JPH10152481A - ベンゾ［１，４］チアジン誘導体およびそれからなる医薬 - Google Patents
ベンゾ［１，４］チアジン誘導体およびそれからなる医薬Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】ベンゾ［１，４］チアジン誘導体およびそれか
らなる医薬の提供。 【解決手段】式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素原子または低級アルキル基を表し、
Ｒ2 およびＲ3 は、同一または異なって水素原子または
Ｃ1 〜Ｃ2 のアルキル基を表わし、ｎは０または２を表
す。グアニジノカルボニル基の置換位置は６位または７
位である。）で示されるベンゾ［１，４］チアジン誘導
体またはその薬理学的に許容される塩およびそれからな
る医薬。 【効果】上記化合物は優れたNa+ /H+ 交換機構阻害作用
を示す。従って、該化合物を有効成分とする医薬は、心
筋虚血時の細胞内アシドーシスにより誘発される障害、
例えば、心筋梗塞や狭心症などの虚血性心疾患にみられ
る、心機能障害、心筋壊死や不整脈の予防ならびに治療
薬などとして有用である。
らなる医薬の提供。 【解決手段】式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素原子または低級アルキル基を表し、
Ｒ2 およびＲ3 は、同一または異なって水素原子または
Ｃ1 〜Ｃ2 のアルキル基を表わし、ｎは０または２を表
す。グアニジノカルボニル基の置換位置は６位または７
位である。）で示されるベンゾ［１，４］チアジン誘導
体またはその薬理学的に許容される塩およびそれからな
る医薬。 【効果】上記化合物は優れたNa+ /H+ 交換機構阻害作用
を示す。従って、該化合物を有効成分とする医薬は、心
筋虚血時の細胞内アシドーシスにより誘発される障害、
例えば、心筋梗塞や狭心症などの虚血性心疾患にみられ
る、心機能障害、心筋壊死や不整脈の予防ならびに治療
薬などとして有用である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なベンゾ
［１，４］チアジン誘導体または薬理学的に許容される
塩およびそれからなる医薬に関する。更に詳しくは、Na
+ /H+ 交換機構阻害作用を有する下式（Ｉ）
［１，４］チアジン誘導体または薬理学的に許容される
塩およびそれからなる医薬に関する。更に詳しくは、Na
+ /H+ 交換機構阻害作用を有する下式（Ｉ）
【０００２】
【化２】 （式中、Ｒ1 は水素原子または低級アルキル基を表し、
Ｒ2 およびＲ3 は、同一または異なって水素原子または
Ｃ1 〜Ｃ2 のアルキル基を表わし、ｎは０または２を表
す。グアニジノカルボニル基の置換位置は６位または７
位である。）で示されるベンゾ［１，４］チアジン誘導
体またはその薬理学的に許容される塩およびそれからな
る医薬に関する。
Ｒ2 およびＲ3 は、同一または異なって水素原子または
Ｃ1 〜Ｃ2 のアルキル基を表わし、ｎは０または２を表
す。グアニジノカルボニル基の置換位置は６位または７
位である。）で示されるベンゾ［１，４］チアジン誘導
体またはその薬理学的に許容される塩およびそれからな
る医薬に関する。
【０００３】
【従来の技術】Na+ /H+ 交換機構は、細胞内のｐＨ、ナ
トリウムイオン濃度および細胞容積の調節を担ってい
る。虚血などにより細胞内がアシドーシスになると、即
ち、細胞内の水素イオン濃度が高まると、この交換機構
の作用が亢進し、細胞内へのナトリウムイオンの過剰取
り込みが起こる。この時の細胞内外における浸透圧差の
ため水の流入が起こり、細胞容積の増大、浮腫が発生す
る[Biochimica et Biophysica Acta、988、73-97(198
9)]。また、心筋などのNa+ /Ca2+交換機構を有する細胞
では、Na+ /H+ 交換機構の亢進によって過剰蓄積したナ
トリウムイオンがNa+ /Ca2+交換機構を介して汲み出さ
れ、代わりに細胞内にカルシウムイオンが流入する。カ
ルシウムイオンの過剰蓄積は心機能障害、心筋壊死や不
整脈の原因となることが報告されている[Journal of Ca
rdiovascular Pharmacology、23、72-78(1994)]。従っ
て、Na+ /H+ 交換機構を阻害する化合物は、心筋虚血時
の細胞内アシドーシスにより誘発される障害、例えば、
心筋梗塞や狭心症などの虚血性心疾患にみられる、心機
能障害、心筋壊死や不整脈の予防ならびに治療薬として
使用することができる。また、Na+ /H+ 交換機構を阻害
する化合物は虚血・再灌流障害、例えば臓器移植、冠動
脈バイパス術（ＣＡＢＧ）、経皮経管的冠動脈形成術
（ＰＴＣＡ）などの手術や血栓溶解療法により生じる障
害に対する医薬として使用することができる。
トリウムイオン濃度および細胞容積の調節を担ってい
る。虚血などにより細胞内がアシドーシスになると、即
ち、細胞内の水素イオン濃度が高まると、この交換機構
の作用が亢進し、細胞内へのナトリウムイオンの過剰取
り込みが起こる。この時の細胞内外における浸透圧差の
ため水の流入が起こり、細胞容積の増大、浮腫が発生す
る[Biochimica et Biophysica Acta、988、73-97(198
9)]。また、心筋などのNa+ /Ca2+交換機構を有する細胞
では、Na+ /H+ 交換機構の亢進によって過剰蓄積したナ
トリウムイオンがNa+ /Ca2+交換機構を介して汲み出さ
れ、代わりに細胞内にカルシウムイオンが流入する。カ
ルシウムイオンの過剰蓄積は心機能障害、心筋壊死や不
整脈の原因となることが報告されている[Journal of Ca
rdiovascular Pharmacology、23、72-78(1994)]。従っ
て、Na+ /H+ 交換機構を阻害する化合物は、心筋虚血時
の細胞内アシドーシスにより誘発される障害、例えば、
心筋梗塞や狭心症などの虚血性心疾患にみられる、心機
能障害、心筋壊死や不整脈の予防ならびに治療薬として
使用することができる。また、Na+ /H+ 交換機構を阻害
する化合物は虚血・再灌流障害、例えば臓器移植、冠動
脈バイパス術（ＣＡＢＧ）、経皮経管的冠動脈形成術
（ＰＴＣＡ）などの手術や血栓溶解療法により生じる障
害に対する医薬として使用することができる。
【０００４】更に、Na+ /H+ 交換機構は成長因子あるい
はホルモン刺激などによる細胞増殖に深く関与している
ことが知られている[Biochimica et Biophysica Acta、9
88、73-97(1989)]。従って、Na+ /H+ 交換機構を阻害す
る化合物は、細胞増殖異常により引き起こされる疾患、
例えば、ＰＴＣＡ後の再狭窄、動脈硬化症、線維症、前
立腺肥大、糖尿病合併症などに対する治療薬となる可能
性がある。また、Na+/H+ 交換機構の亢進は血管平滑筋
細胞の増殖のほか体液量の増加も来たし本態性高血圧症
の発症にも関与すると考えられている［診断と治療、8
1、2209-2213(1993)］ことから、Na+ /H+ 交換機構を阻
害する化合物は、本態性高血圧症の治療薬となる可能性
も考えられる。
はホルモン刺激などによる細胞増殖に深く関与している
ことが知られている[Biochimica et Biophysica Acta、9
88、73-97(1989)]。従って、Na+ /H+ 交換機構を阻害す
る化合物は、細胞増殖異常により引き起こされる疾患、
例えば、ＰＴＣＡ後の再狭窄、動脈硬化症、線維症、前
立腺肥大、糖尿病合併症などに対する治療薬となる可能
性がある。また、Na+/H+ 交換機構の亢進は血管平滑筋
細胞の増殖のほか体液量の増加も来たし本態性高血圧症
の発症にも関与すると考えられている［診断と治療、8
1、2209-2213(1993)］ことから、Na+ /H+ 交換機構を阻
害する化合物は、本態性高血圧症の治療薬となる可能性
も考えられる。
【０００５】従来、Na+ /H+ 交換機構阻害作用を有する
化合物としては下式（ＩＩ）で示されるアミロライドお
よびその誘導体、ベンゾイルグアニジン誘導体、インド
ロイルグアニジン誘導体、ベンゾ［１，４］オキサジン
誘導体などが知られている。
化合物としては下式（ＩＩ）で示されるアミロライドお
よびその誘導体、ベンゾイルグアニジン誘導体、インド
ロイルグアニジン誘導体、ベンゾ［１，４］オキサジン
誘導体などが知られている。
【０００６】
【化３】 即ち、特公昭４２−６２４９号、The Journal of Biolo
gical Chemistry、259、4313-4319(1984)にはアミロライ
ドおよびその誘導体が、特開平３−１０６８５８号、特
開平６−４１０４９号、特開平６−１１６２３０号、特
開平６−２２８０８２号、特開平６−２３４７３０号、
特開平７−２０６８２３号、特開平７−２６７９２６
号、特開平８−４１０２８号、特開平８−７３４２７号
などにはベンゾイルグアニジン誘導体が、特開平７−１
０８３９号にはインドロイルグアニジン誘導体が、ま
た、ＥＰ７１９７６６号にはベンゾ［１，４］オキサジ
ン誘導体が開示されている。
gical Chemistry、259、4313-4319(1984)にはアミロライ
ドおよびその誘導体が、特開平３−１０６８５８号、特
開平６−４１０４９号、特開平６−１１６２３０号、特
開平６−２２８０８２号、特開平６−２３４７３０号、
特開平７−２０６８２３号、特開平７−２６７９２６
号、特開平８−４１０２８号、特開平８−７３４２７号
などにはベンゾイルグアニジン誘導体が、特開平７−１
０８３９号にはインドロイルグアニジン誘導体が、ま
た、ＥＰ７１９７６６号にはベンゾ［１，４］オキサジ
ン誘導体が開示されている。
【０００７】しかし、Na+ /H+ 交換機構阻害作用を有す
る本発明のベンゾ［１，４］チアジン誘導体について
は、知られていない。
る本発明のベンゾ［１，４］チアジン誘導体について
は、知られていない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、Na+
/H+ 交換機構阻害作用を有する新規な化合物およびそれ
からなる医薬を提供することにある。
/H+ 交換機構阻害作用を有する新規な化合物およびそれ
からなる医薬を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者らは種々検討を
重ねた結果、前記式（Ｉ）で示される新規なベンゾ
［１，４］チアジン誘導体およびそれらの薬理学的に許
容される塩が優れたNa+ /H+ 交換機構阻害作用を有する
ことを見いだし、本発明を完成させた。
重ねた結果、前記式（Ｉ）で示される新規なベンゾ
［１，４］チアジン誘導体およびそれらの薬理学的に許
容される塩が優れたNa+ /H+ 交換機構阻害作用を有する
ことを見いだし、本発明を完成させた。
【００１０】
【発明の実施の形態】前記式（Ｉ）において、Ｒ1 の低
級アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基などが挙げられるが、エチル基、イ
ソプロピル基が好ましい。Ｒ2 、Ｒ3 のＣ1 〜Ｃ2 のア
ルキル基としては、メチル基、エチル基が挙げられる。
また、前記式（Ｉ）において、Ｒ2 、Ｒ3 が互いに異な
る置換基の場合、ベンゾ［１，４］チアジン骨格の２位
が不斉炭素となり、それに由来する立体異性体（光学活
性体）が存在するが、これらの立体異性体、これらの混
合物および水和物も本発明の化合物に包含される。
級アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基などが挙げられるが、エチル基、イ
ソプロピル基が好ましい。Ｒ2 、Ｒ3 のＣ1 〜Ｃ2 のア
ルキル基としては、メチル基、エチル基が挙げられる。
また、前記式（Ｉ）において、Ｒ2 、Ｒ3 が互いに異な
る置換基の場合、ベンゾ［１，４］チアジン骨格の２位
が不斉炭素となり、それに由来する立体異性体（光学活
性体）が存在するが、これらの立体異性体、これらの混
合物および水和物も本発明の化合物に包含される。
【００１１】本発明の化合物（Ｉ）の具体例としてはＮ
−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル）グアニ
ジン、Ｎ−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニ
ル）グアニジン、Ｎ−（４−イソプロピル−３−オキソ
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン
−６−カルボニル）グアニジン、Ｎ−（４−イソプロピ
ル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カル
ボニル）グアニジン、Ｎ−（３−オキソ−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニ
ル）グアニジン、Ｎ−（４−イソプロピル−２−メチル
−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，
４］チアジン−６−カルボニル）グアニジン、Ｎ−
（２，２−ジメチル−４−イソプロピル−３−オキソ−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−
７−カルボニル）グアニジンなどが挙げられる。
−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル）グアニ
ジン、Ｎ−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニ
ル）グアニジン、Ｎ−（４−イソプロピル−３−オキソ
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン
−６−カルボニル）グアニジン、Ｎ−（４−イソプロピ
ル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カル
ボニル）グアニジン、Ｎ−（３−オキソ−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニ
ル）グアニジン、Ｎ−（４−イソプロピル−２−メチル
−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，
４］チアジン−６−カルボニル）グアニジン、Ｎ−
（２，２−ジメチル−４−イソプロピル−３−オキソ−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−
７−カルボニル）グアニジンなどが挙げられる。
【００１２】本発明の化合物（Ｉ）の薬理学的に許容さ
れる塩としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、燐
酸、炭酸などの無機酸との塩、または酢酸、乳酸、クエ
ン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸などの有機酸との塩を挙げることができる。
れる塩としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、燐
酸、炭酸などの無機酸との塩、または酢酸、乳酸、クエ
ン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸などの有機酸との塩を挙げることができる。
