JPH0710855B2 - チアジン（又はオキサジン）誘導体及びその製法 - Google Patents
チアジン（又はオキサジン）誘導体及びその製法Info
- Publication number
- JPH0710855B2 JPH0710855B2 JP3102174A JP10217491A JPH0710855B2 JP H0710855 B2 JPH0710855 B2 JP H0710855B2 JP 3102174 A JP3102174 A JP 3102174A JP 10217491 A JP10217491 A JP 10217491A JP H0710855 B2 JPH0710855 B2 JP H0710855B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- lower alkyl
- atom
- substituted
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
- C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は虚血性脳障害及び／又は
脳神経細胞障害の治療・予防剤として有用な新規チアジ
ン（又はオキサジン）誘導体及びその製法に関する。
脳神経細胞障害の治療・予防剤として有用な新規チアジ
ン（又はオキサジン）誘導体及びその製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】脳内の出血あるいは血栓、塞栓による血
流循環障害は、神経細胞活動のエネルギー源であるグル
コースや酸素等の不足をもたらし、虚血部位における神
経細胞の壊死を生じる。従来、このような虚血性脳障害
の治療に際しては、脳血流を増加させて、虚血部位への
グルコース及び酸素等の供給を促す塩酸フルナリジンな
どが用いられている。一方、近年、虚血による細胞障害
にカルシウムが関与しており、神経細胞へのカルシウム
の流入を抑制することによって、虚血時の細胞損傷を防
止しうることが明らかにされている（トレンズ イン
ファルマコロジカル サイエンス １９８９年、第１０
巻、３９７頁）。このため、脳の損傷をより効果的に抑
制する薬剤として、脳細胞に直接作用するカルシウム拮
抗剤の開発が強く望まれている。
流循環障害は、神経細胞活動のエネルギー源であるグル
コースや酸素等の不足をもたらし、虚血部位における神
経細胞の壊死を生じる。従来、このような虚血性脳障害
の治療に際しては、脳血流を増加させて、虚血部位への
グルコース及び酸素等の供給を促す塩酸フルナリジンな
どが用いられている。一方、近年、虚血による細胞障害
にカルシウムが関与しており、神経細胞へのカルシウム
の流入を抑制することによって、虚血時の細胞損傷を防
止しうることが明らかにされている（トレンズ イン
ファルマコロジカル サイエンス １９８９年、第１０
巻、３９７頁）。このため、脳の損傷をより効果的に抑
制する薬剤として、脳細胞に直接作用するカルシウム拮
抗剤の開発が強く望まれている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、脳組織内で
優れたカルシウム拮抗作用を示し、虚血性脳障害及び／
又は脳神経細胞障害の治療・予防剤として有用な新規化
合物を提供するものである。
優れたカルシウム拮抗作用を示し、虚血性脳障害及び／
又は脳神経細胞障害の治療・予防剤として有用な新規化
合物を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式〔Ｉ〕
【０００５】
【化１０】
【０００６】（但し、R1、R2、R3及びR4はそれぞれ独立
して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低
級アルコキシ基、Arはナフチル基、チエニル基、フリル
基またはハロゲン原子、トリハロゲノ低級アルキル基、
低級アルキル基及び低級アルコキシ基から選ばれる１〜
２個の基で置換されたフェニル基、ｎは１〜６の整数、
Ｘは硫黄原子または酸素原子を表し、R5及びR6は同一ま
たは異なって水素原子、低級アルキル基、低級アルケニ
ル基、低級アルキニル基或いはモノ−もしくはジ−低級
アルコキシフェニル基又は非置換フェニル基で置換され
た低級アルキル基であるか或いは互いに末端で結合し、
隣接する窒素原子と共にフェニル低級アルケニル基また
はジ低級アルコキシフェニル低級アルキル基で置換され
ていてもよいモルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリ
ジル基またはピペラジニル基を形成する。）で示される
チアジン（又はオキサジン）誘導体またはその薬理的に
許容しうる塩に関する。
して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低
級アルコキシ基、Arはナフチル基、チエニル基、フリル
基またはハロゲン原子、トリハロゲノ低級アルキル基、
低級アルキル基及び低級アルコキシ基から選ばれる１〜
２個の基で置換されたフェニル基、ｎは１〜６の整数、
Ｘは硫黄原子または酸素原子を表し、R5及びR6は同一ま
たは異なって水素原子、低級アルキル基、低級アルケニ
ル基、低級アルキニル基或いはモノ−もしくはジ−低級
アルコキシフェニル基又は非置換フェニル基で置換され
た低級アルキル基であるか或いは互いに末端で結合し、
隣接する窒素原子と共にフェニル低級アルケニル基また
はジ低級アルコキシフェニル低級アルキル基で置換され
ていてもよいモルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリ
ジル基またはピペラジニル基を形成する。）で示される
チアジン（又はオキサジン）誘導体またはその薬理的に
許容しうる塩に関する。
【０００７】本発明の目的物〔Ｉ〕において、低級アル
キル基及び低級アルコキシ基の具体例としては、炭素数
１〜６、とりわけ炭素数１〜４のアルキル基及びアルコ
キシ基があげられ、低級アルケニル基及び低級アルキニ
ル基としては、炭素数２〜６、とりわけ炭素数２〜４の
アルケニル基及びアルキニル基があげられる。また、モ
ルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基またはピ
ペラジニル基はその任意の位置、例えば、ピペラジニル
基の４位に更にシンナミル基、（ジメトキシフェニル）
エチル基等の置換基を有していてもよい。
キル基及び低級アルコキシ基の具体例としては、炭素数
１〜６、とりわけ炭素数１〜４のアルキル基及びアルコ
キシ基があげられ、低級アルケニル基及び低級アルキニ
ル基としては、炭素数２〜６、とりわけ炭素数２〜４の
アルケニル基及びアルキニル基があげられる。また、モ
ルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基またはピ
ペラジニル基はその任意の位置、例えば、ピペラジニル
基の４位に更にシンナミル基、（ジメトキシフェニル）
エチル基等の置換基を有していてもよい。
【０００８】かかる本発明の目的物〔Ｉ〕のうち、薬効
上好ましい化合物は、Ａｒがナフチル基、チエニル基、
フリル基、ハロゲノフェニル基またはトリハロゲノメチ
ルフェニル基、ｎが１または２、Ｘが硫黄原子、Ｒ５及
びＲ６が低級アルキル基であるか或いは互いに末端で結
合し、隣接する窒素原子と共にモルホリニル基、ピロリ
ジニル基、ピペリジル基またはピペラジニル基を形成す
る化合物である。
上好ましい化合物は、Ａｒがナフチル基、チエニル基、
フリル基、ハロゲノフェニル基またはトリハロゲノメチ
ルフェニル基、ｎが１または２、Ｘが硫黄原子、Ｒ５及
びＲ６が低級アルキル基であるか或いは互いに末端で結
合し、隣接する窒素原子と共にモルホリニル基、ピロリ
ジニル基、ピペリジル基またはピペラジニル基を形成す
る化合物である。
【０００９】本発明によれば、目的物〔Ｉ〕は、（１）
一般式〔ＩＩ〕
一般式〔ＩＩ〕
【００１０】
【化１１】
【００１１】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される原料化合物またはその塩と一般式〔Ｉ
ＩＩ〕
る。）で示される原料化合物またはその塩と一般式〔Ｉ
ＩＩ〕
【００１２】
【化１２】 Ｙ２−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ１ 〔ＩＩ
Ｉ〕
Ｉ〕
【００１３】（但し、Ｙ１及びＹ２は反応性残基を表
し、ｎは前記と同一意味を有する。）で示されるカルボ
ン酸化合物とを縮合させて一般式〔ＩＶ〕
し、ｎは前記と同一意味を有する。）で示されるカルボ
ン酸化合物とを縮合させて一般式〔ＩＶ〕
【００１４】
【化１３】
【００１５】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を製した後、該生成物〔ＩＶ〕
と一般式〔Ｖ〕
る。）で示される化合物を製した後、該生成物〔ＩＶ〕
と一般式〔Ｖ〕
【００１６】
【化１４】 Ｙ２−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ２ 〔ＶＩＩ〕
【００１７】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるアミン化合物またはその塩とを縮合さ
せるか、または、（２）原料化合物〔ＩＩ〕又はその塩
と一般式〔ＶＩ〕
る。）で示されるアミン化合物またはその塩とを縮合さ
せるか、または、（２）原料化合物〔ＩＩ〕又はその塩
と一般式〔ＶＩ〕
【００１８】
【化１５】
【００１９】（但し、Ｙ３は反応性残基を表し、他の記
号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物また
はその塩とを縮合させて製造することができる。
号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物また
はその塩とを縮合させて製造することができる。
【００２０】また目的物〔Ｉ〕のうちｎが２の化合物
は、原料化合物〔ＩＩ〕またはその塩と一般式〔ＶＩ
Ｉ〕
は、原料化合物〔ＩＩ〕またはその塩と一般式〔ＶＩ
Ｉ〕
【００２１】
【化１６】 Ｙ２−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ２ 〔ＶＩＩ〕
【００２２】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるアクリル酸化合物とを縮合させて一般
式〔ＶＩＩＩ〕
る。）で示されるアクリル酸化合物とを縮合させて一般
式〔ＶＩＩＩ〕
【００２３】
【化１７】
【００２４】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を製した後、生成物〔ＶＩＩ
Ｉ〕にアミン化合物〔Ｖ〕またはその塩を付加させて製
造することもできる。
る。）で示される化合物を製した後、生成物〔ＶＩＩ
Ｉ〕にアミン化合物〔Ｖ〕またはその塩を付加させて製
造することもできる。
【００２５】さらに、R5及びR6のうち、少なくともいず
れか一方が低級アルキル基、低級アルケニル基、低級ア
ルキニル基或いはモノ−もしくはジ−低級アルコキシフ
ェニル基又は非置換フェニル基で置換された低級アルキ
ル基である目的物〔Ｉ〕は一般式〔Ｉ−ａ〕
れか一方が低級アルキル基、低級アルケニル基、低級ア
ルキニル基或いはモノ−もしくはジ−低級アルコキシフ
ェニル基又は非置換フェニル基で置換された低級アルキ
ル基である目的物〔Ｉ〕は一般式〔Ｉ−ａ〕
【００２６】
【化１８】
【００２７】（但し、Ｒ51は水素原子、低級アルキル
基、低級アルケニル基、低級アルキニル基或いはモノ−
もしくはジ−低級アルコキシフェニル基又は非置換フェ
ニル基で置換された低級アルキル基を表し、他の記号は
前記と同一意味を有する。)で示される化合物またはそ
の塩と一般式〔ＩＸ〕
基、低級アルケニル基、低級アルキニル基或いはモノ−
もしくはジ−低級アルコキシフェニル基又は非置換フェ
ニル基で置換された低級アルキル基を表し、他の記号は
前記と同一意味を有する。)で示される化合物またはそ
の塩と一般式〔ＩＸ〕
【００２８】
【化１９】 Ｒ６１Ｙ４ 〔ＩＸ〕
【００２９】（但し、Ｒ61は低級アルキル基、低級アル
ケニル基、低級アルキニル基或いはモノ−もしくはジ−
