JPH0710863B2 - エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用 - Google Patents
エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、２個のヒドロキシル基を有する基により位置
２が置換されかつエーテル化又はエステル化しうる４−
OHキノリンカルボン酸の新規な誘導体、その製造方法、
及び医薬としてのその使用に関するものである。
２が置換されかつエーテル化又はエステル化しうる４−
OHキノリンカルボン酸の新規な誘導体、その製造方法、
及び医薬としてのその使用に関するものである。
本発明の主題は、式（Ｉ）： ［式中、位置５、６、７又は８におけるＸは水素原子、
ハロゲン原子、１〜５個の炭素原子を有する線状若しく
は分枝鎖のアルキル基、１〜４個の炭素原子を有する線
状若しくは分枝鎖のアルコキシ基、トリフルオロメチル
基、トリフルオロメチルチオ基又はトリフルオロメトキ
シ基を示し、R1はチアゾリル基を示し、R2及びR3は同一
でも異なってもよくそれぞれ水素原子、１〜４個の炭素
原子を有するアルキル基、アリール基又は−CO−R5基
（ここでR5は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基又
はアリール基を示す）を示すか或いはR2及びR3は一緒に
なってアセトニド基を形成し、R4は水素原子、１〜４個
の炭素原子を有するアルキル基又はアリール基を示す］
を有する化合物、並びに酸及び塩基による式（Ｉ）の化
合物の付加塩である。
ハロゲン原子、１〜５個の炭素原子を有する線状若しく
は分枝鎖のアルキル基、１〜４個の炭素原子を有する線
状若しくは分枝鎖のアルコキシ基、トリフルオロメチル
基、トリフルオロメチルチオ基又はトリフルオロメトキ
シ基を示し、R1はチアゾリル基を示し、R2及びR3は同一
でも異なってもよくそれぞれ水素原子、１〜４個の炭素
原子を有するアルキル基、アリール基又は−CO−R5基
（ここでR5は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基又
はアリール基を示す）を示すか或いはR2及びR3は一緒に
なってアセトニド基を形成し、R4は水素原子、１〜４個
の炭素原子を有するアルキル基又はアリール基を示す］
を有する化合物、並びに酸及び塩基による式（Ｉ）の化
合物の付加塩である。
Ｘがハロゲン原子を示す場合、これは塩素原子であるこ
とが好ましい。
とが好ましい。
Ｘがアルキル基を示す場合、これは次の基の１種である
ことが好ましい：メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−
ブチル、ｎ−ペンチル、イソプロピル又はイソブチル。
ことが好ましい：メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−
ブチル、ｎ−ペンチル、イソプロピル又はイソブチル。
Ｘがアルコキシ基を示す場合、これはメトキシ、エトキ
シ若しくはｎ−プロポキシ基であることが好ましい。
シ若しくはｎ−プロポキシ基であることが好ましい。
R2若しくはR3又はR4がアルキル基を示す場合、これはメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル若しく
はイソブチル基であることが好ましい。
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル若しく
はイソブチル基であることが好ましい。
これらがアリール基を示す場合、好ましくはフェニル基
である。
である。
R2若しくはR3が を示す場合、 R5は好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル若しくは
フェニル基である。
フェニル基である。
酸との付加塩のうち、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫
酸、燐酸のような鉱酸により生成されるもの、並びにた
とえばアルキル若しくはアリールスルホン酸（たとえば
メタンスルホン酸若しくはパラトルエンスルホン酸）の
ようなスルホン酸により生成されるものを挙げることが
できる。
酸、燐酸のような鉱酸により生成されるもの、並びにた
とえばアルキル若しくはアリールスルホン酸（たとえば
メタンスルホン酸若しくはパラトルエンスルホン酸）の
ようなスルホン酸により生成されるものを挙げることが
できる。
塩基との付加塩のうち、たとえばナトリウム及びカリウ
ムのようなアルカリ金属並びにたとえばトリメチルアミ
ン若しくはジメチルアミンのようなアミン類により生成
されるものを挙げることができる。
ムのようなアルカリ金属並びにたとえばトリメチルアミ
ン若しくはジメチルアミンのようなアミン類により生成
されるものを挙げることができる。
特に本発明の主題は、Ｘが位置８に存在する化合物並び
に酸及び塩基によるその付加塩であり、さらにＸがトリ
フルオロメチル基を示す化合物、並びに酸及びその塩基
によるその付加塩である。
に酸及び塩基によるその付加塩であり、さらにＸがトリ
フルオロメチル基を示す化合物、並びに酸及びその塩基
によるその付加塩である。
さらに本発明の主題は、特にＸが位置７に存在しかつ塩
素原子を示す化合物、並びに酸及び塩基によるその付加
塩である。
素原子を示す化合物、並びに酸及び塩基によるその付加
塩である。
より詳細には本発明の主題は、R2及びR3が水素原子を示
すしかつR4が水素原子、１〜４個の炭素原子を有するア
ルキル基又はアリール基を示す化合物並びに酸及び塩基
によるその付加塩である。
すしかつR4が水素原子、１〜４個の炭素原子を有するア
ルキル基又はアリール基を示す化合物並びに酸及び塩基
によるその付加塩である。
特に実施例に記載する化合物、より詳細には:2−（1,2
−ジヒドロキシ−エチル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２
−チアゾリル）−８−トリフルオロメチル−３−キノリ
ンカルボキシアミド、並びに酸及び塩基によるその付加
塩、２−（1,2−ジヒドロキシ−プロピル）−４−ヒド
ロキシ−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−トリフルオロメ
チル−３−キノリンカルボキシアミド並びに酸及び塩基
