JPH07103114B2 - ３―アリールオキサゾリジノン誘導体、それらの製造方法及び治療での使用 - Google Patents

３―アリールオキサゾリジノン誘導体、それらの製造方法及び治療での使用

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JPH07103114B2
JPH07103114B2 JP2514788A JP51478890A JPH07103114B2 JP H07103114 B2 JPH07103114 B2 JP H07103114B2 JP 2514788 A JP2514788 A JP 2514788A JP 51478890 A JP51478890 A JP 51478890A JP H07103114 B2 JPH07103114 B2 JP H07103114B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、３−アリール−２−オキサゾリジノン誘導
体、それらの製造方法、及びそれらの治療用としての使
用に関する。
特にこれらの誘導体は次の式に相当する： 〔式中、 −R1はＨ又はC1−C4アルキルであり、 −Ｘは酸素原子で、その場合R2＝Ｈ又はハロゲンである
か、又はメチレン基或は−CH＝CH−基で、その場合R2＝
Ｈであり、 −ｎは、Ｘが酸素原子又はメチレン基である時１又は２
であり、Ｘが−CH＝CH−基である時０又は１であり、 −R3及びR4の各々は、独立にＨ、C1−C4アルキル、C4−
C7シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであり、 −R5はＨ又はC1−C4アルキルであり、 −R6はC1−C4アルキル、CHF2、CF3、CF3CF2、C4−C7シ
クロアルキル、フェニル、又はベンジルであり、 −R4及びR6は更に一緒になって−(CH2)3−、又は−(C
H2)4−鎖を形成していてもよく、 −R5及びR6は更に一緒になって−(CH2)4−、又は−(C
H2)5−鎖を形成していてもよく、そして −R7はＨ、C1−C4アルキル、C2−C5アシル又はベンジル
である〕。
更に、誘導体（Ｉ）には一つ以上の非対称炭素原子が含
まれることに注意すべきである。従って、それらはジア
ステレオマー又は鏡像体の形をしているか、シス又はト
ランス型をしているか、ラセミ体を含めたそれら全ての
形の混合物の形をしていてもよい。従って、本発明には
そのように定義された種々の形のものが含まれる。
上記式（Ｉ）は特に次の条件の誘導体が含まれる： −R1＝Ｈ又はCH3、 −R2＝Ｈ、 −Ｘ＝酸素又はCH2、 −ｎ＝１又は２、 −R3、R4、及びR5はＨ又はCH3であり、 −R6はCH3又はCF3であり、そして −R7は、Ｈ、CH3又はアセチルである。
次の条件の誘導体： −R1＝CH3、 −R2＝Ｈ、 −Ｘ＝酸素、 −ｎ＝１又は２、 −R3＝R4＝R5＝Ｈ、 −R6＝CF3、及び −R7＝Ｈ、 次の条件の誘導体： −R1＝CH3、 −R2＝Ｈ、 −Ｘ＝メチレン、 −ｎ＝１又は２、 −R3＝R4＝R5＝Ｈ、 −R6＝CF3、及び −R7＝Ｈ、 及び次の条件の誘導体： −R1＝CH3、 −R2＝Ｈ、 −ＸはCH＝CHであり、 −ｎは０又は１であり、 −R3＝R4＝R5＝Ｈ、 −R6＝CF3、及び −R7＝Ｈ、 を特に挙げることができる。
本発明は、更に誘導体（Ｉ）の製造方法に関する。
これらの方法は主に二つの一般的合成経路に基づいてい
る。
これらの経路の第一のものは、２−オキサゾリジノン部
分を含む構造体を作り（反応系統１及び２）、次にこの
構造体に 残基を含む鎖をグラフトさせる（反応系統３及び４）、
か又は の前駆物質基を含む鎖をグラフトさせる（反応経路５）
ことからなる。
逆に、これらの経路の第二のものは、最初に 残基を含む鎖を作り（反応系統５及び６）、又は の前駆物質基を含む鎖を作り（反応経路８及び９）、次
に２−オキサゾリジノン部分を含む構造体を作り、この
鎖にグラフトさせる（反応系統10、11及び12）ことから
なる。
これら12の反応系統は下に示されている。別に言及しな
い限り、これらの反応系統中に見られる記号R1、R2、
Ｘ、ｎ、R4、R3、R5、R6、及びR7は式（Ｉ）の場合と同
じ意味を有する。
更に、下に示した反応系統13に従って次の式の化合物が
得られる： 更に、下に示した反応系統14に従って次の式の化合物が
得られる： 上記反応系統中に見られる〜の番号は次の意味を有
する： トルエンのような無水中性溶媒中で、臭化ヘキサデ
シルトリブチルホスホニウム、又は臭化ベンジルトリエ
チルアンモニウムの如き第四アンモニウムハロゲン化物
のような触媒を用い、或は用いずに、又は溶媒を用いず
にトリエチルアミンの存在下で、130〜150℃で加熱する
ことによる縮合。
メチルエチルケトン又はエチルエーテルのような有
機溶媒の存在下での水性酸、特に6N塩酸による加水分
解。
ナトリウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコ
キシドの存在下で、トルエンのような無水溶媒中でC1−
C4アルキルカーボネート、特に炭酸ジエチルの縮合。
臭化又は硫酸水素テトラブチルアンモニウムのよう
な第四アンモニウムの存在下で、相転移条件で特に水酸
化ナトリウム、塩化メチレン又はトルエン中で、C1−C4
アルキルハロゲン化物（臭化物又は塩化物）によるアル
キル化。
塩化メチレン又はジクロロエタンのような有機溶媒
中でホスゲン及び塩基、特にジメチルアニリンの存在下
で縮合し、次に塩基、特に水酸化カリウムの存在下で有
機溶媒、特にエタノールのようなアルコール性溶媒中で
加熱することによる環形成。
室温で溶媒混合物、水・THF中、塩基、特にNaHCO3
の存在下でエチル クロロホルメートのようなアルキル
クロロホルメートによる縮合。
K2CO3のような塩基の存在下で加熱（約150℃）によ
る縮合。反応は立体化学性を維持する。
LiBr及びnBu3POの存在下でトルエン中での縮合。
THFのような中性溶媒中で塩基、特にNaHの存在下で
55℃〜60℃での縮合。
水素及び触媒、特に湿らせた又は湿らせてない10％
パラジウム・炭素の存在下で、メタノール又はエタノー
ルのようなアルコール溶媒中での脱ベンジル化。
塩基、特にイミダゾール、及びテルブチルジメチル
クロロシランの存在下で、THFのような中性有機溶媒中
でアルコールのＯ−シリル化。
塩化アンモニウムの存在下で鉄粉末によるニトロ誘導
体の還元。
フッ化物、特にフッ化テトラブチルアンモニウムの
存在下で有機溶媒、特にTHF中での加水分解。
塩化メチレンのような中性有機溶媒中、塩化オキサ
リル、DMSO、及び塩基、特にトリエチルアミンの存在下
での酸化。
塩基、特にK2CO3の存在下でメチルエチルケトン又
はDMFのような無水中性有機溶媒中でのＯ−アルキル
化、又は 水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物の存在
下で、DMF及び（又は）THFのような中性有機溶媒中での
Ｏ−アルキル化。
酢酸中ハロゲンの作用によるハロゲン化。
塩基、特にK2CO3及びホルムアミドの存在下で、中
性溶媒、特にジオキサン中、好ましくは還流下での縮
合、又は 溶媒混合物、特にDMSO/THF中でLDA（リチウム ジイソ
プロピルアミド）の存在下での縮合。
湿らせた又は湿らせてない10％パラジウム・炭素、
又はPtO2のような触媒の存在下で、有機溶媒、特に酢酸
エチル中大気圧の水素中での水素化、又は アルコール性溶媒、特にエタノール中で、湿らせた又は
湿らせてない10％パラジウム・炭素、又はPtO2の存在下
で水素圧力、特に５気圧の下での水素化、又は アルコール性溶媒、特にエタノール中で、湿らせて又は
湿らせずに、10％パラジウム・炭素の存在下で水素圧
力、特に９気圧の下での水素化。
有機溶媒、特にアセトン又はメチルエチルケトン中
で、シリカ及び水和塩化鉄の存在下での加水分解。
エチルオルトホルメートを用い、又は用いずに、中
性溶媒、特に塩化メチレン中、塩酸塩の形のアミノプロ
ピル グラフト シリカの存在下で、エチレングリコー
ルによるアセタール化、又は パラトルエンスルホン酸の存在下で、中性有機溶媒、特
にトルエン中、還流下で形成される水を除去しながらエ
チレングリコールによるアセタール化。
アルコール性溶媒（例えばEtOH）中アルカリ金属
（例えばNa）硼水素化物による還元。
アセチル化、例えば、 −ピリジンのような塩基の存在下で、CH2Cl2のような有
機溶媒中、アルキル−COOH酸無水物の作用、又は −THFのような有機溶媒中トリフェニルホスフィン及び
アゾジカルボン酸エチルの存在下でアルキル−COOH酸の
作用（立体化学の反転）。
有機溶媒、特にEtOH又はMeOH中、NaOH又はKOHのよ
うな塩基による塩基性加水分解。
アルカリ金属水素化物、特に水素化ナトリウムの存
在下で、中性有機溶媒、特にDMF及び（又は）THF中での
Ｏ−アルキル化。
塩化アンモニウムの存在下で鉄粉末によるニトロ誘
導体の還元。
ジメトキシエタン又はCH2Cl2のような中性有機溶媒
中、ナトリウム又はリチウム硼水素化物の存在下での還
元。
THFのような中性溶媒中AlLiH4による還元。
CH2Cl2のような中性溶媒中、触媒として有効な量の
POCl3の存在下でエチルビニルエーテルによるＯ−アル
キル化。
EtOHのようなアルコール性溶媒中で、NaOHのような
アルカリ性塩基による鹸化。
（Ｒ）又は（Ｓ）α−メチル−ベンジルアミンによ
るキラル塩の形成、次に形成ジアステレオマーの分離、
及び酸、特にHClによるキラル酸の遊離。
中性溶媒、特にTHF中、BF3エーテレートの存在下で
アルカリ金属（例えばNa）硼水素化物による還元、又は
トルエン中、水素化ビス（メトキシエトキシ）アルミニ
ウムナトリウム［(CH3OCH2CH2O)2AlH2Na］による還元。
塩基、特に４−ジメチルアミノ−ピリジン又はEt3N
の存在下で、有機溶媒、特にピリジン、THF又はCH2Cl2
中での縮合。
Helv.Chim.Acta,59,755（1976）による。
Can.J.Chem.,46,86（1968）による。
C1−C4アルキルハロゲン化物又はサルフェート、又
はハロゲン化ベンジルによる、好ましくはDMFのような
中性有機溶媒中、金属水素化物、特にNaHの存在下で、
又はトルエン−50％NaOH水溶液混合物中臭化テルチオ−
（tertio−）ブチルアンモニウムのような触媒の存在下
で相転移条件でのＯ−アルキル化。
次の製造は、本発明を例示するための例として与えられ
ている。
例１ ３−［４−（３−ヒドロキシブトキシ）フェニル］−５
−メトキシメチル−２−オキサゾリジノンのジアステレ
オマーのラセミ混合物 （コード番号MD370047） 250mlのメチルエチルケトン中に27.5g（0.112モル）の
１−トシロキシ−３−ブタノールを入れた溶液へ、28.2
g（0.2モル）のK2CO3及び22.8g（0.102モル）の３−
（４−ヒドロキシフェニル）−５−メトキシメチル−２
−オキサゾリジノン（コード番号MD780232）を添加し
た。混合物を還流下に４時間30分加熱した。過及び濃
縮後、残留物を200mlのCH2Cl2中に取り、有機相をNaCl
飽和水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして濃縮した。
フラッシュクロマトグラフ（シリカ、溶離剤：CH2Cl2:9
8;CH3OH:2）により精製した後、目的生成物が70％の収
率で得られた;m.p.:58℃；1 H NMR（CDCl3）δppm: 1.2（3H）;1.8（2H）;2.5（1 exch.H）； 3.4（3H）;3.6（2H）;3.7-4.2（5H）； 4.7（1H）;6.8（2H）;7.4（2H）； IR（KBr）νcm-1:3400、1750、1730。
同じやり方であるが、4,4,4−トリフルオロ−１−トシ
ロキシ−３−ブタノール及び３−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−５−メトキシメチル−２−オキサゾリジノン
（コード番号MD780232）から出発して次のラセミ体ジア
ステレオマー（diasteroisomer）の混合物を得た： ・３−［４−（4,4,4−トリフルオロ−３−ヒドロキシ
ブトキシ）フェニル］−５−メトキシメチル−２−オキ
サゾリジノン： （コード番号MD370167）； m.p.:89℃；1 H NMR（CDCl3）δppm: 2.05（2H）;3.4（3H）;3.5（1 exch.H）； 3.6（2H）;3.7-4.3（5H）;4.7（1H）； 6.8（2H）;7.3（2H）； IR（KBr）νcm-1:3400、1750、1785。
例２ ３−［４−（３（Ｒ）−ヒドロキシブトキシ）フェニ
ル］−５（Ｒ）メトキシメチル−２−オキサゾリジノン （コード番号MD370120） 工程1: ３−（４−ベンジルオキシフェニル）アミノプロパン−
1,2（Ｒ）−ジオール （コード番号MD200418） オートクレーブ中に、1.5kgの４−ベンジルオキシアニ
リン（7.564モル）、201.4gの1,4−ジオキサスピロ［4,
5］デカン−２−メタノール（Ｓ）メシレート（8.048モ
ル）及び1.88lのトリエチルアミン（13.5モル）を入れ
た。それらの化学薬品を140℃で30分間加熱した。次に
反応媒体を7lのメチルエチルケトン中に取った。溶液を
水で洗浄し、次の工程で用いた。この溶液に36％塩酸を
1.2l添加した。反応媒体を55℃で30分間加熱し、20℃に
冷却した。pHが９になるまでソーダー灰汁を添加した。
その有機溶液を水で洗浄し、濃縮した。
生成物は90％の収率で得られた； m.p.:102℃；［α］D 20＝＋12.7°（ｃ＝１、CH3OH）。
工程2: ３−（４−ベンジルオキシフェニル）−５（Ｒ）−メト
キシメチル−２−オキサゾリジノン （コード番号MD200404） ａ）トルエン100ml中に13g（0.0475モル）の化合物2004
18を入れた懸濁物へ、還流下で6.2ml（0.052モル）の炭
酸エチル及び2mlの1Mメタノール性ナトリウムメトキシ
ドを添加した。還流がトルエンの沸点に達するまで蒸留
を行なった。冷却後、CH2Cl2を添加し、有機溶液を水で
洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。濃縮後、14gの３−（４
−ベンジルオキシフェニル）−５（Ｒ）−ヒドロキシメ
チル−２−オキサゾリジノン（コード番号MD220201）が
得られた： m.p.:157℃；［α］D 20＝−41°（ｃ＝１、CH2Cl2）。
ｂ）15g（0.05モル）の前に得られた生成物（MD22020
1）に、100mlのトルエン、18.9gの硫酸メチル、1.8gの
硫酸水素テトラブチルアンモニウム、10mlの水、及び10
gのNaOHを添加した。それらの化学薬品を1/2時間加熱し
た。反応媒体をイソプロピルエーテルで抽出し、目的生
成物を83％の収率で得た： m.p.:101℃；［α］D 20＝−41.5°（ｃ＝１、CH2C
l2）。
同じ手順であるが、適当な化学薬品から出発して次のも
のが得られた： ・３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５（Ｓ）−
メトキシメチル−２−オキサゾリジノン（コード番号34
0190）； m.p.:101℃；［α］D 20＝＋41.9°（ｃ＝１、CH2C
l2）、及び ・３−（４−ベンジルオキシフェニル）−５（Ｒ）−エ
トキシメチル−２−オキサゾリジノン（コード番号MD23
0242）； m.p.:78℃；［α］D 20＝−35.9°（ｃ＝１、CH2Cl2）;I
R（KBr）νcm-1:1750、1735。
工程3: ３−（４−ヒドロキシフェニル）−５（Ｒ）−メトキシ
メチル−２−オキサゾリジノン （コード番号MD200405） 13g（0.047モル）の化合物MD200404を80mlのエタノール
及び40mlのCH2Cl2の中に入れた溶液に、50％の湿度にし
た10％Pd/C 2.6gを存在させて、水素流を常圧で通過さ
せた。
反応完了後、溶液を過し、濃縮した。目的生成物が10
0％の収率で得られた。
m.p.:112℃；［α］D 20＝−67°（ｃ＝１、CH3OH）;IR
（KBr）νcm-1:3260、1730。
同じ方法であるが、対応する化学薬品から出発して次の
ものが得られた： ・３−（４−ヒドロキシフェニル）−５（Ｓ）−メトキ
シメチル−２−オキサゾリジノン誘導体（コード番号MD
200717）； m.p.:114℃；［α］D 20＝＋66°（ｃ＝１、CH3OH）、及
び ・３−（４−ヒドロキシフェニル）−５（Ｒ）−エトキ
シメチル−２−オキサゾリジノン誘導体（コード番号MD
230243）； m.p.:92℃；［α］D 20＝−58.9°（ｃ＝１、CH3OH）。I
R（KBr）νcm-1:3300、1770。
工程4: ３−［４−（３（Ｒ）−ヒドロキシブトキシ）フェニ
ル］−５（Ｒ）−メトキシメチル−２−オキサゾリジノ
ン （コード番号MD370120） 100mlのメチルエチルケトンに、14.6g（0.059モル）の
１−トシロキシ−３（Ｒ）−ブタノール〔Helv.Chim.Ac
ta.,67,89（1984）〕、14.8g（0.1モル）のK2CO3、及び
18g（0.053モル）の化合物MD200405を添加した。混合物
を還流下に５時間加熱し、過後、反応媒体を濃縮し、
酢酸エチルに取り、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃
縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフ（シリカ、
溶離剤：CH2Cl2:95;CH3OH:5）により精製した； m.p.:76℃； ［α］D 20：−50.7°（ｃ＝１、CH2Cl2）。
同じ手順を用い、１−トシレート−３（Ｒ）−ブタノー
ルと化合物MD200717とを反応させることにより、次のも
のが得られた： ・３−［４−（３（Ｒ）−ヒドロキシブトキシ）フェニ
ル］−５（Ｓ）−メトキシメチル−２−オキサゾリジノ
ン（コード番号MD370123）； m.p.:44℃；［α］D 20：＋33°（ｃ＝１、CH2Cl2）。
同様にして１−トシロキシ−３（Ｓ）−ブタノール〔J.