【００１３】本発明の化合物のうちＮ−（４−エチル−
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，
４］チアジン−６−カルボニル）グアニジン、Ｎ−（４
−イソプロピル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル）グアニ
ジン、Ｎ−（４−イソプロピル−１，１，３−トリオキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ6−ベンゾ
［１，４］チアジン−６−カルボニル）グアニジン、Ｎ
−（４−イソプロピル−２−メチル−３−オキソ−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−
カルボニル）グアニジン、Ｎ−（２，２−ジメチル−４
−イソプロピル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−ベンゾ［１，４］チアジン−７−カルボニル）グアニ
ジンおよびそれらの薬理学的に許容される塩、例えばメ
タンスルホン酸塩などが好ましい化合物として挙げられ
る。なかでも、Ｎ−（４−イソプロピル−３−オキソ−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−
６−カルボニル）グアニジンは特に好ましい化合物とし
て挙げられる。
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，
４］チアジン−６−カルボニル）グアニジン、Ｎ−（４
−イソプロピル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル）グアニ
ジン、Ｎ−（４−イソプロピル−１，１，３−トリオキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ6−ベンゾ
［１，４］チアジン−６−カルボニル）グアニジン、Ｎ
−（４−イソプロピル−２−メチル−３−オキソ−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−
カルボニル）グアニジン、Ｎ−（２，２−ジメチル−４
−イソプロピル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−ベンゾ［１，４］チアジン−７−カルボニル）グアニ
ジンおよびそれらの薬理学的に許容される塩、例えばメ
タンスルホン酸塩などが好ましい化合物として挙げられ
る。なかでも、Ｎ−（４−イソプロピル−３−オキソ−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−
６−カルボニル）グアニジンは特に好ましい化合物とし
て挙げられる。
【００１４】本発明の化合物（Ｉ）およびその薬理学的
に許容される塩は、例えば以下のＡ法によって製造する
ことができる。［Ａ法］
に許容される塩は、例えば以下のＡ法によって製造する
ことができる。［Ａ法］
【００１５】
【化４】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ｎは前記に同じ。Ｅｔはエ
チル基を表し、エトキシカルボニル基、グアニジノカル
ボニル基の置換位置は６位または７位である。）即ち、
本発明の化合物（Ｉ）は、不活性溶媒中、化合物（ＩＩ
Ｉ）と化合物（ＩＩＩ）に対して１〜２０当量のグアニ
ジンとを室温から溶媒の沸点温度条件下で、１〜２４時
間反応させることにより製造することができる。
チル基を表し、エトキシカルボニル基、グアニジノカル
ボニル基の置換位置は６位または７位である。）即ち、
本発明の化合物（Ｉ）は、不活性溶媒中、化合物（ＩＩ
Ｉ）と化合物（ＩＩＩ）に対して１〜２０当量のグアニ
ジンとを室温から溶媒の沸点温度条件下で、１〜２４時
間反応させることにより製造することができる。
【００１６】グアニジンを反応させるには、通常、グア
ニジンの酸付加塩とこれと当モルの塩基を加え反応させ
る。
ニジンの酸付加塩とこれと当モルの塩基を加え反応させ
る。
【００１７】上記不活性溶媒としては、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが、または
それらを適宜混合した溶媒が挙げられる。
トラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが、または
それらを適宜混合した溶媒が挙げられる。
【００１８】上記塩基には、炭酸カリウムなどの金属炭
酸塩、水素化ナトリウムなどの金属水素化物、ナトリウ
ムメトキシドなどの金属アルコキシドを用いることがで
きる。
酸塩、水素化ナトリウムなどの金属水素化物、ナトリウ
ムメトキシドなどの金属アルコキシドを用いることがで
きる。
【００１９】本発明の化合物（Ｉ）の薬理学的に許容さ
れる塩は、上記製造法によって得られる化合物（Ｉ）
に、前記無機酸または有機酸を常法に従って作用させる
ことにより製造することができる。
れる塩は、上記製造法によって得られる化合物（Ｉ）
に、前記無機酸または有機酸を常法に従って作用させる
ことにより製造することができる。
【００２０】本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的
に許容される塩は、必要に応じて、含水アルコールなど
の含水溶媒から再結晶することによりそれら化合物の水
和物に導くことができる。
に許容される塩は、必要に応じて、含水アルコールなど
の含水溶媒から再結晶することによりそれら化合物の水
和物に導くことができる。
【００２１】上記Ａ法の原料として用いられる化合物
（ＩＩＩ）［ｎが０である化合物（ＩＩＩａ、ＩＩＩ
ｂ）およびｎが２である化合物（ＩＩＩｃ）］は、例え
ば、以下の方法により製造することができる。
（ＩＩＩ）［ｎが０である化合物（ＩＩＩａ、ＩＩＩ
ｂ）およびｎが２である化合物（ＩＩＩｃ）］は、例え
ば、以下の方法により製造することができる。
【００２２】
【化５】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｅｔは前記に同じ。Ｒ1'は
低級アルキル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表し、カル
ボキシル基、エトキシカルボニル基の置換位置は式（Ｉ
Ｖ）、（Ｖ）および（ＶＩ）においてはニトロベンゼン
誘導体の４位または５位、エトキシカルボニル基の置換
位置は式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）および（ＩＩＩ
ｃ）においては６位または７位である。） 即ち、２−ハロニトロベンゼン誘導体（ＩＶ）にピリジ
ン、炭酸カリウムなどの塩基存在下、チオグリコール酸
エチルなどのチオグリコール酸エチル誘導体を反応させ
チオエーテル体（Ｖ）とした後、エタノール中で酸触媒
の存在下にエステル化して化合物（ＶＩ）を得る。化合
物（ＶＩ）をＰｄ／Ｃなどの触媒存在下、アルコール中
水素雰囲気下で還元すると、閉環反応も進行し、化合物
（ＩＩＩａ）が得られる。なお、還元反応後、閉環反応
が不完全な場合は、トルエン中加熱することで、閉環反
応が完結し（ＩＩＩａ）が得られる。
低級アルキル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表し、カル
ボキシル基、エトキシカルボニル基の置換位置は式（Ｉ
Ｖ）、（Ｖ）および（ＶＩ）においてはニトロベンゼン
誘導体の４位または５位、エトキシカルボニル基の置換
位置は式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）および（ＩＩＩ
ｃ）においては６位または７位である。） 即ち、２−ハロニトロベンゼン誘導体（ＩＶ）にピリジ
ン、炭酸カリウムなどの塩基存在下、チオグリコール酸
エチルなどのチオグリコール酸エチル誘導体を反応させ
チオエーテル体（Ｖ）とした後、エタノール中で酸触媒
の存在下にエステル化して化合物（ＶＩ）を得る。化合
物（ＶＩ）をＰｄ／Ｃなどの触媒存在下、アルコール中
水素雰囲気下で還元すると、閉環反応も進行し、化合物
（ＩＩＩａ）が得られる。なお、還元反応後、閉環反応
が不完全な場合は、トルエン中加熱することで、閉環反
応が完結し（ＩＩＩａ）が得られる。
【００２３】化合物（ＩＩＩｂ）は、化合物（ＩＩＩ
ａ）にジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジ
メトキシエタンなどの不活性溶媒中、ｔ−ブトキシカリ
ウム、４０％フッ化カリウム−アルミナなどの塩基存在
下、ハロゲン化アルキル（Ｒ1Ｘ）を反応させることに
より製造することができる。
ａ）にジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジ
メトキシエタンなどの不活性溶媒中、ｔ−ブトキシカリ
ウム、４０％フッ化カリウム−アルミナなどの塩基存在
下、ハロゲン化アルキル（Ｒ1Ｘ）を反応させることに
より製造することができる。
【００２４】化合物（ＩＩＩｃ）は、上記の方法により
得られた化合物（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）にペルオキ
ソ一硫酸カリウム、ペルオキソ二硫酸カリウムなどのペ
ルオキソ酸塩、ｍ−クロロ過安息香酸などの有機過酸化
物を作用させ、酸化することにより製造することができ
る。
得られた化合物（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）にペルオキ
ソ一硫酸カリウム、ペルオキソ二硫酸カリウムなどのペ
ルオキソ酸塩、ｍ−クロロ過安息香酸などの有機過酸化
物を作用させ、酸化することにより製造することができ
る。
【００２５】本発明の化合物（Ｉ）は以下のＢ法によっ
ても製造することができる。 ［Ｂ法］
ても製造することができる。 ［Ｂ法］
【００２６】
【化６】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ｎは前記に同じ。クロロカ
ルボニル基、グアニジノカルボニル基の置換位置は６位
または７位である。） 即ち、本発明の化合物（Ｉ）は、不活性溶媒中、化合物
（ＶＩＩ）と化合物（ＶＩＩ）に対して１〜２０当量の
グアニジンとを室温から溶媒の沸点温度条件下で、１〜
２４時間反応させることにより製造することができる。
ルボニル基、グアニジノカルボニル基の置換位置は６位
または７位である。） 即ち、本発明の化合物（Ｉ）は、不活性溶媒中、化合物
（ＶＩＩ）と化合物（ＶＩＩ）に対して１〜２０当量の
グアニジンとを室温から溶媒の沸点温度条件下で、１〜
２４時間反応させることにより製造することができる。
【００２７】上記製造法において、グアニジンは、塩酸
グアニジンなどのグアニジンの酸付加塩をナトリウムメ
トキシド、水素化ナトリウムなどの塩基でグアニジンに
変換した後反応に用いることができる。
グアニジンなどのグアニジンの酸付加塩をナトリウムメ
トキシド、水素化ナトリウムなどの塩基でグアニジンに
変換した後反応に用いることができる。
【００２８】上記不活性溶媒としては、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが、または
それらを適宜混合した溶媒が挙げられる。
トラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが、または
それらを適宜混合した溶媒が挙げられる。
【００２９】本発明の化合物（Ｉ）の薬理学的に許容さ
れる塩は、上記製造法によって得られる化合物（Ｉ）
に、前記無機酸または有機酸を常法に従って作用させる
ことにより製造することができる。
れる塩は、上記製造法によって得られる化合物（Ｉ）
に、前記無機酸または有機酸を常法に従って作用させる
ことにより製造することができる。
【００３０】本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的
に許容される塩は、必要に応じて、含水アルコールなど
の含水溶媒から再結晶することによりそれら化合物の水
和物に導くことができる。
に許容される塩は、必要に応じて、含水アルコールなど
の含水溶媒から再結晶することによりそれら化合物の水
和物に導くことができる。
【００３１】上記Ｂ法の原料として用いられる化合物
（ＶＩＩ）は、以下の方法により製造することができ
る。
（ＶＩＩ）は、以下の方法により製造することができ
る。
【００３２】
【化７】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ｎは前記に同じ。カルボキ
シル基、クロロカルボニル基の置換位置は６位または７
位である。） 即ち、化合物（ＶＩＩ）は、常法に従って化合物（ＶＩ
ＩＩ）に、例えば塩化チオニルなどのクロル化剤を反応
させることにより製造することができる。
シル基、クロロカルボニル基の置換位置は６位または７
位である。） 即ち、化合物（ＶＩＩ）は、常法に従って化合物（ＶＩ
ＩＩ）に、例えば塩化チオニルなどのクロル化剤を反応
させることにより製造することができる。
【００３３】上記製造法において使用される化合物（Ｖ
ＩＩＩ）は、まず、前記Ａ法の原料化合物の製造法と同
様にして化合物（ＩＩＩ）を製造し、次いで、得られた
化合物を常法に従って、濃塩酸などで加水分解すること
により製造することができる。
ＩＩＩ）は、まず、前記Ａ法の原料化合物の製造法と同
様にして化合物（ＩＩＩ）を製造し、次いで、得られた
化合物を常法に従って、濃塩酸などで加水分解すること
により製造することができる。
【００３４】本発明の化合物（Ｉ）およびその薬理学的
に許容される塩は優れたNa+ /H+ 交換機構阻害作用を示
し、心筋虚血時の細胞内アシドーシスにより誘発される
障害、例えば、心筋梗塞や狭心症などの虚血性心疾患に
みられる、心機能障害、心筋壊死や不整脈の予防ならび
に治療薬として使用することができる。また、虚血・再
灌流障害、例えば臓器移植、ＣＡＢＧ、ＰＴＣＡなどの
手術や血栓溶解療法により生じる障害に対する医薬とし
て使用することができる。
に許容される塩は優れたNa+ /H+ 交換機構阻害作用を示
し、心筋虚血時の細胞内アシドーシスにより誘発される
障害、例えば、心筋梗塞や狭心症などの虚血性心疾患に
みられる、心機能障害、心筋壊死や不整脈の予防ならび
に治療薬として使用することができる。また、虚血・再
灌流障害、例えば臓器移植、ＣＡＢＧ、ＰＴＣＡなどの
手術や血栓溶解療法により生じる障害に対する医薬とし
て使用することができる。
【００３５】本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的
に許容される塩は、経口または非経口でヒトに投与され
る。
に許容される塩は、経口または非経口でヒトに投与され
る。
【００３６】経口投与の剤型としては、錠剤、顆粒剤、
散剤、細粒剤、硬カプセル剤などが含まれる。
散剤、細粒剤、硬カプセル剤などが含まれる。
【００３７】かかる製剤は常法によって製造可能であ
り、錠剤、顆粒剤、散剤または細粒剤は、本発明の化合
物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と、例え
ば、乳糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、ス
テアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、タルクなどの通常用いられる医薬添加物とを混合し
て製造され、硬カプセル剤は上記の細粒剤または散剤を
適宜カプセルに充填して製造される。
り、錠剤、顆粒剤、散剤または細粒剤は、本発明の化合
物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と、例え
ば、乳糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、ス
テアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、タルクなどの通常用いられる医薬添加物とを混合し
て製造され、硬カプセル剤は上記の細粒剤または散剤を
適宜カプセルに充填して製造される。
【００３８】非経口投与の剤型としては、注射剤などが
挙げられる。
挙げられる。
【００３９】これら製剤は常法によって製造可能であ
り、例えば注射剤は、本発明の化合物（Ｉ）またはその
薬理学的に許容される塩を注射用精製水、生理食塩液ま
たは脂質賦形剤、例えば、植物油、油性エマルジョン、
グリコールなどに溶解または乳化させ無菌的にアンプル
またはバイヤルに封入することによって製造される。ま
た、用時溶解の凍結乾燥製剤として、適宜、安定化剤と
精製水に溶解し、常法により凍結乾燥して得られる。
り、例えば注射剤は、本発明の化合物（Ｉ）またはその
薬理学的に許容される塩を注射用精製水、生理食塩液ま
たは脂質賦形剤、例えば、植物油、油性エマルジョン、
グリコールなどに溶解または乳化させ無菌的にアンプル
またはバイヤルに封入することによって製造される。ま
た、用時溶解の凍結乾燥製剤として、適宜、安定化剤と
精製水に溶解し、常法により凍結乾燥して得られる。
【００４０】本発明の化合物の投与量は、患者の病態、
投与経路、年齢、体重などによっても異なるが成人１日
あたり、本発明の化合物（Ｉ）として通常、０．１〜１
０００ｍｇの範囲であり、これを１度にまたは２〜３回
に分けて投与する。また、必要に応じて増量することも
できる。
投与経路、年齢、体重などによっても異なるが成人１日
あたり、本発明の化合物（Ｉ）として通常、０．１〜１
０００ｍｇの範囲であり、これを１度にまたは２〜３回
に分けて投与する。また、必要に応じて増量することも
できる。
【００４１】
【発明の効果】本発明の化合物（Ｉ）およびその薬理学
的に許容される塩は、以下の試験例に示すとおり優れた
Na+ /H+ 交換機構阻害作用を示し、当該作用に基づくも
のと考えられる心筋虚血後の再灌流不整脈抑制作用を示
す。また、当該薬効発現量で何ら毒性を示さず低毒性で
ある。
的に許容される塩は、以下の試験例に示すとおり優れた
Na+ /H+ 交換機構阻害作用を示し、当該作用に基づくも
のと考えられる心筋虚血後の再灌流不整脈抑制作用を示
す。また、当該薬効発現量で何ら毒性を示さず低毒性で
ある。
【００４２】従って、本発明の化合物（Ｉ）およびその
薬理学的に許容される塩からなる医薬は、心筋虚血時の
細胞内アシドーシスに誘発される障害、例えば、心筋梗
塞や狭心症などの虚血性心疾患にみられる、心機能障
害、心筋壊死や不整脈の予防ならびに治療に有用であ
る。また、虚血・再灌流障害、例えば臓器移植、ＣＡＢ
Ｇ、ＰＴＣＡなどの手術や血栓溶解療法により生じる障
害に対する予防ならびに治療に有用である。
薬理学的に許容される塩からなる医薬は、心筋虚血時の
細胞内アシドーシスに誘発される障害、例えば、心筋梗
塞や狭心症などの虚血性心疾患にみられる、心機能障
害、心筋壊死や不整脈の予防ならびに治療に有用であ
る。また、虚血・再灌流障害、例えば臓器移植、ＣＡＢ
Ｇ、ＰＴＣＡなどの手術や血栓溶解療法により生じる障
害に対する予防ならびに治療に有用である。
【００４３】試験例１Na+ /H+ 交換機構阻害作用： Na+ /H+ 交換機構阻害作用
は、ロスコフ(Rosskoph)らの方法[Journal of Hyperten
sion、9、231-238(1991)]に準じ、プロピオン酸ナトリウ
ム誘発血小板膨化に対する供試化合物の抑制作用を指標
にして検討した。 １）供試化合物 実施例１、２、３、４、５、７および８の化合物（本発
明化合物） アミロライド（対照化合物） ２）試験方法 まず、マーメン(Mammen)らの方法[Diabetes Research a
nd Clinical Practice、9(3)、265-272(1990)]に準じて多
血小板血漿を調製した。即ち、Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラッ
ト（体重：２３０〜３００ｇ）をエーテル麻酔下で開腹
し、腹部大動脈より採血した。凝血を抑えるためにＡＣ
Ｄ液（６５ｍＭクエン酸、８５ｍＭクエン酸ソーダ、１
１ｍＭデキストロースの混合溶液）を加えて、遠心分離
（９０×ｇ、１０分）した後上清を採取し、多血小板血
漿を調製した。
は、ロスコフ(Rosskoph)らの方法[Journal of Hyperten
sion、9、231-238(1991)]に準じ、プロピオン酸ナトリウ
ム誘発血小板膨化に対する供試化合物の抑制作用を指標
にして検討した。 １）供試化合物 実施例１、２、３、４、５、７および８の化合物（本発
明化合物） アミロライド（対照化合物） ２）試験方法 まず、マーメン(Mammen)らの方法[Diabetes Research a
nd Clinical Practice、9(3)、265-272(1990)]に準じて多
血小板血漿を調製した。即ち、Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラッ
ト（体重：２３０〜３００ｇ）をエーテル麻酔下で開腹
し、腹部大動脈より採血した。凝血を抑えるためにＡＣ
Ｄ液（６５ｍＭクエン酸、８５ｍＭクエン酸ソーダ、１
１ｍＭデキストロースの混合溶液）を加えて、遠心分離
（９０×ｇ、１０分）した後上清を採取し、多血小板血
漿を調製した。
【００４４】次に、１４０ｍＭプロピオン酸ナトリウム
緩衝液に供試化合物溶液（ジメチルスルホキシドに溶
解）を加え、次いで上記で調製した多血小板血漿を加え
て血小板凝集測定装置（濁度計）およびＸ−Ｙレコーダ
によって３７℃における光学密度の減少を経時的に記録
し、多血小板血漿混合後の光学密度の減少度を求めた
［供試化合物存在下での光学密度減少度（Ｄ）］。一
方、供試化合物溶液の代わりにジメチルスルホキシドを
加え、同様に光学密度の減少を記録し、光学密度の減少
度を求めた［コントロール（Ｃ）］。次いで、膨化抑制
率（％）を下式により算出した。
緩衝液に供試化合物溶液（ジメチルスルホキシドに溶
解）を加え、次いで上記で調製した多血小板血漿を加え
て血小板凝集測定装置（濁度計）およびＸ−Ｙレコーダ
によって３７℃における光学密度の減少を経時的に記録
し、多血小板血漿混合後の光学密度の減少度を求めた
［供試化合物存在下での光学密度減少度（Ｄ）］。一
方、供試化合物溶液の代わりにジメチルスルホキシドを
加え、同様に光学密度の減少を記録し、光学密度の減少
度を求めた［コントロール（Ｃ）］。次いで、膨化抑制
率（％）を下式により算出した。
【００４５】
【数１】 膨化抑制率（％）＝（１−Ｄ／Ｃ） × １００ 次いで、供試化合物によって該抑制率が５０％となる濃
度（ＩＣ50）を最小二乗法により算出した。 ３）試験結果 結果を表１に示した。
度（ＩＣ50）を最小二乗法により算出した。 ３）試験結果 結果を表１に示した。
【００４６】
【表１】 試験例２再灌流不整脈に対する抑制作用： 再灌流不整脈に対する
抑制作用を、タグリアビーニ(Tagliavini)らの方法[Eur
opean Journal of Pharmacology、194、7-10(1991)]に準
じ、ラット急性心筋梗塞モデルを用いて検討した。 １）供試化合物 実施例２の化合物（本発明化合物） ２）試験方法 Sprague-Dawley系雄性ラット（体重：３１０〜５１０
ｇ）をペントバルビタールナトリウム（５０ｍｇ／ｋ
ｇ）の腹腔内投与により麻酔した。麻酔下に、該ラット
の気管内にカニューレを挿入し、人工呼吸器に接続し
た。心電図（第ＩＩ誘導）は四肢に装着した電極から誘
導し、生体電気用アンプを介して測定し、体温は３７℃
に維持した。該ラットを左第五肋間で開胸し、心のう膜
を切開して心臓を露出した。次いで供試化合物をポリエ
チレングリコール４００、エタノール、生理食塩液の混
合溶媒（混合比ｖ／ｖ，３：３：１４）に溶解して大腿
静脈内に投与した。薬物投与１０分後に、左冠動脈の起
始部を閉塞した。５分間閉塞後、再灌流を１０分間行な
い、再灌流後に発生する心室細動の持続時間（秒）（平
均値±標準誤差、ｎ＝5 〜7 ）を心電図から計測した。
不整脈の判定はザ・ランベスコンベンション（The Lamb
eth Convention）のガイドライン[Cardiovascular Rese
arch、22、447-455(1988)]に準じて行った。
抑制作用を、タグリアビーニ(Tagliavini)らの方法[Eur
opean Journal of Pharmacology、194、7-10(1991)]に準
じ、ラット急性心筋梗塞モデルを用いて検討した。 １）供試化合物 実施例２の化合物（本発明化合物） ２）試験方法 Sprague-Dawley系雄性ラット（体重：３１０〜５１０
ｇ）をペントバルビタールナトリウム（５０ｍｇ／ｋ
ｇ）の腹腔内投与により麻酔した。麻酔下に、該ラット
の気管内にカニューレを挿入し、人工呼吸器に接続し
た。心電図（第ＩＩ誘導）は四肢に装着した電極から誘
導し、生体電気用アンプを介して測定し、体温は３７℃
に維持した。該ラットを左第五肋間で開胸し、心のう膜
を切開して心臓を露出した。次いで供試化合物をポリエ
チレングリコール４００、エタノール、生理食塩液の混
合溶媒（混合比ｖ／ｖ，３：３：１４）に溶解して大腿
静脈内に投与した。薬物投与１０分後に、左冠動脈の起
始部を閉塞した。５分間閉塞後、再灌流を１０分間行な
い、再灌流後に発生する心室細動の持続時間（秒）（平
均値±標準誤差、ｎ＝5 〜7 ）を心電図から計測した。
不整脈の判定はザ・ランベスコンベンション（The Lamb
eth Convention）のガイドライン[Cardiovascular Rese
arch、22、447-455(1988)]に準じて行った。
【００４７】また、コントロールとして、ポリエチレン
グリコール４００、エタノール、生理食塩液の混合溶媒
（混合比ｖ／ｖ，３：３：１４）のみを投与したときの
心室細動の持続時間（秒）を上記と同様にして計測し
た。 ３）試験結果 結果を表２に示した。
グリコール４００、エタノール、生理食塩液の混合溶媒
（混合比ｖ／ｖ，３：３：１４）のみを投与したときの
心室細動の持続時間（秒）を上記と同様にして計測し
た。 ３）試験結果 結果を表２に示した。
【００４８】
【表２】 ＊＊：ｐ〈０．０1 （Mann-Whitney U検定）
【００４９】
【実施例】次に実施例および参考例を挙げて、本発明を
更に具体的に説明する。
更に具体的に説明する。
【００５０】実施例１Ｎ−（４−イソプロピル−３−オキソ−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニ
ル）グアニジン［式（Ｉ）において、Ｒ1 がイソプロピ
ル基、Ｒ2 、Ｒ3 が水素原子、ｎが０、グアニジノカル
ボニル基の置換位置は６位である化合物］ ：４−イソプ
ロピル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ
［１，４］チアジン−６−カルボン酸エチル（参考例４
参照）（０．７０ｇ）、塩酸グアニジン（２．６３
ｇ）、ナトリウムメトキシド（１．３５ｇ）およびジメ
チルスルホキシド（１０ｍｌ）の混合物を１２０℃で１
時間攪拌した。冷却後、反応混合物に水を加え、析出し
た固体を濾取し、水洗後乾燥した。ジイソプロピルエー
テル−テトラヒドロフランから再結晶して表題化合物
（０．３５ｇ）を得た。 融点：２０６〜２０７℃ NMR(DMSO-d6 )δ;1.54(6H,d,J=7Hz),3.28(2H,s),4.61-
4.72(1H,m),6.99(4H,br),7.36(1H,d,J=8Hz),7.83(1H,d
d,J=8,1Hz),8.07(1H,d,J=1Hz). 元素分析値（Ｃ13Ｈ16Ｎ4Ｏ2Ｓとして）： 計算値（％）Ｃ，５３．４１；Ｈ，５．５２；Ｎ，１９．１６ 分析値（％）Ｃ，５３．４６；Ｈ，５．５４；Ｎ，１９．３８
ロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニ
ル）グアニジン［式（Ｉ）において、Ｒ1 がイソプロピ
ル基、Ｒ2 、Ｒ3 が水素原子、ｎが０、グアニジノカル
ボニル基の置換位置は６位である化合物］ ：４−イソプ
ロピル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ
［１，４］チアジン−６−カルボン酸エチル（参考例４
参照）（０．７０ｇ）、塩酸グアニジン（２．６３
ｇ）、ナトリウムメトキシド（１．３５ｇ）およびジメ
チルスルホキシド（１０ｍｌ）の混合物を１２０℃で１
時間攪拌した。冷却後、反応混合物に水を加え、析出し
た固体を濾取し、水洗後乾燥した。ジイソプロピルエー
テル−テトラヒドロフランから再結晶して表題化合物
（０．３５ｇ）を得た。 融点：２０６〜２０７℃ NMR(DMSO-d6 )δ;1.54(6H,d,J=7Hz),3.28(2H,s),4.61-
4.72(1H,m),6.99(4H,br),7.36(1H,d,J=8Hz),7.83(1H,d
d,J=8,1Hz),8.07(1H,d,J=1Hz). 元素分析値（Ｃ13Ｈ16Ｎ4Ｏ2Ｓとして）： 計算値（％）Ｃ，５３．４１；Ｈ，５．５２；Ｎ，１９．１６ 分析値（％）Ｃ，５３．４６；Ｈ，５．５４；Ｎ，１９．３８
【００５１】実施例２Ｎ−（４−イソプロピル−３−オキソ−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニ
ル）グアニジン・メタンスルホン酸塩［式（Ｉ）におい
て、Ｒ1 がイソプロピル基、Ｒ2 、Ｒ3 が水素原子、ｎ
が０、グアニジノカルボニル基の置換位置は６位である
化合物（実施例１）のメタンスルホン酸塩］ ：Ｎ−（４
−イソプロピル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル）グアニ
ジン（実施例１参照）（０．２０ｇ）のテトラヒドロフ
ラン（５ｍｌ）溶液にメタンスルホン酸（６６ｍｇ）を
加え濃縮した。残渣をエタノールから再結晶して表題化
合物（０．２０ｇ）を得た。 融点：１８８〜１９０℃ NMR(DMSO-d6 )δ;1.51(6H,d,J=7Hz),2.45(3H,s),3.44(2
H,s),4.58-4.64(1H,m),7.64-7.76(3H,m),8.42(4H,br),1
1.37(1H,br). 元素分析値（Ｃ13Ｈ16Ｎ4 Ｏ2 Ｓ・ＣＨ3 ＳＯ3 Ｈとして）： 計算値（％）Ｃ，４３．２９；Ｈ，５．１９；Ｎ，１４．４２ 分析値（％）Ｃ，４３．０７；Ｈ，５．２８；Ｎ，１４．３６
ロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニ
ル）グアニジン・メタンスルホン酸塩［式（Ｉ）におい
て、Ｒ1 がイソプロピル基、Ｒ2 、Ｒ3 が水素原子、ｎ
が０、グアニジノカルボニル基の置換位置は６位である