によるその付加塩、２−［1,2−ビス（１−オキソプロ
ポキシ）−エチル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−チア
ゾリル）−８−トリフルオロメチル−３−キノリンカル
ボキシアミド並びに酸及び塩基によるその付加塩が挙げ
られる。
−ジヒドロキシ−エチル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２
−チアゾリル）−８−トリフルオロメチル−３−キノリ
ンカルボキシアミド、並びに酸及び塩基によるその付加
塩、２−（1,2−ジヒドロキシ−プロピル）−４−ヒド
ロキシ−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−トリフルオロメ
チル−３−キノリンカルボキシアミド並びに酸及び塩基
によるその付加塩、２−［1,2−ビス（１−オキソプロ
ポキシ）−エチル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−チア
ゾリル）−８−トリフルオロメチル−３−キノリンカル
ボキシアミド並びに酸及び塩基によるその付加塩が挙げ
られる。
さらに本発明の主題は式（Ｉ）を有する化合物の製造方
法であり、この方法は式（II）： ［式中、Ｘ及びR4は上記の意味を有し、Ｒ′３は１〜４
個の炭素原子を有するアルキル基又はアリール基であ
り、Ｘ′はハロゲン原子である］の化合物を式（II
IA）： CH3−CONH−R1 （IIIA） ［式中、R1は上記の意味を有する］ の化合物と反応させて式（IV）： の化合物を得るか、又は 塩基の存在下で式（IIIB）： ［式中、R1は上記の意味を有しかつＲは１〜８個の炭素
原子を有するアルキル基である］ の化合物と反応させて式（Ａ）： の化合物を得、これを脱アルコキシカルボニル化して上
記式（IV）の化合物を得、この式（IV）を有する得られ
た化合物をアルカリ剤の存在下に環化して式（Ｖ）： の化合物を得、これを式（VI）： の化合物に変換させ、この式（VI）を有する化合物を、 ・酸加水分解により処理して式（Ｉ）においてＸ、R1及
びR4が上記の意味を有し、R2が水素原子でありかつR3が
１〜４個の炭素原子を有するアルキル基又はアリール基
である化合物を得、これを必要に応じ式（Ｉ）において
Ｘ、R1、R2及びR4が上記の意味を有しかつR3が水素原子
を示す化合物に変換させ、次いで所望に応じ一方若しく
は両方のヒドロキシル基をエーテル化し若しくはエステ
ル化して式（Ｉ）においてR2及び（若しくは）R3が同一
でも異なってもよく、それぞれ１〜４個の炭素原子を有
するアルキル基、アリール基若しくは上記−CO−R5基を
示す化合物を得、又は所望に応じ式（Ｉ）においてR2及
びR3が水素原子を示す化合物を酸試薬の存在下にアセト
ンで処理して対応のアセトニドを得るか、或いは ・式R5−COOH［R5は上記の意味を有する］の酸で処理し
て式（Ｉ）においてＸ、R1及びR4が上記の意味を有し、
R2が−CO−R5基を示しかつR3が１〜４個の炭素原子を有
するアルキル基又はアリール基を示す化合物を得、 このように得られた式（Ｉ）を有する化合物を所望に応
じ酸又は塩基の作用により塩に変換させることを特徴と
する。
法であり、この方法は式（II）： ［式中、Ｘ及びR4は上記の意味を有し、Ｒ′３は１〜４
個の炭素原子を有するアルキル基又はアリール基であ
り、Ｘ′はハロゲン原子である］の化合物を式（II
IA）： CH3−CONH−R1 （IIIA） ［式中、R1は上記の意味を有する］ の化合物と反応させて式（IV）： の化合物を得るか、又は 塩基の存在下で式（IIIB）： ［式中、R1は上記の意味を有しかつＲは１〜８個の炭素
原子を有するアルキル基である］ の化合物と反応させて式（Ａ）： の化合物を得、これを脱アルコキシカルボニル化して上
記式（IV）の化合物を得、この式（IV）を有する得られ
た化合物をアルカリ剤の存在下に環化して式（Ｖ）： の化合物を得、これを式（VI）： の化合物に変換させ、この式（VI）を有する化合物を、 ・酸加水分解により処理して式（Ｉ）においてＸ、R1及
びR4が上記の意味を有し、R2が水素原子でありかつR3が
１〜４個の炭素原子を有するアルキル基又はアリール基
である化合物を得、これを必要に応じ式（Ｉ）において
Ｘ、R1、R2及びR4が上記の意味を有しかつR3が水素原子
を示す化合物に変換させ、次いで所望に応じ一方若しく
は両方のヒドロキシル基をエーテル化し若しくはエステ
ル化して式（Ｉ）においてR2及び（若しくは）R3が同一
でも異なってもよく、それぞれ１〜４個の炭素原子を有
するアルキル基、アリール基若しくは上記−CO−R5基を
示す化合物を得、又は所望に応じ式（Ｉ）においてR2及
びR3が水素原子を示す化合物を酸試薬の存在下にアセト
ンで処理して対応のアセトニドを得るか、或いは ・式R5−COOH［R5は上記の意味を有する］の酸で処理し
て式（Ｉ）においてＸ、R1及びR4が上記の意味を有し、
R2が−CO−R5基を示しかつR3が１〜４個の炭素原子を有
するアルキル基又はアリール基を示す化合物を得、 このように得られた式（Ｉ）を有する化合物を所望に応
じ酸又は塩基の作用により塩に変換させることを特徴と
する。
本発明を操作するための好適条件において、上記方法は
次のように行なわれる： Ｘ′は式（II）を有する化合物において塩素原子であ
る。
次のように行なわれる： Ｘ′は式（II）を有する化合物において塩素原子であ
る。
式（II）を有する化合物と式（IIIA）を有する化合物と
の反応は有機リチウム化合物若しくはリチウムアミドの
存在下、たとえばブチル−リチウム若しくはリチウムジ
イソプロピルアミドの存在下で行なわれ、この反応は−
70℃程度の低温度で行なわれる。
の反応は有機リチウム化合物若しくはリチウムアミドの
存在下、たとえばブチル−リチウム若しくはリチウムジ
イソプロピルアミドの存在下で行なわれ、この反応は−
70℃程度の低温度で行なわれる。
式（II）を有する化合物を式（IIIB）を有する化合物と
反応させる場合、使用する塩基はたとえば水酸化ナトリ
ウムでありかつ反応は室温で行なわれる。
反応させる場合、使用する塩基はたとえば水酸化ナトリ
ウムでありかつ反応は室温で行なわれる。
この工程並びに式（Ａ）を有する化合物の脱アルコキシ
カルボニルに関する操作条件は、ヨーロッパ特許第0141
7213号公報に記載された条件と同様である。
カルボニルに関する操作条件は、ヨーロッパ特許第0141