Org.Chem.,47,3850（1982）〕と、化合物MD200405とを
反応させることにより ・３−［４−（３（Ｓ）−ヒドロキシブトキシ）フェニ
ル］−５（Ｒ）−メトキシメチル−２−オキサゾリジノ
ン（コード番号MD370122）； 化合物MD200717と反応させることにより ・３−［４−（３（Ｓ）−ヒドロキシブトキシ）フェニ
ル］−５（Ｓ）−メトキシメチル−２−オキサゾリジノ
ン（コード番号MD370121）； が得られた。
例３ ３−［４−（３（Ｓ）−ヒドロキシブトキシ）フェニ
ル］−５（Ｓ）−メトキシメチル−２−オキサゾリジノ
ン （コード番号MD370121） 工程1: ３−［４−（３（Ｓ）−アセトキシブトキシ）フェニ
ル］−５（Ｓ）−メトキシメチル−２−オキサゾリジノ
ン （コード番号MD370162） 6.5g（2.2×10-2モル）のコード番号370123の化合物
（例２、工程４）及び17.3g（6.6×10-2モル）のトリフ
ェニルホスフィンを、０℃に冷却した65mlのTHF中に溶
解した。20mlのTHF中にジエチルアゾジカルボン酸エチ
ルを入れた溶液を20分以内で滴下し、次に20mlのTHF中
に入れた7.42mlの酢酸を滴下した。混合物を攪拌しなが
ら２時間放置した。濃縮後、生成物をフラッシュクロマ
トグラフ（シリカ、溶離剤:AcOEt:50;ヘプタン:50）に
より精製した； m.p.＜50℃；［α］D 20＝＋52.8°（ｃ＝１、CH2C
l2）。
IR（フイルムνcm-1）:1760、1740;1 H NMR（CDCl3）δppm: 1.3（3H）;2（5H）;3.4（3H）； 3.6（2H）;3.7-4.2（4H）;4.7（1H）； 5.1（1H）;6.8（2H）;7.2（2H）。
同じやり方で、対応する出発材料から次の化合物が得ら
れた； ・３−［４−（３（Ｓ）−アセトキシブトキシ）フェニ
ル］−５（Ｒ）−メトキシメチル−２−オキサゾリジノ
ン （コード番号MD370161）； ［α］D 20＝−18.6°（ｃ＝１、CH2Cl2）。
・３−［４−（３（Ｒ）−アセトキシブトキシ）フェニ
ル］−５（Ｒ）−メトキシメチル−２−オキサゾリジノ
ン （コード番号MD370220）；1 H NMR（CDCl3）δppm: 1.3（3H）;2（5H）;3.4（3H）； 3.6（2H）;3.7-4.2（4H）;4.7（1H）； 5.1（1H）;6.8（2H）;7.4（2H）； IR（KBr）νcm-1:1730、1740; ［α］D 20＝−53.1°（ｃ＝１、CH2Cl2）。
m.p.＝43℃。
・３−［４−（３（Ｒ）−アセトキシブトキシ）フェニ
ル］−５（Ｓ）−メトキシメチル−２−オキサゾリジノ
ン （コード番号MD370219）；1 H NMR（CDCl3）δppm: 1.3（3H）;2（5H）;3.4（3H）； 3.6（2H）;3.7-4.2（4H）;4.7（1H）； 5.1（1H）;6.8（2H）;7.4（2H）； ［α］D 20＝＋19.3°（ｃ＝１、CH2Cl2）；油。
・３−［４−（３（Ｒ）−アセトキシペンチル）フェニ
ル］−５（Ｒ）−メトキシメチル−２−オキサゾリジノ
ン （コード番号MD230323）；1 H NMR（CDCl3）δppm: 1.2（3H）;1.6（4H）;2（3H）； 2.6（2H）;3.4（3H）;3.6（2H）； 3.7-4.2（2H）;4.8（2H）;7.1（2H）； 7.4（2H）； IR（マイクロセル）νcm-1:1760-1730; ［α］D 20＝−31.5°（ｃ＝１、CH2Cl2）。
工程2: ３−［４−（３（Ｓ）−ヒドロキシブトキシ）フェニ
ル］−５（Ｓ）−メトキシメチル−２−オキサゾリジノ
ン （コード番号MD370121） コード番号MD370162の化合物6.1gを63cm3のCH3OH中に溶
解し、18mlの2N水酸化ナトリウムを20分以内で添加し、
混合物を攪拌しながら３時間放置し、次に反応媒体を塩
化メチレンで希釈し、それを水で洗浄し、Na2SO4上で乾
燥し、濃縮した。目的生成物が83％の収率で得られた； m.p.＝76℃；［α］D 20＝＋50.4°（ｃ＝１、CH2C
l2）。
同じやり方であるが、コード番号MD370161の化合物から
出発して、80％の収率で次のものが得られた： ・４−［４−（３（Ｓ）−ヒドロキシブトキシ）フェニ
ル］−５（Ｒ）−メトキシメチル−２−オキサゾリジノ
ン誘導体 （コード番号MD370122）； ［α］D 20＝−33.4°（ｃ＝１、CH2Cl2）。1 H NMR（CDCl3）δppm: 1.2（3H）;1.8（2H）;2.2（1 exch.H）； 3.4（3H）;3.6（2H）;3.7-4.2（5H）； 4.7（1H）;6.8（2H）;7.4（2H）；13 C NMR（CDCl3）δppm: Cq:155.6;154.9;131.6; CH:120.2;115;71.3;65.6; CH2:72.7;65.9;47.6;38.2; CH3:59.6;23.6。
IR（KBr）νcm-1:3380-3400、1755、1730; m.p.:49℃。
同様にして化合物MD230323から出発して次のものが得ら
れた： ・３−［４−（４（Ｒ）−ヒドロキシペンチル）フェニ
ル］−５（Ｒ）−メトキシメチル−２−オキサゾリジノ
ン誘導体 （コード番号MD230138）； m.p.:53℃； ［α］D 20＝−35.9°（ｃ＝１、CH2Cl2）。
IR（KBr）νcm-1:3400、1740。
例４ ３−［４−（３（Ｓ）−ヒドロキシブトキシ）フェニ
ル］−５（Ｒ）−メトキシメチル−２−オキサゾリジノ
ン （コード番号MD370122） 工程1: （Ｓ）２−（１−エトキシエトキシ）ブタン酸エチル （コード番号MD370365） アルゴン中で０℃に冷却した150mlのCH2Cl2中に15g（0.
113モル）の（Ｓ）２−ヒドロキシブタン酸エチルを入
れた溶液へ、16.3g（0.227モル）のエチルビニルエーテ
ルを添加し、次に３滴のPOCl3を添加した。温度を25℃
へ上昇させ、炭酸水素ナトリウムの溶液を添加した。有
機溶液をNa2SO4上で乾燥し、濃縮した。生成物をフラッ
シュクロマトグラフ（シリカ、溶離剤：石油エーテル:9
0;イソプロピルエーテル:10）により精製し、48％の収
率で生成物を得た； ［α］D 20＝＋10.3°（ｃ＝１、CHCl3）。
工程2: ３（Ｓ）−（１−エトキシエトキシ）−１−ブタノール （コード番号370366） 50mlのDME（ジメトキシエタン）中に1.36g（0.0625モ
ル）の硼水素化リチウムを入れた懸濁物へ、DMEの中に
溶解したコード番号370365の化合物25.48g（0.125モ
ル）を添加した。反応媒体を還流下に加熱した。１時間
後、0.5当量のLiBH4を添加し、混合物を一晩攪拌しなが
ら放置した。水を添加した後、反応媒体をCH2Cl2で抽出
した。有機相をNaCl飽和水で洗浄し、目的生成物をフラ
ッシュクロマトグラフ（シリカ、酢酸エチル:50;ヘプタ
ン:50）の後、58％の収率で単離された； ［α］D 20＝＋57.6°（ｃ＝１、CHCl3）。
工程3: ４−［３（Ｓ）−（１−エトキシエトキシ）ブトキシ］
フェニル−５（Ｒ）−メトキシメチル−２−オキサゾリ
ジノン （コード番号MD370367） 70mlのTHF中に6.6g（0.04モル）の化合物MD370366を入
れた溶液へ、０℃で4.5g（0.044モル）のトリエチルア
ミン及び5.1g（0.044モル）の塩化メシルを添加した。
混合物を攪拌しながら10分間放置し、反応媒体を水に注
いだ。有機相をイソプロピルエーテルで抽出した。エー
テル性相を塩水で洗浄し、次にNa2SO4上で乾燥し、濃縮
した。得られた生成物を更に精製することなく次の工程
で用いた。
20mlのジメチルホルムアミド（DMF）及び200mlのブタノ
ン中に7.6g（0.034モル）の化合物MD200405（例２、工
程３）を入れた溶液へ、11.7g（0.085モル）のK2CO3、
少量のKI、及び9g（0.0374モル）の前に得られた化合物
を添加した。反応媒体を還流下に６時間加熱し、次に0.