低級アルコキシフェニル基又は非置換フェニル基で置換
された低級アルキル基、Ｙ4 は反応性残基を表す。）で
示される化合物とを縮合させて製造することもできる。
ケニル基、低級アルキニル基或いはモノ−もしくはジ−
低級アルコキシフェニル基又は非置換フェニル基で置換
された低級アルキル基、Ｙ4 は反応性残基を表す。）で
示される化合物とを縮合させて製造することもできる。
【００３０】上記各反応において、各原料化合物〔Ｉ
Ｉ〕、〔Ｖ〕、〔ＶＩ〕及び化合物〔Ｉ−ａ〕はそのま
ま、または慣用の鉱酸塩、有機酸塩の如き酸付加塩のい
ずれをも反応に供することができる。また、反応性残基
Ｙ１〜Ｙ４の具体例としては例えば塩素原子もしくは臭
素原子の如きハロゲン原子、低級アルキルスルホニルオ
キシ基または低級アルキルフェニルスルホニルオキシ基
があげられる。
Ｉ〕、〔Ｖ〕、〔ＶＩ〕及び化合物〔Ｉ−ａ〕はそのま
ま、または慣用の鉱酸塩、有機酸塩の如き酸付加塩のい
ずれをも反応に供することができる。また、反応性残基
Ｙ１〜Ｙ４の具体例としては例えば塩素原子もしくは臭
素原子の如きハロゲン原子、低級アルキルスルホニルオ
キシ基または低級アルキルフェニルスルホニルオキシ基
があげられる。
【００３１】原料化合物〔ＩＩ〕とカルボン酸化合物
〔ＩＩＩ〕、化合物〔ＶＩ〕またはアクリル酸化合物
〔ＶＩＩ〕との縮合反応、及び化合物〔Ｉ−ａ〕と原料
化合物〔ＩＸ〕との縮合反応は、塩基の存在下、適当な
溶媒中で実施することができる。これら反応は冷却〜加
熱下、例えば０〜１００℃で好適に進行する。化合物
〔ＩＶ〕または〔ＶＩＩＩ〕とアミン化合物〔Ｖ〕との
反応は塩基の存在もしくは非存在下、適当な溶媒中もし
くは無溶媒で実施することができ、冷却〜加熱下、例え
ば０〜１００℃で好適に進行する。上記各反応において
塩基としては慣用のものをいずれも用いることができ、
とりわけ、トリ低級アルキルアミン、Ｎ−低級アルキル
モルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アニリン、ピ
リジン、炭酸水素アルカリ金属、炭酸アルカリ金属等が
好ましい。さらに、上記各反応において、溶媒としては
不活性な慣用の溶媒をいずれも用いることができ、例え
ば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、
クロロホルム等を好適に使用することができる。
〔ＩＩＩ〕、化合物〔ＶＩ〕またはアクリル酸化合物
〔ＶＩＩ〕との縮合反応、及び化合物〔Ｉ−ａ〕と原料
化合物〔ＩＸ〕との縮合反応は、塩基の存在下、適当な
溶媒中で実施することができる。これら反応は冷却〜加
熱下、例えば０〜１００℃で好適に進行する。化合物
〔ＩＶ〕または〔ＶＩＩＩ〕とアミン化合物〔Ｖ〕との
反応は塩基の存在もしくは非存在下、適当な溶媒中もし
くは無溶媒で実施することができ、冷却〜加熱下、例え
ば０〜１００℃で好適に進行する。上記各反応において
塩基としては慣用のものをいずれも用いることができ、
とりわけ、トリ低級アルキルアミン、Ｎ−低級アルキル
モルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アニリン、ピ
リジン、炭酸水素アルカリ金属、炭酸アルカリ金属等が
好ましい。さらに、上記各反応において、溶媒としては
不活性な慣用の溶媒をいずれも用いることができ、例え
ば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、
クロロホルム等を好適に使用することができる。
【００３２】上記反応は全てラセミ化を伴わずに進行す
るため、光学活性な原料化合物からは光学活性な目的物
〔Ｉ〕を得ることができる。また、目的物〔Ｉ〕は、所
望により、光学分割して各々の光学活性体に分割するこ
ともできる。分割剤としては、慣用の分割剤の他、例え
ば光学活性の３−〔（５−クロロ−２−ニトロフェニ
ル）チオ〕−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェ
ニル）プロピオン酸も使用することができる。例えば、
ラセミ型の目的物〔Ｉ〕と分割剤とを反応させてジアス
テレオマー塩を製した後、溶解度差を利用して塩を分割
し、ついで塩基処理することにより、目的物〔Ｉ〕の光
学活性体を取得することができる。
るため、光学活性な原料化合物からは光学活性な目的物
〔Ｉ〕を得ることができる。また、目的物〔Ｉ〕は、所
望により、光学分割して各々の光学活性体に分割するこ
ともできる。分割剤としては、慣用の分割剤の他、例え
ば光学活性の３−〔（５−クロロ−２−ニトロフェニ
ル）チオ〕−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェ
ニル）プロピオン酸も使用することができる。例えば、
ラセミ型の目的物〔Ｉ〕と分割剤とを反応させてジアス
テレオマー塩を製した後、溶解度差を利用して塩を分割
し、ついで塩基処理することにより、目的物〔Ｉ〕の光
学活性体を取得することができる。
【００３３】本発明の目的物〔Ｉ〕は、遊離の形でも、
また、その薬理的に許容しうる塩の形でも医薬用途に用
いることができる。薬理的に許容し得る塩の例として
は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩の如き無機酸付加
塩、あるいはシュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩の
如き有機酸付加塩があげられる。
また、その薬理的に許容しうる塩の形でも医薬用途に用
いることができる。薬理的に許容し得る塩の例として
は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩の如き無機酸付加
塩、あるいはシュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩の
如き有機酸付加塩があげられる。
【００３４】本発明の目的物〔Ｉ〕はベンゾチアジン環
もしくはベンゾオキサジン環２位の不斉炭素原子にもと
づく光学異性体及びその混合物をいずれも包含するもの
である。
もしくはベンゾオキサジン環２位の不斉炭素原子にもと
づく光学異性体及びその混合物をいずれも包含するもの
である。
【００３５】本発明の目的物〔Ｉ〕及びその薬理的に許
容しうる塩は、経口的にも非経口的にも投与することが
でき、また、常法により例えば錠剤、顆粒剤、カプセル
剤、散剤、注射剤のような適宜の医薬製剤として用いる
ことができる。投与量は、投与方法、患者の年齢、体重
及び状態によっても異なるが、通常、１日当たり約０．
１〜１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ、３〜３０ｍｇ／ｋｇ
程度とするのが好ましい。
容しうる塩は、経口的にも非経口的にも投与することが
でき、また、常法により例えば錠剤、顆粒剤、カプセル
剤、散剤、注射剤のような適宜の医薬製剤として用いる
ことができる。投与量は、投与方法、患者の年齢、体重
及び状態によっても異なるが、通常、１日当たり約０．
１〜１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ、３〜３０ｍｇ／ｋｇ
程度とするのが好ましい。
【００３６】なお、本発明の原料化合物〔ＩＩ〕は、例
えば一般式〔Ｘ〕
えば一般式〔Ｘ〕
【００３７】
【化２０】
【００３８】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物から特開昭５７−１２２０７１
号記載の方法に準じて製造でき、或いは一般式
る。）で示される化合物から特開昭５７−１２２０７１
号記載の方法に準じて製造でき、或いは一般式
【００３９】
【化２１】
【００４０】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物と一般式
る。）で示される化合物と一般式
【００４１】
【化２２】 ＡｒＨ
【００４２】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とをルイス酸（例えば塩化第二
スズ）の存在下反応させ、得られた一般式
る。）で示される化合物とをルイス酸（例えば塩化第二
スズ）の存在下反応させ、得られた一般式
【００４３】
【化２３】
【００４４】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を次いで還元して製造すること
もできる。
る。）で示される化合物を次いで還元して製造すること
もできる。
【００４５】
実験例 １ 〔脳シナプトソーム内カルシウム流入阻害作用〕ラット
大脳皮質からザ・ジャーナル・オブ・フィジオロジー
（１９８７年、第３８７巻、４１５−４２３頁）記載方
法に準じて脳シナプトソーム懸濁液を調製し、この懸濁
液に蛍光試薬（後記（注）参照）及び被験薬溶液を加え
た。次いで、塩化カリウムを加えて脱分極させた後、波
長３４０及び３８０ｎｍのＵＶを交互に照射した際の５
００ｎｍの蛍光強度を、細胞内カルシウム測定装置（日
本分光、ＣＡＦ−１００）を用いて測定した。シナプト
ソーム内へのカルシウム流入に対する被験薬の阻害効果
はピーク時の蛍光強度比変化量（△Ｒ）から次式により
判定した。なお、対照にはジメチルスルホキシドを用い
た。
大脳皮質からザ・ジャーナル・オブ・フィジオロジー
（１９８７年、第３８７巻、４１５−４２３頁）記載方
法に準じて脳シナプトソーム懸濁液を調製し、この懸濁
液に蛍光試薬（後記（注）参照）及び被験薬溶液を加え
た。次いで、塩化カリウムを加えて脱分極させた後、波
長３４０及び３８０ｎｍのＵＶを交互に照射した際の５
００ｎｍの蛍光強度を、細胞内カルシウム測定装置（日
本分光、ＣＡＦ−１００）を用いて測定した。シナプト
ソーム内へのカルシウム流入に対する被験薬の阻害効果
はピーク時の蛍光強度比変化量（△Ｒ）から次式により
判定した。なお、対照にはジメチルスルホキシドを用い
た。
【００４６】
【数１】
【００４７】（注）：１−（２−（５’−カルボキシオ
キサゾール−２’−イル）−６−アミノベンゾフラン−
５−オキシ）−２−（２’−アミノ−５’−メチルフェ
ノキシ）−エタン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸ペンタ
アセトキシメチルエステル（商品名：Ｆｕｒａ ２−Ａ
Ｍ、同仁研究所製）
キサゾール−２’−イル）−６−アミノベンゾフラン−
５−オキシ）−２−（２’−アミノ−５’−メチルフェ
ノキシ）−エタン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸ペンタ
アセトキシメチルエステル（商品名：Ｆｕｒａ ２−Ａ
Ｍ、同仁研究所製）
【００４８】〔結果〕被験薬として２−（４−クロロフ
ェニル）−４−〔３−（４−シンナミルピペラジノ）プ
ロピオニル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベン
ゾチアジン及び２−（４−クロロフェニル）−４−｛Ｎ
−メチル−Ｎ−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）
エチル〕アミノ｝アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンゾチアジンを１０−５Ｍ濃度で用いた場
合、阻害率はそれぞれ７８％及び７０％であった。
ェニル）−４−〔３−（４−シンナミルピペラジノ）プ
ロピオニル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベン
ゾチアジン及び２−（４−クロロフェニル）−４−｛Ｎ
−メチル−Ｎ−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）
エチル〕アミノ｝アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンゾチアジンを１０−５Ｍ濃度で用いた場
合、阻害率はそれぞれ７８％及び７０％であった。
【００４９】実験例 ２ 〔シアン化カリウム誘発脳アノキシア保護作用〕マウス
に、被験薬を経口投与した。投与１時間後に２．４ｍｇ
／ｋｇのシアン化カリウムを尾静脈内投与し、マウスの
生存時間（秒）を測定した。対照群と被験薬投与群の平
