液状製剤 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5840532B2 (ja) * | 1975-04-08 | 1983-09-06 | カブシキガイシヤ ミドリジユウジ | Ｉｇａ オヨビ ｉｇｍ ノネツアンテイカホウ |
| JPS553721A (en) * | 1978-06-21 | 1980-01-11 | Morinaga Milk Ind Co Ltd | Production of powder of colostrum |
| EP0035204B2 (en) * | 1980-03-05 | 1991-05-22 | Miles Inc. | Pasteurized therapeutically active protein compositions |
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1986
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1987
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ＴｈｅＬａｎｃｅｔ，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ１９，１９８３Ｐ．１１９８〜１１９９ |
Also Published As
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