5N水酸化ナトリウム溶液に注いだ。
酢酸エチルで抽出した後、有機相を塩飽和水で洗浄し、
Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラ
フ（シリカ、溶離剤：ヘプタン:50;AcOEt:50）の後、92
％の収率で生成物が得られた； ［α］D 20：−12.1°（ｃ＝１、CH2Cl2）。
工程4: ３−［４−（３（Ｓ）−ヒドロキシブトキシ）フェニ
ル］−５（Ｒ）−メトキシメチル−２−オキサゾリジノ
ン （コード番号MD370122） 250mlのTHF中に236g（0.642モル）の化合物MD370367を
入れた溶液へ、室温で1N HClを250ml添加した。15分間
攪拌した後、10.8NのアンモニアをpHが10になるまで添
加した。水性相を酢酸エチルで抽出し、有機溶液を塩水
で洗浄した。濃縮後、得られた生成物をフラッシュクロ
マトグラフ（溶離剤：酢酸エチル:33;イソプロピルエー
テル:66）により精製した。生成物は、例３で得られた
ものと同じ特性を持っていた。
例4a ３−アセトキシ−４−ブトキシ−３−フェニル−５−メ
トキシメチル−２−オキサゾリジノンのジアステレオマ
ーのラセミ混合物 （コード番号MD370057） 方法1: 100mgの化合物MD370047（例１に記載したもの）及び29m
gの塩化アセチルを、51mgのトリエチルアミンを入れて1
mlのCH2Cl2中、攪拌しながら放置し、次にCH2Cl2を添加
し、有機溶液を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。目的生
成物をフラッシュクロマトグラフ（シリカ、溶離剤：ヘ
プタン:40;酢酸エチル:60）により精製し、33％の収率
を得た；1 H NMR（CDCl3）δppm: 1.3（3H）;2（5H）;3.4（3H）； 3.6（2H）;3.7-4.2（4H）;4.7（1H）； 5.1（1H）;6.8（2H）;7.4（2H）； IR（マイクロセル）νcm-1:1740、1760。
方法2: ０℃に冷却した、8.2mlのピリジン中に6g（0.02モル）
の化合物MD370047を入れた溶液へ、2.4mlの無水酢酸及
び3.5mlのトリエチルアミンを添加した。混合物を室温
で12時間攪拌しながら放置した。次に反応媒体をCH2Cl2
で希釈した。有機溶液を中性pHになるまで水で洗浄し、
Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。前に記載した如く精製
し、目的生成物が83％の収率で得られた。
例4b ３−［４−（３（Ｓ）−メトキシブトキシ）フェニル］
−５（Ｒ）−メトキシメチル−２−オキサゾリジノン （コード番号MD370375） 60mlのDMF中に6g（0.02モル）の化合物MD370122を入れ
た溶液へ、1,07gの50％NaHを添加し、混合物を40℃で30
分間放置し、次に1.8mlの沃化メチル（0.03モル）を添
加した。１時間攪拌した後、反応媒体を混合物H2O−CH2
Cl2に注いだ。有機相をNa2SO4上で乾燥し、濃縮した。
フラッシュクロマトグラフ（シリカ、溶離剤：酢酸エチ
ル:70;ヘプタン:30）の後、63％の収率で生成物が得ら
れた；1 H NMR（CDCl3）δppm: 1.2（3H）;1.9（2H）;3.3（3H）； 3.4（3H）;3.6（2H）;3.7-4.2（4H）； 4.7（1H）;6.9（2H）;7.4（2H）； IR（マイクロセル）νcm-1:1740-1760; ［α］D 20：−18.7°（ｃ＝１、CH2Cl2）；油。
同じやり方で次のものが得られた： ・３−［４−（３（Ｒ）−メトキシブトキシ）フェニ
ル］−５（Ｒ）−メトキシメチル−２−オキサゾリジノ
ン （コード番号MD370374）； m.p.＝54℃； ［α］D 20：−58.1°（ｃ＝１、CH2Cl2）；1 H NMR（CDCl3）δppm: 1.2（3H）;1.9（2H）;3.3（3H）； 3.4（3H）;3.5-4.2（7H）； 4.7（2H）;6.85（2H）。
例５ ３−［４−（３−ヒドロキシブトキシ）フェニル］−５
−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノンのラセミ体
ジアステレオマーの混合物 （コード番号MD370210） 75mlのメチルエチルケトン中に7.8gの３−［（４−ヒド
ロキシ）フェニル］−５−ヒドロキシメチル−２−オキ
サゾリジノン（MD760172）を入れた溶液へ、10.2g（0.0
74モル）のK2CO3、0.1gのKI及び10.84g（0.044モル）の
３−ヒドロキシ−１−ブタノールトシレートを添加し、
混合物を還流下に12時間加熱した。過後、反応媒体を
濃縮し、クロマトグラフ（シリカ、溶離剤：CH2Cl2:92;
CH3OH:8）の後、52％の収率で生成物が得られた； m.p.:95℃；1 H NMR（DMSOd6）δppm: 1.2（3H）;1.75（2H）;3.5-4.2（7H）； 4.5（1 exch.H）;4.6（1H）； 5.2（1 exch.H）;6.9（2H）； 7.4（2H）。
同じやり方で対応する薬品から次ものが得られた： ・３−［４−（３（Ｒ）−ヒドロキシブトキシ）フェニ
ル］−５（Ｒ）−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジ
ノン （コード番号MD370327）；1 H NMR（DMSOd6）δppm: 1.1（2H）;1.7（2H）;3.5-4.2（2H）； 4.4（1 exch.H）;4.6（1H）； 5.2（1H）;6.9（2H）;7.4（2H）。
IR（KBr）νcm-1:3520、3460; ［α］D 20：−66.6°（ｃ＝１、エタノール）； m.p.＝125℃。
・３−［４−（３（Ｓ）−ヒドロキシブトキシ）フェニ
ル］−５（Ｒ）−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジ
ノン （コード番号MD370308）；1 H NMR（DMSOd6）δppm: 1.1（2H）;1.7（2H）;3.5-4.2（7H）； 4.5（1 exch.H）;4.6（1H）； 5.2（1 exch.H）;6.9（2H）;7.4（2H）。
IR（KBr）νcm-1:3530、3470、1730; ［α］D 20：−26.2°（ｃ＝１、CH3OH）； m.p.＝111℃。
・３−［４−（３−ベンジルオキシブトキシ）フェニ
ル］−５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノン （コード番号MD370380）；1 H NMR（DMSOd6）δppm: 1.2（3H）;2（2H）； 3.4-4.3（8H 内１ exch.）； 4.4-4.8（3H）;6.8（2H）； 7.3（5H）;7.4（2H）。
IR（KBr）νcm-1:3460、1715; m.p.＝78℃。
・３−［４−（３−ベンジルオキシブトキシ）フェニ
ル］−５（Ｒ）−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジ
ノン （コード番号MD370373）；1 H NMR（CDCl3）δppm: 1.2（3H）;2（2H）； 3.5-4.2（8H 内１ exch.）； 4.4-4.8（3H）;6.8（2H）； 7.3（5H）;7.4（2H）； IR（KBr）νcm-1:3460、1715; ［α］D 20：−33.2°（ｃ＝１、CH2Cl2）； m.p.＝72℃。
・３−［４−（4,4,4−トリフルオロ−３−ヒドロキシ
ブトキシ）フェニル］−５−ヒドロキシメチル−２−オ
キサゾリジノンのジアステレオマーの混合物 （コード番号MD370262）； m.p.＝130℃；1 H NMR（DMSOd6）δppm: ２（2H）;3.5-4.2（7H）;4.7（1H）； 5.2（1 exch.H）;6.4（1 exch.H）； 6.9（2H）;7.5（2H）； IR（KBr）νcm-1:3300、1720。
・３−［４−（4,4,4−トリフルオロ−３（Ｒ）−ヒド
ロキシブトキシ）フェニル］−５（Ｒ）−ヒドロキシメ
チル−２−オキサゾリジノン （コード番号MD230100）；1 H NMR（DMSOd6）δppm: ２（2H）;3.6-4.4（7H）;4.7（1H）； 5.1（1 exch.H）;6.3（1 exch.H）； ７（2H）;7.5（2H）； IR（KBr）νcm-1:3400、3300、1725; ［α］D 20：−2.5°（ｃ＝１、CH3OH）； m.p.＝117℃； 例６ ３−［４−（４−ヒドロキシペントキシ）フェニル］−
５（Ｒ）−メトキシメチル−２−オキサゾリジノン （コード番号MD370509） 45℃〜50℃のに加熱した150mlのエタノール中に10.9g
（0.035モル）の化合物MD370507（例９）を入れた溶液
へ、1.347g（0.035モル）の硼水素化ナトリウムを少し
ずつ添加した。次に反応媒体を濃縮し、残留物を200ml
の水に取った。CH2Cl2で抽出した後、有機相をNa2SO4上
で乾燥し、濃縮した。酢酸エチル・ヘキサンの混合物に
よる結晶化の後、81％の収率で生成物が得られた； m.p.＝56℃； ［α］D 20：−39.8°（ｃ＝１、CH2Cl2）；1 H NMR（CDCl3）δppm: 1.2（3H）;1.7（4H）;2.2（1 exch.H）； 3.4（3H）;3.6（2H）;3.7-4.2（5H）； 4.7（1H）;6.9（2H）;7.4（2H）； IR（KBr）νcm-1:3350、1745、1730。
同じやり方で対応する出発材料から次のものが得られ
た： ・３−［４−（３−ヒドロキシブトキシ）フェニル］−
５（Ｒ）−メトキシメチル−２−オキサゾリジノン （コード番号MD370284）；1 H NMR（CDCl3）δppm: 1.2（3H）;1.8（2H）;2.6（1 exch.H）； 3.4（3H）;3.6（2H）;3.7-4.2（5H）； 4.7（1H）;6.8（2H）;7.4（2H）； IR（KBr）νcm-1:3400、1745、1730; ［α］D 20：−41.5°（ｃ＝１、CH2Cl2）。
・３−［４−（１−ヒドロキシ−２−シクロペンチルメ
トキシ）フェニル］−５（Ｒ）−メトキシメチル−２−
オキサゾリジノン （コード番号MD230201）； m.p.:71℃； ［α］D 20：−40.3°（ｃ＝１、CH2Cl2）。
IR（KBr）νcm-1:3400-3300、1755、1730;1 H NMR（CDCl3）δppm: 1.1-2.5（7H）;2.8（1 exch.H）； 3.4（3H）;3.6（2H）;4（5H）； 4.7（1H）;6.9（2H）;7.4（2H）。
例７ ３−［４−（4,4,4−トリフルオロ−３（Ｒ）−ヒドロ
キシブトキシ）フェニル］−５（Ｒ）−メトキシメチル
−２−オキサゾリジノン （コード番号MD370503）； 工程1: 4,4,4−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸エチル （コード番号MD370270） ＋２℃に冷却した6lのCH2Cl2中に91.2g（2.4モル）の硼
水素化ナトリウムを入れた懸濁物へ、温度を＋４〜＋７
℃に保ちながら1473gの4,4,4−トリフルオロアセト酢酸
エチルを添加した。導入した後、温度を＋３℃に保ちな
がら100mlの無水エタノールを添加した。反応媒体を炭
酸水素塩水で洗浄した。有機相を濃縮し、生成物を10mm
Hgで78℃で蒸留した： m.p.＝16℃。
工程2: 4,4,4−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸 （コード番号MD230096） 3lの無水エタノールへ228gのNaOHを添加した。得られた
水酸化ナトリウムのエタノール溶液を、１の無水エタ
ノール中に化合物MD370270（1060g、5.7モル）を入れた
溶液へ、温度を20℃に保ちながら添加した。３時間接触
後、ナトリウム塩を過し、乾燥した。
4.5lの酢酸エチル、910mlの水、及び450mlの12NHClの溶
液へ、前に得られたナトリウム塩を添加し、混合物を攪
拌しながら溶液が得られるまで放置した。
反応媒体を酢酸エチルで抽出し、濃縮した。
生成物をヘプタンにより結晶化し、85.9％の収率を得
た： m.p.＝78℃。
工程3: 4,4,4−トリフルオロ−３（Ｒ）−ヒドロキシブタン酸 （コード番号MD230097） 766.7g（4.85モル）のラセミ体4,4,4−トリフルオロ−
３−ヒドロキシブタン酸を含む7.8lのエタノール溶液
へ、575.7gの（Ｓ）α−メチル−ベンジルアミンを添加
した。反応媒体を溶解するまで加熱した。20℃で一晩置
いた後、沈澱物を過し乾燥した。エタノールにより再
結晶化した後一定の旋光力［α］D 20＝−8.8°及び一定
の融点、m.p.＝196℃が得られた。200mlの水、150mlの3
6％HCl、及び1.2lのエチルエーテルからなる混合物へ、
434gの前に得られた生成物を添加した。水性相をエチル
エーテルで抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、濃縮
した。生成物を4mmHgで110℃で蒸留することにより精製
した； m.p.＝40℃ ［α］D 20：＋18.8°（ｃ＝１、ピリジン）； 収率＝66％； 元素分析：計算値％ C:30.39;H:3.19 実験値％ C:30.69;H:3.21。
同様に、（Ｒ）α−メチル−ベンジルアミンを用いて形
態（Ｓ）の4,4,4−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタ
ン酸が得られた； m.p.＝40℃ ［α］D 20：−18.8°（ｃ＝１、ピリジン）。
工程4: 4,4,4−トリフルオロブタン−1,3（Ｒ）−ジオール （コード番号MD230098） −２℃に冷却した1.2lのTHF中に75.8g（２モル）の硼水
素化ナトリウムを入れた懸濁物へ、300mlのTHF中に溶解
した243g（1.537モル）の化合物MD230097を55分に亙っ
て添加した。次に320mlのBF3エーテレートを２℃〜10℃
に温度を保ちながら40分以内で添加した。35分攪拌した
後、水を35分以内で滴下し、温度を21℃へ上昇させた。
一晩攪拌した後、反応媒体を濃縮し、残留物を過し
た。その冷却した油へ、600mlの10％水酸化ナトリウム
を添加した。水性相をエチルエーテルで抽出し、次に酢
酸エチルで抽出した。有機相を濃縮し、残留物をエチル
エーテルに取った。溶液をHCl水溶液で酸性化し、pHを
１〜２へ持っていった。過及び濃縮後、生成物をフラ
ッシュクロマトグラフ（シリカ、溶離剤：ヘプタン:70;
酢酸エチル:30）により精製した； b.p.４＝78℃； ［α］D 20＝＋28.9°（ｃ＝１、CHCl3）。
同じ方法により（Ｓ）光学的反対極性［α］D 20＝−28.