均生存時間から次式により生存時間延長率を算出した。
なお、対照には蒸留水を使用した。
に、被験薬を経口投与した。投与１時間後に２．４ｍｇ
／ｋｇのシアン化カリウムを尾静脈内投与し、マウスの
生存時間（秒）を測定した。対照群と被験薬投与群の平
均生存時間から次式により生存時間延長率を算出した。
なお、対照には蒸留水を使用した。
【００５０】
【数２】
【００５１】〔結果〕被験薬として２−（４−クロロフ
ェニル）−４−（ジエチルアミノ）アセチル−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジンを１０ｍｇ／
ｋｇ経口投与した場合、生存時間延長率は６２％であっ
た。
ェニル）−４−（ジエチルアミノ）アセチル−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジンを１０ｍｇ／
ｋｇ経口投与した場合、生存時間延長率は６２％であっ
た。
【００５２】
実施例１ （１）２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン４．
０ｇ、水素化ホウ素ナトリウム２．９１ｇ及びテトラヒ
ドロフラン１００ｍｌの混合物に、室温・かくはん下三
フッ化ホウ素エーテル錯塩１２．５ｍｌを滴下し、つい
で１．５時間加熱還流する。冷却後、１０％塩酸３５ｍ
ｌを滴下し、さらに１時間加熱還流する。反応混合物を
氷水に注ぎ、炭酸カリウムでアルカリ性とし、酢酸エチ
ル抽出する。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去
し、イソプロピルエーテルから再結晶して２−（４−フ
ルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−
ベンゾチアジン３．４５ｇを結晶として得る。 収率９１％ ｍ．ｐ．１３４〜１３５．５℃
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン４．
０ｇ、水素化ホウ素ナトリウム２．９１ｇ及びテトラヒ
ドロフラン１００ｍｌの混合物に、室温・かくはん下三
フッ化ホウ素エーテル錯塩１２．５ｍｌを滴下し、つい
で１．５時間加熱還流する。冷却後、１０％塩酸３５ｍ
ｌを滴下し、さらに１時間加熱還流する。反応混合物を
氷水に注ぎ、炭酸カリウムでアルカリ性とし、酢酸エチ
ル抽出する。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去
し、イソプロピルエーテルから再結晶して２−（４−フ
ルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−
ベンゾチアジン３．４５ｇを結晶として得る。 収率９１％ ｍ．ｐ．１３４〜１３５．５℃
【００５３】（２）本品２．６０ｇ及びトリエチルアミ
ン３．６ｍｌの塩化メチレン４５ｍｌ溶液に氷冷下、ク
ロロアセチルクロリド１．７０ｍｌの塩化メチレン５ｍ
ｌ溶液を滴下し、室温で１時間かくはんする。溶媒留去
後、酢酸エチル及び水を加え、酢酸エチル層を洗浄、乾
燥後、溶媒を留去し、残渣をイソプロピルエーテルから
再結晶して４−クロロアセチル−２−（４−フルオロフ
ェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチ
アジン３．０２ｇを結晶として得る。 収率８９％ ｍ．ｐ．１２２〜１２３．５℃
ン３．６ｍｌの塩化メチレン４５ｍｌ溶液に氷冷下、ク
ロロアセチルクロリド１．７０ｍｌの塩化メチレン５ｍ
ｌ溶液を滴下し、室温で１時間かくはんする。溶媒留去
後、酢酸エチル及び水を加え、酢酸エチル層を洗浄、乾
燥後、溶媒を留去し、残渣をイソプロピルエーテルから
再結晶して４−クロロアセチル−２−（４−フルオロフ
ェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチ
アジン３．０２ｇを結晶として得る。 収率８９％ ｍ．ｐ．１２２〜１２３．５℃
【００５４】（３）本品１．２０ｇのテトラヒドロフラ
ン１５ｍｌ溶液に、ジメチルアミンの１５％メタノール
溶液１５ｍｌを加え、室温で２０時間かくはんする。溶
媒を留去し、酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム水溶液
を加え、酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去す
る。残渣をエタノール−エーテル混液に溶解し、１等量
のシュウ酸を加える。析出晶をエタノール−エーテル混
液から再結晶して４−（ジメチルアミノ）アセチル−２
−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−１，４−ベンゾチアジン・シュウ酸塩１．４５ｇを結
晶として得る。 収率９３％ ｍ．ｐ．１７１．５〜１７２．５℃
ン１５ｍｌ溶液に、ジメチルアミンの１５％メタノール
溶液１５ｍｌを加え、室温で２０時間かくはんする。溶
媒を留去し、酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム水溶液
を加え、酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去す
る。残渣をエタノール−エーテル混液に溶解し、１等量
のシュウ酸を加える。析出晶をエタノール−エーテル混
液から再結晶して４−（ジメチルアミノ）アセチル−２
−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−１，４−ベンゾチアジン・シュウ酸塩１．４５ｇを結
晶として得る。 収率９３％ ｍ．ｐ．１７１．５〜１７２．５℃
【００５５】実施例２〜２３ （１）対応原料化合物を実施例１−（１）と同様に処理
して下記第１〜２表記載化合物を得る。
して下記第１〜２表記載化合物を得る。
【００５６】
【表１】
【００５７】
【表２】
【００５８】（２）上記（１）の生成物もしくは対応原
料化合物とクロロアセチルクロリドとを実施例１−
（２）と同様に処理して下記第３〜４表記載化合物を得
る。
料化合物とクロロアセチルクロリドとを実施例１−
（２）と同様に処理して下記第３〜４表記載化合物を得
る。
【００５９】
【表３】
【００６０】
【表４】
【００６１】（３）上記（２）または実施例１−（２）
の生成物と対応アミン化合物とを実施例１−（３）と同
様に処理して下記第５〜７表記載化合物を得る。
の生成物と対応アミン化合物とを実施例１−（３）と同
様に処理して下記第５〜７表記載化合物を得る。
【００６２】
【表５】
【００６３】
【表６】
【００６４】
【表７】
【００６５】実施例２４ （１）２−（４−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン９．６２ｇ、炭酸水素
ナトリウム６．０ｇ、塩化メチレン１００ｍｌ及び水５
０ｍｌの混合物に氷冷かくはん下、アクリロイルクロリ
ド５．０ｇの塩化メチレン２０ｍｌ溶液を約３０分間か
けて滴下する。室温で３時間かくはん後、有機層を洗
浄、乾燥する。溶媒留去後、得られた結晶をｎ−ヘキサ
ンで洗浄して２−（４−クロロフェニル）−４−アクリ
ロイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチア
ジン１０．７６ｇを結晶として得る。 収率９３％ ｍ．ｐ．１２２〜１２４℃
−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン９．６２ｇ、炭酸水素
ナトリウム６．０ｇ、塩化メチレン１００ｍｌ及び水５
０ｍｌの混合物に氷冷かくはん下、アクリロイルクロリ
ド５．０ｇの塩化メチレン２０ｍｌ溶液を約３０分間か
けて滴下する。室温で３時間かくはん後、有機層を洗
浄、乾燥する。溶媒留去後、得られた結晶をｎ−ヘキサ
ンで洗浄して２−（４−クロロフェニル）−４−アクリ
ロイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチア
ジン１０．７６ｇを結晶として得る。 収率９３％ ｍ．ｐ．１２２〜１２４℃
【００６６】（２）本品２．２１ｇのエタノール５０ｍ
ｌ懸濁液にジメチルアミンの３１％エタノール溶液２０
ｍｌを加え、室温で１時間かくはんする。溶媒留去後、
残渣に塩化水素−エタノール溶液を加える。エタノール
を留去し、残渣をエタノール−エーテル混液から再結晶
して２−（４−クロロフェニル）−４−〔３−（ジメチ
ルアミノ）プロピオニル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンゾチアジン・塩酸塩２．１３ｇを結晶とし
て得る。 収率７７％ ｍ．ｐ．１８８〜１９０℃
ｌ懸濁液にジメチルアミンの３１％エタノール溶液２０
ｍｌを加え、室温で１時間かくはんする。溶媒留去後、
残渣に塩化水素−エタノール溶液を加える。エタノール
を留去し、残渣をエタノール−エーテル混液から再結晶
して２−（４−クロロフェニル）−４−〔３−（ジメチ
ルアミノ）プロピオニル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンゾチアジン・塩酸塩２．１３ｇを結晶とし
て得る。 収率７７％ ｍ．ｐ．１８８〜１９０℃
【００６７】実施例２５〜２８ （１）対応原料化合物を実施例２４−（２）と同様に処
理して下記第８表記載化合物を得る。
理して下記第８表記載化合物を得る。
【００６８】
【表８】
【００６９】実施例２９ ２−（４−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−１，４−ベンゾチアジン０．５２ｇ及びＮ，Ｎ−ジメ
チルアニリン０．９７ｇの塩化メチレン１５ｍｌ溶液
に、氷冷下、ジメチルアミノアセチルクロリド・塩酸塩
０．６３ｇを加え、同温度で２．５時間かくはんする。
反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホル
ム抽出する。クロロホルム層を洗浄、乾燥後、溶媒を留
去する。残渣を塩酸塩とし、エタノール−エーテル混液
から再結晶して２−（４−クロロフェニル）−４−（ジ
メチルアミノ）アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンゾチアジン・塩酸塩０．６３ｇを結晶とし
て得る。 収率８６％ ｍ．ｐ．２５３〜２５５℃（分解）
−１，４−ベンゾチアジン０．５２ｇ及びＮ，Ｎ−ジメ
チルアニリン０．９７ｇの塩化メチレン１５ｍｌ溶液
に、氷冷下、ジメチルアミノアセチルクロリド・塩酸塩
０．６３ｇを加え、同温度で２．５時間かくはんする。
反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホル
ム抽出する。クロロホルム層を洗浄、乾燥後、溶媒を留
去する。残渣を塩酸塩とし、エタノール−エーテル混液
から再結晶して２−（４−クロロフェニル）−４−（ジ
メチルアミノ）アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンゾチアジン・塩酸塩０．６３ｇを結晶とし
て得る。 収率８６％ ｍ．ｐ．２５３〜２５５℃（分解）
【００７０】実施例３０ ２−（４−クロロフェニル）−４−（Ｎ−メチルアミノ
アセチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾ
チアジン１．８０ｇ、アリルブロミド０．５２ｍｌ、炭
酸カリウム２．２５ｇ及びジメチルホルムアミド２０ｍ
ｌの混合物を室温で３．５時間かくはんする。反応液を
水に注ぎ、酢酸エチル抽出する。溶媒を留去後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム：
メタノール＝４０：１）で精製する。得られたカラメル
をエーテルに溶解し、１．１等量のシュウ酸を加える。
析出物をエーテルで洗浄、乾燥して４−（Ｎ−アリル−
Ｎ−メチルアミノアセチル）−２−（４−クロロフェニ
ル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジ
ン・シュウ酸塩を粉末として得る。 ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：３７４，３７２（Ｍ＋） ＩＲＮｕｊｏＬνｍａｘ（ｃｍ−１）：１７２０，１６８０
アセチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾ
チアジン１．８０ｇ、アリルブロミド０．５２ｍｌ、炭
酸カリウム２．２５ｇ及びジメチルホルムアミド２０ｍ
ｌの混合物を室温で３．５時間かくはんする。反応液を
水に注ぎ、酢酸エチル抽出する。溶媒を留去後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム：
メタノール＝４０：１）で精製する。得られたカラメル
をエーテルに溶解し、１．１等量のシュウ酸を加える。
析出物をエーテルで洗浄、乾燥して４−（Ｎ−アリル−
Ｎ−メチルアミノアセチル）−２−（４−クロロフェニ
ル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジ
ン・シュウ酸塩を粉末として得る。 ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：３７４，３７２（Ｍ＋） ＩＲＮｕｊｏＬνｍａｘ（ｃｍ−１）：１７２０，１６８０
【００７１】実施例３１ ２−（４−クロロフェニル）−４−（Ｎ−メチルアミノ
アセチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾ
チアジンと２−プロピニルブロミドとを実施例３０と同
様に処理して４−〔Ｎ−（２−プロピニル）−Ｎ−メチ
ルアミノアセチル〕−２−（４−クロロフェニル）−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン・シ
ュウ酸塩を得る。 ｍ．ｐ．１６９．５〜１７１℃（分解）（エタノール−
エーテルから再結晶）
アセチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾ
チアジンと２−プロピニルブロミドとを実施例３０と同
様に処理して４−〔Ｎ−（２−プロピニル）−Ｎ−メチ
ルアミノアセチル〕−２−（４−クロロフェニル）−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン・シ
ュウ酸塩を得る。 ｍ．ｐ．１６９．５〜１７１℃（分解）（エタノール−
エーテルから再結晶）
【００７２】実施例３２ （１）２−（４−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン１．０８ｇ、酢酸エチ
ル２０ｍｌ及び炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍｌの混
合物に、氷冷、かくはん下、４−ブロモブチリルクロリ
ド０．９７ｇの酢酸エチル５ｍｌ溶液を滴下する。酢酸
エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣を酢酸
エチル−ｎ−ヘキサン混液から再結晶して４−（４−ブ
ロモブチリル）−２−（４−クロロフェニル）−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン１．５８ｇ
を結晶として得る。 収率９３％ ｍ．ｐ．９１〜９２℃
−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン１．０８ｇ、酢酸エチ
ル２０ｍｌ及び炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍｌの混
合物に、氷冷、かくはん下、４−ブロモブチリルクロリ
ド０．９７ｇの酢酸エチル５ｍｌ溶液を滴下する。酢酸
エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣を酢酸
エチル−ｎ−ヘキサン混液から再結晶して４−（４−ブ
ロモブチリル）−２−（４−クロロフェニル）−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン１．５８ｇ
を結晶として得る。 収率９３％ ｍ．ｐ．９１〜９２℃
【００７３】（２）本品１．１９ｇのテトラヒドロフラ
ン５ｍｌ溶液にジメチルアミンの２０％テトラヒドロフ
ラン５ｍｌ溶液を加え、室温で５時間かくはんする。反
応後、溶媒を留去し、炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢
酸エチルを加える。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒
を留去する。得られた油状物をエタノールに溶解してシ
ュウ酸０．２２ｇを加える。析出物をエタノール−エー
テル混液から再結晶して２−（４−クロロフェニル）−
４−〔４−（ジメチルアミノ）ブタノイル〕−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン・シュウ酸塩
１．０３ｇを結晶として得る。 収率７６％ ｍ．ｐ．１７０〜１７０．５℃（分解）
ン５ｍｌ溶液にジメチルアミンの２０％テトラヒドロフ
ラン５ｍｌ溶液を加え、室温で５時間かくはんする。反
応後、溶媒を留去し、炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢
酸エチルを加える。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒
を留去する。得られた油状物をエタノールに溶解してシ
ュウ酸０．２２ｇを加える。析出物をエタノール−エー
テル混液から再結晶して２−（４−クロロフェニル）−
４−〔４−（ジメチルアミノ）ブタノイル〕−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン・シュウ酸塩
１．０３ｇを結晶として得る。 収率７６％ ｍ．ｐ．１７０〜１７０．５℃（分解）
【００７４】実施例３３ （１）（±）−２−（４−クロロフェニル）−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン１０．０１ｇ
のピリジン１５０ｍｌ溶液に、（Ｓ）−Ｎ−（２−ナフ
タレンスルホニル）プロリルクロリド１８．５７ｇを加
え、室温で４時間かくはんする。反応液に酢酸エチルを
加え、洗浄、乾燥後溶媒を留去する。得られたカラメル
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル＝５：１〜３：１）に付し、先に溶
出する分画から（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−
４−〔（Ｓ）−Ｎ−（２−ナフタレンスルホニル）プロ
リル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチア
ジン１０．７５ｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ．１４７〜１５１℃ また、後に溶出する分画から（Ｓ）−２−（４−クロロ
フェニル）−４−〔（Ｓ）−Ｎ−（２−ナフタレンスル
ホニル）プロリル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４
−ベンゾチアジン７．５８ｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ．１７１〜１７４．５℃
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン１０．０１ｇ
のピリジン１５０ｍｌ溶液に、（Ｓ）−Ｎ−（２−ナフ
タレンスルホニル）プロリルクロリド１８．５７ｇを加
え、室温で４時間かくはんする。反応液に酢酸エチルを
加え、洗浄、乾燥後溶媒を留去する。得られたカラメル
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル＝５：１〜３：１）に付し、先に溶
出する分画から（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−
４−〔（Ｓ）−Ｎ−（２−ナフタレンスルホニル）プロ
リル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチア
ジン１０．７５ｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ．１４７〜１５１℃ また、後に溶出する分画から（Ｓ）−２−（４−クロロ
フェニル）−４−〔（Ｓ）−Ｎ−（２−ナフタレンスル
ホニル）プロリル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４
−ベンゾチアジン７．５８ｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ．１７１〜１７４．５℃
【００７５】（２）（Ｒ）−２−（４−クロロフェニ
ル）−４−〔（Ｓ）−Ｎ−（２−ナフタレンスルホニ
ル）プロリル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾチアジン９．４０ｇをエタノール−水（１０：１）
１８８ｍｌ溶液に懸濁し、８６％水酸化カリウム１１．
２ｇを加えて３０分間加熱還流する。反応液を氷水に注
ぎ、酢酸エチル抽出する。酢酸エチル層を洗浄、乾燥
後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶媒；クロロホルム）で精製後、酢酸エチル−ｎ−
ヘキサン混液から再結晶して、（Ｒ）−（＋）−２−
（４−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンゾチアジン２．６１ｇを得る。 ｍ．ｐ．１５１〜１５３℃ 〔α〕Ｄ ２０ ＋３８．０゜（ｃ＝１．０、クロロホル
ム） 同様にして、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−４
−〔（Ｓ）−Ｎ−（２−ナフタレンスルホニル）プロリ
ル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジ
ン７．２６ｇから（Ｓ）−（−）−２−（４−クロロフ
ェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチ
アジン２．４５ｇを得る。 ｍ．ｐ．１５１〜１５２．５℃ 〔α〕Ｄ ２０ −３８．４゜（ｃ＝１．０、クロロホル
ム）
ル）−４−〔（Ｓ）−Ｎ−（２−ナフタレンスルホニ
ル）プロリル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾチアジン９．４０ｇをエタノール−水（１０：１）
１８８ｍｌ溶液に懸濁し、８６％水酸化カリウム１１．
２ｇを加えて３０分間加熱還流する。反応液を氷水に注
ぎ、酢酸エチル抽出する。酢酸エチル層を洗浄、乾燥
後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶媒；クロロホルム）で精製後、酢酸エチル−ｎ−
ヘキサン混液から再結晶して、（Ｒ）−（＋）−２−
（４−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンゾチアジン２．６１ｇを得る。 ｍ．ｐ．１５１〜１５３℃ 〔α〕Ｄ ２０ ＋３８．０゜（ｃ＝１．０、クロロホル
ム） 同様にして、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−４
−〔（Ｓ）−Ｎ−（２−ナフタレンスルホニル）プロリ
ル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジ
ン７．２６ｇから（Ｓ）−（−）−２−（４−クロロフ
ェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチ
アジン２．４５ｇを得る。 ｍ．ｐ．１５１〜１５２．５℃ 〔α〕Ｄ ２０ −３８．４゜（ｃ＝１．０、クロロホル
ム）
【００７６】（３）（Ｒ）−（＋）−２−（４−クロロ
フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾ
チアジン１．３０ｇ及びトリエチルアミン１．６６ｍｌ
の塩化メチレン１６ｍｌ懸濁液に氷冷下クロロアセチル
クロリド０．７９ｍｌの塩化メチレン４ｍｌ溶液を滴下