化合物（実施例１）のメタンスルホン酸塩］ ：Ｎ−（４
−イソプロピル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル）グアニ
ジン（実施例１参照）（０．２０ｇ）のテトラヒドロフ
ラン（５ｍｌ）溶液にメタンスルホン酸（６６ｍｇ）を
加え濃縮した。残渣をエタノールから再結晶して表題化
合物（０．２０ｇ）を得た。 融点：１８８〜１９０℃ NMR(DMSO-d6 )δ;1.51(6H,d,J=7Hz),2.45(3H,s),3.44(2
H,s),4.58-4.64(1H,m),7.64-7.76(3H,m),8.42(4H,br),1
1.37(1H,br). 元素分析値（Ｃ13Ｈ16Ｎ4 Ｏ2 Ｓ・ＣＨ3 ＳＯ3 Ｈとして）： 計算値（％）Ｃ，４３．２９；Ｈ，５．１９；Ｎ，１４．４２ 分析値（％）Ｃ，４３．０７；Ｈ，５．２８；Ｎ，１４．３６
【００５２】実施例３Ｎ−（４−イソプロピル−１，１，３−トリオキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ6 −ベンゾ［１，
４］チアジン−６−カルボニル）グアニジン・メタンス
ルホン酸塩［式（Ｉ）において、Ｒ1 がイソプロピル
基、Ｒ2 、Ｒ3 が水素原子、ｎが２、グアニジノカルボ
ニル基の置換位置は６位である化合物のメタンスルホン
酸塩］ ：４−イソプロピル−１，１，３−トリオキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ6 −ベンゾ［１，
４］チアジン−６−カルボン酸エチル（参考例５参照）
（１．００ｇ）、塩酸グアニジン（３．０５ｇ）、ナト
リウムメトキシド（１．７７ｇ）およびジメチルスルホ
キシド（１５ｍｌ）の混合物を１２０℃で３時間攪拌し
た。冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出
し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をイソプロピルアル
コールに溶かし、メタンスルホン酸（０．１１ｇ）を加
え、析出した固体を濾取した。イソプロピルアルコール
−メタノールから再結晶して表題化合物（０．１４ｇ）
を得た。 融点：２６１〜２６３℃ NMR(DMSO-d6 )δ;1.51(6H,d,J=7Hz),2.34(3H,s),4.68-
4.80(1H,m),4.79(2H,s),7.87(1H,d,J=8Hz),7.92(1H,s),
8.09(1H,d,J=8Hz),8.31(4H,br),11.52(1H,br). 元素分析値（Ｃ13Ｈ16Ｎ4 Ｏ4 Ｓ・ＣＨ3 ＳＯ3 Ｈとして）： 計算値（％）Ｃ，３９．９９；Ｈ，４．７９；Ｎ，１３．３２ 分析値（％）Ｃ，３９．８６；Ｈ，４．９３；Ｎ，１２．９２
１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ6 −ベンゾ［１，
４］チアジン−６−カルボニル）グアニジン・メタンス
ルホン酸塩［式（Ｉ）において、Ｒ1 がイソプロピル
基、Ｒ2 、Ｒ3 が水素原子、ｎが２、グアニジノカルボ
ニル基の置換位置は６位である化合物のメタンスルホン
酸塩］ ：４−イソプロピル−１，１，３−トリオキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ6 −ベンゾ［１，
４］チアジン−６−カルボン酸エチル（参考例５参照）
（１．００ｇ）、塩酸グアニジン（３．０５ｇ）、ナト
リウムメトキシド（１．７７ｇ）およびジメチルスルホ
キシド（１５ｍｌ）の混合物を１２０℃で３時間攪拌し
た。冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出
し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をイソプロピルアル
コールに溶かし、メタンスルホン酸（０．１１ｇ）を加
え、析出した固体を濾取した。イソプロピルアルコール
−メタノールから再結晶して表題化合物（０．１４ｇ）
を得た。 融点：２６１〜２６３℃ NMR(DMSO-d6 )δ;1.51(6H,d,J=7Hz),2.34(3H,s),4.68-
4.80(1H,m),4.79(2H,s),7.87(1H,d,J=8Hz),7.92(1H,s),
8.09(1H,d,J=8Hz),8.31(4H,br),11.52(1H,br). 元素分析値（Ｃ13Ｈ16Ｎ4 Ｏ4 Ｓ・ＣＨ3 ＳＯ3 Ｈとして）： 計算値（％）Ｃ，３９．９９；Ｈ，４．７９；Ｎ，１３．３２ 分析値（％）Ｃ，３９．８６；Ｈ，４．９３；Ｎ，１２．９２
【００５３】実施例４Ｎ−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル）グア
ニジン・メタンスルホン酸塩［式（Ｉ）において、Ｒ1
がメチル基、Ｒ2 、Ｒ3 が水素原子、ｎが０、グアニジ
ノカルボニル基の置換位置は６位である化合物のメタン
スルホン酸塩］ ：４−メチル−３−オキソ−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボ
ン酸エチル（参考例６参照）（１．４０ｇ）、塩酸グア
ニジン（５．９４ｇ）、ナトリウムメトキシド（３．０
５ｇ）およびジメチルスルホキシド（１５ｍｌ）の混合
物を１２０℃で２時間攪拌した。冷却後、反応混合物に
水を加え、析出した固体を濾取し、乾燥後、残渣をメタ
ノールに溶かし、メタンスルホン酸（０．３６ｇ）を加
え、濃縮後、メタノール−水から再結晶して表題化合物
（０．２７ｇ）を得た。 融点：２３１〜２３３℃ NMR(DMSO-d6 )δ;2.43(3H,s),3.43(3H,s),3.61(2H,s),
7.60-7.71(3H,m),8.43(4H,br),11.35(1H,br). 元素分析値（Ｃ11Ｈ12Ｎ4 Ｏ2 Ｓ・ＣＨ3 ＳＯ3 Ｈとして）： 計算値（％）Ｃ，３９．９９；Ｈ，４．４７；Ｎ，１５．５０ 分析値（％）Ｃ，３９．９３；Ｈ，４．５７；Ｎ，１５．５９
Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル）グア
ニジン・メタンスルホン酸塩［式（Ｉ）において、Ｒ1
がメチル基、Ｒ2 、Ｒ3 が水素原子、ｎが０、グアニジ
ノカルボニル基の置換位置は６位である化合物のメタン
スルホン酸塩］ ：４−メチル−３−オキソ−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボ
ン酸エチル（参考例６参照）（１．４０ｇ）、塩酸グア
ニジン（５．９４ｇ）、ナトリウムメトキシド（３．０
５ｇ）およびジメチルスルホキシド（１５ｍｌ）の混合
物を１２０℃で２時間攪拌した。冷却後、反応混合物に
水を加え、析出した固体を濾取し、乾燥後、残渣をメタ
ノールに溶かし、メタンスルホン酸（０．３６ｇ）を加
え、濃縮後、メタノール−水から再結晶して表題化合物
（０．２７ｇ）を得た。 融点：２３１〜２３３℃ NMR(DMSO-d6 )δ;2.43(3H,s),3.43(3H,s),3.61(2H,s),
7.60-7.71(3H,m),8.43(4H,br),11.35(1H,br). 元素分析値（Ｃ11Ｈ12Ｎ4 Ｏ2 Ｓ・ＣＨ3 ＳＯ3 Ｈとして）： 計算値（％）Ｃ，３９．９９；Ｈ，４．４７；Ｎ，１５．５０ 分析値（％）Ｃ，３９．９３；Ｈ，４．５７；Ｎ，１５．５９
【００５４】実施例５Ｎ−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル）グア
ニジン・メタンスルホン酸塩［式（Ｉ）において、Ｒ1
がエチル基、Ｒ2 、Ｒ3 が水素原子、ｎが０、グアニジ
ノカルボニル基の置換位置は６位である化合物のメタン
スルホン酸塩］ ：４−エチル−３−オキソ−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボ
ン酸エチル（参考例７参照）（１．５０ｇ）、塩酸グア
ニジン（５．９４ｇ）、ナトリウムメトキシド（３．０
５ｇ）およびジメチルスルホキシド（１５ｍｌ）の混合
物を１２０℃で２時間攪拌した。冷却後、反応混合物に
水を加え、析出した固体を濾取し、乾燥後、残渣をメタ
ノールに溶かし、メタンスルホン酸（０．１４ｇ）を加
え、濃縮後、メタノール−水から再結晶して表題化合物
（０．１４ｇ）を得た。 融点：２３２〜２３４℃ NMR(DMSO-d6 )δ;1.18(3H,t,J=7Hz),2.42(3H,s),3.58(2
H,s),4.06(2H,q,J=7Hz),7.59-7.68(2H,m),7.73(1H,d,J=
1Hz),8.43(4H,br),11.35(1H,br). 元素分析値（Ｃ12Ｈ14Ｎ4 Ｏ2 Ｓ・ＣＨ3 ＳＯ3 Ｈとして）： 計算値（％）Ｃ，４１．７０；Ｈ，４．８５；Ｎ，１４．９６ 分析値（％）Ｃ，４１．６８；Ｈ，４．８８；Ｎ，１５．０９
Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル）グア
ニジン・メタンスルホン酸塩［式（Ｉ）において、Ｒ1
がエチル基、Ｒ2 、Ｒ3 が水素原子、ｎが０、グアニジ
ノカルボニル基の置換位置は６位である化合物のメタン
スルホン酸塩］ ：４−エチル−３−オキソ−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボ
ン酸エチル（参考例７参照）（１．５０ｇ）、塩酸グア
ニジン（５．９４ｇ）、ナトリウムメトキシド（３．０
５ｇ）およびジメチルスルホキシド（１５ｍｌ）の混合
物を１２０℃で２時間攪拌した。冷却後、反応混合物に
水を加え、析出した固体を濾取し、乾燥後、残渣をメタ
ノールに溶かし、メタンスルホン酸（０．１４ｇ）を加
え、濃縮後、メタノール−水から再結晶して表題化合物
（０．１４ｇ）を得た。 融点：２３２〜２３４℃ NMR(DMSO-d6 )δ;1.18(3H,t,J=7Hz),2.42(3H,s),3.58(2
H,s),4.06(2H,q,J=7Hz),7.59-7.68(2H,m),7.73(1H,d,J=
1Hz),8.43(4H,br),11.35(1H,br). 元素分析値（Ｃ12Ｈ14Ｎ4 Ｏ2 Ｓ・ＣＨ3 ＳＯ3 Ｈとして）： 計算値（％）Ｃ，４１．７０；Ｈ，４．８５；Ｎ，１４．９６ 分析値（％）Ｃ，４１．６８；Ｈ，４．８８；Ｎ，１５．０９
【００５５】実施例６Ｎ−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ
［１，４］チアジン−６−カルボニル）グアニジン・メ
タンスルホン酸塩［式（Ｉ）において、Ｒ1 、Ｒ 2 、Ｒ
3 が水素原子、ｎが０、グアニジノカルボニル基の置換
位置は６位である化合物のメタンスルホン酸塩］ ：３−
オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チ
アジン−６−カルボン酸エチル（参考例３参照）（２．
３７ｇ）、塩酸グアニジン（１０．５１ｇ）、ナトリウ
ムメトキシド（５．４０ｇ）およびジメチルスルホキシ
ド（２０ｍｌ）の混合物を１２０℃で２時間攪拌した。
冷却後、反応混合物に希塩酸を加え、ｐＨを１１とし、
析出した固体を濾取し、水洗後乾燥した。メタノールに
溶解後、メタンスルホン酸（０．９６ｇ）を加え、減圧
下溶媒を留去した。残渣をメタノール−水から再結晶し
て表題化合物（０．１６ｇ）を得た。 融点：２６３〜２６４℃ NMR(DMSO-d6 )δ;2.40(3H,s),3.57(2H,s),7.52-7.60(3
H,m),8.35(4H,br),10.77(1H,br),11.20(1H,br). 元素分析値（Ｃ10Ｈ10Ｎ4 Ｏ2 Ｓ・ＣＨ3 ＳＯ3 Ｈとして）： 計算値（％）Ｃ，３８．１４；Ｈ，４．０７；Ｎ，１６．１８ 分析値（％）Ｃ，３８．１４；Ｈ，４．２３；Ｎ，１６．２８
［１，４］チアジン−６−カルボニル）グアニジン・メ
タンスルホン酸塩［式（Ｉ）において、Ｒ1 、Ｒ 2 、Ｒ
3 が水素原子、ｎが０、グアニジノカルボニル基の置換
位置は６位である化合物のメタンスルホン酸塩］ ：３−
オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チ
アジン−６−カルボン酸エチル（参考例３参照）（２．
３７ｇ）、塩酸グアニジン（１０．５１ｇ）、ナトリウ
ムメトキシド（５．４０ｇ）およびジメチルスルホキシ
ド（２０ｍｌ）の混合物を１２０℃で２時間攪拌した。
冷却後、反応混合物に希塩酸を加え、ｐＨを１１とし、
析出した固体を濾取し、水洗後乾燥した。メタノールに
溶解後、メタンスルホン酸（０．９６ｇ）を加え、減圧
下溶媒を留去した。残渣をメタノール−水から再結晶し
て表題化合物（０．１６ｇ）を得た。 融点：２６３〜２６４℃ NMR(DMSO-d6 )δ;2.40(3H,s),3.57(2H,s),7.52-7.60(3
H,m),8.35(4H,br),10.77(1H,br),11.20(1H,br). 元素分析値（Ｃ10Ｈ10Ｎ4 Ｏ2 Ｓ・ＣＨ3 ＳＯ3 Ｈとして）： 計算値（％）Ｃ，３８．１４；Ｈ，４．０７；Ｎ，１６．１８ 分析値（％）Ｃ，３８．１４；Ｈ，４．２３；Ｎ，１６．２８
【００５６】実施例７Ｎ−（４−イソプロピル−２−メチル−３−オキソ−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−
６−カルボニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩［式
（Ｉ）において、Ｒ1 がイソプロピル基、Ｒ2 、Ｒ3 の
一方が水素原子、他方がメチル基、ｎが０、グアニジノ
カルボニル基の置換位置は６位である化合物のメタンス
ルホン酸塩］ ：４−イソプロピル−２−メチル−３−オ
キソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チア
ジン−６−カルボン酸エチル（参考例１１参照）（２．
００ｇ）、塩酸グアニジン（６．５２ｇ）、炭酸カリウ
ム（９．４３ｇ）およびジメチルスルホキシド（２０ｍ
ｌ）の混合物を１２０℃で３時間攪拌した。冷却後、反
応混合物に水を加え、析出した固体を濾取し、乾燥後、
酢酸エチルに溶かし、メタンスルホン酸（０．５０ｇ）
を加え、析出した固体を濾取した。エタノールから再結
晶して表題化合物（１．１２ｇ）を得た。 融点：１８３〜１８５℃ NMR(DMSO-d6 )δ;1.29(3H,d,J=7Hz),1.45(3H,d,J=7Hz),
1.46(3H,d,J=7Hz),2.42(3H,s),3.57(1H,q,J=7Hz),4.53-
4.69(1H,m),7.59-7.67(2H,m),7.75(1H,s),8.43(4H,br),
11.38(1H,br). 元素分析値（Ｃ14Ｈ18Ｎ4 Ｏ2 Ｓ・ＣＨ3 ＳＯ3 Ｈとして）： 計算値（％）Ｃ，４４．７６；Ｈ，５．５１；Ｎ，１３．９２ 分析値（％）Ｃ，４４．６８；Ｈ，５．４８；Ｎ，１３．９３
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−
６−カルボニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩［式
（Ｉ）において、Ｒ1 がイソプロピル基、Ｒ2 、Ｒ3 の
一方が水素原子、他方がメチル基、ｎが０、グアニジノ
カルボニル基の置換位置は６位である化合物のメタンス
ルホン酸塩］ ：４−イソプロピル−２−メチル−３−オ
キソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チア
ジン−６−カルボン酸エチル（参考例１１参照）（２．
００ｇ）、塩酸グアニジン（６．５２ｇ）、炭酸カリウ
ム（９．４３ｇ）およびジメチルスルホキシド（２０ｍ
ｌ）の混合物を１２０℃で３時間攪拌した。冷却後、反
応混合物に水を加え、析出した固体を濾取し、乾燥後、
酢酸エチルに溶かし、メタンスルホン酸（０．５０ｇ）
を加え、析出した固体を濾取した。エタノールから再結
晶して表題化合物（１．１２ｇ）を得た。 融点：１８３〜１８５℃ NMR(DMSO-d6 )δ;1.29(3H,d,J=7Hz),1.45(3H,d,J=7Hz),
1.46(3H,d,J=7Hz),2.42(3H,s),3.57(1H,q,J=7Hz),4.53-
4.69(1H,m),7.59-7.67(2H,m),7.75(1H,s),8.43(4H,br),
11.38(1H,br). 元素分析値（Ｃ14Ｈ18Ｎ4 Ｏ2 Ｓ・ＣＨ3 ＳＯ3 Ｈとして）： 計算値（％）Ｃ，４４．７６；Ｈ，５．５１；Ｎ，１３．９２ 分析値（％）Ｃ，４４．６８；Ｈ，５．４８；Ｎ，１３．９３
【００５７】実施例８Ｎ−（２，２−ジメチル−４−イソプロピル−３−オキ
ソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジ
ン−７−カルボニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩
［式（Ｉ）において、Ｒ1 がイソプロピル基、Ｒ2 、Ｒ
3 がメチル基、ｎが０、グアニジノカルボニル基の置換
位置は７位である化合物のメタンスルホン酸塩］ ：ナト
リウム（０．４６ｇ）、メタノール（２０ｍｌ）より調
製したナトリウムメトキシドのメタノール溶液に塩酸グ
アニジン（１．９１ｇ）を加え、室温で１時間攪拌後、
濾過した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣と１，
２−ジメトキシエタン（１５ｍｌ）の混合物に２，２−
ジメチル−４−イソプロピル−３−オキソ−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−７−カルボ
ニルクロライド（参考例１７参照）（０．３２ｇ）の
１，２−ジメトキシエタン（１５ｍｌ）溶液を加え、５
分間攪拌した。反応混合物を濃縮後、水を加え、酢酸エ
チルで抽出した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をジイソ
プロピルエーテル（１０ｍｌ）に溶解した。メタンスル
ホン酸（０．１９ｇ）を加え室温で３０分間攪拌した
後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をアセトニトリル−イ
ソプロパノールから再結晶して表題化合物（２１０ｍ
ｇ）を得た。 融点：２０５〜２０６℃ NMR(DMSO-d6 )δ;1.31(6H,s),1.45(6H,d,J=7Hz),2.32(3
H,s),4.60-4.75(1H,m),7.59(1H,d,J=9Hz),7.87(1H,dd,J
=9,2Hz),7.98(1H,d,J=2Hz),8.26(4H,br),11.20(1H,br). 元素分析値（Ｃ15Ｈ20Ｎ4 Ｏ2 Ｓ・ＣＨ3 ＳＯ3 Ｈ・１／１０Ｈ2Ｏとして）： 計算値（％）Ｃ，４５．９４；Ｈ，５．７８；Ｎ，１３．３９ 分析値（％）Ｃ，４５．７６；Ｈ，５．７１；Ｎ，１３．２５
ソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジ
ン−７−カルボニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩
［式（Ｉ）において、Ｒ1 がイソプロピル基、Ｒ2 、Ｒ
3 がメチル基、ｎが０、グアニジノカルボニル基の置換
位置は７位である化合物のメタンスルホン酸塩］ ：ナト
リウム（０．４６ｇ）、メタノール（２０ｍｌ）より調
製したナトリウムメトキシドのメタノール溶液に塩酸グ
アニジン（１．９１ｇ）を加え、室温で１時間攪拌後、
濾過した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣と１，
２−ジメトキシエタン（１５ｍｌ）の混合物に２，２−
ジメチル−４−イソプロピル−３−オキソ−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−７−カルボ
ニルクロライド（参考例１７参照）（０．３２ｇ）の
１，２−ジメトキシエタン（１５ｍｌ）溶液を加え、５
分間攪拌した。反応混合物を濃縮後、水を加え、酢酸エ
チルで抽出した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をジイソ
プロピルエーテル（１０ｍｌ）に溶解した。メタンスル
ホン酸（０．１９ｇ）を加え室温で３０分間攪拌した
後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をアセトニトリル−イ
ソプロパノールから再結晶して表題化合物（２１０ｍ
ｇ）を得た。 融点：２０５〜２０６℃ NMR(DMSO-d6 )δ;1.31(6H,s),1.45(6H,d,J=7Hz),2.32(3
H,s),4.60-4.75(1H,m),7.59(1H,d,J=9Hz),7.87(1H,dd,J
=9,2Hz),7.98(1H,d,J=2Hz),8.26(4H,br),11.20(1H,br). 元素分析値（Ｃ15Ｈ20Ｎ4 Ｏ2 Ｓ・ＣＨ3 ＳＯ3 Ｈ・１／１０Ｈ2Ｏとして）： 計算値（％）Ｃ，４５．９４；Ｈ，５．７８；Ｎ，１３．３９ 分析値（％）Ｃ，４５．７６；Ｈ，５．７１；Ｎ，１３．２５
【００５８】実施例９製剤例（注射剤） ：Ｎ−（４−イソプロピル−３−オキ
ソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジ
ン−６−カルボニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩
（実施例２の化合物）１ｇを注射用精製水に溶かし１０
０ｍｌとした後、メンブランフィルター（０．２μｍ）
で無菌濾過し、アンプルに１ｍｌずつ分注し、密封す
る。次いでこれを１２０℃で２０分間滅菌する。
ソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジ
ン−６−カルボニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩
（実施例２の化合物）１ｇを注射用精製水に溶かし１０
０ｍｌとした後、メンブランフィルター（０．２μｍ）
で無菌濾過し、アンプルに１ｍｌずつ分注し、密封す
る。次いでこれを１２０℃で２０分間滅菌する。
【００５９】実施例１０製剤例（錠剤） ： 処方 成分 配合量 Ｎ−（４−イソプロピル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ− ２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル） グアニジン・メタンスルホン酸塩（実施例２の化合物） ５ 乳糖 ７７．５ トウモロコシデンプン ２８ 結晶セルロース ２５ ヒドロキシプロピルセルロース ３．５ ステアリン酸マグネシウム １ 合計１４０ （操作）上記成分を均一に混合し、１錠１４０ｍｇにな
るように打錠する。
るように打錠する。
【００６０】参考例１４−エトキシカルボニルメチルスルファニル−３−ニト
ロ安息香酸［式（Ｖ）において、Ｒ 2 、Ｒ3 が水素原子
である化合物］ ：４−クロロ−３−ニトロ安息香酸［和
光純薬工業（株）］（１００ｇ）、チオグリコール酸エ
チル（７２ｇ）およびピリジン（２５０ｍｌ）の混合物
を８時間加熱還流した。冷却後、反応混合物に塩酸を加
え酸性とした。析出した固体をを濾取して水洗後、乾燥
して表題化合物（１２１ｇ）を得た。この一部をとっ
て、エタノールから再結晶したものは以下の物性を示し
た。 融点：１５９〜１６１℃ NMR(DMSO-d6 )δ;1.18(3H,t,J=7Hz),4.12(2H,q,J=7Hz),
4.17(2H,s),7.70(1H,d,J=9Hz),8.15(1H,dd,J=9,2Hz),8.
63(1H,d,J=2Hz),13.46(1H,br). 元素分析値（Ｃ11Ｈ11ＮＯ6 Ｓとして）： 計算値（％）Ｃ，４６．３１；Ｈ，３．８９；Ｎ，４．９１ 分析値（％）Ｃ，４６．３７；Ｈ，３．９５；Ｎ，４．５１
ロ安息香酸［式（Ｖ）において、Ｒ 2 、Ｒ3 が水素原子
である化合物］ ：４−クロロ−３−ニトロ安息香酸［和
光純薬工業（株）］（１００ｇ）、チオグリコール酸エ
チル（７２ｇ）およびピリジン（２５０ｍｌ）の混合物
を８時間加熱還流した。冷却後、反応混合物に塩酸を加
え酸性とした。析出した固体をを濾取して水洗後、乾燥
して表題化合物（１２１ｇ）を得た。この一部をとっ
て、エタノールから再結晶したものは以下の物性を示し
た。 融点：１５９〜１６１℃ NMR(DMSO-d6 )δ;1.18(3H,t,J=7Hz),4.12(2H,q,J=7Hz),
4.17(2H,s),7.70(1H,d,J=9Hz),8.15(1H,dd,J=9,2Hz),8.
63(1H,d,J=2Hz),13.46(1H,br). 元素分析値（Ｃ11Ｈ11ＮＯ6 Ｓとして）： 計算値（％）Ｃ，４６．３１；Ｈ，３．８９；Ｎ，４．９１ 分析値（％）Ｃ，４６．３７；Ｈ，３．９５；Ｎ，４．５１
【００６１】参考例２４−エトキシカルボニルメチルスルファニル−３−ニト
ロ安息香酸エチル［式（ＶＩ）において、Ｒ2 、Ｒ3 が
水素原子である化合物］ ：４−エトキシカルボニルメチ
ルスルファニル−３−ニトロ安息香酸（参考例１参照）
（３０ｇ）、濃硫酸（５ｍｌ）およびエタノール（３０
０ｍｌ）の混合物を５時間加熱還流した。反応混合物を
減圧下に濃縮し、残渣に水を加えた。析出した固体を濾
取し水洗乾燥後、表題化合物（３３ｇ）を得た。この一
部をとって、ジイソプロピルエーテルから再結晶したも
のは以下の物性を示した。 融点：６６〜６７℃ NMR(CDCl3 )δ;1.27(3H,t,J=7Hz),1.42(3H,t,J=7Hz),3.
78(2H,s),4.23(2H,q,J=7Hz),4.42(2H,q,J=7Hz),7.58(1
H,d,J=9Hz),8.18(1H,dd,J=9,2Hz),8.85(1H,d,J=2Hz). 元素分析値（Ｃ13Ｈ15ＮＯ6 Ｓとして）： 計算値（％）Ｃ，４９．８３；Ｈ，４．８３；Ｎ，４．４７ 分析値（％）Ｃ，４９．８１；Ｈ，４．８３；Ｎ，４．２２
ロ安息香酸エチル［式（ＶＩ）において、Ｒ2 、Ｒ3 が
水素原子である化合物］ ：４−エトキシカルボニルメチ
ルスルファニル−３−ニトロ安息香酸（参考例１参照）
（３０ｇ）、濃硫酸（５ｍｌ）およびエタノール（３０
０ｍｌ）の混合物を５時間加熱還流した。反応混合物を
減圧下に濃縮し、残渣に水を加えた。析出した固体を濾
取し水洗乾燥後、表題化合物（３３ｇ）を得た。この一
部をとって、ジイソプロピルエーテルから再結晶したも
のは以下の物性を示した。 融点：６６〜６７℃ NMR(CDCl3 )δ;1.27(3H,t,J=7Hz),1.42(3H,t,J=7Hz),3.
78(2H,s),4.23(2H,q,J=7Hz),4.42(2H,q,J=7Hz),7.58(1
H,d,J=9Hz),8.18(1H,dd,J=9,2Hz),8.85(1H,d,J=2Hz). 元素分析値（Ｃ13Ｈ15ＮＯ6 Ｓとして）： 計算値（％）Ｃ，４９．８３；Ｈ，４．８３；Ｎ，４．４７ 分析値（％）Ｃ，４９．８１；Ｈ，４．８３；Ｎ，４．２２
【００６２】参考例３３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，
４］チアジン−６−カルボン酸エチル［式（ＩＩＩａ）
において、Ｒ2 、Ｒ3 が水素原子である化合物］ ：４−
エトキシカルボニルメチルスルファニル−３−ニトロ安
息香酸エチル（参考例２参照）（３１ｇ）、１０％Ｐｄ
／Ｃ（３．１ｇ）およびエタノール（３００ｍｌ）の混
合物を水素雰囲気下５０℃で２時間攪拌した。反応混合
物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム）にて精製し、酢酸エ
チル−ヘキサンにて結晶化させて、表題化合物（７．８
ｇ）を得た。この一部をとって、酢酸エチル−ヘキサン
から再結晶したものは以下の物性を示した。 融点：１５９〜１６０℃ NMR(CDCl3 );δ1.39(3H,t,J=7Hz),3.46(2H,s),4.37(2H,
q,J=7Hz),7.37(1H,d,J=8Hz),7.50(1H,d,J=2Hz),7.69(1
H,dd,J=8,2Hz),7.92(1H,br). 元素分析値（Ｃ11Ｈ11ＮＯ3 Ｓとして）： 計算値（％）Ｃ，５５．６８；Ｈ，４．６７；Ｎ，５．９０ 分析値（％）Ｃ，５５．７６；Ｈ，４．７１；Ｎ，５．７５
４］チアジン−６−カルボン酸エチル［式（ＩＩＩａ）
において、Ｒ2 、Ｒ3 が水素原子である化合物］ ：４−
エトキシカルボニルメチルスルファニル−３−ニトロ安
息香酸エチル（参考例２参照）（３１ｇ）、１０％Ｐｄ
／Ｃ（３．１ｇ）およびエタノール（３００ｍｌ）の混
合物を水素雰囲気下５０℃で２時間攪拌した。反応混合
物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム）にて精製し、酢酸エ
チル−ヘキサンにて結晶化させて、表題化合物（７．８
ｇ）を得た。この一部をとって、酢酸エチル−ヘキサン
から再結晶したものは以下の物性を示した。 融点：１５９〜１６０℃ NMR(CDCl3 );δ1.39(3H,t,J=7Hz),3.46(2H,s),4.37(2H,
q,J=7Hz),7.37(1H,d,J=8Hz),7.50(1H,d,J=2Hz),7.69(1
H,dd,J=8,2Hz),7.92(1H,br). 元素分析値（Ｃ11Ｈ11ＮＯ3 Ｓとして）： 計算値（％）Ｃ，５５．６８；Ｈ，４．６７；Ｎ，５．９０ 分析値（％）Ｃ，５５．７６；Ｈ，４．７１；Ｎ，５．７５
【００６３】参考例４４−イソプロピル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸エチル
［式（ＩＩＩｂ）において、Ｒ1'がイソプロピル基、Ｒ
2 、Ｒ 3 が水素原子である化合物］ ：３−オキソ−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−
カルボン酸エチル（参考例３参照）（５．７０ｇ）、２
−ヨードプロパン（６．１２ｇ）、ｔ−ブトキシカリウ
ム（３．１４ｇ）およびテトラヒドロフラン（５７ｍ
ｌ）の混合物を６０℃で１６時間攪拌後、２−ヨードプ
ロパン（３．０６ｇ）およびｔ−ブトキシカリウム
（１．５７ｇ）を加え、６０℃で更に２４時間攪拌し
た。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣に水を加えた。
酢酸エチルで抽出し、減圧下に溶媒を留去した。残渣を
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
５：１）にて精製し、油状の表題化合物（３．３８ｇ）
を得た。 NMR(CDCl3 );δ1.39(3H,t,J=7Hz),1.53(6H,d,J=7Hz),3.