9°（ｃ＝１、CHCl3）が得られた。
工程5: 4,4,4−トリフルオロ−１−トシロキシ−３（Ｒ）−ブ
タノール （コード番号MD230099） 335mlのピリジン中に120g（0.833モル）の化合物MD2300
98を入れた溶液へ、0.12gの４−ジメチルアミノピリジ
ンを添加し、200mlのCH2Cl2の中に198.4g（1.041モル）
の塩化トシルを入れた溶液を添加した。１時間20分攪拌
した後、1.2lのCH2Cl2及び1.5lの水を添加した。有機相
を濃縮し、生成物をクロマトグラフ（シリカ、溶離剤：
ヘプタン:80;酢酸エチル:20）により精製し、78％の収
率で生成物を得た。それを次の工程で直接用いた。
工程6: ３−［４−（4,4,4−トリフルオロ−３（Ｒ）−ヒドロ
キシブトキシ）フェニル］−５（Ｒ）−メトキシメチル
−２−オキサゾリジノン （コード番号MD370503） 400mlのDMF中に192.1g（0.644モル）の化合物MD200405
（例２、工程３）を入れた溶液へ、161.5gのK2CO3を添
加し、混合物を90℃に加熱し、次に200mlのDMF中に化合
物MD230099を入れた懸濁物を添加した。１時間後、反応
媒体を冷却し、水のｌにより1.2lのトルエンを添加し
た。
水性相をトルエンで抽出した後、有機相を濃縮乾固し
た。生成物をエタノール・イソプロピルエーテル混合物
により再結晶化した。収率:60.8％； m.p.:101℃；1 H NMR（CDCl3）δppm: 2.05（2H）;3.4（3H）;3.6（2H）； 3.6-4.4（6H 内１ exch.）； 4.6（1H）;6.8（2H）;7.3（2H）；13 C NMR（DMSOd6）： Cq:154.6;154.4; 125.9（1JCF:289.6Hz）;131.8; CH:119.8;114.8;71.3; 65.4（2JCF:30.4Hz）； CH2:72.5;63.2;46.6;29.4; CH3:58.7; IR（KBr）νcm-1:3400、1730、1720; ［α］D 20：−11.5°（ｃ＝１、CH2Cl2）。
同じやり方であるが、4,4,4−トリフルオロ−１−トシ
ロキシ−３（Ｓ）−ブタノール及び化合物MD200405から
出発して、次のものが得られた； ・３−［４−（4,4,4−トリフルオロ−３（Ｓ）−ヒド
ロキシブトキシ）フェニル］−５（Ｒ）−メトキシメチ
ル−２−オキサゾリジノン （コード番号MD370504）； m.p.:121℃； ［α］D 20：−59.7°（ｃ＝１、CH2Cl2）；1 H NMR（CDCl3）δppm: 2.1（2H）;3.4（4H 内１ exch.）； 3.6（2H）;3.7-4.4（5H）;4.7（1H）； 6.8（2H）;7.4（2H）； IR（KBr）νcm-1:3420、1735。
ラセミ体4,4,4−トリフルオロ−１−トシロキシ−３−
ブタノール化合物（コード番号MD370272）及び化合物MD
200405から同じ条件で次のジアステレオマー混合物が得
られた； ・３−［４−（4,4,4−トリフルオロ−３−ヒドロキシ
ブトキシ）フェニル］−５（Ｒ）−メトキシメチル−２
−オキサゾリジノン （コード番号MD230016）；1 H NMR（CDCl3＋DMSO）δppm: 1.8-2.3（2H）;3.4（3H）;3.6（2H）； 3.8-4.4（5H）;4.7（1H）； 5.3（1 exch.H）;6.9（2H）;7.4（2H）； IR（KBr）νcm-1:3400、1755、1735; m.p.:103℃； ［α］D 20：−35.2°（ｃ＝１、CH2Cl2）。
同じやり方であるが、対応する材料から出発して次のも
のが得られた； ・３−［４−（4,4,4−トリフルオロ−３（Ｓ）−ヒド
ロキシブトキシ）フェニル］−５（Ｓ）−メトキシメチ
ル−２−オキサゾリジノン （コード番号MD230154）； ［α］D 20：＋9.9°（ｃ＝１、CH2Cl2）； m.p.＝100℃。
・３−［４−（4,4,4−トリフルオロ−３（Ｒ）−ヒド
ロキシブトキシ）フェニル］−５（Ｓ）−メトキシメチ
ル−２−オキサゾリジノン （コード番号MD230151）； ［α］D 20：＋59.2°（ｃ＝１、CH2Cl2）； m.p.＝123℃。
・３−［４−（4,4,4−トリフルオロ−３（Ｒ）−ヒド
ロキシブトキシ）フェニル］−５（Ｒ）−エトキシメト
キシ−２−オキサゾリジノン （コード番号MD230197）； m.p.:91℃； ［α］D 20：−11.4°（ｃ＝１、CH3OH）； IR（KBr）νcm-1:3400、1750、1735;1 H NMR（CDCl3）δppm: 1.1（3H）;3.3-4.4（9H）;4.7（1H）； 6.3（1 exch.H）;6.9（2H）;7.4（2H）。
例８ ３−［４−［２−（２−メチル−1,3−ジオキソラン−
２−イル）エトキシ］フェニル］−５（Ｒ）−メトキシ
メチル−２−オキサゾリジノン （コード番号MD370296） DMF50mlの溶液に、60％NaH3g（0.076モル）を添加し、1
5分以内で75mlのDMF中に溶解した化合物200405（例２、
工程３）を16g（0.076モル）を添加した。次に温度を20
℃に保ちながら、25mlのDMFに溶解した0.0836モルの２
−（２−メシロキシエチル）−２−メチル−ジオキソラ
ンを添加した。反応媒体を室温で24時間放置し、氷水上
に注いだ。水性相をCH2Cl2で抽出し、有機相を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥した。シリカ カラム（溶離剤：ヘプ
タン:40;酢酸エチル:60）で精製後、生成物が収率44％
で得られた； m.p.＝48℃； ［α］D 20＝−32.8°（ｃ＝１、CH2Cl2）；1 H NMR（CDCl3）δppm: 1.4（3H）;2.2（2H）;3.4（3H）； 3.6（2H）;3.9（4H）;3.7-4.3（4H）； 4.7（1H）;6.8（2H）;7.4（2H）； IR（KBr）νcm-1:1740;13 C NMR:Cq:155.6;154.4;131.5;108.7; CH:120.2;114.9;71.2; CH2:72.7;64.6;64.3;47.5;38.2; CH3:59.6;24.4。
同じやり方で次のものが得られた； ・３−［４−［３−（２−メチル−1,3−ジオキソラン
−２−イル）プロポキシ］フェニル］−５（Ｒ）−メト
キシメチル−２−オキサゾリジノン （コード番号MD370506）；1 H NMR（CDCl3）δppm: 1.35（3H）;1.8（4H）;3.4（3H）； 3.6（2H）;3.7-4.2（4H）;3.9（4H）； 4.7（1H）;6.8（2H）;7.4（2H）； IR（KBr）νcm-1:1750; m.p.＝67℃。
・３−［４−［２−（２−メチル−1,3−ジオキソラン
−２−イル）エトキシ］フェニル］−５（Ｒ）−ヒドロ
キシメチル−２−オキサゾリジノン （コード番号MD230046）；1 H NMR（CDCl3）δppm: 1.4（3H）;2.15（2H）;3（1 exch.H）； 3.9（4H）;3.6-4.2（6H）;4.6（1H）； 6.2（2H）;7.4（2H）； IR（KBr）νcm-1:3480、1710。
［α］D 20＝−40.2°（ｃ＝１、CH2Cl2）； m.p.＝132℃ 収率＝96％ ・３−［４−（1,3−ジオキサスピロ［4,4］ノナン［1,
4］−６−イル−メトキシ）−フェニル］−５（Ｒ）−
メトキシメチル−２−オキサゾリジノン （コード番号MD230204）； ［α］D 20＝−44.8°（ｃ＝１、CH3OH）；1 H NMR（CDCl3）δppm: 1.4-2.6（7H）;3.4（3H）;3.6（2H）； 3.8-4.2（8H）;4.7（1H）;6.9（2H）； 7.4（2H）； 油。
例９ ３−［４−（３−オキソブトキシ）フェニル］−５
（Ｒ）−メトキシメチル−２−オキサゾリジノン （コード番号MD370268） アセトン2.5l中に化合物370296（例８）を294g（0.871
モル）入れた溶液へ、10分以内で600gの（FeCl3、6H
2O、SiO2）ｎを添加した。４時間攪拌した後、反応媒体
を過し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。生成物が74.1
％の収率で得られた； m.p.＝49℃； ［α］D 20＝−42.6°（ｃ＝１、CH2Cl2）；1 H NMR（CDCl3）δppm: 2.2（3H）;2.85（2H）;3.4（3H）； 3.6（2H）;3.8-4.4（4H）;4.7（1H）； 6.8（2H）;7.4（2H）； IR（KBr）νcm-1:1750、1710。
この方法により次のものが得られた； ・３−［４−（４−オキソペントキシ）フェニル］−５
（Ｒ）−メトキシメチル−２−オキサゾリジノン （コード番号MD370507）；1 H NMR（CDCl3）δppm: ２（2H）;2.15（3H）;2.6（2H）； 3.4（3H）;3.6（2H）;3.9（4H）； 4.65（1H）;6.8（2H）;7.4（2H）； IR（KBr）νcm-1:1760、1710; ［α］D 20＝−40.3°（ｃ＝１、CH2Cl2）； m.p.＝70℃。
・３−［４−（３−オキソブトキシ）フェニル］−５
（Ｒ）−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノン （コード番号MD230047）1 H NMR（CDCl3）δppm: 2.2（3H）;2.9（2H）;3.3-4.3（4H）； 4.2（2H）;4.7（1H）;5.2（1 exch.H）； 6.9（2H）;7.5（2H）； IR（KBr）νcm-1:3450、1720; ［α］D 20＝−49.4°（ｃ＝１、CH3OH）； m.p.＝126℃。
・３−［４−（１−オキソ−２−シクロペンチルメトキ
シ）フェニル］−５（Ｒ）−メトキシメチル−２−オキ
サゾリジノン （コード番号MD230200） m.p.:70℃； ［α］D 20＝−51.2°（ｃ＝１、CH3OH）；1 H NMR（CDCl3）δppm: 1.8-2.1（7H）;3.4（3H）;3.6（2H）； 3.8-4.2（4H）;4.7（1H）;6.9（2H）； 7.4（2H）。
例10 ３−［４−（３−オキソ−2,2−ジメチルブトキシ）フ
ェニル］−５（Ｒ）−ヒドロキシメチル−２−オキサゾ
リジノン （コード番号MD230109） 工程1: 2,2−ジメチル−２−（２−メチル−1,3−ジオキソラン
−２−イル）エタノール （コード番号MD230103） THF50ml中に2,2−ジメチル−２−（２−メチル−1,3−
ジオキソラン−２−イル）酢酸エチルエステル35g（0.0
73モル）入れた溶液を、０℃で、THF300ml中にLiAlH4を
7.23g（0.19モル）入れた分散物へ15分に亙って添加し
た。次に反応媒体を20mlの水で加水分解した。過及び
濃縮後、生成物が92％の収率で得られた。
IR（KBr）νcm-1:3450、2980、2880;1 H NMR（CDCl3）δppm: １（6H）;1.2（3H）;3.5（2H）； ４（4H）。
工程2: ２−メチル−２−［２−（４−ニトロフェノキシ）−1,
1−ジメチルエチル］−1,3−ジオキソラン （コード番号MD230105） 13mlのDMF中に1.6g（0.01モル）の化合物MD230103を入
れた溶液へ、50％のNaHを0.48g（0.01モル）添加した。
15分攪拌した後、パラクロロニトロベンゼン1.32g（0.0
084モル）の溶液を添加し、室温で30分間攪拌した。
反応媒体を水に注ぎ、イソプロピルエーテルで抽出し
た。有機相をNaCl飽和水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、
濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフ（シリ
カ、溶離剤：ヘプタン:80;酢酸エチル:20）により生成
物を精製した。収率:68％；油；1 H NMR（CDCl3）δppm: 1.1（6H）;1.3（3H）;4（6H）； 6.9（2H）;8.1（1H）。
工程3: ２−メチル−２−［２−（４−アミノフェノキシ）−1,
1−ジメチルエチル］−1,3−ジオキソラン （コード番号MD230106） 50％湿潤させた10％Pd/Cを存在させて、180mlのエタノ
ール中に化合物230105を18.4g（65.4×10-3モル）入れ
た溶液に、常圧で水素流を３時間30分通過させた。過
及び濃縮後、フラッシュクロマトグラフ（シリカ、溶離
剤：酢酸エチル:30;ヘプタン:70）により生成物を精製
した。1 H NMR（CDCl3）δppm: 1.05（6H）;1.3（3H）;3.3（2 exch.H）； 3.7（2H）;3.9（4H）;6.7（4H）； IR（マイクロセル）νcm-1:3460、3450。
工程4: Ｎ−［４−［２−（２−メチル−1,3−ジオキソラン−
２−イル）−1,1−ジメチル−エトキシ］フェニル］−
1,4−ジオキサスピロ［4,5］デカン−２−メタナミン
（Ｒ） （コード番号MD230107） 8.8g（0.035モル）の化合物MD230106、12.6g（0.036モ
ル）の1,4−ジオキサスピロ［4,5］デカン−２−メタノ
ール（Ｓ）メシレート、及び5.4g（0.054モル）のトリ
エチルアミンを、ボンベ中で130℃〜140℃で２時間加熱
した。冷却後、反応混合物を酢酸エチル中に取った。有
機相をNaCl飽和水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。生成物
をクロマトグラフ（シリカ、溶離剤：ヘプタン 80−酢
酸エチル 20）の後に得た。収率:63％；1 H NMR（CDCl3）δppm: 1.1（6H）;1.35（3H）;1.6（10H）； 3.2（2H）;3.6-4.5（10H、内１ exch）； 6.65（4H）。
IR（マイクロセル）νcm-1:3400; ［α］D 20＝−1.2°（ｃ＝１、MeOH）。
工程5: ３−［４−（３−オキソ−2,2−ジメチルブトキシ）フ
ェニル］アミノ−プロパン−1,2−ジオール（Ｒ） （コード番号MD230108） 3.5mlのTHF中に化合物MD230107を0.7g（1.7×10-3モ
ル）入れた溶液に6Nの塩酸を3.5ml滴下した。１時間
後、反応媒体を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機
相を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。収率8
0; IR（マイクロセル）νcm-1:3400、1710。
工程6: ３−［４−（３−オキソ−2,2−ジメチルブトキシ）フ
ェニル］−５（Ｒ）−ヒドロキシ−メチル−２−オキサ
ゾリジノン （コード番号MD230109） この化合物は例２の工程2a）の手順に従って、得られ
た； m.p.＝109℃； ［α］D 20＝−44.4°（ｃ＝１、MeOH）；1 H NMR（CDCl3）δppm: 1.25（6H）;2.2（3H）;3.9（6H）； 4.7（1H）;6.9（2H）;7.4（2H）； IR（KBr）νcm-1:3450、1745-1725。
例11 ３−［４−（３−オキソ−2,2−ジメチルブトキシ）フ
ェニル］−５（Ｒ）−メトキシ−メチル−２−オキサゾ
リジノン （コード番号MD230073） 40mlのトルエン中に化合物MD230109を2.9g（0.009モ
ル）入れた懸濁物へ、3.8gの50％水酸化ナトリウム、0.