し、室温で４５分間かくはんする。溶媒を留去後、酢酸
エチル及び水を加え、酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶
媒を留去し、（Ｒ）−４−クロロアセチル−２−（４−
クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−
ベンゾチアジン１．８４ｇをカラメルとして得る。本
品、ジエチルアミン８ｍｌ、ヨウ化ナトリウム１．４９
ｇ及びテトラヒドロフラン２４ｍｌの混合物を室温で３
０分間かくはんし、低沸点物を留去する。残さに酢酸エ
チル及び炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル
層を洗浄、乾燥後溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム：メタノー
ル＝５０：１）で精製して、（Ｒ）−（＋）−２−（４
−クロロフェニル）−４−（ジエチルアミノ）アセチル
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン
１．７４ｇをカラメルとして得る。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６，３７４（Ｍ＋） シュウ酸塩：ｍ．ｐ．１３３〜１３５℃（分解）（エタ
ノールから再結晶） 〔α〕Ｄ ２０ ＋１１１．９°（ｃ＝１．０、水） 同様にして、（Ｓ）−（−）−２−（４−クロロフェニ
ル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジ
ン１．３０ｇから（Ｓ）−（−）−２−（４−クロロフ
ェニル）−４−（ジエチルアミノ）アセチル−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン１．７２ｇを
カラメルとして得る。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６，３７４（Ｍ＋） シュウ酸塩：ｍ．ｐ．１３３〜１３５℃（分解）（エタ
ノールから再結晶） 〔α〕Ｄ ２０ −１１２．６゜（ｃ＝１．０、水）
フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾ
チアジン１．３０ｇ及びトリエチルアミン１．６６ｍｌ
の塩化メチレン１６ｍｌ懸濁液に氷冷下クロロアセチル
クロリド０．７９ｍｌの塩化メチレン４ｍｌ溶液を滴下
し、室温で４５分間かくはんする。溶媒を留去後、酢酸
エチル及び水を加え、酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶
媒を留去し、（Ｒ）−４−クロロアセチル−２−（４−
クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−
ベンゾチアジン１．８４ｇをカラメルとして得る。本
品、ジエチルアミン８ｍｌ、ヨウ化ナトリウム１．４９
ｇ及びテトラヒドロフラン２４ｍｌの混合物を室温で３
０分間かくはんし、低沸点物を留去する。残さに酢酸エ
チル及び炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル
層を洗浄、乾燥後溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム：メタノー
ル＝５０：１）で精製して、（Ｒ）−（＋）−２−（４
−クロロフェニル）−４−（ジエチルアミノ）アセチル
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン
１．７４ｇをカラメルとして得る。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６，３７４（Ｍ＋） シュウ酸塩：ｍ．ｐ．１３３〜１３５℃（分解）（エタ
ノールから再結晶） 〔α〕Ｄ ２０ ＋１１１．９°（ｃ＝１．０、水） 同様にして、（Ｓ）−（−）−２−（４−クロロフェニ
ル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジ
ン１．３０ｇから（Ｓ）−（−）−２−（４−クロロフ
ェニル）−４−（ジエチルアミノ）アセチル−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン１．７２ｇを
カラメルとして得る。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６，３７４（Ｍ＋） シュウ酸塩：ｍ．ｐ．１３３〜１３５℃（分解）（エタ
ノールから再結晶） 〔α〕Ｄ ２０ −１１２．６゜（ｃ＝１．０、水）
【００７７】実施例３４ （±）−２−（４−クロロフェニル）−４−（ジエチル
アミノ）アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−
ベンゾチアジン６８．５４ｇ及び（２Ｓ，３Ｓ）−３−
〔（５−クロロ−２−ニトロフェニル）チオ〕−２−ヒ
ドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸
７０．１６ｇを酢酸エチルに溶かし、約５００ｍｌまで
濃縮した後、放置する。析出晶をろ取後、酢酸エチルか
ら再結晶して（Ｒ）−（＋）−２−（４−クロロフェニ
ル）−４−（ジエチルアミノ）アセチル−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジンの（２Ｓ，３Ｓ）
−３−〔（５−クロロ−２−ニトロフェニル）チオ〕−
２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピ
オン酸塩３０．８０ｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ．１５３〜１５４℃ 本品をエーテル−炭酸水素ナトリウム水溶液で処理して
遊離塩基とし、エタノール中、塩化水素−エタノール溶
液で塩酸塩とし、エタノール−エーテル混液から再結晶
して、（Ｒ）−（＋）−２−（４−クロロフェニル）−
４−（ジエチルアミノ）アセチル−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン塩酸塩１２．８８ｇを結
晶として得る。 ｍ．ｐ．２１１．５〜２１２．５℃ 〔α〕Ｄ ２０ ＋１２８．６゜（ｃ＝１．０、水） 同様に、分割剤として（２Ｒ，３Ｒ）−３−〔（５−ク
ロロ−２−ニトロフェニル）チオ〕−２−ヒドロキシ−
３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を用いて、
（Ｓ）−（−）−２−（４−クロロフェニル）−４−
（ジエチルアミノ）アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−１，４−ベンゾチアジン塩酸塩を得る。 ｍ．ｐ．２１１〜２１２．５℃ 〔α〕Ｄ ２０ −１２６．５゜（ｃ＝１．０、水）
アミノ）アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−
ベンゾチアジン６８．５４ｇ及び（２Ｓ，３Ｓ）−３−
〔（５−クロロ−２−ニトロフェニル）チオ〕−２−ヒ
ドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸
７０．１６ｇを酢酸エチルに溶かし、約５００ｍｌまで
濃縮した後、放置する。析出晶をろ取後、酢酸エチルか
ら再結晶して（Ｒ）−（＋）−２−（４−クロロフェニ
ル）−４−（ジエチルアミノ）アセチル−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジンの（２Ｓ，３Ｓ）
−３−〔（５−クロロ−２−ニトロフェニル）チオ〕−
２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピ
オン酸塩３０．８０ｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ．１５３〜１５４℃ 本品をエーテル−炭酸水素ナトリウム水溶液で処理して
遊離塩基とし、エタノール中、塩化水素−エタノール溶
液で塩酸塩とし、エタノール−エーテル混液から再結晶
して、（Ｒ）−（＋）−２−（４−クロロフェニル）−
４−（ジエチルアミノ）アセチル−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン塩酸塩１２．８８ｇを結
晶として得る。 ｍ．ｐ．２１１．５〜２１２．５℃ 〔α〕Ｄ ２０ ＋１２８．６゜（ｃ＝１．０、水） 同様に、分割剤として（２Ｒ，３Ｒ）−３−〔（５−ク
ロロ−２−ニトロフェニル）チオ〕−２−ヒドロキシ−
３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を用いて、
（Ｓ）−（−）−２−（４−クロロフェニル）−４−
（ジエチルアミノ）アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−１，４−ベンゾチアジン塩酸塩を得る。 ｍ．ｐ．２１１〜２１２．５℃ 〔α〕Ｄ ２０ −１２６．５゜（ｃ＝１．０、水）
【００７８】〔原料化合物の調製〕 参考例１ ２−アミノチオフェノール１２．６ｇ及び酢酸ナトリウ
ム２３．６ｇのエタノール１５０ｍｌ懸濁液にα−ブロ
モ−４−フルオロフェニル酢酸メチルエステル２３．６
ｇを加え、室温で一晩かくはんする。溶媒を留去後、水
を加え、結晶をろ取する。洗浄、乾燥後、テトラヒドロ
フラン−ｎ−へキサン混液から再結晶して２−（４−フ
ルオロフェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１，４−ベンゾチアジン２１．７ｇを結晶として得
る。 ｍ．ｐ．２１６〜２１９℃
ム２３．６ｇのエタノール１５０ｍｌ懸濁液にα−ブロ
モ−４−フルオロフェニル酢酸メチルエステル２３．６
ｇを加え、室温で一晩かくはんする。溶媒を留去後、水
を加え、結晶をろ取する。洗浄、乾燥後、テトラヒドロ
フラン−ｎ−へキサン混液から再結晶して２−（４−フ
ルオロフェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１，４−ベンゾチアジン２１．７ｇを結晶として得
る。 ｍ．ｐ．２１６〜２１９℃
【００７９】参考例２〜４ 対応原料化合物を参考例１と同様に処理して下記第９表
記載化合物を得る。
記載化合物を得る。
【００８０】
【表９】
【００８１】参考例５ ２−アミノ−５−クロロチオフェノール４．４９ｇのエ
タノール３０ｍｌ溶液に９６％水酸化カリウム１．６３
ｇを加え、ついで、エタノールを留去する。得られた固
体をトルエン７０ｍｌに懸濁し、α−ブロモ−４−クロ
ロフェニル酢酸メチルエステル７．３８ｇを加えて一晩
加熱還流する。反応液を濃縮し、結晶をろ取、洗浄、乾
燥後、テトラヒドロフラン−ｎ−ヘキサン混液から再結
晶して７−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−３−
オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチア
ジン６．５８ｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ．２３０〜２３３．５℃
タノール３０ｍｌ溶液に９６％水酸化カリウム１．６３
ｇを加え、ついで、エタノールを留去する。得られた固
体をトルエン７０ｍｌに懸濁し、α−ブロモ−４−クロ
ロフェニル酢酸メチルエステル７．３８ｇを加えて一晩
加熱還流する。反応液を濃縮し、結晶をろ取、洗浄、乾
燥後、テトラヒドロフラン−ｎ−ヘキサン混液から再結
晶して７−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−３−
オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチア
ジン６．５８ｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ．２３０〜２３３．５℃
【００８２】参考例６〜８ 対応原料化合物を参考例５と同様に処理して下記第１０
表記載化合物を得る。
表記載化合物を得る。
【００８３】