31(2H,s),4.42(2H,q,J=7Hz),4.63-4.74(1H,m),7.43(1H,
d,J=8Hz),7.67(1H,dd,J=8,1Hz),7.89(1H,d,J=1Hz). 元素分析値（Ｃ14Ｈ17ＮＯ3 Ｓとして）： 計算値（％）Ｃ，６０．１９；Ｈ，６．１３；Ｎ，５．０１ 分析値（％）Ｃ，６０．１７；Ｈ，６．２４；Ｎ，５．０４
Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸エチル
［式（ＩＩＩｂ）において、Ｒ1'がイソプロピル基、Ｒ
2 、Ｒ 3 が水素原子である化合物］ ：３−オキソ−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−
カルボン酸エチル（参考例３参照）（５．７０ｇ）、２
−ヨードプロパン（６．１２ｇ）、ｔ−ブトキシカリウ
ム（３．１４ｇ）およびテトラヒドロフラン（５７ｍ
ｌ）の混合物を６０℃で１６時間攪拌後、２−ヨードプ
ロパン（３．０６ｇ）およびｔ−ブトキシカリウム
（１．５７ｇ）を加え、６０℃で更に２４時間攪拌し
た。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣に水を加えた。
酢酸エチルで抽出し、減圧下に溶媒を留去した。残渣を
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
５：１）にて精製し、油状の表題化合物（３．３８ｇ）
を得た。 NMR(CDCl3 );δ1.39(3H,t,J=7Hz),1.53(6H,d,J=7Hz),3.
31(2H,s),4.42(2H,q,J=7Hz),4.63-4.74(1H,m),7.43(1H,
d,J=8Hz),7.67(1H,dd,J=8,1Hz),7.89(1H,d,J=1Hz). 元素分析値（Ｃ14Ｈ17ＮＯ3 Ｓとして）： 計算値（％）Ｃ，６０．１９；Ｈ，６．１３；Ｎ，５．０１ 分析値（％）Ｃ，６０．１７；Ｈ，６．２４；Ｎ，５．０４
【００６４】参考例５４−イソプロピル−１，１，３−トリオキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１λ6 −ベンゾ［１，４］チア
ジン−６−カルボン酸エチル［式（ＩＩＩｃ）におい
て、Ｒ1 がイソプロピル基、Ｒ2 、Ｒ3 が水素原子であ
る化合物］ ：４−イソプロピル−３−オキソ−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カル
ボン酸エチル（参考例４参照）（１．８０ｇ）、ペルオ
キソ一硫酸カリウム（ＯＸＯＮＥTM、アルドリッチ社）
（７．８０ｇ）、エタノール（１０ｍｌ）および水（３
７ｍｌ）の混合物を室温で１６時間攪拌後、エタノール
（２０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）を加え、６０℃で更
に３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、
減圧下に溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、油
状の表題化合物（１．００ｇ）を得た。 NMR(CDCl3 );δ1.43(3H,t,J=7Hz),1.57(6H,d,J=8Hz),4.
13(2H,s),4.46(2H,q,J=7Hz),4.65-4.76(1H,m),7.95(1H,
dd,J=8,1Hz),8.01(1H,d,J=8Hz),8.03(1H,d,J=1Hz). 元素分析値（Ｃ14Ｈ17ＮＯ5 Ｓとして）： 計算値（％）Ｃ，５４．０１；Ｈ，５．５０；Ｎ，４．５０ 分析値（％）Ｃ，５４．０２；Ｈ，５．４９；Ｎ，４．２５
３，４−テトラヒドロ−１λ6 −ベンゾ［１，４］チア
ジン−６−カルボン酸エチル［式（ＩＩＩｃ）におい
て、Ｒ1 がイソプロピル基、Ｒ2 、Ｒ3 が水素原子であ
る化合物］ ：４−イソプロピル−３−オキソ−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カル
ボン酸エチル（参考例４参照）（１．８０ｇ）、ペルオ
キソ一硫酸カリウム（ＯＸＯＮＥTM、アルドリッチ社）
（７．８０ｇ）、エタノール（１０ｍｌ）および水（３
７ｍｌ）の混合物を室温で１６時間攪拌後、エタノール
（２０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）を加え、６０℃で更
に３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、
減圧下に溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、油
状の表題化合物（１．００ｇ）を得た。 NMR(CDCl3 );δ1.43(3H,t,J=7Hz),1.57(6H,d,J=8Hz),4.
13(2H,s),4.46(2H,q,J=7Hz),4.65-4.76(1H,m),7.95(1H,
dd,J=8,1Hz),8.01(1H,d,J=8Hz),8.03(1H,d,J=1Hz). 元素分析値（Ｃ14Ｈ17ＮＯ5 Ｓとして）： 計算値（％）Ｃ，５４．０１；Ｈ，５．５０；Ｎ，４．５０ 分析値（％）Ｃ，５４．０２；Ｈ，５．４９；Ｎ，４．２５
【００６５】参考例６４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベ
ンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸エチル［式
（ＩＩＩｂ）において、Ｒ1'がメチル基、Ｒ2 、Ｒ3 が
水素原子である化合物］ ：３−オキソ−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸
エチル（参考例３参照）（２．３７ｇ）、ヨードメタン
（２．８４ｇ）、ｔ−ブトキシカリウム（１．６８ｇ）
およびテトラヒドロフラン（２４ｍｌ）の混合物を室温
で１時間攪拌後、水を加え析出した固体を濾取し、乾燥
後、ジイソプロピルエーテルから再結晶して表題化合物
（１．５８ｇ）を得た。 融点：１１０〜１１２℃ NMR(DMSO-d6)δ;1.40(3H,t,J=7Hz),3.43(2H,s),3.49(3
H,s),4.39(2H,q,J=7Hz),7.41(1H,d,J=8Hz),7.69(1H,dd,
J=8,2Hz),7.75(1H,d,J=2Hz). 元素分析値（Ｃ12Ｈ13ＮＯ3 Ｓとして）： 計算値（％）Ｃ，５７．３５；Ｈ，５．２１；Ｎ，５．５７ 分析値（％）Ｃ，５７．３５；Ｈ，５．２０；Ｎ，５．６４
ンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸エチル［式
（ＩＩＩｂ）において、Ｒ1'がメチル基、Ｒ2 、Ｒ3 が
水素原子である化合物］ ：３−オキソ−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸
エチル（参考例３参照）（２．３７ｇ）、ヨードメタン
（２．８４ｇ）、ｔ−ブトキシカリウム（１．６８ｇ）
およびテトラヒドロフラン（２４ｍｌ）の混合物を室温
で１時間攪拌後、水を加え析出した固体を濾取し、乾燥
後、ジイソプロピルエーテルから再結晶して表題化合物
（１．５８ｇ）を得た。 融点：１１０〜１１２℃ NMR(DMSO-d6)δ;1.40(3H,t,J=7Hz),3.43(2H,s),3.49(3
H,s),4.39(2H,q,J=7Hz),7.41(1H,d,J=8Hz),7.69(1H,dd,
J=8,2Hz),7.75(1H,d,J=2Hz). 元素分析値（Ｃ12Ｈ13ＮＯ3 Ｓとして）： 計算値（％）Ｃ，５７．３５；Ｈ，５．２１；Ｎ，５．５７ 分析値（％）Ｃ，５７．３５；Ｈ，５．２０；Ｎ，５．６４
【００６６】参考例７４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベ
ンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸エチル［式
（ＩＩＩｂ）において、Ｒ1'がエチル基、Ｒ2 、Ｒ3 が
水素原子である化合物］ ：３−オキソ−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸
エチル（参考例３参照）（２．３７ｇ）、ヨードエタン
（３．１２ｇ）、ｔ−ブトキシカリウム（１．６８ｇ）
およびテトラヒドロフラン（２４ｍｌ）の混合物を室温
で１時間攪拌、さらに５０℃で２時間攪拌した。反応混
合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗後、溶媒を
減圧下留去した。残渣をヘキサンから再結晶して表題化
合物（１．７３ｇ）を得た。 融点：５６〜５７℃ NMR(DMSO-d6)δ;1.30(3H,t,J=7Hz),1.40(3H,t,J=7Hz),
3.40(2H,s),4.10(2H,q,J=7Hz),4.39(2H,q,J=7Hz),7.41
(1H,d,J=8Hz),7.67(1H,dd,J=8,2Hz),7.81(1H,d,J=2Hz). 元素分析値（Ｃ13Ｈ15ＮＯ3 Ｓとして）： 計算値（％）Ｃ，５８．８５；Ｈ，５．７０；Ｎ，５．２８ 分析値（％）Ｃ，５８．８０；Ｈ，５．６０；Ｎ，５．２５
ンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸エチル［式
（ＩＩＩｂ）において、Ｒ1'がエチル基、Ｒ2 、Ｒ3 が
水素原子である化合物］ ：３−オキソ−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸
エチル（参考例３参照）（２．３７ｇ）、ヨードエタン
（３．１２ｇ）、ｔ−ブトキシカリウム（１．６８ｇ）
およびテトラヒドロフラン（２４ｍｌ）の混合物を室温
で１時間攪拌、さらに５０℃で２時間攪拌した。反応混
合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗後、溶媒を
減圧下留去した。残渣をヘキサンから再結晶して表題化
合物（１．７３ｇ）を得た。 融点：５６〜５７℃ NMR(DMSO-d6)δ;1.30(3H,t,J=7Hz),1.40(3H,t,J=7Hz),
3.40(2H,s),4.10(2H,q,J=7Hz),4.39(2H,q,J=7Hz),7.41
(1H,d,J=8Hz),7.67(1H,dd,J=8,2Hz),7.81(1H,d,J=2Hz). 元素分析値（Ｃ13Ｈ15ＮＯ3 Ｓとして）： 計算値（％）Ｃ，５８．８５；Ｈ，５．７０；Ｎ，５．２８ 分析値（％）Ｃ，５８．８０；Ｈ，５．６０；Ｎ，５．２５
【００６７】参考例８４−（１−エトキシカルボニルエチルスルファニル）−
３−ニトロ安息香酸［式（Ｖ）において、Ｒ2 、Ｒ3 の
一方が水素原子、他方がメチル基である化合物］ ：４−
クロロ−３−ニトロ安息香酸［和光純薬工業（株）］
（６２．６ｇ）、２−メチルチオグリコール酸エチル
（５０ｇ）およびピリジン（１５０ｍｌ）の混合物を２
０時間加熱還流した。冷却後、反応混合物に塩酸を加え
酸性とし、析出した固体を濾取し、水洗乾燥後、ジイソ
プロピルエーテルで洗浄して、表題化合物（７８ｇ）を
得た。この一部をとって、ジイソプロピルエーテルから
再結晶したものは以下の物性を示した。 融点：８９〜９１℃ NMR(CDCl3 )δ;1.25(3H,t,J=7Hz),1.67(3H,d,J=7Hz),4.
07-4.28(3H,m),7.73(1H,d,J=9Hz),8.24(1H,dd,J=2,9H
z),8.88(1H,d,J=2Hz). 元素分析値（Ｃ12Ｈ13ＮＯ6 Ｓとして）： 計算値（％）Ｃ，４８．１６；Ｈ，４．３８；Ｎ，４．６８ 分析値（％）Ｃ，４８．２２；Ｈ，４．４０；Ｎ，４．６０
３−ニトロ安息香酸［式（Ｖ）において、Ｒ2 、Ｒ3 の
一方が水素原子、他方がメチル基である化合物］ ：４−
クロロ−３−ニトロ安息香酸［和光純薬工業（株）］
（６２．６ｇ）、２−メチルチオグリコール酸エチル
（５０ｇ）およびピリジン（１５０ｍｌ）の混合物を２
０時間加熱還流した。冷却後、反応混合物に塩酸を加え
酸性とし、析出した固体を濾取し、水洗乾燥後、ジイソ
プロピルエーテルで洗浄して、表題化合物（７８ｇ）を
得た。この一部をとって、ジイソプロピルエーテルから
再結晶したものは以下の物性を示した。 融点：８９〜９１℃ NMR(CDCl3 )δ;1.25(3H,t,J=7Hz),1.67(3H,d,J=7Hz),4.
07-4.28(3H,m),7.73(1H,d,J=9Hz),8.24(1H,dd,J=2,9H
z),8.88(1H,d,J=2Hz). 元素分析値（Ｃ12Ｈ13ＮＯ6 Ｓとして）： 計算値（％）Ｃ，４８．１６；Ｈ，４．３８；Ｎ，４．６８ 分析値（％）Ｃ，４８．２２；Ｈ，４．４０；Ｎ，４．６０
【００６８】参考例９４−（１−エトキシカルボニルエチルスルファニル）−
３−ニトロ安息香酸エチル［式（ＶＩ）において、Ｒ
2 、Ｒ3 の一方が水素原子、他方がメチル基である化合
物］ ：４−（１−エトキシカルボニルエチルスルファニ
ル）−３−ニトロ安息香酸（参考例８参照）（７３
ｇ）、濃硫酸（７．３ｍｌ）およびエタノール（７３０
ｍｌ）の混合物を２２時間加熱還流した。反応混合物を
３分の１量になるまで減圧下濃縮し、炭酸ナトリウム水
溶液を加え中和した。酢酸エチルで抽出後、減圧下に溶
媒を留去し、油状の表題化合物（７４ｇ）を得た。この
一部をとり、カラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール＝１０：１）にて精製したものは以下の
物性を示した。 NMR(CDCl3 )δ;1.23(3H,t,J=7Hz),1.41(3H,t,J=7Hz),1.