7213号公報に記載された条件と同様である。
式（IV）を有する化合物の環化はアルカリ剤、たとえば
水素化物又はアルカリ炭酸塩若しくはアミンの存在下、
たとえば次のものの存在下で行なわれる：水酸化ナトリ
ウム、炭酸ナトリウム若しくはカリウム、ピペリジン、
４−アミノピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリエ
チルアミン、1,5−ジアザビシクロ［4,3,0］ノン−５−
エン、1,4−ジアザビシクロ［2,2,2］オクタン又は1,5
−ジアザビシクロ［5,4,0］ウンデセ−５−エン。
水素化物又はアルカリ炭酸塩若しくはアミンの存在下、
たとえば次のものの存在下で行なわれる：水酸化ナトリ
ウム、炭酸ナトリウム若しくはカリウム、ピペリジン、
４−アミノピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリエ
チルアミン、1,5−ジアザビシクロ［4,3,0］ノン−５−
エン、1,4−ジアザビシクロ［2,2,2］オクタン又は1,5
−ジアザビシクロ［5,4,0］ウンデセ−５−エン。
この環化は好ましくはテトラヒドロフランである溶剤の
存在下に行なわれるが、たとえばジメチルホルムアミ
ド、ベンゼン若しくはトルエンのような他の溶剤も使用
することができる。
存在下に行なわれるが、たとえばジメチルホルムアミ
ド、ベンゼン若しくはトルエンのような他の溶剤も使用
することができる。
式（VI）を有する化合物の酸加水分解は好ましくは塩酸
で行なわれるが、たとえば硫酸のような他の酸も使用す
ることができる。
で行なわれるが、たとえば硫酸のような他の酸も使用す
ることができる。
R3が１〜４個の炭素原子を有するアルキル基又はアリー
ル基である式（Ｉ）の化合物からR3が水素原子を示す式
（Ｉ）の化合物への変換は、たとえば沃化トリメチルシ
ラン又は三臭化硼素の存在下で行なうことができる。
ル基である式（Ｉ）の化合物からR3が水素原子を示す式
（Ｉ）の化合物への変換は、たとえば沃化トリメチルシ
ラン又は三臭化硼素の存在下で行なうことができる。
操作はたとえばアセトニトリル又は塩化メチレンのよう
な溶剤中で行なうことができる。
な溶剤中で行なうことができる。
１個もしくは２個のヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の
化合物のエーテル化若しくはエステル化反応は常法によ
り行なわれる。
化合物のエーテル化若しくはエステル化反応は常法によ
り行なわれる。
アセトニドを生成させる際に反応させる酸試薬は、たと
えばパラトルエンスルホン酸である。
えばパラトルエンスルホン酸である。
さらに本発明は、上記式（Ｉ）を有する化合物の他の製
造方法にも関するものであり、この方法は式（IIA）： ［式中、R4は上記の意味を有する］ の化合物を式（IIIA）： CH3−CONH−R1 （IIIA） ［式中、R1は上記の意味を有する］ の化合物を作用にかけて式（IVA）： の化合物を得、これをアルカリ剤の存在下に環化させて
式（VA）： の化合物を得、式（Ｉ）においてＸ、R1及びR4が上記の
意味を有しかつR2及びR3が水素原子を示す化合物に変換
させ、式（Ｉ）を有するこの化合物のヒドロキシル基の
一方若しくは両方を必要に応じエーテル化し若しくはエ
ステル化して式（Ｉ）においてR2及び（若しくは）R3が
１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基若
しくは上記−CO−R5基のいずれかを示す化合物を得、又
は式（Ｉ）においてR2及びR3が水素原子を示す化合物を
所望に応じ酸試薬の存在下にアセトンで処理して対応の
アセトニドを得、次いで必要に応じ式（Ｉ）を有する化
合物を酸又は塩基の作用により塩に変換することを特徴
とする。
造方法にも関するものであり、この方法は式（IIA）： ［式中、R4は上記の意味を有する］ の化合物を式（IIIA）： CH3−CONH−R1 （IIIA） ［式中、R1は上記の意味を有する］ の化合物を作用にかけて式（IVA）： の化合物を得、これをアルカリ剤の存在下に環化させて
式（VA）： の化合物を得、式（Ｉ）においてＸ、R1及びR4が上記の
意味を有しかつR2及びR3が水素原子を示す化合物に変換
させ、式（Ｉ）を有するこの化合物のヒドロキシル基の
一方若しくは両方を必要に応じエーテル化し若しくはエ
ステル化して式（Ｉ）においてR2及び（若しくは）R3が
１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基若
しくは上記−CO−R5基のいずれかを示す化合物を得、又
は式（Ｉ）においてR2及びR3が水素原子を示す化合物を
所望に応じ酸試薬の存在下にアセトンで処理して対応の
アセトニドを得、次いで必要に応じ式（Ｉ）を有する化
合物を酸又は塩基の作用により塩に変換することを特徴
とする。
式（IIA）を有する化合物から式（IVA）を有する化合物
への変換、次いでこれから式（VA）を有する化合物への
環化は、本発明の第１の方法につき上記したと同じ好適
条件下で行なわれる。
への変換、次いでこれから式（VA）を有する化合物への
環化は、本発明の第１の方法につき上記したと同じ好適
条件下で行なわれる。
式（VA）を有する化合物から式（Ｉ）を有するジヒドロ
キシル化した化合物への変換は、好ましくは過マンガン
酸カリウムの作用によりトリエチルベンジルアンモニウ
ムクロライドの存在下で行なわれる。
キシル化した化合物への変換は、好ましくは過マンガン
酸カリウムの作用によりトリエチルベンジルアンモニウ
ムクロライドの存在下で行なわれる。
式（Ｉ）を有する化合物の一方若しくは両方のヒドロキ
シル基のエーテル化若しくはエステル化は常法により行
なわれる。
シル基のエーテル化若しくはエステル化は常法により行
なわれる。
アセトニドを生成させる際に反応させる酸試薬は、たと
えば上記したようなパラトルエンスルホン酸である。
えば上記したようなパラトルエンスルホン酸である。
上記式（Ｉ）を有する化合物並びに酸及び塩基によるそ
の付加塩は、有用な薬理学的性質を示す。これらは鎮痛
性及び坑炎症性を有し、これらは慢性炎症の場合に極め
て活性である。
の付加塩は、有用な薬理学的性質を示す。これらは鎮痛
性及び坑炎症性を有し、これらは慢性炎症の場合に極め
て活性である。
これらの性質はその治療用途を合理化し、したがって本
発明の主題は、さらに薬物としての式（Ｉ）を有する化