【表１０】
【００８４】参考例９ ２−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンゾチアジン９．３８ｇ及びチオフェン７．
９１ｇの塩化メチレン２５０ｍｌ溶液に０〜５℃で塩化
第二スズ１２．２ｇを滴下する。該混合物を同温度で４
５分間かくはん後、氷水にあけ、有機層を分取する。水
層を酢酸エチル抽出し、該酢酸エチル層を先に得た有機
層と混合し、溶媒を留去する。得られる固体をエタノー
ルから再結晶して３−オキソ−２−（２−チエニル）−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン８．
１７ｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ．１７４〜１７７℃
１，４−ベンゾチアジン９．３８ｇ及びチオフェン７．
９１ｇの塩化メチレン２５０ｍｌ溶液に０〜５℃で塩化
第二スズ１２．２ｇを滴下する。該混合物を同温度で４
５分間かくはん後、氷水にあけ、有機層を分取する。水
層を酢酸エチル抽出し、該酢酸エチル層を先に得た有機
層と混合し、溶媒を留去する。得られる固体をエタノー
ルから再結晶して３−オキソ−２−（２−チエニル）−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン８．
１７ｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ．１７４〜１７７℃
【００８５】参考例１０〜１１ 対応原料化合物を参考例９と同様に処理して下記第１１
表記載化合物を得る。
表記載化合物を得る。
【００８６】
【表１１】
【００８７】参考例１２ ２−アミノフェノール１３．５ｇの酢酸エチル１５０ｍ
ｌ溶液に、炭酸水素ナトリウム１５ｇの水３００ｍｌ溶
液を加え、氷冷下激しくかくはんしながら、α−ブロモ
−４−クロロフェニルアセチルクロリド３２．２ｇのト
ルエン溶液を滴下する。室温で１時間かくはん後、有機
層の溶媒を留去し、残渣をアセトンに溶解する。炭酸カ
リウム２０ｇを加え、室温で一晩かくはん後、溶媒を留
去し、水を加え、酢酸エチル抽出する。酢酸エチル層を
洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ン混液から再結晶して２−（４−クロロフェニル）−３
−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオ
キサジン２４．０ｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ．１８０．５〜１８１．５℃
ｌ溶液に、炭酸水素ナトリウム１５ｇの水３００ｍｌ溶
液を加え、氷冷下激しくかくはんしながら、α−ブロモ
−４−クロロフェニルアセチルクロリド３２．２ｇのト
ルエン溶液を滴下する。室温で１時間かくはん後、有機
層の溶媒を留去し、残渣をアセトンに溶解する。炭酸カ
リウム２０ｇを加え、室温で一晩かくはん後、溶媒を留
去し、水を加え、酢酸エチル抽出する。酢酸エチル層を
洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ン混液から再結晶して２−（４−クロロフェニル）−３
−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオ
キサジン２４．０ｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ．１８０．５〜１８１．５℃
【００８８】
【発明の効果】かくして得られる本発明の目的物〔Ｉ〕
は、脳シナプトソーム内へのカルシウムの流入を阻害す
るという優れた中枢性カルシウム拮抗作用及び／または
脳血管に対するカルシウム拮抗作用を有し、急性期及び
慢性期の脳血流障害に基づく脳障害、例えばクモ膜下出
血、脳梗塞等の治療・予防に用いることができる。又、
本願の目的物〔Ｉ〕は脳神経細胞防御効果も有する。例
えば、４管結紮一過性脳虚血ラットに２−（４−クロロ
フェニル）−４−（ジエチルアミノ）アセチル−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン１．５ｍｇ
／ｋｇを一日２回４日間腹腔内投与した場合、非投与群
に較べて、海馬ＣＡ１領域における正常な錐体細胞数を
９０％増加させた。 従って、本発明の目的物〔Ｉ〕
は、脳神経細胞障害に基づく後遺症、例えば、意識障害
（傾眠、昏迷、意識混濁、昏睡等）、運動麻痺（片麻
痺、パーキンソン症候等）、脳神経症状（眼症状、排尿
障害等）、言語障害（構音障害、失語症）、感覚障害
（疼痛、しびれ、熱感等）、精神障害（痴呆、幻覚、妄
想、せん妄、乱暴行為、うつ状態、神経症状態、徘徊、
感情失禁等）等の予防・治療及び／又は症状の緩和、さ
らに再発作の予防・症状の増悪、進行の防止に効果的に
用いることができる。加えて本発明の目的物〔Ｉ〕は、
心循環器系に対して殆ど作用を示さないで脳細胞に直接
作用するという特徴を有する。さらに、本発明の目的物
〔Ｉ〕は、毒性が低く、高い安全性を有する。例えば、
マウスに２−（４−クロロフェニル）−４−（ジエチル
アミノ）アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−
ベンゾチアジン・シュウ酸塩を５００ｍｇ／ｋｇ経口投
与した場合、１週間経過しても死亡例は観察されなかっ
た。
は、脳シナプトソーム内へのカルシウムの流入を阻害す
るという優れた中枢性カルシウム拮抗作用及び／または
脳血管に対するカルシウム拮抗作用を有し、急性期及び
慢性期の脳血流障害に基づく脳障害、例えばクモ膜下出
血、脳梗塞等の治療・予防に用いることができる。又、
本願の目的物〔Ｉ〕は脳神経細胞防御効果も有する。例
えば、４管結紮一過性脳虚血ラットに２−（４−クロロ
フェニル）−４−（ジエチルアミノ）アセチル−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン１．５ｍｇ
／ｋｇを一日２回４日間腹腔内投与した場合、非投与群
に較べて、海馬ＣＡ１領域における正常な錐体細胞数を
９０％増加させた。 従って、本発明の目的物〔Ｉ〕
は、脳神経細胞障害に基づく後遺症、例えば、意識障害
（傾眠、昏迷、意識混濁、昏睡等）、運動麻痺（片麻
痺、パーキンソン症候等）、脳神経症状（眼症状、排尿
障害等）、言語障害（構音障害、失語症）、感覚障害
（疼痛、しびれ、熱感等）、精神障害（痴呆、幻覚、妄
想、せん妄、乱暴行為、うつ状態、神経症状態、徘徊、
感情失禁等）等の予防・治療及び／又は症状の緩和、さ
らに再発作の予防・症状の増悪、進行の防止に効果的に
用いることができる。加えて本発明の目的物〔Ｉ〕は、
心循環器系に対して殆ど作用を示さないで脳細胞に直接
作用するという特徴を有する。さらに、本発明の目的物
〔Ｉ〕は、毒性が低く、高い安全性を有する。例えば、
マウスに２−（４−クロロフェニル）−４−（ジエチル
アミノ）アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−
ベンゾチアジン・シュウ酸塩を５００ｍｇ／ｋｇ経口投
与した場合、１週間経過しても死亡例は観察されなかっ
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 417/14 // Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＡＭ 9454−4Ｃ ＡＢＮ ＡＤＤ 31/54 ＡＡＮ 9454−4Ｃ
Claims (14)
- 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 （但し、R1、R2、R3及びR4はそれぞれ独立して水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキ
シ基、Arはナフチル基、チエニル基、フリル基またはハ
ロゲン原子、トリハロゲノ低級アルキル基、低級アルキ
ル基及び低級アルコキシ基から選ばれる１〜２個の基で
置換されたフェニル基、ｎは１〜６の整数、Ｘは硫黄原
子または酸素原子を表し、R5及びR6は同一または異なっ
て水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級
アルキニル基或いはモノ−もしくはジ−低級アルコキシ
フェニル基又は非置換フェニル基で置換された低級アル
キル基であるか或いは互いに末端で結合し、隣接する窒
素原子と共にフェニル低級アルケニル基またはジ低級ア
ルコキシフェニル低級アルキル基で置換されていてもよ
いモルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基また
はピペラジニル基を形成する。）で示されるチアジン
（又はオキサジン）誘導体またはその薬理的に許容しう
る塩。 - 【請求項２】 Arがナフチル基、チエニル基、フリル
基、ハロゲノフェニル基、ジハロゲノフェニル基、トリ
ハロゲノ低級アルキルフェニル基、低級アルキルフェニ
ル基または低級アルコキシフェニル基、ｎが１〜３の整
数、R5及びR6が水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、低級アルキニル基、またはモノ−もしくはジ−
低級アルコキシフェニル低級アルキル基であるか或いは
互いに末端で結合し、隣接する窒素原子と共にフェニル
低級アルケニル基またはジ低級アルコキシフェニル低級
アルキル基で置換されていてもよいモルホリニル基、ピ
ロリジニル基、ピペリジル基またはピペラジニル基を形
成する請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 R5及びR6が互いに末端で結合し、隣接す
る窒素原子と共にフェニル低級アルケニル基またはジ低
級アルコキシフェニル低級アルキル基で置換されていて
もよいモルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基
またはピペラジニル基を形成する請求項２記載の化合
物。 - 【請求項４】 Arがナフチル基、チエニル基、フリル
基、ハロゲノフェニル基またはトリハロゲノメチルフェ
ニル基、ｎが１または２、Ｘが硫黄原子、R5及びR6が低
級アルキル基または低級アルケニル基であるか或いは互
いに末端で結合し、隣接する窒素原子と共にフェニル低
級アルケニル基またはジ低級アルコキシフェニル低級ア
ルキル基で置換されていてもよいモルホリニル基、ピロ
リジニル基、ピペリジル基またはピペラジニル基を形成
する請求項２記載の化合物。 - 【請求項５】 R5及びR6が互いに末端で結合し、隣接す
る窒素原子と共にフェニル低級アルケニル基またはジ低
級アルコキシフェニル低級アルキル基で置換されていて
もよいモルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基
またはピペラジニル基を形成する請求項４記載の化合
物。 - 【請求項６】 R1、R2、R3及びR4がそれぞれ独立して水
素原子またはハロゲン原子、Arがチエニル基、フリル基
またはハロゲノフェニル基である請求項４記載の化合
物。 - 【請求項７】 R1、R2、R3及びR4がともに水素原子、Ar
がハロゲノフェニル基、R5及びR6が低級アルキル基また
は低級アルケニル基である請求項４記載の化合物。 - 【請求項８】 Arがクロロフェニル基、R5及びR6がとも
にメチル基またはエチル基である請求項７記載の化合
物。 - 【請求項９】 Arがクロロフェニル基、R5がメチル基で
あり、R6がメチル基またはアリル基である請求項７記載
の化合物。 - 【請求項１０】 ２−（４−クロロフェニル）−４−
（ジエチルアミノ）アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−１，４−ベンゾチアジンまたはその薬理的に許容しう
る塩。 - 【請求項１１】 ２−（４−クロロフェニル）−４−
（Ｎ−アリル−Ｎ−メチルアミノ）アセチル−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジンまたはその薬
理的に許容しうる塩。 - 【請求項１２】 一般式〔ＩＶ〕 【化２】 （但し、R1、R2、R3及びR4はそれぞれ独立して水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキ
シ基、Arはナフチル基、チエニル基、フリル基、または
ハロゲン原子、トリハロゲノ低級アルキル基、低級アル
キル基及び低級アルコキシ基から選ばれる１〜２個の基
で置換されたフェニル基、ｎは１〜６の整数、Ｘは硫黄
原子または酸素原子を表し、Ｙ1 は反応性残基を表
す。)で示される化合物と一般式〔Ｖ〕 【化３】 （但し、R5及びR6は同一または異なって水素原子、低級
アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基或い
はモノ−もしくはジ−低級アルコキシフェニル基又は非
置換フェニル基で置換された低級アルキル基であるか或
いは互いに末端で結合し、隣接する窒素原子と共にフェ
ニル低級アルケニル基またはジ低級アルコキシフェニル
低級アルキル基で置換されていてもよいモルホリニル
基、ピロリジニル基、ピペリジル基またはピペラジニル
基を形成する。）で示されるアミン化合物またはその塩
とを縮合させ、所望により、生成物を薬理的に許容しう
る塩とすることを特徴とする一般式〔Ｉ〕 【化６】 （但し、記号は前記と同一意味を有する。)で示される
チアジン（又はオキサジン）誘導体またはその薬理的に
許容しうる塩の製法。 - 【請求項１３】 一般式〔ＩＩ〕 【化２４】 （但し、R 1 、R 2 、R 3 及びR 4 はそれぞれ独立して水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキ
シ基、Arはナフチル基、チエニル基、フリル基またはハ
ロゲン原子、トリハロゲノ低級アルキル基、低級アルキ
ル基及び低級アルコキシ基から選ばれる１〜２個の基で
置換されたフェニル基、Ｘは硫黄原子または酸素原子を
表す。)で示される化合物またはその塩と一般式〔Ｖ
Ｉ〕 【化２５】 （但し、R 5 及びR 6 は同一または異なって水素原子、低級
アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基また
はモノ−もしくはジ−低級アルコキシフェニル基 もしく
は非置換フェニル基で置換された低級アルキル基である
か或いは互いに末端で結合し、隣接する窒素原子と共に
フェニル低級アルケニル基またはジ低級アルコキシフェ
ニル低級アルキル基で置換されていてもよいモルホリニ
ル基、ピロリジニル基、ピペリジル基またはピペラジニ
ル基を形成し、ｎは１〜６の整数、Ｙ 3 は反応性残基を
表す。)で示される化合物またはその塩とを縮合させ、
所望により、生成物を薬理的に許容しうる塩とすること
を特徴とする一般式〔Ｉ〕 【化２６】 （但し、記号は前記と同一意味を有する。)で示される
チアジン（又はオキサジン）誘導体またはその薬理的に
許容しうる塩の製法。 - 【請求項１４】 一般式〔ＶＩＩＩ〕 【化７】 （但し、R1、R2、R3及びR4はそれぞれ独立して水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキ
シ基、Arはナフチル基、チエニル基、フリル基またはハ
ロゲン原子、トリハロゲノ低級アルキル基、低級アルキ
ル基及び低級アルコキシ基から選ばれる１〜２個の基で
置換されたフェニル基、Ｘは硫黄原子または酸素原子を
表す。)で示される化合物に一般式〔Ｖ〕 【化８】 （但し、R5及びR6は同一または異なって水素原子、低級
アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基或い
はモノ−もしくはジ−低級アルコキシフェニル基又は非
置換フェニル基で置換された低級アルキル基であるか或
いは互いに末端で結合し、隣接する窒素原子と共にフェ
ニル低級アルケニル基またはジ低級アルコキシフェニル
低級アルキル基で置換されていてもよいモルホリニル
基、ピロリジニル基、ピペリジル基またはピペラジニル
基を形成する。）で示されるアミン化合物またはその塩
を付加させ、所望により、生成物を薬理的に許容しうる
塩とすることを特徴とする一般式 【化９】 （但し、記号は前記と同一意味を有する。)で示される
チアジン（又はオキサジン）誘導体またはその薬理的に
許容しうる塩の製法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3106890 | 1990-02-08 | ||
| JP2-31068 | 1990-02-08 | ||
| JP5622090 | 1990-03-07 | ||
| JP5932890 | 1990-03-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0532643A JPH0532643A (ja) | 1993-02-09 |
| JPH0710855B2 true JPH0710855B2 (ja) | 1995-02-08 |
Family
ID=27287197
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3102174A Expired - Lifetime JPH0710855B2 (ja) | 1990-02-08 | 1991-02-05 | チアジン（又はオキサジン）誘導体及びその製法 |
| JP3120678A Expired - Lifetime JPH0710853B2 (ja) | 1990-02-08 | 1991-02-28 | チアジン（又はオキサジン）誘導体、その製法及びその合成中間体 |
| JP3125599A Expired - Lifetime JPH0710854B2 (ja) | 1990-02-08 | 1991-03-07 | チアジン（又はオキサジン）誘導体、その製法及びその合成中間体 |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3120678A Expired - Lifetime JPH0710853B2 (ja) | 1990-02-08 | 1991-02-28 | チアジン（又はオキサジン）誘導体、その製法及びその合成中間体 |
| JP3125599A Expired - Lifetime JPH0710854B2 (ja) | 1990-02-08 | 1991-03-07 | チアジン（又はオキサジン）誘導体、その製法及びその合成中間体 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5246929A (ja) |
| EP (1) | EP0441539B1 (ja) |
| JP (3) | JPH0710855B2 (ja) |
| KR (1) | KR910015553A (ja) |
| CN (1) | CN1029963C (ja) |
| AT (1) | ATE136545T1 (ja) |
| AU (1) | AU633688B2 (ja) |
| CA (1) | CA2035147A1 (ja) |
| DE (1) | DE69118564D1 (ja) |
| DK (1) | DK0441539T3 (ja) |
| FI (1) | FI910565A7 (ja) |
| HU (2) | HU208817B (ja) |
| IE (1) | IE910341A1 (ja) |
| IL (1) | IL97161A0 (ja) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06220029A (ja) * | 1992-12-03 | 1994-08-09 | Ss Pharmaceut Co Ltd | １，４−ベンズオキサジン誘導体 |
| JPH10152481A (ja) * | 1996-09-25 | 1998-06-09 | Kanebo Ltd | ベンゾ［１，４］チアジン誘導体およびそれからなる医薬 |
| TW486475B (en) * | 1996-12-26 | 2002-05-11 | Ube Industries | Acid addition salt of optically active piperidine compound and process for preparing the same |
| BR9812770A (pt) | 1997-10-27 | 2000-12-12 | Reddy Research Foundation | Compostos bicìclicos, processo para seu preparo e composições farmacêuticas contendo os mesmos |
| MXPA00004036A (es) * | 1997-10-27 | 2006-05-24 | Reddys Lab Ltd Dr | Compuestos triciclicos novedosos y su uso en medicina; proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.. |
| US6440961B1 (en) | 1997-10-27 | 2002-08-27 | Dr. Reddy's Research Foundation | Tricyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| CN1280574A (zh) | 1997-10-27 | 2001-01-17 | 雷迪研究基金会 | 新的杂环化合物及其在医药中的应用、它们的制备方法和含有它们的药物组合物 |
| US6369067B1 (en) | 1997-10-27 | 2002-04-09 | Dr. Reddy's Research Foundation | Monocyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US6444816B1 (en) | 1997-10-27 | 2002-09-03 | Dr. Reddy's Research Foundation | Fused 7-oxo-pyrimidinyl compounds, preparation, composition and use thereof |
| US6265401B1 (en) | 1997-10-27 | 2001-07-24 | Reddy-Cheminor, Inc. | Bicyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US6541479B1 (en) | 1997-12-02 | 2003-04-01 | Massachusetts College Of Pharmacy | Calcium channel blockers |
| JP2002507543A (ja) * | 1998-05-27 | 2002-03-12 | ドクター・レディーズ・リサーチ・ファウンデーション | 二環系化合物、その製造方法およびそれらを含有する薬学的組成物 |
| US6344075B1 (en) | 1998-06-24 | 2002-02-05 | Konica Corporation | Dye and image recording material, and thermal transfer material and ink-jet recording liquid |
| FR2801885B1 (fr) * | 1999-12-06 | 2002-01-11 | Adir | Nouveaux derives (dihydro)benzoxaziniques et (dihydro) benzothiaziniques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| KR20140048891A (ko) | 2011-05-27 | 2014-04-24 | 템플 유니버시티-오브 더 커먼웰쓰 시스템 오브 하이어 에듀케이션 | 치환된 2-벤질리덴-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온, 이의 유도체, 및 이의 치료적 용도 |
| CN111393385B (zh) * | 2020-04-15 | 2022-01-18 | 华南理工大学 | 一种苯并噻嗪甲醛衍生物的合成方法 |