3gの臭化テトラブチルアンモニウム及び3.6g（0.0283モ
ル）の硫酸メチルを添加した。10分間攪拌した後、反応
媒体を水に注いだ。有機相を洗浄し、Na2SO4上で乾燥
し、濃縮し、クロマトグラフ（シリカ、溶離剤：酢酸エ
チル:50;ヘプタン:50）の後、生成物が得られた； m.p.:75℃； ［α］D 20＝−52°（ｃ＝１、MeOH）；1 H NMR（CDCl3）δppm: 1.25（6H）;2.2（3H）;3.6（2H）； 3.7-4.2（2H）;3.9（2H）;4.65（1H）； 6.8（2H）;7.4（2H）。13 C NMR（CDCl3）δppm: Cq:211.9;155.8;154.9;132;48.4; CH:120.3;115.1;71.3; CH2:74.9;72.8;47.8; CH3:25.8;22 IR（KBr）νcm-1:1735、1715。
例12 ３−［４−（４−オキソペンチル）フェニル］−５
（Ｒ）−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノン （コード番号MD230116） 工程1: ２−（ｐ−ニトロシナミル）−２−メチル−1,3−ジオ
キソラン （コード番号MD230111） 226.4mlのTHF中に62.8ミリモルのLDAを入れたものに、6
0mlのDMSO中に28.8g（62.2ミリモル）の臭化（２−メチ
ル−ジオキソラン−２−イル−２−エチル）トリフェニ
ルホスホニウムを入れた溶液を０℃で滴下した。０℃で
１時間後、40mlのTHF中に7.8g（51.6ミリモル）のｐ−
ニトロベンズアルデヒドを溶解したものを添加した。反
応混合物をNH4Cl飽和溶液で加水分解し、エチルエーテ
ルで抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、濃縮した。
フラッシュクロマトグラフ（シリカ、溶離剤：ヘプタ
ン:70;酢酸エチル:30）で精製した後、生成物が48％の
収率で得られた；1 H NMR（CDCl3）δppm: 1.3（3H）;2.6（2H）;4（4H）； 5.7-6.5（2H）;7.4（2H）;8.1（2H）。
工程2: ２−（４−アミノシナミル）−２−メチル−1,3−ジオ
キソラン （コード番号MD230112） 0.8gの10％Pd/Cを存在させて、100mlのエタノール中に
化合物MD230111を8g（32ミリモル）入れた溶液に、オー
トクレーブ中、５気圧で水素流を４時間通過させた。
過及び濃縮後、フラッシュクロマトグラフ（シリカ、溶
離剤：ヘプタン:50;酢酸エチル:50）により精製し、生
成物を89％の収率で得た； m.p.:＜50℃；1 H NMR（CDCl3）δppm: 1.35（3H）;2.4-2.8（2H）； 3.6（2 exch.H）;4（4H）； 5.5-6.3（2H）;6.6（2H）;7.2（2H）； IR（マイクロセル）νcm-1:3460、3440。
工程3: ２−（４−アミノフェニルプロピル）−２−メチル−1,
3−ジオキソラン （コード番号MD230113） 100mlのエタノール中に化合物MD230112を15.4g（70.23
ミリモル）入れた溶液及び1.5gの10％Pd/Cをオートクレ
ーブ中に入れた。９気圧で水素流を１時間50℃で通過さ
せた。過及び濃縮後、目的生成物（液体）15.5gが得
られた；1 H NMR（CDCl3）δppm: 1.25（3H）;1.6（4H）;2.45（2H）； 3.5（2 exch.H）;3.85（4H）； 6.55（2H）;6.9（2H）。
IR（マイクロセル）νcm-1:3460、3350。
工程4: ４−［３−（２−メチル−1,3−ジオキソラン−２−イ
ル）プロピル］フェニル］−1,4−ジオキサスピロ［4,
5］デカン−２−メタナミン（Ｒ） （コード番号MD230114） 1g（4.5ミリモル）の化合物MD230113と、1.62g（4.97ミ
リモル）の1,4−ジオキサスピロ［4,5］デカン−２−メ
タノール（Ｓ）トシレートとの混合物に、0.73g（1ml、
7.23ミリモル）のトリエチルアミンを添加し、混合物を
140℃で５時間加熱した。反応媒体を水に取り、酢酸エ
チルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、次にNa2SO4上
で乾燥した。フラッシュクロマトグラフ（シリカ、溶離
剤：ヘプタン:40;酢酸エチル:60）の後、収率59％で液
体としての生成物が得られた；1 H NMR（CDCl3）δppm: 1.2（3H）;1.5（10H）;1.6（4H）； 2.4（3H）;3.15（3H）;3.8（4H）； 3.6-4.5（3H）； IR（マイクロセル）νcm-1:3400; ［α］D 20＝−2.9°（ｃ＝１、MeOH）。
工程5: ［４−（４−オキソペンチル）フェニル］アミノプロパ
ン−1,2−ジオール（Ｒ） （コード番号MD230115） この化合物は例10の工程５と同じ手順に従って得られ
た；1 H NMR（CDCl3）δppm: 1.8（2H）;2（3H）;2.4（4H）； 2.7-3.3（3H）;3.1（3H）;3.6（2H）； 3.3（1H）;6.5（2H）;6.9（2H）。
工程6: ３−［４−（４−オキソペンチル）フェニル］−５
（Ｒ）−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノン （コード番号MD230116） この化合物は例10の工程６と同じ手順に従って得られ
た； m.p.＝110℃； ［α］D 20＝−50.7°（ｃ＝１、MeOH）；1 H NMR（CDCl3）δppm: 1.8（2H）;2.05（3H）;2.2-2.7（4H）； 2.75（1H）;3.65-4.10（2H）； 4.65（1H）;7.1（2H）;7.4（2H）； IR（KBr）νcm-1:3460、1720。
例13 ３−［４−（４−オキソペンチル）フェニル］−５
（Ｒ）−メトキシメチル−２−オキサゾリジノン （コード番号MD230083） この化合物は例11の手順に従い化合物MD230116から得ら
れた； m.p.＜50℃； ［α］D 20＝−56.9°（ｃ＝１、MeOH）；1 H NMR（CDCl3）δppm: 1.9（2H）;2.1（3H）;2.45（4H）； 3.4（3H）;3.6（2H）;3.9（2H）； 4.7（1H）;7.1（2H）;7.4（2H）； IR（KBr）νcm-1:1750、1710。
例14 ３−［４−（４−ヒドロキシペンチル）フェニル］−５
（Ｒ）−メトキシメチル−２−オキサゾリジノン （コード番号MD230082） 30mlのエタノール中に1.83g（6.28ミリモル）の化合物M
D230083（例13）を入れた溶液へ、0.24g（6.28ミリモ
ル）のNaBH4を添加した。10分の反応の後、水を添加
し、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機相を塩水で
洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロ
マトグラフの後、生成物が油として得られた； ［α］D 20＝−56.3°（ｃ＝１、MeOH）；1 H NMR（CDCl3）δppm: 1.15（3H）;1.55（5H）;2.6（2H）； 3.4（3H）;3.6（3H）;3.9（2H）； 4.65（1H）;7.1（2H）;7.4（2H）； IR（マイクロセル）νcm-1:3500-3400、1750。
例15 ３−［４−（４（Ｒ）−ヒドロキシペンチル）フェニ
ル］−５（Ｒ）−メトキシメチル−２−オキサゾリジノ
ン （コード番号MD230238） 工程１ ４−テルブチル ジメチル シリロキシ メチル−１−
ニトロ−ベンゼン （コード番号MD230245） 2.5lのDMF中に465.4g（3.039モル）のパラニトロベンジ
ル アルコールを入れた溶液へ、310g（4.559モル）の
イミダゾールを添加し、次に504g（3.347モル）のテル
ブチル（terbutyl）ジメチルクロロシランを添加した。
室温で１時間攪拌した後、反応媒体を水に注いだ。水性
相を塩化メチレンで抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥
し、濃縮した：油；1 H NMR（CDCl3）δppm: 0.2（6H）;1（9H）;4.9（2H）； 7.6（2H）;8.2（2H）； IR（マイクロセル）νcm-1:1520、1340、1030、840。
工程２ ４−（テルブチル ジメチル シリロキシ メチル）−
アニリン （コード番号MD230246） 772mlの0.1N塩化アンモニウムに、77.2g（0.288モル）
の前に得られた化合物MD230245及び120.9gの粉末鉄を添
加し、混合物を還流下で２時間加熱した。冷却後、20ml
の濃アンモニアを添加し、反応媒体を過し、トルエン
で抽出した。有機相を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、
濃縮した； b.p.0.01mmHg:88°‐93℃；1 H NMR（CDCl3）δppm: 0.2（6H）;1.05（9H）;3.6（2H）； 4.8（2H）;6.75（2H）;7.2（2H）； IR（マイクロセル）νcm-1:3450、3350。
工程３ ３−［４−（テルブチル ジメチル シリロキシ メチ
ル）フェニル］−５（Ｒ）−メトキシメチル−２−オキ
サゾリジノン （コード番号MD230247） 200mlのトルエン中に43.8g（0.168モル）の化合物MD370
488（例17−工程３）を入れた溶液へ、ホスゲンの1.93
モルトルエン溶液130mlを添加し、次に37.8g（0.252モ
ル）のジエチルアニリンを滴下した。冷却後、氷水を添
加し、有機相を傾瀉し、Na2SO4上で乾燥した。次にこの
溶液を、600mlのトルエン中に40g（0.168モル）の化合
物MD230246及び20.5g（0.168モル）のジメチルアミノピ
リジンを入れた溶液へ添加した。1/2時間攪拌した後、
反応媒体を水に注ぎ、有機相を炭酸水素ナトリウムの溶
液で洗浄し、次にNaCl飽和溶液で洗浄した。濃縮後、得
られた生成物（84.5g）を800mlのエタノールに溶解し、
それへ錠剤状のKOH12.2g（0.218モル）を添加した。1/2
時間攪拌した後、反応媒体を水に注ぎ、CH2Cl2で抽出し
た。有機相をNa2SO4上で乾燥し、濃縮した。クロマトグ
ラフ（シリカ、溶離剤：酢酸エチル30、ヘプタン70）の
後、目的生成物が63％の収率で得られた； ［α］D 20＝−46.2°（ｃ＝１、CH3OH）； IR（KBr）νcm-1:1755、1735;1 H NMR（CDCl3）δppm: ０（6H）;1（9H）;3.4（3H）； 3.6（2H）;3.8-4.2（2H）;4.7（3H）； 7.5（4H）； m.p.＜50℃。
工程４ ３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−５（Ｒ）
−メトキシメチル−２−オキサゾリジノン （コード番号MD230248） 200mlのTHF中に29.2g（0.083モル）の化合物MD230247及
び7.8g（0.025モル）のフッ化テルブチルアンモニウム
三水和物を入れた溶液を室温で12時間攪拌して反応媒体
を濃縮した。クロマトグラフ（シリカ、溶離剤：酢酸エ
チル50、ヘプタン50）の後、生成物が得られた;m.p.＝6
5℃； IR（KBr）νcm-1:3400、1750、1720;1 H NMR（CDCl3）δppm: 2.4（1 exch.H）;3.35（3H）； 3.6（2H）;3.8-4.2（2H）;4.6（2H）； 7.35（4H）。
工程５ ３−（４−カルボキシアルデヒドフェニル］−５（Ｒ）
−メトキシメチル−２−オキサゾリジノン （コード番号MD230256） 80mlの塩化メチレン中に12.46g（0.0982モル）の塩化オ
キサリルを入れた−60℃に冷却した溶液へ、80mlのＣ塩
化メチレン中に12.76g（0.1630モル）のDMSOを入れた溶
液を20分以内で添加した。40分間攪拌した後、80mlの塩
化メチレン中に19.6g（0.0818モル）の化合物MD230248
を入れた溶液を添加し、次に1.4g（0.409モル）のトリ
エチルアミンを添加した。室温に戻した後、300mlの水
を添加した。有機相を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。
クロマトグラフ（シリカ、溶離剤：酢酸エチル70、ヘプ
タン30）により精製した後、80％の収率で生成物が得ら
れた； m.p.＝96℃； ［α］D 20＝−73.4°（ｃ＝１、CH2Cl2）； IR（KBr）νcm-1:1740、1690;1 H NMR（CDCl3）δppm: 3.4（3H）;3.7（2H）;3.8-4.3（2H）； 4.8（1H）;7.8（4H）;9.8（1H）。
工程6: ３−［４−（４（Ｒ）−ヒドロキシペンチル）フェニ
ル］−５（Ｒ）−メトキシメチル−２−オキサゾリジノ
ン （コード番号MD230238） 10mlのジオキサン及び1.5mlのホルムアミド中に3.3g
（0.00712モル）の沃化２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル
トリフェニルホスホニウム〔Helv.Chim.Acta.,59,755-7
57,（1976）〕、1.34g（0.00569モル）の化合物MD23025
6、及び2.9g（0.0213モル）のK2CO3を入れた溶液を、還
流下で20時間加熱した。過及び濃縮後、得られた不飽
和生成物を、30mlのDMF中に溶解することにより精製
し、0.58gのイミダゾール及び0.94g（0.00625モル）の
テルブチル ジメチルクロロシランを添加した。24時間
攪拌した後、反応媒体を水に注いだ。シリル化生成物を
塩化メチレンで抽出し、クロマトグラフ（シリカ、溶離
剤：酢酸エチル:50;ヘプタン:50）により精製し、収率3
6％で生成物を得た。得られた生成物0.84gを、0.65gの
フッ化テトラブチルアンモニウムを入れて15mlのTHF中
に12時間かけて溶解した。濃縮及びクロマトグラフ（シ
リカ、溶離剤：酢酸エチル:70;ヘプタン:30）により精
製した後、10％パラジウム・炭素（50％湿潤化）の存在
下で10mlのエタノールに溶解したその精製不飽和生成物
0.53g（0.0018モル）を常圧で水素化した。クロマトグ
ラフ（シリカ、酢酸エチル:60;ヘプタン:40）の後、目
的生成物が55％の収率で得られた； ［α］D 20：−45.8°（ｃ＝１、CH2Cl2）； IR（KBr）νcm-1:3400、1735; m.p.:47℃；1 H NMR（CDCl3）δppm: 1.2（3H）;1.5（4H）;1.8（1 exch.H）； 2.6（2H）;3.4（3H）;3.6（2H）； 3.7-4.2（3H）;4.7（1H）;7.2（2H）； 7.4（2H）。
同じやり方で次のものが得られた； ・３−［４−（４（Ｓ）−ヒドロキシペンチル）フェニ
ル］−５（Ｒ）−メトキシメチル−２−オキサゾリジノ
ン （コード番号MD230239）； m.p.:53℃； ［α］D 20：−35.9°（ｃ＝１、CH2Cl2）； IR（KBr）νcm-1:3400、1740;1 H NMR（CDCl3）δppm: 1.1（3H）;1.6（5H 内1 exch.）； 3.4（3H）;3.6（2H）;3.7-4.2（3H）； 4.7（1H）;7.1（2H）;7.4（2H）。
上記不飽和生成物は次のものであることに注意すべきで
ある： ３−［４−（４−ヒドロキシ １−ペンチレン）フェニ
ル］−５（Ｒ）−メトキシメチル−２−オキサゾリジノ
ン （コード番号MD230319）； ［α］D 20：−38.8°（ｃ＝１、CH2Cl2）； IR（マイクロセル）νcm-1:3500-3400、1750;1 H NMR（CDCl3）δppm: 1.2（3H）;2.05（1H）;2.4（2H）； 3.4（3H）;3.6（2H）;3.7-4.2（3H）； 4.7（1H）;5.4-6.5（2H）;7.4（4H）。
例16 ３−［４−［３−（２−メチル−1,3−ジオキソラン−
２−イル）プロピル］フェニル］−５（Ｒ）−メトキシ