合物並びにその酸及び塩基との医薬上許容しうる付加塩
である。
発明の主題は、さらに薬物としての式（Ｉ）を有する化
合物並びにその酸及び塩基との医薬上許容しうる付加塩
である。
特に本発明の主題は薬物としての ２−（1,2−ジヒドロキシ−エチル）−４−ヒドロキシ
−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−トリフルオロメチル−
３−キノリンカルボキシアミド並びに酸及び塩基による
その医薬上許容しうる付加塩、 ２−（1,2−ジヒドロキシ−プロピル）−４−ヒドロキ
シ−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−トリフルオロメチル
−３−キノリンカルボキシアミド並びに酸及び塩基によ
るその医薬上許容しうる付加塩、 ２−［1,2−ビス（１−オキソプロポキシ）−エチル］
−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−トリ
フルオロメチル−３−キノリンカルボキシアミド並びに
酸及び塩基によるその医薬上許容しうる付加塩である。
−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−トリフルオロメチル−
３−キノリンカルボキシアミド並びに酸及び塩基による
その医薬上許容しうる付加塩、 ２−（1,2−ジヒドロキシ−プロピル）−４−ヒドロキ
シ−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−トリフルオロメチル
−３−キノリンカルボキシアミド並びに酸及び塩基によ
るその医薬上許容しうる付加塩、 ２−［1,2−ビス（１−オキソプロポキシ）−エチル］
−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−トリ
フルオロメチル−３−キノリンカルボキシアミド並びに
酸及び塩基によるその医薬上許容しうる付加塩である。
本発明の主題である薬物は、たとえば骨関節炎、各種の
膠原症（腱炎など）、リューマチ病（リューマチ性多発
関節炎、強直性脊椎関節炎）などの変性炎症病の治療、
並びにたとえば播種状紅斑狼瘡、糸球状ネフローゼ、多
発性硬化症など自己免疫性に関する他の病気の治療に推
奨することができる。
膠原症（腱炎など）、リューマチ病（リューマチ性多発
関節炎、強直性脊椎関節炎）などの変性炎症病の治療、
並びにたとえば播種状紅斑狼瘡、糸球状ネフローゼ、多
発性硬化症など自己免疫性に関する他の病気の治療に推
奨することができる。
さらに、本発明の主題である薬物は筋肉痛、神経痛又は
関節痛、歯痛、片頭痛、帯状疱疹などの治療、並びに感
染状態及び発熱状態における補助治療に使用することも
できる。
関節痛、歯痛、片頭痛、帯状疱疹などの治療、並びに感
染状態及び発熱状態における補助治療に使用することも
できる。
本発明は、上記薬物を活性成分として含有する医薬組成
物にも拡大される。
物にも拡大される。
これらの医薬組成物は、経口ルート又は経腸ルート、非
経口ルート又は皮膚及び粘膜に局部塗布する局部ルート
によって投与することができる。
経口ルート又は皮膚及び粘膜に局部塗布する局部ルート
によって投与することができる。
これら組成物は固体若しくは液体とすることができ、人
間医薬として現在使用されている医薬形態、たとえば普
通錠、糖衣錠、カプセル、顆粒、座薬、注射製剤、軟
膏、クリーム、ゲル及びエアロゾル製剤とすることがで
き、これらは常法により製造される。活性成分は、これ
ら医薬組成物に通常使用される賦形薬、たとえばタル
ク、アラビヤゴム、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシ
ウム、ココア脂、水性若しくは非水性ベヒクル、動物性
若しくは植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコ
ール類、各種の湿潤剤、分散剤若しくは乳化剤及び保存
料と共に配合することができる。
間医薬として現在使用されている医薬形態、たとえば普
通錠、糖衣錠、カプセル、顆粒、座薬、注射製剤、軟
膏、クリーム、ゲル及びエアロゾル製剤とすることがで
き、これらは常法により製造される。活性成分は、これ
ら医薬組成物に通常使用される賦形薬、たとえばタル
ク、アラビヤゴム、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシ
ウム、ココア脂、水性若しくは非水性ベヒクル、動物性
若しくは植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコ
ール類、各種の湿潤剤、分散剤若しくは乳化剤及び保存
料と共に配合することができる。
特に投薬は投与ルート、処置する症状及び関与する患者
に応じて変化する。
に応じて変化する。
たとえば、大人の場合、経口ルートにより毎日活性成分
20mg/2gの範囲で変化することができる。
20mg/2gの範囲で変化することができる。
式（II）及び（IIA）を有する化合物は、ヨーロッバ特
許第40573号公報に記載された方法により製造すること
ができる。
許第40573号公報に記載された方法により製造すること
ができる。
式（II）、（IIA）、（IV）、（IVA）、（Ｖ）、
（VA）、（Ａ）、及び（VI）を有する化合物は新規な化
合物である。
（VA）、（Ａ）、及び（VI）を有する化合物は新規な化
合物である。
以下、実施例により本発明を説明するが、これらのみに
限定されない。
限定されない。
実施例 1:4−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシ−２
−メトキシ−エチル）−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−
（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボキシアミ
ド 工程A:2−［（２−クロル−３−メトキシ−１−オキソ
プロピル）アミノ］β−オキソ−Ｎ−（２−チアゾリ
ル）−３−トリフルオロメチルベンゼンプロパンアミ
ド。
−メトキシ−エチル）−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−
（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボキシアミ
ド 工程A:2−［（２−クロル−３−メトキシ−１−オキソ
プロピル）アミノ］β−オキソ−Ｎ−（２−チアゾリ
ル）−３−トリフルオロメチルベンゼンプロパンアミ
ド。
０℃にて、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液350m
lをテトラヒドロフラン1100ml中の２−アセチルアミノ
チアゾール34gの懸濁物へ導入した。これを−70/75℃ま
で冷却した後これにテトラヒドロフラン250ml中の２−
（１−クロル−２−メトキシエチル）−８−トリフルオ
ロメチル−４−Ｈ−3,1−ベンゾキサジン−４−オン
［２−クロル−３−メトキシプロパン酸（ケミカル・ベ
リヒテ、92巻、第1081−７頁（1959）及び２−アミノ−
３−トリフルオロメチル安息香酸から出発して、ヨーロ
ッパ特許第40573号の実施例12における工程Ａと同様に
製造した化合物］36.78gの溶液を添加した。
lをテトラヒドロフラン1100ml中の２−アセチルアミノ
チアゾール34gの懸濁物へ導入した。これを−70/75℃ま
で冷却した後これにテトラヒドロフラン250ml中の２−
（１−クロル−２−メトキシエチル）−８−トリフルオ
ロメチル−４−Ｈ−3,1−ベンゾキサジン−４−オン
［２−クロル−３−メトキシプロパン酸（ケミカル・ベ
リヒテ、92巻、第1081−７頁（1959）及び２−アミノ−
３−トリフルオロメチル安息香酸から出発して、ヨーロ
ッパ特許第40573号の実施例12における工程Ａと同様に
製造した化合物］36.78gの溶液を添加した。
得られた溶液を塩酸の水溶液中に注ぎ入れ、かつエーテ
ルで抽出した。抽出物をＮ塩酸及び次いで水により洗浄
し、脱水しかつ減圧下で濃縮した。
ルで抽出した。抽出物をＮ塩酸及び次いで水により洗浄
し、脱水しかつ減圧下で濃縮した。
残留物をエーテル中でトリチル化し、分離し、エーテル
で洗浄し、減圧下で乾燥させて求める生成物33.35gを得
た。融点190℃。
で洗浄し、減圧下で乾燥させて求める生成物33.35gを得
た。融点190℃。
分析:C17H15N3O4F3SCl:449.845 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｆ％ Cl％ Ｓ％ 計算値：45.39 3.36 9.34 12.67 7.88 7.13 実測値：45.6 3.4 9.0 12.4 7.8 7.1 工程B:2−（１−クロル−２−メトキシエチル）−４−
ヒドロキシＮ−（２−チアゾリル）−８−トリフルオロ
メチル−３−キノリンカルボキシアミド。
ヒドロキシＮ−（２−チアゾリル）−８−トリフルオロ
メチル−３−キノリンカルボキシアミド。
工程Ａからの生成物33.35gとジメチルアミノピリジン10
gとをテトラヒドロフラン300ml中にて還流下に30分間加
熱した。
gとをテトラヒドロフラン300ml中にて還流下に30分間加
熱した。
室温まで冷却した後、これを水と2N塩酸との混合物中へ
注ぎ入れかつ酢酸エチルで抽出した。抽出物を洗浄し、
脱水し、かつ減圧下で濃縮した。残留物をエーテル中で
トリチル化し、次いで分離し、洗浄し、60℃にて減圧下
に乾燥させて求める生成物28.2gを得た。融点186℃。
注ぎ入れかつ酢酸エチルで抽出した。抽出物を洗浄し、
脱水し、かつ減圧下で濃縮した。残留物をエーテル中で
トリチル化し、次いで分離し、洗浄し、60℃にて減圧下
に乾燥させて求める生成物28.2gを得た。融点186℃。
工程C:1,3−ジヒドロ−３−（メトキシメチル）−１−
［（２−チアゾリル）−イミノ］−５−トリフルオロメ
チルフロ［3,4,b］キノリン−９−オール。
［（２−チアゾリル）−イミノ］−５−トリフルオロメ
チルフロ［3,4,b］キノリン−９−オール。
工程Ｂからの生成物23.9gとカリウムｔ−ブチラート7.7
gとをジオキサン550ml中にて30分間還流させた。ジオキ
サンを減圧除去し、残留物を水と2N塩酸との混合物に溶
解させ、そして不溶物質を酢酸エチルとテトラヒドロフ
ランとの混合物（80/20）で抽出した。有機相を水洗し
かつ水相を合した。
gとをジオキサン550ml中にて30分間還流させた。ジオキ
サンを減圧除去し、残留物を水と2N塩酸との混合物に溶
解させ、そして不溶物質を酢酸エチルとテトラヒドロフ
ランとの混合物（80/20）で抽出した。有機相を水洗し
かつ水相を合した。
水相を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を添加して中和
し、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を水洗し、脱
水しかつ減圧下で濃縮した。22gの求める生成物が得ら
れた。
し、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を水洗し、脱
水しかつ減圧下で濃縮した。22gの求める生成物が得ら
れた。
工程D:4−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシ−２−メ
トキシエチル）−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−（トリ
フルオロメチル）−３−キノリンカルボキシアミド。
トキシエチル）−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−（トリ
フルオロメチル）−３−キノリンカルボキシアミド。
工程Ｃからの生成物22gと水70mlと濃塩酸130mlとを含有
する溶液を室温にて16時間攪拌した。
する溶液を室温にて16時間攪拌した。
生じた沈澱物を分離しかつ水洗し、次いで200mlの水中
に溶解させかつ酢酸エチルとテトラヒドロフランとの混
合物（50/50）で抽出した。有機相を水洗し、脱水しか
つ減圧下で濃縮して15gの生成物を得、これをシリカ上
でのクロマトグラフィーにより加圧下で精製した（溶出
剤：酢酸エチル）。12.5gの生成物が得られ、これをエ
ーテル中でトリチル化し、分離し、エーテルで洗浄しか
つ減圧下で100℃にて乾燥させた。
に溶解させかつ酢酸エチルとテトラヒドロフランとの混
合物（50/50）で抽出した。有機相を水洗し、脱水しか
つ減圧下で濃縮して15gの生成物を得、これをシリカ上
でのクロマトグラフィーにより加圧下で精製した（溶出
剤：酢酸エチル）。12.5gの生成物が得られ、これをエ
ーテル中でトリチル化し、分離し、エーテルで洗浄しか