| CN113816924B (zh) * | 2021-10-20 | 2023-11-03 | 苏州大学 | 一种基于炔基连接臂的苯并噻嗪酮衍生物及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3143545A (en) * | 1961-11-27 | 1964-08-04 | Searle & Co | 4-aminoalkanoyl-2-phenyl-3, 4-dihydro-2h-1, 4-benzothiazines |
| US3395150A (en) * | 1965-02-26 | 1968-07-30 | Squibb & Sons Inc | Benzothiazepine carboxamides and derivatives thereof |
| CH501658A (de) * | 1966-08-11 | 1971-01-15 | Knoll Ag | Verfahren zur Herstellung von N-Aminoacyl-3,4-dihydro-(2H)-1,4-benzoxazinen |
| GB1173942A (en) * | 1967-06-06 | 1969-12-10 | Bellon Labor Sa Roger | New 2,3-Dihydro-1,4-Benzoxazines |
| JPS5265280A (en) * | 1975-11-26 | 1977-05-30 | Squibb & Sons Inc | Benzoxadinones and their production |
| US4534300A (en) * | 1980-11-10 | 1985-08-13 | John Zink Company | Combustion chamber for combustion disposal of waste mineral bearing streams |
| US4584300A (en) * | 1983-02-07 | 1986-04-22 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Platelet anti-aggregative- and calcium antagonistic -1,4-benzothiazin-3-one derivatives, compositions, and methods of use therefor |
-
1991
- 1991-01-29 CA CA002035147A patent/CA2035147A1/en not_active Abandoned
- 1991-01-31 DE DE69118564T patent/DE69118564D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-31 AT AT91300791T patent/ATE136545T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-01-31 US US07/648,891 patent/US5246929A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-01-31 DK DK91300791.0T patent/DK0441539T3/da active
- 1991-01-31 EP EP91300791A patent/EP0441539B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-31 IE IE034191A patent/IE910341A1/en unknown
- 1991-02-05 JP JP3102174A patent/JPH0710855B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-06 IL IL97161A patent/IL97161A0/xx unknown
- 1991-02-06 FI FI910565A patent/FI910565A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-02-07 HU HU91407A patent/HU208817B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-02-07 AU AU70881/91A patent/AU633688B2/en not_active Ceased
- 1991-02-08 CN CN91100919A patent/CN1029963C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-02-08 KR KR1019910002151A patent/KR910015553A/ko not_active Ceased
- 1991-02-28 JP JP3120678A patent/JPH0710853B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-07 JP JP3125599A patent/JPH0710854B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-09-23 US US07/948,659 patent/US5281592A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-23 HU HU95P/P00420P patent/HU211461A9/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK0441539T3 (da) | 1996-05-06 |
| JPH0710853B2 (ja) | 1995-02-08 |
| HU910407D0 (en) | 1991-08-28 |
| JPH0532643A (ja) | 1993-02-09 |
| JPH04234860A (ja) | 1992-08-24 |
| US5281592A (en) | 1994-01-25 |
| FI910565A7 (fi) | 1991-08-09 |
| HUT60480A (en) | 1992-09-28 |
| JPH0710854B2 (ja) | 1995-02-08 |
| IL97161A0 (en) | 1992-05-25 |
| KR910015553A (ko) | 1991-09-30 |
| AU633688B2 (en) | 1993-02-04 |
| ATE136545T1 (de) | 1996-04-15 |
| EP0441539B1 (en) | 1996-04-10 |
| IE910341A1 (en) | 1991-08-14 |
| CN1054065A (zh) | 1991-08-28 |
| US5246929A (en) | 1993-09-21 |
| JPH04234861A (ja) | 1992-08-24 |
| EP0441539A3 (en) | 1992-04-15 |
| FI910565A0 (fi) | 1991-02-06 |
| DE69118564D1 (de) | 1996-05-15 |
| EP0441539A2 (en) | 1991-08-14 |
| HU208817B (en) | 1994-01-28 |
| CN1029963C (zh) | 1995-10-11 |
| AU7088191A (en) | 1991-08-15 |
| CA2035147A1 (en) | 1991-08-09 |
| HU211461A9 (en) | 1995-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0710855B2 (ja) | チアジン（又はオキサジン）誘導体及びその製法 | |
| JP2703408B2 (ja) | １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体 | |
| EP1280802A1 (en) | Indazoles substituted with 1,1-dioxoisothiazolidine useful as inhibitors of cell proliferation | |
| JP5150332B2 (ja) | ウレア構造を有する新規ピリジンカルボン酸（２−アミノフェニル）アミド誘導体 | |
| HU213113B (en) | Process for producing 2-aminobenzoxazole and 2-amino-benzothiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| HUP0001154A2 (hu) | 3-Piperidil-4-oxo-kinazolin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| US9802927B2 (en) | Oxadiazine compounds and methods of use thereof | |
| JPH02233675A (ja) | ベンゾピラン誘導体類、それらの調製およびそれらを含有する製剤学的組成物 | |
| EA024933B1 (ru) | Фенил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-илметаноны и их применение в качестве лекарственного средства | |
| WO2005013974A1 (en) | 1-sulfonylindole derivatives, their preparation and their use as 5-ht6 ligands | |
| SE465928B (sv) | 1,2,4-triazolonfoereningar med antidepressiv aktivitet, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition | |
| JPH05194236A (ja) | 中枢性カルシウム拮抗剤 | |
| US6107313A (en) | Dopamine receptor antagonists | |
| US5071845A (en) | Benzoxazepine derivative | |
| US6187769B1 (en) | Benzoxazepine derivatives and their salts and medicaments containing the same | |
| FR2862967A1 (fr) | Derives de (4-phenylpiperazin-1-yl)acylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0579169B1 (en) | Alkylenediamine derivatives | |
| US5496815A (en) | Thiazine (or oxazine) derivatives and preparation thereof | |
| JP3348505B2 (ja) | ベンゾオキサジン−３−オン化合物 | |
| KR20010072408A (ko) | Ｎ-치환 아자비시클로헵탄 유도체, 그의 제조 및 용도 | |
| JPH06228095A (ja) | カルバゾール誘導体 | |
| JPH05194235A (ja) | 中枢性カルシウム拮抗剤 | |
| JPH04282379A (ja) | ４−［４−又は６−（トリフルオロメチル−２−ピリジニル）］−１−ピペラジニルアルキル置換ラクタム | |
| KR20010072090A (ko) | 비정형적인 향정신성 작용을 갖는피롤로[2,1-ｂ][1,3]벤조티아제핀 | |
| JP4042566B2 (ja) | ピペリジン化合物およびその医薬用途 |