66(3H,d,J=7Hz),4.09(1H,q,J=7Hz),4.12-4.26(2H,m),4.
42(2H,q,J=7Hz),7.68(1H,d,J=9Hz),8.16(1H,dd,J=9,2H
z),8.79(1H,d,J=2Hz). 元素分析値（Ｃ14Ｈ17ＮＯ6 Ｓとして）： 計算値（％）Ｃ，５１．３７；Ｈ，５．２３；Ｎ，４．２８ 分析値（％）Ｃ，５１．１６；Ｈ，５．１７；Ｎ，４．３１
３−ニトロ安息香酸エチル［式（ＶＩ）において、Ｒ
2 、Ｒ3 の一方が水素原子、他方がメチル基である化合
物］ ：４−（１−エトキシカルボニルエチルスルファニ
ル）−３−ニトロ安息香酸（参考例８参照）（７３
ｇ）、濃硫酸（７．３ｍｌ）およびエタノール（７３０
ｍｌ）の混合物を２２時間加熱還流した。反応混合物を
３分の１量になるまで減圧下濃縮し、炭酸ナトリウム水
溶液を加え中和した。酢酸エチルで抽出後、減圧下に溶
媒を留去し、油状の表題化合物（７４ｇ）を得た。この
一部をとり、カラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール＝１０：１）にて精製したものは以下の
物性を示した。 NMR(CDCl3 )δ;1.23(3H,t,J=7Hz),1.41(3H,t,J=7Hz),1.
66(3H,d,J=7Hz),4.09(1H,q,J=7Hz),4.12-4.26(2H,m),4.
42(2H,q,J=7Hz),7.68(1H,d,J=9Hz),8.16(1H,dd,J=9,2H
z),8.79(1H,d,J=2Hz). 元素分析値（Ｃ14Ｈ17ＮＯ6 Ｓとして）： 計算値（％）Ｃ，５１．３７；Ｈ，５．２３；Ｎ，４．２８ 分析値（％）Ｃ，５１．１６；Ｈ，５．１７；Ｎ，４．３１
【００６９】参考例１０２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベ
ンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸エチル［式
（ＩＩＩａ）において、Ｒ2 、Ｒ3 の一方が水素原子、
他方がメチル基である化合物］ ：４−（１−エトキシカ
ルボニルエチルスルファニル）−３−ニトロ安息香酸エ
チル（参考例９参照）（４０ｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ
（４．０ｇ）およびエタノール（４００ｍｌ）の混合物
を水素雰囲気下４０℃で１６時間攪拌した。反応混合物
を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をジイソプロ
ピルエーテルで洗浄後、酢酸エチル−ジイソプロピルエ
ーテルから再結晶して表題化合物（１８．８５ｇ）を得
た。 融点：１５５〜１５７℃ NMR(CDCl3)δ;1.39(3H,t,J=7Hz),1.51(3H,d,J=7Hz),3.5
9(1H,q,J=7Hz),4.39(2H,q,J=7Hz),7.37(1H,d,J=8Hz),7.
56(1H,d,J=2Hz),7.68(1H,dd,J=8,2Hz),8.38(1H,br). 元素分析値（Ｃ12Ｈ13ＮＯ3 Ｓとして）： 計算値（％）Ｃ，５７．３５；Ｈ，５．２１；Ｎ，５．５７ 分析値（％）Ｃ，５７．４６；Ｈ，５．２３；Ｎ，５．３８
ンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸エチル［式
（ＩＩＩａ）において、Ｒ2 、Ｒ3 の一方が水素原子、
他方がメチル基である化合物］ ：４−（１−エトキシカ
ルボニルエチルスルファニル）−３−ニトロ安息香酸エ
チル（参考例９参照）（４０ｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ
（４．０ｇ）およびエタノール（４００ｍｌ）の混合物
を水素雰囲気下４０℃で１６時間攪拌した。反応混合物
を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をジイソプロ
ピルエーテルで洗浄後、酢酸エチル−ジイソプロピルエ
ーテルから再結晶して表題化合物（１８．８５ｇ）を得
た。 融点：１５５〜１５７℃ NMR(CDCl3)δ;1.39(3H,t,J=7Hz),1.51(3H,d,J=7Hz),3.5
9(1H,q,J=7Hz),4.39(2H,q,J=7Hz),7.37(1H,d,J=8Hz),7.
56(1H,d,J=2Hz),7.68(1H,dd,J=8,2Hz),8.38(1H,br). 元素分析値（Ｃ12Ｈ13ＮＯ3 Ｓとして）： 計算値（％）Ｃ，５７．３５；Ｈ，５．２１；Ｎ，５．５７ 分析値（％）Ｃ，５７．４６；Ｈ，５．２３；Ｎ，５．３８
【００７０】参考例１１４−イソプロピル−２−メチル−３−オキソ−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カル
ボン酸エチル［式（ＩＩＩｂ）において、Ｒ1'がイソプ
ロピル基、Ｒ2 、Ｒ3 の一方が水素原子、他方がメチル
基である化合物］ ：２−メチル−３−オキソ−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カル
ボン酸エチル（参考例１０参照）（３．００ｇ）、２−
ヨードプロパン（６．０９ｇ）、４０％フッ化カリウム
−アルミナ（５．２０ｇ）および１，２−ジメトキシエ
タン（６０ｍｌ）の混合物を６０℃で２日間攪拌後、反
応混合物を濾過した。濾液に１４％（ｗ／ｖ）塩化水素
ジオキサン（１．０ｍｌ）溶液を加え、室温で２時間攪
拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、ジイソプロピル
エーテル（２０ｍｌ）を加え濾過した。濾液を減圧下に
濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル＝５：１）にて精製して、油状の表題化合物（２．
９２ｇ）を得た。 NMR(CDCl3 )δ;1.41(3H,t,J=7Hz),1.43(3H,d,J=7Hz),1.
51(3H,d,J=7Hz),1.54(3H,d,J=7Hz),3.36(1H,q,J=7Hz),
4.39(2H,q,J=7Hz),4.78-4.62(1H,m),7.43(1H,d,J=8Hz),
7.68(1H,dd,J=8,2Hz),7.88(1H,d,J=2Hz). 元素分析値（Ｃ15Ｈ19ＮＯ3 Ｓとして）： 計算値（％）Ｃ，６１．４１；Ｈ，６．５３；Ｎ，４．７７ 分析値（％）Ｃ，６１．３６；Ｈ，６．６１；Ｎ，４．５０
ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カル
ボン酸エチル［式（ＩＩＩｂ）において、Ｒ1'がイソプ
ロピル基、Ｒ2 、Ｒ3 の一方が水素原子、他方がメチル
基である化合物］ ：２−メチル−３−オキソ−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カル
ボン酸エチル（参考例１０参照）（３．００ｇ）、２−
ヨードプロパン（６．０９ｇ）、４０％フッ化カリウム
−アルミナ（５．２０ｇ）および１，２−ジメトキシエ
タン（６０ｍｌ）の混合物を６０℃で２日間攪拌後、反
応混合物を濾過した。濾液に１４％（ｗ／ｖ）塩化水素
ジオキサン（１．０ｍｌ）溶液を加え、室温で２時間攪
拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、ジイソプロピル
エーテル（２０ｍｌ）を加え濾過した。濾液を減圧下に
濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル＝５：１）にて精製して、油状の表題化合物（２．
９２ｇ）を得た。 NMR(CDCl3 )δ;1.41(3H,t,J=7Hz),1.43(3H,d,J=7Hz),1.
51(3H,d,J=7Hz),1.54(3H,d,J=7Hz),3.36(1H,q,J=7Hz),
4.39(2H,q,J=7Hz),4.78-4.62(1H,m),7.43(1H,d,J=8Hz),
7.68(1H,dd,J=8,2Hz),7.88(1H,d,J=2Hz). 元素分析値（Ｃ15Ｈ19ＮＯ3 Ｓとして）： 計算値（％）Ｃ，６１．４１；Ｈ，６．５３；Ｎ，４．７７ 分析値（％）Ｃ，６１．３６；Ｈ，６．６１；Ｎ，４．５０
【００７１】参考例１２３−（１−エトキシカルボニル−１−メチルエチルスル
ファニル）−４−ニトロ安息香酸［式（Ｖ）において、
Ｒ2 、Ｒ3 がメチル基である化合物］ ：３−ブロモ−４
−ニトロ安息香酸（３．７０ｇ）[Journal of the Amer
ican Chemical Society、72、28-32(1950)] 、２−メルカ
プト−２−メチルプロピオン酸エチル（３．１２ｇ）
[U.S.2755278] 、炭酸カリウム（４．１ｇ）およびジメ
チルホルムアミド（３０ｍｌ）の混合物を６０℃で２４
時間攪拌した。反応混合物に氷水を加え、塩酸で中和し
た後、エーテルで抽出し、減圧下に溶媒を留去した。残
渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ
ール＝４：１）にて精製後、表題化合物（５．１４ｇ）
を得た。この一部をとって、ジイソプロピルエーテル−
ヘキサンから再結晶したものは以下の物性を示した。 融点：８６〜８７℃ NMR(CDCl3 )δ;1.26(3H,t,J=7Hz),1.57(6H,s),4.21(2H,
q,J=7Hz),7.87(1H,d,J=7Hz),8.11(1H,d,J=7Hz),8.31(1
H,s). 元素分析値（Ｃ13Ｈ15ＮＯ6 Ｓとして）： 計算値（％）Ｃ，４９．８３；Ｈ，４．８３；Ｎ，４．４７ 分析値（％）Ｃ，４９．８１；Ｈ，４．８１；Ｎ，４．３６
ファニル）−４−ニトロ安息香酸［式（Ｖ）において、
Ｒ2 、Ｒ3 がメチル基である化合物］ ：３−ブロモ−４
−ニトロ安息香酸（３．７０ｇ）[Journal of the Amer
ican Chemical Society、72、28-32(1950)] 、２−メルカ
プト−２−メチルプロピオン酸エチル（３．１２ｇ）
[U.S.2755278] 、炭酸カリウム（４．１ｇ）およびジメ
チルホルムアミド（３０ｍｌ）の混合物を６０℃で２４
時間攪拌した。反応混合物に氷水を加え、塩酸で中和し
た後、エーテルで抽出し、減圧下に溶媒を留去した。残
渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ
ール＝４：１）にて精製後、表題化合物（５．１４ｇ）
を得た。この一部をとって、ジイソプロピルエーテル−
ヘキサンから再結晶したものは以下の物性を示した。 融点：８６〜８７℃ NMR(CDCl3 )δ;1.26(3H,t,J=7Hz),1.57(6H,s),4.21(2H,
q,J=7Hz),7.87(1H,d,J=7Hz),8.11(1H,d,J=7Hz),8.31(1
H,s). 元素分析値（Ｃ13Ｈ15ＮＯ6 Ｓとして）： 計算値（％）Ｃ，４９．８３；Ｈ，４．８３；Ｎ，４．４７ 分析値（％）Ｃ，４９．８１；Ｈ，４．８１；Ｎ，４．３６
【００７２】参考例１３３−（１−エトキシカルボニル−１−メチルエチルスル
ファニル）−４−ニトロ安息香酸エチル［式（ＶＩ）に
おいて、Ｒ2 、Ｒ3 がメチル基である化合物］ ：３−
（１−エトキシカルボニル−１−メチルエチルスルファ
ニル）−４−ニトロ安息香酸（参考例１２参照）（３．
８５ｇ）、硫酸（０．５ｍｌ）およびエタノール（３０
ｍｌ）の混合物を１８時間加熱還流した。反応混合物を
減圧下に約１／４量になるまで濃縮し、水を加えた。エ
ーテルで抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、
減圧下に溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）にて精製して、
油状の表題化合物（３．１ｇ）を得た。 NMR(CDCl3 )δ;1.25(3H,t,J=7Hz),1.42(3H,t,J=7Hz),1.
56(6H,s),4.20(2H,q,J=7Hz),4.42(2H,q,J=7Hz),7.83(1
H,d,J=8Hz),8.05(1H,dd,J=8,2Hz),8.23(1H,d,J=2Hz). 元素分析値（Ｃ15Ｈ19ＮＯ6 Ｓとして）： 計算値（％）Ｃ，５２．７８；Ｈ，５．６１；Ｎ，４．１０ 分析値（％）Ｃ，５２．６０；Ｈ，５．５８；Ｎ，３．９９
ファニル）−４−ニトロ安息香酸エチル［式（ＶＩ）に
おいて、Ｒ2 、Ｒ3 がメチル基である化合物］ ：３−
（１−エトキシカルボニル−１−メチルエチルスルファ
ニル）−４−ニトロ安息香酸（参考例１２参照）（３．
８５ｇ）、硫酸（０．５ｍｌ）およびエタノール（３０
ｍｌ）の混合物を１８時間加熱還流した。反応混合物を
減圧下に約１／４量になるまで濃縮し、水を加えた。エ
ーテルで抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、
減圧下に溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）にて精製して、
油状の表題化合物（３．１ｇ）を得た。 NMR(CDCl3 )δ;1.25(3H,t,J=7Hz),1.42(3H,t,J=7Hz),1.