つ減圧下で100℃にて乾燥させた。
11.83gの求める生成物が得られ、これは216〜218℃で溶
融する。
融する。
分析:C17H14O4N3F3S:413.384 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｆ％ Ｓ％ 計算値：49.39 3.41 10.16 13.76 7.76 実測値：49.5 3.4 10.2 13.9. 7.7 実施例 2:2−（1,2−ジヒドロキシエチル）−４−ヒド
ロキシ−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−トリフルオロメ
チル−３−キノリンカルボキシアミド 不活性雰囲気下に、6.7mlの沃素化トリメチルシラン
を、実施例１からの生成物6.5gとアセトニトリル120ml
とを含有する混合物中へゆっくり導入した。室温にて16
時間攪拌した後、混合物を400mlの水に注ぎ入れ、これ
に50mlの重硫酸ナトリウムを加えた。
ロキシ−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−トリフルオロメ
チル−３−キノリンカルボキシアミド 不活性雰囲気下に、6.7mlの沃素化トリメチルシラン
を、実施例１からの生成物6.5gとアセトニトリル120ml
とを含有する混合物中へゆっくり導入した。室温にて16
時間攪拌した後、混合物を400mlの水に注ぎ入れ、これ
に50mlの重硫酸ナトリウムを加えた。
得られた懸濁物を室温にて45分間攪拌し、100mlのエチ
ルエーテルを加え、さらに30分間攪拌した。分離し、水
洗しかつ75℃にて減圧下に16時間乾燥させて後5.9gの生
成物が得られ、これを75mlのジメチルホルムアミドに溶
解させ、次いで濾過した。濾液にエーテルを加え、次い
で冷却し、得られた結晶を分離し、エーテルで洗浄しか
つ120℃にて減圧下に乾燥させた。4.86gの求める生成物
が得られ、これは225℃にて溶融する。
ルエーテルを加え、さらに30分間攪拌した。分離し、水
洗しかつ75℃にて減圧下に16時間乾燥させて後5.9gの生
成物が得られ、これを75mlのジメチルホルムアミドに溶
解させ、次いで濾過した。濾液にエーテルを加え、次い
で冷却し、得られた結晶を分離し、エーテルで洗浄しか
つ120℃にて減圧下に乾燥させた。4.86gの求める生成物
が得られ、これは225℃にて溶融する。
分析:C16H12N3F3O4S:399.356 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｆ％ Ｓ％ 計算値：48.12 3.03 10.52 14.27 8.03 実測値：48.0 3.0 10.4 14.1 8.0 実施例 3:2−（1,2−ジヒドロキシプロピル）−４−ヒ
ドロキシ−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−トリフルオロ
メチル−３−キノリンカルボキシアミド 工程A:β−オキソ−２−［（１−オキソ−２−ブテニ
ル）−アミノ］−Ｎ−（２−チアゾリル）−３−トリフ
ルオロメチルベンゼンプロパンアミド。
ドロキシ−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−トリフルオロ
メチル−３−キノリンカルボキシアミド 工程A:β−オキソ−２−［（１−オキソ−２−ブテニ
ル）−アミノ］−Ｎ−（２−チアゾリル）−３−トリフ
ルオロメチルベンゼンプロパンアミド。
19.44gの２−アセチルアミノチアゾールと17.3gの２−
（１−プロペニル）−８−トリフルオロメチル−４−Ｈ
−3,1−ベンゾキサジン−４−オンとから出発し、実施
例１の工程Ａと同様に操作を行なった。この化合物は２
−アミノ−トリフルオロメチル安息香酸と塩化クロトニ
ルとから出発し、ヨーロッパ特許第40,573号の実施例12
の工程Ａと同様に作成した。
（１−プロペニル）−８−トリフルオロメチル−４−Ｈ
−3,1−ベンゾキサジン−４−オンとから出発し、実施
例１の工程Ａと同様に操作を行なった。この化合物は２
−アミノ−トリフルオロメチル安息香酸と塩化クロトニ
ルとから出発し、ヨーロッパ特許第40,573号の実施例12
の工程Ａと同様に作成した。
19.03gの求める生成物が得られ、これは206〜208℃で溶
融する。
融する。
工程B:4−ヒドロキシ−２−（１−プロペニル）−Ｎ−
（２−チアゾリル）−８−トリフルオロメチル−３−キ
ノリンカルボキシアミド。
（２−チアゾリル）−８−トリフルオロメチル−３−キ
ノリンカルボキシアミド。
ジメチルアセタミド175mlにおける工程Ａからの生成物1
7.5gの溶液を、油中に50％で分散させた2.11gの水素化
ナトリウムとジメチルアセタミド100mlとを含有する混
合物へ加えた。全体を120℃まで加熱し、かつこの温度
に30分間保った。
7.5gの溶液を、油中に50％で分散させた2.11gの水素化
ナトリウムとジメチルアセタミド100mlとを含有する混
合物へ加えた。全体を120℃まで加熱し、かつこの温度
に30分間保った。
溶液を冷却し、次いで水と2N塩酸との混合物に注ぎ入れ
た。得られた沈澱物を分離し、水洗しかつ80℃にて減圧
下に乾燥させて16.7gの求める生成物を得た。これは265
℃にて溶融する。
た。得られた沈澱物を分離し、水洗しかつ80℃にて減圧
下に乾燥させて16.7gの求める生成物を得た。これは265
℃にて溶融する。
工程C:2−（1,2−ジヒドロキシプロピル）−４−ヒドロ
キシ−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−トリフルオロメチ
ル−３−キノリンカルボキシアミド。
キシ−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−トリフルオロメチ
ル−３−キノリンカルボキシアミド。
塩化メチレン300ml中の工程Ｂからの生成物12.2gとメチ
ルベンジルアンモニウムクロライド9.16gと過マンガン
酸カリウム6.32gとを含有する混合物を０℃にて１時間
攪拌した。
ルベンジルアンモニウムクロライド9.16gと過マンガン
酸カリウム6.32gとを含有する混合物を０℃にて１時間
攪拌した。
水150ml及び次いで重亜硫酸ナトリウムの溶液150mlとを
加えた。得られた不溶物質を分離し、水洗しかつテトラ
ヒドロフラン中に部分溶解させた。
加えた。得られた不溶物質を分離し、水洗しかつテトラ