メチル−２−オキサゾリジノン （コード番号MD230084） 方法１ 25mlのトルエン中に1.83g（6.28ミリモル）の化合物MD2
30083（例13）を入れた溶液に、0.382g（6.28ミリモ
ル）のエチレングリコールを添加し、混合物をｐ−トル
エンスルホン酸の存在下に水を除去しながら還流下で12
時間加熱した。反応混合物を濃縮した。残留物をCH2Cl2
に取った。有機相をNaHCO3で洗浄し、次に水で洗浄し、
乾燥し、濃縮した。生成物をHPLC（シリカ、溶離剤：イ
ソプロピルエーテル:65:ヘプタン:25;メタノール:10）
により精製した； m.p.＝81℃； ［α］D 20＝−49°（ｃ＝１、MeOH）； IR（KBr）νcm-1:1740;1 H NMR（CDCl3）δppm: 1.25（3H）;1.65（4H）;2.55（2H）； 3.4（3H）;3.6（2H）;3.9（6H）； 4.65（1H）;7.1（2H）;7.4（2H）。
例17 工程１ 2,2−ジメチル−４（Ｓ）−メトキシメチル−ジオキソ
ラン （コード番号MD370486） 910mlの水に、錠剤状のNaOH910gを添加し、次に室温で5
lのCH2Cl2、44.4g（0.195モル）の塩化ベンジルトリエ
チルアンモニウム、8,558.6g（6.5モル）の2,2−ジメチ
ル−３（Ｓ）−ヒドロキシメチル−ジオキソラン、及び
1,229.5g（9.75モル）の硫酸ジメチルを添加した。反応
媒体を12時間攪拌し、水に注いだ。有機相を濃縮した。
生成物を蒸留した； b.p.:10mmHgで45℃ ［α］D 20＝＋7.9°（ｃ＝４、CH3OH）； IR（マイクロセル）νcm-1＝2995、2940、2820、 1380、1370、840;1 H NMR（CDCl3）δppm＝ 1.2（3H）;1.4（3H）;3.35（3H）； 3.4-4.4（3H）;4（2H）。
工程２ ３−メトキシ−プロパン−1,2−ジオール（Ｒ） （コード番号MD370487） 4510mlの水の中に化合物MD370486を950.3g（6.5モル）
入れた溶液を60℃に加熱し、濃塩酸3.2mlを添加した。
次に9mlのトリエチルアミンを添加し、反応媒体を濃縮
し、蒸留して84％の収率を得た； b.p.＝1mmHgで66℃ ［α］D 20＝−6.4°（ｃ＝４、CH3OH）； IR（マイクロセル）νcm-1:3500、3300、2960、 2945、2910;1 H NMR（DMSOd6）δppm: 3.2-3.7（8H）;4.5（2 exch.H）。
工程３ ３−メトキシ−プロパン−1,2−ジオール（Ｓ）トシレ
ート （コード番号MD370488） 100mlのトルエン中に化合物MD370487を371.4g（3.5モ
ル）入れた溶液を13℃に冷却し、565mlのピリジンを添
加し、次に775mlのトルエン中にパラトルエンスルホン
酸塩化物を700.6g（3.675モル）入れた溶液を徐々に添
加した。次に反応媒体を12時間攪拌して水に注いだ。有
機相を2N塩酸で洗浄し、濃縮した。クロマトグラフ（シ
リカ、溶離剤：CH2Cl2:50;石油エーテル:50）の後、58
％の収率で生成物が得られた； ［α］D 20＝＋5.3°（ｃ＝４、CH3OH）； IR（マイクロセル）νcm-1:3500、1335、1185、1170;1 H NMR（CDCl3）δppm: 2.4（3H）;3.1（1 exch.H）； 3.2-3.6（5H）;3.8-4.2（3H）。
工程４ ３−［４−［３−（２−メチル−1,3−ジオキソラン−
２−イル）プロピル］フェニル］−５（Ｒ）−メトキシ
メチル−２−オキサゾリジノン （コード番号MD230084） 120mlのジクロロエタン中に8.9g（0.0887モル）のホス
ゲンを入れたものへ、5.4g（0.059モル）の化合物MD370
488を添加し、次に20mlのジクロロエタン中に13.3g（0.
0887モル）のジメチルアニリンを溶解したものを添加し
た。反応媒体を50℃で１時間30分間攪拌した。冷却後、
それを氷水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。こ
の溶液を、200mlのジクロロエタン中に13g（0.059モ
ル）の化合物MD230113（例12−工程３）及び7.2g（0.05
9モル）の４−ジメチルアミノピリジンを入れた溶液へ
添加した。次に反応媒体を還流下で30分間加熱し、冷却
し、水に注いだ。有機相を炭酸水素ナトリウム溶液で洗
浄し、乾燥し、濃縮した。クロマトグラフ（シリカ、溶
離剤：イソプロピルエーテル:65;ヘプタン:25;CH3OH:1
0）の後、47％の収率で生成物が得られ、例16で得られ
た化合物と同じ物理的特性を持っていた。
例18 ３−［３−ブロモ−４−（4,4,4−トリフルオロ−３
（Ｒ）−ヒドロキシブトキシフェニル］−５（Ｒ）−メ
トキシメチル−２−オキサゾリジノン （コード番号MD230237） 8mlの酢酸中に2g（0.00572モル）の化合物MD370503（例
７）を入れた溶液へ、10mlの酢酸中に溶解した1.83g
（0.01145モル）の臭素を添加した。反応媒体を２時間
攪拌し、氷水に注いだ。水性相を塩化メチレン及び酢酸
エチルで抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、濃縮し
た。生成物をクロマトグラフ（シリカ、溶離剤：CH2C
l2:98;MeOH:2）により精製した； m.p.:87℃； ［α］D 20：−14.8°（ｃ＝１、CH2Cl2）； IR（KBr）νcm-1:3360、3400、1760、1725;1 H NMR（CDCl3）δppm: 2.1（2H）;3.4（3H）;3.6（2H）； 3.7-4.9（7H）;6.8（1H）;7.5（1H）； 7.6（1H）。
例19 ３−［４−［２−（１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシ
ル）エトキシ］フェニル］−５（Ｒ）−メトキシメチル
−２−オキサゾリジノン （コード番号MD360331） 工程1: １−（２−メシロキシエチル）−１−シクロヘキサノー
ル （MD360342） この化合物は、例７の工程５の手順に従い、１−（２−
ヒドロキシエチル）シクロヘキサノール〔Org.Prep.Pro
c.,16.321（1984）〕から得られた。この場合塩化メシ
ルを塩化トシルの変わりに用いた。液体； 元素分析： 計算値％ C:48.62;H:8.16 実験値％ C:47.71;H:8.43。
工程2: ３−［４−［２−（１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシ
ル）エトキシ］フェニル］−５（Ｒ）−メトキシメチル
−２−オキサゾリジノン （コード番号360331） この化合物は、MD360342及びMD200405を用い、例７の工
程６の手順に従い得られた。収率＝75％； m.p.:87℃ ［α］D 20：−47.6°（ｃ＝１、CH3OH）。
例20 ３−［４−（３−メチル−３−ヒドロキシブトキシ）フ
ェニル］−５（Ｒ）−メトキシメチル−２−オキサゾリ
ジノン （コード番号MD360335） 工程1: ３−メチル−１−メシロキシ−３−ブタノール （MD360359） この化合物は、塩化トシルの代わりに塩化メシルを用い
て例７の工程５の手順に従って得られた。液体； IR（マイクロセル）νcm-1:3520-3400、1350-1170、95
0;1 H NMR（CDCl3）δppm: 1.3（6H）;2（2H）;2.6（1 exch.H）； ３（3H）;4.4（2H）。
工程2: ３−［４−（３−メチル−３−ヒドロキシブトキシ）フ
ェニル］−５（Ｒ）−メトキシメチル−２−オキサゾリ
ジノン （MD360335） この化合物は、化合物MD360539及びMD200405用いて例７
の工程６に従って得られた； m.p.:52℃； ［α］D 20：−40.4°（ｃ＝１、CH2Cl2）。
IR（KBr）νcm-1:3480、1745;1 H NMR（CDCl3）δppm: 1.4（6H）;2（2H）;2.6（1 exch.H）； 3.4（3H）;3.6（2H）;3.8-4.4（4H）； 4.7（1H）;6.9（2H）;7.4（2H）。
同じやり方で、化合物MD200405及び5,5,5,4,4−ペンタ
フルオロ−３−ヒドロキシペンタノール トシレート
（MD360410）から次のものが得られた； ・３−［４−（5,5,5,4,4−ペンタフルオロ−３−ヒド
ロキシペントキシ）フェニル］−５（Ｒ）−メトキシメ
チル−２−オキサゾリジノン （MD360328）；1 H NMR（CDCl3）δppm: 2.15（2H）;3（1 exch.H）； 3.4（3H）;3.6（2H）;3.7-4.3（5H）； 4.6（1H）;6.85（2H）。
化合物MD360410は、例７の工程５の手順に従い、ペンタ
フルオロペンタン−1,3−ジオール〔J.Fluorine Chem.,
42,17（1989）〕から得られた。化合物MD360410の1H NM
Rのデーターは次の通りである； （CDCl3）δppm: 1.7-2.5（2H）;2.45（3H）； 2.8（1 exch.H）;3.85-4.6（3H）； 7.35（2H）;7.8（2H）。
例21 ３−［４−（4,4,4−トリフルオロ−３−ヒドロキシブ
トキシ）フェニル］−５（Ｒ）−メトキシメチル−２−
オキサゾリジノン （コード番号MD230016） 工程1: ４−ニトロ−１−［4,4,4−トリフルオロ−３−（１−
エトキシエトキシ）ブトキシ］−ベンゼン （MD360349） 50mlのTHF中に50％NaHを2.4g（0.049モル）入れた懸濁
物へ、15mlのTHF中に10.6g（0.049モル）の３−（１−
エトキシエトキシ）−4,4,4−トリフルオロ−１−ブタ
ノールを入れた溶液をゆっくり添加した。ガスが発生し
なくなった時、65mlのDMFの中に6.5g（0.041モル）の４
−クロロニトロベンゼンを入れた溶液を添加した。30分
後、反応媒体を氷水に注いだ。反応媒体をエーテルで抽
出した。有機相を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮
した。イソプロパノールによる再結晶化の後、目的生成
物が78％の収率で得られた； m.p.:81℃； IR（KBr）νcm-1:1610-1590;1510-1500; 1340-1250;1165-1110;1 H NMR（CDCl3）δppm: 1.15（3H）;1.25（3H）;2.2（3H）； 3.6（2H）;4.2（3H）;4.8（1H）； 6.95（2H）;8.2（2H）。
同じやり方で次の化合物が得られた； ・4,4,4−トリフルオロ−３（Ｒ）−ヒドロキシ−１−
ブタノールから、４−ニトロ−１−（4,4,4−トリフル
オロ−３（Ｒ）−ヒドロキシブトキシ］−ベンゼン （MD360363） m.p.:80℃；収率:10％； IR（KBr）νcm-1:3500、1300-1360;1 H NMR（CDCl3）δppm: 1.9-2.5（2H）;3.7（1H）； 4-4.6（3H）;6.9（2H）;8（2H）。
・３−ヒドロキシ−１−ブタノールから、４−ニトロ−
１−（３−ヒドロキシブトキシ）ベンゼン （MD360364）1 H NMR（CDCl3）δppm: 1.25（3H）;1.65（1 exch.H）； ２（2H）;3.8（1H）;6.9（2H）； 8.2（2H）。
・４−ヒドロキシ−１−ペンタノールから、４−ニトロ
−１−（４−ヒドロキシペントキシ）ベンゼン （MD360377） IR（マイクロセル）νcm-1:3400、1610-1590、1500;1 H NMR（CDCl3）δppm: 1.25（3H）;1.4-2.2（8H）； 3.75（1H）;4.05（2H）;6.9（2H）； 8.15（2H）。
工程2: ４−［4,4,4−トリフルオロ−３−（１−エトキシエト
キシ）ブトキシ］アニリン （MD370350） この化合物は、化合物MD360349を水素化することにより
（例15の工程２と同じ手順）52％の収率で得られた； IR（マイクロセル）νcm-1:3440、3360、1510-1670、 1300-1000;1 H NMR（CDCl3）δppm: 0.8-1.4（6H）;2.05（2H）； 3-3.8（5H）;3.8-4.4（3H）； 6.45-6.85（4H）。
同じやり方で化合物MD360364から次のものが得られた； ・４−（３−ヒドロキシブトキシ）アニリン（MD36036
5） m.p.:90℃； IR（KBr）νcm-1:3350-3240、3200、1510、1240;1 H NMR（CDCl3）δppm: 1.25（3H）;1.85（2H）； 3.1（3 exch.H）;4（3H）； 6.45-6.9（4H）。
工程3: ４−［4,4,4−トリフルオロ−３−（１−エトキシエト
キシ）ブトキシ］−Ｎ−エトキシカルボニルアニリン （MD360351） この化合物は、例23の工程２の手順に従って得られた。
収率:85％；油； IR（マイクロセル）νcm-1:3320、1710-1730;1 H NMR（CDCl3）δppm: 0.8-1.4（9H）;2.05（2H）;3.45（2H）； 3.8-4.45（5H）;4.8（1H）； 6.5（1 exch.H）;6.8（2H）;7.25（2H）。
同じやり方で化合物MD360365から次のものが得られた； ・４−（３−ヒドロキシブトキシ）−Ｎ−エトキシカル
ボニルアニリン（MD360366） m.p.:86℃； IR（KBr）νcm-1:3430-3300、1705;1 H NMR（CDCl3）δppm: 1.2（6H）;1.85（2H）； 2.3（1 exch.H）;3.8-4.4（4H）； 6.8（3H 内1 exch.）;7.25（2H）。
工程4: ３−［４−（4,4,4−トリフルオロ−３−（１−エトキ
シエトキシ）ブトキシ）−フェニル］−５（Ｒ）−メト
キシメチル−２−オキサゾリジノン （MD360352） この化合物は、例23の工程３の手順に従って得られた。
油；1 H NMR（CDCl3）δppm: 0.8-1.4（6H）;2.1（2H）;3.4（3H）； 3.6（2H）;3.8-4.4（5H）； 4.6-5（2H）;6.8（2H）;7.4（2H）。
同じやり方で化合物MD360366から、例６に示したのと同
じ物理的特性を有するMD370284が得られた。
工程5: ３−［４−（4,4,4−トリフルオロ−３−ヒドロキシブ
トキシ）フェニル］−５（Ｒ）−メトキシメチル−２−
オキサゾリジノン （コード番号MD230016） この化合物は、例４の工程４の手順に従い化合物MD3603
52を処理することにより得られた。生成物は40％の収率
で得られた。この化合物は、例７で与えたものと同じ物
理的特性を持っていた。
例22 ３−［４−（5,5,5−トリフルオロ−４−ヒドロキシペ
ンチル）フェニル］−５（Ｒ）−メトキシメチル−２−
オキサゾリジノン （コード番号MD360207） 工程1: 4,4,4−トリフルオロ−１−ヨード−３−ブタノール （MD360253） 20mlのアセトン中に2.04g（0.0068モル）の化合物MD370
272、（4,4,4−トリフルオロ−１−トシロキシ−３−ブ
タノール）を入れた溶液へ、2.56g（0.0171モル）のKI
を添加し、その混合物を還流下に一晩加熱した。過及
び濃縮後、クロマトグラフ（シリカ、溶離剤：ヘプタン
80、酢酸エチル20）の後、生成物が得られた； IR（マイクロセル）νcm-1:3400;1 H NMR（CDCl3）δppm: 1.9-2.5（2H）;2.4（1 exch.H）； 3.35（2H）;4.2（1H）。
工程2: 沃化4,4,4−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチルトリ
フェニルホスホニウム （MD360254） ジオキサン中、35.6g（0.14モル）の化合物MD360253及
び36.8g（0.14モル）のトリフェニルホスフィンを、還
流下で一晩加熱した。生成物を過し、乾燥した。収
率:72％;m.p.:159℃。
工程3: 2,2,2−トリフルオロ−１−パラ−ニトロシナミルエタ
ノール （MD360255） 13g（0.086モル）のパラニトロ−ベンズアルデヒド、5
5.57g（0.108モル）の化合物MD360254、及び44.78g（0.