56(6H,s),4.20(2H,q,J=7Hz),4.42(2H,q,J=7Hz),7.83(1
H,d,J=8Hz),8.05(1H,dd,J=8,2Hz),8.23(1H,d,J=2Hz). 元素分析値（Ｃ15Ｈ19ＮＯ6 Ｓとして）： 計算値（％）Ｃ，５２．７８；Ｈ，５．６１；Ｎ，４．１０ 分析値（％）Ｃ，５２．６０；Ｈ，５．５８；Ｎ，３．９９
【００７３】参考例１４２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−７−カルボン酸エチル
［式（ＩＩＩａ）において、Ｒ2 、Ｒ3 がメチル基であ
る化合物］ ：３−（１−エトキシカルボニル−１−メチ
ルエチルスルファニル）−４−ニトロ安息香酸エチル
（参考例１３参照）（２．９３ｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ
（０．３０ｇ）およびエタノール（６０ｍｌ）の混合物
を水素雰囲気下４０℃で２４時間攪拌した。反応混合物
を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣にトルエン
（３０ｍｌ）を加え、４８時間加熱還流した後、反応混
合物を減圧下に濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテル
で洗浄して、表題化合物（１．２５ｇ）を得た。 融点：１８２〜１８３℃ NMR(CDCl3)δ;1.39(3H,t,J=7Hz),1.49(6H,s),4.36(2H,
q,J=7Hz),6.84(1H,d,J=8Hz),7.86(1H,dd,J=8,2Hz),7.90
(1H,br),8.00(1H,d,J=2Hz). 元素分析値（Ｃ13Ｈ15ＮＯ3 Ｓとして）： 計算値（％）Ｃ，５８．８５；Ｈ，５．７０；Ｎ，５．２８ 分析値（％）Ｃ，５８．８４；Ｈ，５．７３；Ｎ，５．２０
Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−７−カルボン酸エチル
［式（ＩＩＩａ）において、Ｒ2 、Ｒ3 がメチル基であ
る化合物］ ：３−（１−エトキシカルボニル−１−メチ
ルエチルスルファニル）−４−ニトロ安息香酸エチル
（参考例１３参照）（２．９３ｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ
（０．３０ｇ）およびエタノール（６０ｍｌ）の混合物
を水素雰囲気下４０℃で２４時間攪拌した。反応混合物
を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣にトルエン
（３０ｍｌ）を加え、４８時間加熱還流した後、反応混
合物を減圧下に濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテル
で洗浄して、表題化合物（１．２５ｇ）を得た。 融点：１８２〜１８３℃ NMR(CDCl3)δ;1.39(3H,t,J=7Hz),1.49(6H,s),4.36(2H,
q,J=7Hz),6.84(1H,d,J=8Hz),7.86(1H,dd,J=8,2Hz),7.90
(1H,br),8.00(1H,d,J=2Hz). 元素分析値（Ｃ13Ｈ15ＮＯ3 Ｓとして）： 計算値（％）Ｃ，５８．８５；Ｈ，５．７０；Ｎ，５．２８ 分析値（％）Ｃ，５８．８４；Ｈ，５．７３；Ｎ，５．２０
【００７４】参考例１５２，２−ジメチル−４−イソプロピル−３−オキソ−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−
７−カルボン酸エチル［式（ＩＩＩｂ）において、Ｒ1'
がイソプロピル基、Ｒ2 、Ｒ3 がメチル基である化合
物］ ：２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−７−カルボン酸
エチル（参考例１４参照）（１．１５ｇ）、２−ヨード
プロパン（２．２ｇ）、４０％フッ化カリウム−アルミ
ナ（３．１０ｇ）および１，２−ジメトキシエタン（３
０ｍｌ）の混合物を６０℃で２２時間攪拌した。反応混
合物を濾過し、濾液に１４％（ｗ／ｖ）塩化水素ジオキ
サン（０．５ｍｌ）溶液を加え、室温で１時間攪拌し
た。反応混合物を減圧下に濃縮後、２−ヨードプロパン
（２．２ｇ）、４０％フッ化カリウム−アルミナ（３．
１０ｇ）および１，２−ジメトキシエタン（３０ｍｌ）
を加え、６０℃で１５時間攪拌した。反応混合物を濾過
し、濾液に１４％（ｗ／ｖ）塩化水素ジオキサン（０．
５ｍｌ）溶液を加え、室温で１時間攪拌後、減圧下に濃
縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝１０：１およびクロロホルム）にて精製し
て、油状の表題化合物（０．８０ｇ）を得た。 NMR(CDCl3 )δ;1.37(6H,s),1.40(3H,t,J=7Hz),1.52(6H,
d,J=7Hz),4.37(2H,q,J=7Hz),4.66-4.72(1H,m),7.23(1H,
d,J=9Hz),7.90(1H,dd,J=9,2Hz),8.04(1H,d,J=2Hz). 元素分析値（Ｃ16Ｈ21ＮＯ3 Ｓ・１／３Ｈ2 Ｏとして）： 計算値（％）Ｃ，６１．３２；Ｈ，６．７５；Ｎ，４．４７ 分析値（％）Ｃ，６１．６２；Ｈ，６．７２；Ｎ，４．４０
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−
７−カルボン酸エチル［式（ＩＩＩｂ）において、Ｒ1'
がイソプロピル基、Ｒ2 、Ｒ3 がメチル基である化合
物］ ：２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−７−カルボン酸
エチル（参考例１４参照）（１．１５ｇ）、２−ヨード
プロパン（２．２ｇ）、４０％フッ化カリウム−アルミ
ナ（３．１０ｇ）および１，２−ジメトキシエタン（３
０ｍｌ）の混合物を６０℃で２２時間攪拌した。反応混
合物を濾過し、濾液に１４％（ｗ／ｖ）塩化水素ジオキ
サン（０．５ｍｌ）溶液を加え、室温で１時間攪拌し
た。反応混合物を減圧下に濃縮後、２−ヨードプロパン
（２．２ｇ）、４０％フッ化カリウム−アルミナ（３．
１０ｇ）および１，２−ジメトキシエタン（３０ｍｌ）
を加え、６０℃で１５時間攪拌した。反応混合物を濾過
し、濾液に１４％（ｗ／ｖ）塩化水素ジオキサン（０．
５ｍｌ）溶液を加え、室温で１時間攪拌後、減圧下に濃
縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝１０：１およびクロロホルム）にて精製し
て、油状の表題化合物（０．８０ｇ）を得た。 NMR(CDCl3 )δ;1.37(6H,s),1.40(3H,t,J=7Hz),1.52(6H,
d,J=7Hz),4.37(2H,q,J=7Hz),4.66-4.72(1H,m),7.23(1H,
d,J=9Hz),7.90(1H,dd,J=9,2Hz),8.04(1H,d,J=2Hz). 元素分析値（Ｃ16Ｈ21ＮＯ3 Ｓ・１／３Ｈ2 Ｏとして）： 計算値（％）Ｃ，６１．３２；Ｈ，６．７５；Ｎ，４．４７ 分析値（％）Ｃ，６１．６２；Ｈ，６．７２；Ｎ，４．４０
【００７５】参考例１６２，２−ジメチル−４−イソプロピル−３−オキソ−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−
７−カルボン酸［式（ＶＩＩＩ）において、Ｒ1がイソ
プロピル基、Ｒ2 、Ｒ3 がメチル基、ｎが０である化合
物］ ：２，２−ジメチル−４−イソプロピル−３−オキ
ソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジ
ン−７−カルボン酸エチル（参考例１５参照）（０．８
０ｇ）を濃塩酸（２０ｍｌ）中、２１時間加熱還流し
た。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣に水を加えた。
酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をジイソプロピルエ
ーテルで洗浄して表題化合物（０．３４ｇ）を得た。 融点：１３４〜１３５℃ NMR(CDCl3 )δ;1.38(6H,s),1.52(3H,d,J=7Hz),1.55(3H,
d,J=7Hz),4.60-4.80(1H,m),7.26(1H,d,J=9Hz),7.95(1H,
dd,J=9,2Hz),8.10(1H,d,J=2Hz). 元素分析値（Ｃ14Ｈ17ＮＯ3 Ｓ・１／３Ｈ2 Ｏとして）： 計算値（％）Ｃ，５８．９４；Ｈ，６．０１；Ｎ，４．９０ 分析値（％）Ｃ，５９．０８；Ｈ，５．９３；Ｎ，４．７９
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−
７−カルボン酸［式（ＶＩＩＩ）において、Ｒ1がイソ
プロピル基、Ｒ2 、Ｒ3 がメチル基、ｎが０である化合
物］ ：２，２−ジメチル−４−イソプロピル−３−オキ
ソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジ
ン−７−カルボン酸エチル（参考例１５参照）（０．８
０ｇ）を濃塩酸（２０ｍｌ）中、２１時間加熱還流し
た。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣に水を加えた。
酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をジイソプロピルエ
ーテルで洗浄して表題化合物（０．３４ｇ）を得た。 融点：１３４〜１３５℃ NMR(CDCl3 )δ;1.38(6H,s),1.52(3H,d,J=7Hz),1.55(3H,
d,J=7Hz),4.60-4.80(1H,m),7.26(1H,d,J=9Hz),7.95(1H,
dd,J=9,2Hz),8.10(1H,d,J=2Hz). 元素分析値（Ｃ14Ｈ17ＮＯ3 Ｓ・１／３Ｈ2 Ｏとして）： 計算値（％）Ｃ，５８．９４；Ｈ，６．０１；Ｎ，４．９０ 分析値（％）Ｃ，５９．０８；Ｈ，５．９３；Ｎ，４．７９
【００７６】参考例１７２，２−ジメチル−４−イソプロピル−３−オキソ−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−
７−カルボニルクロライド［式（ＶＩＩ）において、Ｒ
1 がイソプロピル基、Ｒ2 、Ｒ3 がメチル基、ｎが０で
ある化合物］ ：２，２−ジメチル−４−イソプロピル−
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，
４］チアジン−７−カルボン酸（参考例１６参照）
（０．３０ｇ）と塩化チオニル（１５ｇ）の混合物を、
４時間加熱還流した。反応混合物を減圧下に濃縮して、
表題化合物（０．３２ｇ）を得た。 NMR(CDCl3 )δ;1.38(6H,s),1.53(6H,d,J=7Hz),4.66-4.7
5(1H,m),7.28(1H,d,J=9Hz),7.97(1H,dd,J=9,2Hz),8.12
(1H,d,J=2Hz).
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−
７−カルボニルクロライド［式（ＶＩＩ）において、Ｒ
1 がイソプロピル基、Ｒ2 、Ｒ3 がメチル基、ｎが０で
ある化合物］ ：２，２−ジメチル−４−イソプロピル−
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，
４］チアジン−７−カルボン酸（参考例１６参照）
（０．３０ｇ）と塩化チオニル（１５ｇ）の混合物を、
４時間加熱還流した。反応混合物を減圧下に濃縮して、
表題化合物（０．３２ｇ）を得た。 NMR(CDCl3 )δ;1.38(6H,s),1.53(6H,d,J=7Hz),4.66-4.7
5(1H,m),7.28(1H,d,J=9Hz),7.97(1H,dd,J=9,2Hz),8.12
(1H,d,J=2Hz).
Claims (10)
- 【請求項１】 下式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素原子または低級アルキル基を表し、
Ｒ2 およびＲ3 は、同一または異なって水素原子または
Ｃ1 〜Ｃ2 のアルキル基を表わし、ｎは０または２を表
す。グアニジノカルボニル基の置換位置は６位または７
位である。）で示されるベンゾ［１，４］チアジン誘導
体またはその薬理学的に許容される塩。 - 【請求項２】 Ｒ1 がエチル基またはイソプロピル基で
ある、請求項１に記載のベンゾ［１，４］チアジン誘導
体またはその薬理学的に許容される塩。 - 【請求項３】 Ｎ−（４−イソプロピル−３−オキソ−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−
６−カルボニル）グアニジンまたはその薬理学的に許容
される塩。 - 【請求項４】 請求項１〜３のいずれかに記載のベンゾ
［１，４］チアジン誘導体またはその薬理学的に許容さ
れる塩からなる医薬。 - 【請求項５】 Na+ /H+ 交換機構阻害薬としての請求項
４に記載の医薬。 - 【請求項６】 虚血・再灌流障害の予防ならびに治療の
ための請求項４に記載の医薬。 - 【請求項７】 虚血性心疾患の予防ならびに治療のため
の請求項４に記載の医薬。 - 【請求項８】 心機能障害の予防ならびに治療のための
請求項７に記載の医薬。 - 【請求項９】 心筋壊死の予防ならびに治療のための請
求項７に記載の医薬。 - 【請求項１０】 不整脈の予防ならびに治療のための請
求項７に記載の医薬。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8358726A JPH10152481A (ja) | 1996-09-25 | 1996-12-26 | ベンゾ［１，４］チアジン誘導体およびそれからなる医薬 |
| PCT/JP1997/003373 WO1998013357A1 (en) | 1996-09-25 | 1997-09-22 | Benzo[1,4]thiazine derivatives and drugs comprising the same |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27561596 | 1996-09-25 | ||
| JP8-275615 | 1996-09-25 | ||
| JP8358726A JPH10152481A (ja) | 1996-09-25 | 1996-12-26 | ベンゾ［１，４］チアジン誘導体およびそれからなる医薬 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10152481A true JPH10152481A (ja) | 1998-06-09 |
Family
ID=26551541
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8358726A Pending JPH10152481A (ja) | 1996-09-25 | 1996-12-26 | ベンゾ［１，４］チアジン誘導体およびそれからなる医薬 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10152481A (ja) |
| WO (1) | WO1998013357A1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008519823A (ja) * | 2004-11-10 | 2008-06-12 | ニコラス・ピラマル・インディア・リミテッド | ナトリウム−プロトン交換阻害剤としての三還式グアニジン誘導体 |
| JP2010510189A (ja) * | 2006-11-16 | 2010-04-02 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | エチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオネートの新しい多形体 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU1898700A (en) * | 1999-12-20 | 2001-07-03 | Gho'st Holding B.V. | Pharmaceutical composition comprising a physiologically acceptable vanadium compound, salt or complex and NA+/H+ exchange inhibitor |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2035147A1 (en) * | 1990-02-08 | 1991-08-09 | Kousuke Yasuda | Thiazine (or oxazine) derivatives and preparation thereof |
| DE4344550A1 (de) * | 1993-12-24 | 1995-06-29 | Hoechst Ag | Substituierte 1-Oxo-1,2-dihydro-isochinolinoyl- und 1,1-Dioxo-2H-1,2-benzothiazinoylguanidine, Verfahrenzu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikamentt oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikamen |
| JPH0881442A (ja) * | 1994-07-14 | 1996-03-26 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 環状アミド誘導体 |
| JPH08225513A (ja) * | 1994-12-21 | 1996-09-03 | Kanebo Ltd | ナフトイルグアニジン誘導体 |
-
1996
- 1996-12-26 JP JP8358726A patent/JPH10152481A/ja active Pending
-
1997
- 1997-09-22 WO PCT/JP1997/003373 patent/WO1998013357A1/ja not_active Ceased
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008519823A (ja) * | 2004-11-10 | 2008-06-12 | ニコラス・ピラマル・インディア・リミテッド | ナトリウム−プロトン交換阻害剤としての三還式グアニジン誘導体 |
| JP4921375B2 (ja) * | 2004-11-10 | 2012-04-25 | ピラマル・ライフ・サイエンシーズ・リミテッド | ナトリウム−プロトン交換阻害剤としての三還式グアニジン誘導体 |
| JP2010510189A (ja) * | 2006-11-16 | 2010-04-02 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | エチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオネートの新しい多形体 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1998013357A1 (en) | 1998-04-02 |
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