ヒドロフラン中に部分溶解させた。
有機溶液を脱水しかつ減圧下で濃縮して5.8gの粗生成物
を得、これを温ジメチルホルムアミドに溶解させた。得
られた溶液を濾過しかつ約40mlまで濃縮し、次いで60ml
のエチルエーテルを加えた。冷却後、得られた結晶を分
離し、エーテルで洗浄し、100℃にて減圧下に乾燥しか
つ得られた生成物をテトラヒドロフラン中に溶解させ
た。
を得、これを温ジメチルホルムアミドに溶解させた。得
られた溶液を濾過しかつ約40mlまで濃縮し、次いで60ml
のエチルエーテルを加えた。冷却後、得られた結晶を分
離し、エーテルで洗浄し、100℃にて減圧下に乾燥しか
つ得られた生成物をテトラヒドロフラン中に溶解させ
た。
溶液を濾過し、減圧下で濃縮しかつ残留物を酢酸エチル
中でトリチル化し、次いで分離し、洗浄し、100℃にて
減圧下に乾燥させて3.04gの求める生成物を得た。これ
は275℃で溶融する。
中でトリチル化し、次いで分離し、洗浄し、100℃にて
減圧下に乾燥させて3.04gの求める生成物を得た。これ
は275℃で溶融する。
分析:C17H14N3O4F3S:413.384 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｆ％ Ｓ％ 計算値：49.39 3.41 10.16 13.79 7.76 実測値：49.3 3.3 10.1 14.1 7.8 実施例 4:2−［1,2−ビス（１−オキソプロポキシ）エ
チル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−チアゾリル）−８
−トリフルオロメチル−３−キノリンカルボキシアミド 20℃にて、実施例２で得られた生成物2.15gと塩化メチ
レン70mlとプロピオン酸0.96mlとを混合した。５分間
後、2.9gのジシクロヘキシルジカルボジイミド及び次い
で2.4gのジメチルアミノピリジンを加え、全体を攪拌下
に1.5時間保ち、次いで濾過した。濾液を炭酸ナトリウ
ムの飽和水溶液、塩酸の水溶液、次いで水により洗浄し
た。乾燥しかつ蒸発乾固させた後の残留物をアセトニト
リルから再結晶化させた。1.34gの求める生成物が得ら
れた。融点206℃。
チル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−チアゾリル）−８
−トリフルオロメチル−３−キノリンカルボキシアミド 20℃にて、実施例２で得られた生成物2.15gと塩化メチ
レン70mlとプロピオン酸0.96mlとを混合した。５分間
後、2.9gのジシクロヘキシルジカルボジイミド及び次い
で2.4gのジメチルアミノピリジンを加え、全体を攪拌下
に1.5時間保ち、次いで濾過した。濾液を炭酸ナトリウ
ムの飽和水溶液、塩酸の水溶液、次いで水により洗浄し
た。乾燥しかつ蒸発乾固させた後の残留物をアセトニト
リルから再結晶化させた。1.34gの求める生成物が得ら
れた。融点206℃。
分析:C22H20F3N3O6S:511.179 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｆ％ 計算値：51.66 3.94 8.22 6.27 11.14 実測値：51.7 3.9 8.1 6.2 11.1 実施例 5:2−［２−メトキシ−１−（１−オキソプロ
ポキシ）エチル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−チアゾ
リル）−８−トリフルオロメチル−３−キノリンカルボ
キシアミド 出発時に実施例１で得た生成物2gとプロピオン酸0.4ml
とジシクロヘキシルカルボジイミド1.2gとジメチルアミ
ノピリジン0.3gとを使用して、実施例４に記載したと同
様に操作を行なった。酢酸エチルから再結晶化させた
後、1gの求める生成物が得られた。m.p.＝190℃。
ポキシ）エチル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−チアゾ
リル）−８−トリフルオロメチル−３−キノリンカルボ
キシアミド 出発時に実施例１で得た生成物2gとプロピオン酸0.4ml
とジシクロヘキシルカルボジイミド1.2gとジメチルアミ
ノピリジン0.3gとを使用して、実施例４に記載したと同
様に操作を行なった。酢酸エチルから再結晶化させた
後、1gの求める生成物が得られた。m.p.＝190℃。
分析:C20H18F3N3O5S:469.442 Ｃ％ Ｈ％ Ｆ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値：51.17 3.87 12.14 8.95 6.83 実測値：51.5 4.0 11.9 8.9 6.5 実施例 6:2−［1,2（ジベンゾイルオキシ）エチル］−
４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−トリフ
ルオロメチル−３−キノリンカルボキシアミド 出発時に実施例２で得られた生成物0.5gと安息香酸0.37
gとジシクロヘキシルカルボジイミド0.67gとジメチルア
ミノピリジン0.075gとを用いて、実施例４に記載したと
同様な方法で操作を行なった。0.8gの粗生成物が得ら
れ、これを15mlのテトラヒドロフラン中に溶解させ、こ
れにエタノール中の5.7N塩酸溶液0.3mlを加えた。生成
した結晶を分離し、酢酸エチルと水との混合物に溶解さ
せ、次いで酢酸エチルで抽出し、脱水しかつ濃縮乾固さ
せた。残留物をテトラヒドロフラン中に溶解させ、エチ
ルエーテルを加え、次いで０℃まで２時間冷却した。結
晶を分離しかつ乾燥させて、0.33gの求める生成物を得
た。m.p.＝240℃。
４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−トリフ
ルオロメチル−３−キノリンカルボキシアミド 出発時に実施例２で得られた生成物0.5gと安息香酸0.37
gとジシクロヘキシルカルボジイミド0.67gとジメチルア
ミノピリジン0.075gとを用いて、実施例４に記載したと
同様な方法で操作を行なった。0.8gの粗生成物が得ら
れ、これを15mlのテトラヒドロフラン中に溶解させ、こ
れにエタノール中の5.7N塩酸溶液0.3mlを加えた。生成
した結晶を分離し、酢酸エチルと水との混合物に溶解さ
せ、次いで酢酸エチルで抽出し、脱水しかつ濃縮乾固さ
せた。残留物をテトラヒドロフラン中に溶解させ、エチ
ルエーテルを加え、次いで０℃まで２時間冷却した。結