324モル）のK2CO3の溶液を、還流下で４時間加熱した。
反応媒体を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を
Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。クロマトグラフ（シリ
カ、溶離剤：CH2Cl2）の後、生成物が得られた； 収率:73％； m.p.:71℃； IR（KBr）νcm-1:3480、1595-1510;1340;1 H NMR（CDCl3）δppm: 2.6（2H）;2.85（1 exch.H）； 4.15（1H）;6.5（2H）;7.4（2H）； 8.1（2H）。
工程4: 1,1,1−トリフルオロ−５−（４−アミノフェニル）−
２−ペンタノール （MD360256） この化合物は、例12の工程２の手順に従って化合物MD36
0255を水素化することにより得られた。収率:78％;m.
p.:90℃； IR（KBr）νcm-1:3420-3330、3150、1620、1515、128
0、1260、1180、1120;1 H NMR（CDCl3）δppm: 1.6（4H）;2.5（2H）;3.6（3H）； 4.6（1 exch.H）;6.6（2H）； 6.9（2H）。
工程5: ３−［４−（5,5,5−トリフルオロ−４−ヒドロキシペ
ンチル）フェニル］−５（Ｒ）−メトキシメチル−２−
オキサゾリジノン （コード番号MD360207） この化合物は、例17の工程４の手順に従い得られた。
油； IR（マイクロセル）νcm-1:3410、1735;1 H NMR（CDCl3）δppm: １（4H）;2.7（2H）;3.4（3H）； 3.6（3H 内1 exch.）;4（1H）； 4.7（1H）;7.1（2H）;7.4（2H）。
例23 ３−（４−ベンジルオキシフェニル）−５（Ｒ）−メト
キシメチル−２−オキサゾリジノン （MD200404） 工程1: ４−メトキシメチル−1,3−ジオキソラン−２−オン
（Ｓ） （コード番号MD360287） 0.108gの50％水素化ナトリウムを入れた14g（0.132モ
ル）の３−メトキシ−プロパン−1,2−ジオール（Ｓ）
と31.16g（0.264モル）の炭酸ジエチルとの混合物を、
形成されたアルコールの蒸留が行われるまで加熱した。
反応完結後、目的生成物が蒸留された。
b.p.0.3:117℃；収率:93％； ［α］D 20：−32.2°（ｃ＝１、CH2Cl2）； IR（マイクロセル）νCO:1790cm-1；1 H NMR（CDCl3）δppm: 3.4（3H）;3.6（2H）;4.3-4.9（3H）。
工程2: Ｎ−エトキシカルボニル ４−ベンジルオキシ−アニリ
ン （MD360343） 90mlのTHF及び10mlの水の中に10g（10-3モル）の４−ベ
ンジルオキシ−アニリンを入れた溶液へ、6.3gの炭酸水
素ナトリウムを添加し、次に5.28ml（55×10-3モル）の
エチルクロロホルメートを添加した。18時間攪拌した
後、反応媒体を過し、濃縮した。残留物を酢酸エチル
に取った。有機溶液を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、
濃縮した。生成物が91％の収率で得られた。
m.p.＝98℃； IR（KBr）νCO:3320、1700、1510-1530、1230;1 H NMR（CDCl3）δppm: 1.2（3H）;4.2（2H）;5（2H）； 6.7（1H）;6.9（2H）;7.2（2H）。
工程3: ３−（４−ベンジルオキシフェニル）−５（Ｒ）−メト
キシメチル−２−オキサゾリジノン （MD200404） 1g（3.6×10-3モル）の化合物MD360343、0.099g（0.72
×10-3モル）のK2CO3、及び0.586g（4.5×10-3モル）の
化合物360287（工程１で得られた）を160℃で攪拌しな
がら３時間加熱した。冷却後、反応媒体を塩化メチレン
に取り、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。生
成物をイソプロパノールにより再結晶化させた。収率＝
71％。それは例１の化合物と同じ物理的特性を持ってい
た。
例24 ３−［４−［３−（２−フェニルメチル−1,3−ジオキ
ソラン−２−イル）プロピル］フェニル］−５（Ｒ）−
メトキシメチル−２−オキサゾリジノン （コード番号MD360334） 工程1: ２−［２−（フェニルメチル）−1,3−ジオキソラン−
２−イル］エタノール （コード番号MD360370） ［２−（フェニルメチル）−1,3−ジオキソラン−２−
イル］酢酸エチルエステル〔Synthesis 451 （1982）〕
から例４の工程２に記載した方法に従って得られた； IR（マイクロセル）νcm-1:3440-3400;1 H NMR（CDCl3）δppm: 1.9（2H）;2.8（3H 内1 exch.）； 3.5-4（6H）;7.2（5H）。
工程３ ２−（フェニルメチル）−２−（２−ブロモエチル）−
1,3−ジオキソラン （コード番号360371） 200mlのCH2Cl2中に37.8g（0.181モル）の化合物360370
を入れた溶液へ、120.4g（0.363モル）のCBr4を添加
し、次に95.2g（0.363モル）のトリフェニルホスフィン
を徐々に添加し、次に反応媒体を室温で1/2時間攪拌し
た。過後、有機相を濃縮した。収率:81％； IR（マイクロセル）νcm-1:3020、2960、2880、1605;1 H NMR（CDCl3）δppm: 2.2（2H）;2.8（2H）;3.4（2H）； 3.8（4H）;7.2（5H）。
工程２ ［［２−（フェニルメチル）−1,3−ジオキソラン−２
−イル］エチル］−トリフェニルホスホニウム ブロミ
ド （コード番号360372） 200mlのジオキサン中に33g（0.1217モル）の化合物3603
71を入れた溶液へ、31g（0.1217モル）のトリフェニル
ホスフィンを添加し、混合物を20時間加熱した。冷却
後、沈澱物を過し、ジオキサン及びエチルエーテルで
洗浄した。収率:81％； m.p.＝225℃；1 H NMR（CDCl3）δppm: 1.6-2.2（2H）;3（2H）； 3.2-4.2（6H）;7.2（5H）； 7.5-7.9（15H）。
同じやり方で、次のものが得られた； ・２−フェニル−２−（２−ブロモエチル）−1,3−ジ
オキソラン〔Tetrahedron Letters,28,1397（1987）〕
から、［２−（２−フェニル−1,3−ジオキソラン−２
−イル）エチル］トリフェニル−ホスホニウム ブロミ
ド； m.p.:228℃；1 H NMR（CDCl3）δppm: 2-2.5（2H）;3.4-4.4（6H）； 7.4（5H）;7.6-8（15H）。
２−シクロヘキシル−２−（２−ブロモエチル）−1,3
−ジオキソラン（例27）から［２−（２−シクロヘキシ
ル−1,3−ジオキソラン−２−イル）エチル］−トリフ
ェニルホスホニウム ブロミド：液体； IR（マイクロセル）νcm-1:2920-2850、1440-1110;1 H NMR（CDCl3）δppm: 0.9-2.3（13H）;3-4.2（6H）； 7.6-8（15H）。
工程４ ２−（パラ−ニトロシナミル）−２−（フェニルメチ
ル）−1,3−ジオキソラン （コード番号360373） この化合物は、例22の工程３の手順により得られた：液
体； IR（マイクロセル）νcm-1:1595、1510、1340;1 H NMR（CDCl3）δppm: 2.6（2H）;3（2H）;3.9（4H）； 5.8-6.8（2H）;7.3（5H）;7.4（2H）； 8.2（2H）。
同様なやり方で次のものが得られた： ・２−（パラ−ニトロシナミル）−２−フェニル−1,3
−ジオキソラン （コード番号360384） IR（マイクロセル）νcm-1:1595、1510、1340;1 H NMR（CDCl3）δppm: 2.8-3（2H）;3.6-4.2（4H）； 5.6-6.8（2H）;7.15-7.65（7H）； 8.1（2H）； m.p.＝82℃； ・２−（パラ−ニトロシナミル）−２−シクロヘキシル
−1,3−ジオキソラン （コード番号360416） IR（マイクロセル）νcm-1:2920-2850、1595-1510、139
0;1 H NMR（CDCl3）δppm: 0.8-2.1（11H）;2.5-2.8（2H）； ４（4H）;5.7-6,7（2H）;7.45（2H）； 8.2（2H）。
工程５ ２−［３−（４−アミノフェニル）プロピル］−２−
（フェニルメチル）−1,3−ジオキソラン （コード番号360374） この化合物は例22（工程４）の手順に従い得られた； m.p.＝55℃； IR（KBr）νcm-1:3450-3360、1620-1510;1 H NMR（CDCl3）δppm: 1.65（4H）;2.45（2H）;2.85（2H）； 3.45（2 exch.H）;3.45-4（4H）； 6.5（2H）;6.9（2H）;7.2（5H）。
同様なやり方で次のものが得られた； ・２−［３−（４−アミノフェニル）プロピル］−２−
フェニル−1,3−ジオキソラン （コード番号360385） m.p.＝68℃； IR（KBr）νcm-1:3440-3360、1630-1610、1515;1 H NMR（CDCl3）δppm: 1.4-2.2（4H）;2.4（2H）;3.45（2H）； 3.6-4.15（4H）;6.5（2H）;6.9（2H）； 7.2-7.6（5H）。
・２−［３−（４−アミノフェニル）プロピル］−２−
シクロヘキシル−1,3−ジオキソラン （コード番号360417） IR（マイクロセル）νcm-1:3440-3360、1625;1 H NMR（CDCl3）δppm: 0.8-2（11H）;2.4（2H）； 3.45（2 exch.H）;3.8（4H）； 6.5（2H）;6.9（2H）；。
工程６ ２−［３−［４−（エトキシカルボニルアミノ）フェニ
ル］）プロピル］−２−（フェニルメチル）−1,3−ジ
オキソラン （コード番号360375） この化合物は例23の工程２の手順に従い得られた；1 H NMR（CDCl3）δppm: 1.25（3H）;1.65（4H）;2.5（2H）； 2.85（2H）;3.7（4H）;4.2（2H）； 6.9（1 exch.H）;7-7.4（9H）。
同じやり方で、次のものが得られた； ・２−［３−［４−（エトキシカルボニルアミノ）フェ
ニル］プロピル］−２−フェニル−1,3−ジオキソラン （コード番号360386）1 H NMR（CDCl3）δppm: 1.25（3H）;1.4-2.2（4H）;2.5（2H）； 3.5-4（4H）;4.2（2H）； 6.6-7.6（10H、内1 exch.）； m.p.＝66℃。
・２−［３−［４−（エトキシカルボニルアミノ）フェ
ニル］プロピル］−２−シクロヘキシル−1,3−ジオキ
ソラン （コード番号360420） m.p.＝70℃ IR（KBr）νcm-1:3360、1705。
工程７ ３−［４−［３−（２−フェニルメチル−1,3−ジオキ
ソラン−２−イル）プロピル］フェニル］−５（Ｒ）−
メトキシメチル−２−オキサゾリジノン （コード番号360334） この化合物は、例23の工程３の手順に従って得られた；1 H NMR（CDCl3）δppm: 1.6（4H）;2.5（2H）;2.85（2H）； 3.4（3H）;3.45-4.2（8H）； 4.65（1H）;6.9-7.6（9H）。
［α］D 20：−33.2°（ｃ＝１、CH2Cl2）。
同じやり方で次のものが得られた； ・３−［４−［３−（２−フェニル−1,3−ジオキソラ
ン−２−イル）プロピル］フェニル］−５（Ｒ）−メト
キシメチル−２−オキサゾリジノン （コード番号360332）1 H NMR（CDCl3）δppm: 1.4-2.1（4H）;2.55（2H）;3.4（3H）； 3.6（2H）;3.6-4.2（6H）;4.65（1H）； 6.95-7.95（9H）； IR（KBr）νcm-1:1750; ［α］D 20＝−31.9°（ｃ＝１、CH2Cl2）。
・３−［４−［３−（２−シクロヘキシル−1,3−ジオ
キソラン−２−イル）プロピル］フェニル］−５（Ｒ）
−メトキシメチル−２−オキサゾリジノン （MD360354）； m.p.＝86℃ IR（KBr）νcm-1:1740-1730。
例25 ３−［４−（５−フェニル−４−オキソペンチル）フェ
ニル］−５（Ｒ）−メトキシメチル−２−オキサゾリジ
ノン （MD360394） この化合物は例９の手順にかけた化合物MD360334（例2
4）から得られた。収率:58％； m.p.:105℃； ［α］D 20：−35.9°（ｃ＝１、CH2Cl2）；1 H NMR（CDCl3）δppm: 1.9（2H）;2.5（4H）;3.4（3H）； 3.6（2H）;3.65（2H）;3.95（2H）； 4.7（1H）;7.1（2H）;7.25（5H）； 7.45（2H）； IR（KBr）νcm-1:1740、1710。
同じやり方で対応するジオキソランから次のものが得ら
れた； ・３−［４−（４−フェニル−４−オキソブチル）フェ
ニル］−５（Ｒ）−メトキシメチル−２−オキサゾリジ
ノン （MD360401）； IR（マイクロセル）νcm-1:3450、1750;1 H NMR（CDCl3）δppm: 1.6-1.8（4H 内2 exch.）;2.6（2H）； 3.4（3H）;3.6（2H）;3.7-4.2（2H）； 4.4-4.8（2H）;7-7.4（9H）。
・３−［４−（４−シクロヘキシル−４−オキソブチ
ル）フェニル］−５（Ｒ）−メトキシメチル−２−オキ
サゾリジノン （MD360399）； m.p.＝86℃； ［α］D 20：−35.4°（ｃ＝１、CH2Cl2）；1 H NMR（CDCl3）δppm: 0.9-2.2（13H）;2.2-2.7（4H）； 3.4（3H）;3.6（2H）;3.7-4.2（2H）； 4.6（1H）;7.1（2H）;7.4（2H）。
例26 ３−［４−（５−フェニル−４−ヒドロキシペンチル）
フェニル］−５（Ｒ）−メトキシメチル−２−オキサゾ
リジノン （MD360395） この化合物は、例14の手順にかけた化合物MD360394から
得られた；1 H NMR（CDCl3）δppm: 1.6-1.9（5H 内1 exch.）;2.7（4H）； 3.4（3H）;3.6（2H）;3.7-4.2（3H）； 4.7（1H）;7-7.5（9H）； m.p.＝72℃。
同じやり方で対応するケトンから次のものが得られた； ・３−［４−（４−フェニル−４−ヒドロキシブチル）
フェニル］−５（Ｒ）−メトキシメチル−２−オキサゾ
リジノン （MD360402）； IR（マイクロセル）νcm-1:3450、1750;1 H NMR（CDCl3）δppm: 1.6-1.8（4H）;2.6（2H）； 3.4（3H）;3.6（2H）;3.7-4.2（2H）； 4.4-4.8（2H）;7-7.4（9H）。
・３−［４−（４−シクロヘキシル−４−ヒドロキシブ
チル）フェニル］−５（Ｒ）−メトキシメチル−２−オ
キサゾリジノン 例27 ２−シクロヘキシル−２−（２−ブロモエチル）−1,3
−ジオキソラン （コード番号360414） 工程1: ３−ブロモ−１−シクロヘキシル−プロパノン 10〜15℃に冷却した、200mlのCH2Cl2中に１−シクロヘ
キシル−１−オン−２−プロペン（0.255モル）を入れ
た溶液に、HBrガスを気泡として通した。反応完了後、
反応媒体をNaHCO3飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥
し、濃縮し、目的生成物を油として得た。
工程2: ２−シクロヘキシル−２−（２−ブロモエチル）−1,3
−ジオキソラン 600mlのベンゼンの中に前の工程で得られた化合物（0.2
23モル）を入れた溶液で、更に0.58モルのエチレングリ
コール及び2.5gのパラ−トルエンスルホン酸を含む溶液
を、形成された水を除去しながら還流させた。３時間30
分の反応の後、溶液を飽和NaCl溶液中に注ぎ、有機相を
Na2SO4上で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフ（シリカ、
溶離剤：ヘプタン60-CH2Cl2 40）により精製した。
例28 ３−［４−（4,4,4−トリフルオロ−３（Ｒ）メトキシ
ブトキシ）フェニル］−５（Ｒ）−メトキシメチル−２
−オキサゾリジノン （コード番号MD360316） 80mlのトルエン中に2.29×10-2モルの化合物MD370503
（例７）を入れた溶液へ、2.29×10-3モルの臭化テルチ
オブチルアンモニウム、6.8×10-2モルの硫酸メチル、
及び7.3モルの50％NaOH水溶液を添加した。反応媒体を
１時間攪拌し、酢酸エチルに注いだ。有機相を水で洗浄
し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。クロマトグラフ（シ
リカ、溶離剤：酢酸エチル40−ヘプタン60）の後、収率
86％で目的生成物が得られた； ［α］D 20：＋1.2°（ｃ＝１、CH2Cl2）； IR（マイクロセル）νcm-1:1750;1 H NMR（CDCl3）δppm: 1.8-2.3（2H）;3.4（3H）;3.5（3H）； 3.6（2H）;3.8-4.3（5H）;4.7（1H）； 6.9（2H）;7.45（2H）。
同じ手順により次の化合物が得られた。
３−［４−（4,4,4−トリフルオロ−３（Ｒ）ベンジル
オキシブトキシ）フェニル］−５（Ｒ）−メトキシメチ
ル−２−オキサゾリジノン （コード番号MD360317）； ［α］D 20：＋49°（ｃ＝１、CH2Cl2）； IR（マイクロセル）νcm-1:1750;1 H NMR（CDCl3）δppm: 1.8-2.2（2H）;3.3（3H）;3.6（2H）； 3.7-4.1（5H）;4.3-4.9（3H）； 6.7（2H）;7.1（5H）;7.3（2H）。
例29 ３−［４−（4,4,4−トリフルオロ−３−ヒドロキシブ
トキシ）フェニル］−５−メトキシメチル−２−オキサ
ゾリジノンのラセミ体混合物 （コード番号MD370167） 例５の手順により得られた； m.p.＝89℃1 H NMR（CDCl3）δppm: 2.05（2H）;3.4（3H）;3.5（1H）； 3.6（2H）;4（5H）;4.7（1H）； 6.8（2H）;7.3（2H）。
式（Ｉ）の誘導体は、実験動物に対して研究し、薬理学
的活性、特に向精神薬の分野、特に潜在的に効力のある
抗抑鬱剤及び抗不安薬としての薬理学的作用を示してい
る。
抗抑鬱作用は、M.Jalfre、B.Bucher、A.Coston、G.Mocq
uet、及びR.D.Porsoltにより記載されている方法〔Arc
h.Int.Pharmacodyn.,259（1982）194-221〕に従ってラ
ットで5-HTP相乗作用効力検定により示されている。即
ち、経口投与した時、５−ヒドロキシ−トリプトファン
（5-HTP）を最初に処置した後、１時間で腹腔内経路で
投与した結果として全身的震え又は常同症（酒客気分、
頭の震え）の発現が動物の50％にもたらされる生成物の
投与量をラットで決定する。
上で述べた効力検定で本発明による幾つかの化合物につ
いて得られた結果を、例として下の表に記載する。表
中、試験した化合物の幾つかの急性毒性（LD50）も言及
されており、それはJ.T.Litchfield及びF.Wilcoxonの方
法〔J.Pharmacol.Exp.Ther.,96，（1949）99〕に従って
マウスで評価された。
上で述べた結果は、本発明の主題をなす化合物は、向精
神薬、特に抗不安薬及び潜在的効力のある抗鬱薬の製造
に用いることができることを示しており、これらの薬は
治療、特に内因性及び外因性抑鬱状態の治療にそれらの
用途が見出されている。
これらの薬は人間或はどのような温血動物に対しても、
当分野でよく知られた種々の製薬形態、特に経口、注
射、或は直腸経路により投与するために配合された組成
物の形で投与することができる。
経口投与の場合、それらの組成物は、結合剤、充填剤、
潤滑剤、及び崩壊剤の如き既知の担体及び増量剤を用い
た慣性的方法により製造された錠剤、糖衣錠、又はカプ
セルの形を取ることができる。それらはまた溶液、シロ
ップ、又は懸濁物の形を取ることもできる。注射可能な
溶質の形で投与する場合、本発明による組成物は、許容
出来る油状又は水溶液担体を含む注射可能な溶液、懸濁
物、又は乳液の形をしていてもよい。
直腸投与の場合、それらの組成物は座薬のための慣用的
基材を含む座薬の形になっていてもよい。
有効成分、即ち誘導体（Ｉ）及びそれらの製薬的に許容
出来る塩の治療的有効投与量は、特に投与経路、患者の
体重、使用される有効成分の治療効力に依存する。
経口経路の経路により与えられる投与量は、一般に有効
成分の10mg/kg/日（１回以上の摂取）に達してもよく、
注射経路による投与量は1mg/kg/日（１回以上の摂取）
に達してもよく、直腸経路による投与量は有効成分の5m
g/kg/日（１回以上の座薬）に達してもよい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ショフス，アライン フランス国エフ ― 75015 パリ，リュ デ ラ クロア ― ニベール，242

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： 〔式中、 −R1はＨ又はC1−C4アルキルであり、 −Ｘは酸素原子で、その場合R2＝Ｈ又はハロゲンである
    か、あるいはＸはメチレン基或は−CH＝CH−基で、その
    場合R2＝Ｈであり、 −ｎは、Ｘが酸素原子又はメチレン基であるときは１又
    は２であり、Ｘが−CH＝CH−基であるときは０又は１で
    あり、 −R3及びR4の各々は、独立にＨ、C1−C4アルキル、C4−
    C7シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであり、 −R5はＨ又はC1−C4アルキルであり、 −R6はC1−C4アルキル、CHF2、CF3、CF3CF2、C4−C7シ
    クロアルキル、フェニル、又はベンジルであり、 −R4及びR6は更に一緒になって−(CH2)3−、又は−(C
    H2)4−鎖を形成していてもよく、 −R5及びR6は更に一緒になって−(CH2)4−、又は−(C
    H2)5−鎖を形成していてもよく、そして −R7はＨ、C1−C4アルキル、C2−C5アシル又はベンジル
    である〕。 の誘導体であって、ジアステレオマー又は鏡像体の形を
    しているか、シス又はトランス型をしているか、又はラ
    セミ形を含めたそれら全ての形の混合物の形をしている
    誘導体。
  2. 【請求項２】−R1＝Ｈ又はCH3、 −R2＝Ｈ、 −Ｘ＝酸素又はCH2、 −ｎ＝１又は２、 −R3、R4、及びR5はＨ又はCH3であり、 −R6はCH3又はCF3であり、そして −R7は、Ｈ、CH3又はアセチルである、 請求項１に記載の誘導体。
  3. 【請求項３】−R1＝CH3、 −R2＝Ｈ、 −Ｘ＝酸素、 −ｎ＝１又は２、 −R3＝R4＝R5＝Ｈ、 −R6＝CF3、及び −R7＝Ｈ、 である請求項１に記載の誘導体。
  4. 【請求項４】−R1＝CH3、 −R2＝Ｈ、 −Ｘ＝メチレン、 −ｎ＝１又は２、 −R3＝R4＝R5＝Ｈ、 −R6＝CF3、及び −R7＝Ｈ、 である請求項１に記載の誘導体。
  5. 【請求項５】−R1＝CH3、 −R2＝Ｈ、 −ＸはCH＝CHを表し、 −ｎ＝０又は１、 −R3＝R4＝R5＝Ｈ、 −R6＝CF3、及び −R7＝Ｈ、 である請求項１に記載の誘導体。
  6. 【請求項６】−R1＝CH3、 −R2＝R3＝R4＝R5＝R7＝Ｈ、 −ｎ＝１、 −R6＝CF3、及び Ｘ＝酸素、 である請求項１に記載の誘導体。
  7. 【請求項７】二つの非対称炭素原子が（Ｒ）形態を有す
    る請求項６に記載の誘導体。
  8. 【請求項８】請求項１〜７のいずれか１項に記載の少な
    くとも一種類の誘導体（Ｉ）と共に、生理学的に許容出
    来る増量剤を含むことを特徴とする、内因性および外因
    性のうつ病の治療用医薬組成物。
  9. 【請求項９】請求項１〜７のいずれか１項に記載の誘導
    体を有効成分とし、生理学的に許容出来る増量剤と混合
    することよりなる内因性および外因性うつ病の治療用医
    薬組成物の製造方法。
  10. 【請求項１０】Ｘが酸素原子であり、ｎ、R1、R2、R5、
    R6およびR7が請求項１に定義したと同じであり、R3およ
    びR4の各々が水素原子である請求項１に記載の式（Ｉ）
    の誘導体の製造方法において、式： 〔式中、R1は請求項１の定義と同じ意味を有する〕 の化合物を、式： 〔式中、 −Z1はOTs、OMs又はハロゲンであり、 −ｎ、R5、R6、及びR7は、請求項１の定義と同じ意味を
    有する〕 の化合物でＯ−アルキル化することからなり、そして場
    合により、このようにして得られた式： （式中、R2は水素原子であり、そしてｎ、R1、R5、R6お
    よびR7は上記と同じ意味を有する）の化合物をハロゲン
    化して式： （式中、R2はハロゲン原子でありそして ｎ、R1、R5、R6およびR7は上記と同じ意味を有する）の
    化合物を得ることを特徴とする上記方法。
  11. 【請求項１１】Ｘはメチレン基または−CH＝CH−基であ
    り、R1はC1〜C4アルキル基であり、そしてｎ、R2、R3、
    R4、R5、R6およびR7は請求項１の定義と同じ意味を有す
    る、式（Ｉ）の誘導体の製造方法において、式： （式中、Ｙはハロゲンであり、そしてR3〜R7およびｎは
    請求項１に定義したと同じ意味である）の化合物を、
    式： （式中、R1はC1〜C4アルキル基である）の化合物と縮合
    することからなり、そして場合によりこのようにして得
    られた式： （式中、R1はC1〜C4アルキルでありそしてｎおよびR3〜
    R7は請求項１においての定義と同じである）の化合物の
    二重結合を水素添加して式： （式中、R1はC1〜C4アルキル基でありそしてｎおよびR3
    〜R7は請求項１においての定義と同じである）の化合物
    を得ることを特徴とする上記方法。
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