晶を分離しかつ乾燥させて、0.33gの求める生成物を得
た。m.p.＝240℃。
分析:C30H20F3N3O6S:607.658 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｆ％ Ｓ％ 計算値：59.31 3.32 6.91 9.38 5.28 実測値：59.2 3.2 6.9 9.6 5.4 実施例 7:2−［1,2（ジアセチルオキシ）エチル］−４
−ヒドロキシ−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−トリフル
オロメチル−３−キノリンカルボキシアミド 出発時に実施例２で得られた生成物2gと酢酸0.7mlとジ
シクロヘキシルカルボジイミド2.7gとジメチルアミノピ
リジン0.3gとを使用して、実施例４に記載したと同様に
操作を行なった。0.9gの粗生成物が得られ、これは少量
のジシクロヘキシル尿素を含有し、これをテトラヒドロ
フランでの洗浄、ジメチルホルムアミドからの再結晶、
次いでテトラヒドロフラン中での塩酸塩の生成によって
除去し、これにエタノール中の塩酸溶液を加えた。酢酸
から再結晶化させた後、0.38gの求める生成物が得られ
た。m.p.＝270℃。
−ヒドロキシ−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−トリフル
オロメチル−３−キノリンカルボキシアミド 出発時に実施例２で得られた生成物2gと酢酸0.7mlとジ
シクロヘキシルカルボジイミド2.7gとジメチルアミノピ
リジン0.3gとを使用して、実施例４に記載したと同様に
操作を行なった。0.9gの粗生成物が得られ、これは少量
のジシクロヘキシル尿素を含有し、これをテトラヒドロ
フランでの洗浄、ジメチルホルムアミドからの再結晶、
次いでテトラヒドロフラン中での塩酸塩の生成によって
除去し、これにエタノール中の塩酸溶液を加えた。酢酸
から再結晶化させた後、0.38gの求める生成物が得られ
た。m.p.＝270℃。
分析:C20H16F3N3O6S:483.432 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｆ％ Ｓ％ 計算値：49.69 3.34 8.69 11.79 6.63 実測値：49.4 3.2 8.4 11.9 6.8 実施例 8:2−（2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−
４−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−チアゾリル）
−８−トリフルオロメチル−３−キノリンカルボキシア
ミド 実施例２で得られた生成物3gをアセトン80ml中に懸濁さ
せ、かつ還流させた。0.3gのパラトルエンスルホン酸を
加え、全体を５時間還流させた。20℃まで冷却した後、
生成した結晶を分離し、減圧下で乾燥させ、次いでテト
ラヒドロフラン100ml中にこれを40℃まで加温すること
により溶解させた。濾過し、半分の容積まで濃縮し、20
℃まで冷却しかつエチルエーテルを加えた後、結晶を分
離し、エチルエーテルで洗浄しかつ乾燥させた。1.2gの
求める生成物が得られた。m.p.＝250℃。
４−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−チアゾリル）
−８−トリフルオロメチル−３−キノリンカルボキシア
ミド 実施例２で得られた生成物3gをアセトン80ml中に懸濁さ
せ、かつ還流させた。0.3gのパラトルエンスルホン酸を
加え、全体を５時間還流させた。20℃まで冷却した後、
生成した結晶を分離し、減圧下で乾燥させ、次いでテト
ラヒドロフラン100ml中にこれを40℃まで加温すること
により溶解させた。濾過し、半分の容積まで濃縮し、20
℃まで冷却しかつエチルエーテルを加えた後、結晶を分
離し、エチルエーテルで洗浄しかつ乾燥させた。1.2gの
求める生成物が得られた。m.p.＝250℃。
分析:C19H16F3N3O4S:439.417 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｆ％ Ｓ％ 計算値：51.94 3.67 9.56 12.97 7.30 実測値：51.8 3.5 9.4 12.8 7.1 実施例 9:4−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシ−２
−メトキシエチル）−Ｎ−（２−チアゾリル）−７−ク
ロル−３−キノリンカルボキシアミド 工程A:2−［（２−クロル−３−メトキシ−１−オキソ
プロピル）アミノ］β−オキソ−Ｎ−（２−チアゾリ
ル）−４−クロルベンゼンプロパンアミド。
−メトキシエチル）−Ｎ−（２−チアゾリル）−７−ク
ロル−３−キノリンカルボキシアミド 工程A:2−［（２−クロル−３−メトキシ−１−オキソ
プロピル）アミノ］β−オキソ−Ｎ−（２−チアゾリ
ル）−４−クロルベンゼンプロパンアミド。
出発時に２−（１−クロル−２−メトキシエチル）−７
−クロル−4H−3,1−ベンゾキサジン−４−オン［２−
クロル−３−メトキシプロパン酸及び２−アミノ−４−
クロル安息香酸から出発し、ヨーロッパ特許出願第4057
3号の実施例12の工程Ａに記載したように製造した化合
物、m.p.82℃］を使用し、実施例１の工程Ａに記載した
と同様な方法で操作を行なった。180℃で溶融する求め
る生成物が76％の収率で得られた。
−クロル−4H−3,1−ベンゾキサジン−４−オン［２−
クロル−３−メトキシプロパン酸及び２−アミノ−４−
クロル安息香酸から出発し、ヨーロッパ特許出願第4057
3号の実施例12の工程Ａに記載したように製造した化合
物、m.p.82℃］を使用し、実施例１の工程Ａに記載した
と同様な方法で操作を行なった。180℃で溶融する求め
る生成物が76％の収率で得られた。
工程B:2−（１−クロル−２−メトキシエチル）−４−
ヒドロキシ−Ｎ−（２−チアゾリル）−７−クロル−３
−キノリンカルボキシアミド。
ヒドロキシ−Ｎ−（２−チアゾリル）−７−クロル−３
−キノリンカルボキシアミド。
実施例１の工程Ｂに記載したと同様な方法で操作を行な
った。この生成物を、単離することなく次の工程に使用
した。
った。この生成物を、単離することなく次の工程に使用
した。
工程C:1,3−ジヒドロ−３−（メトキシメチル）−１−
［（２−チアゾリル）イミノ］−６−クロルフロ］−3,
4−ｂ［キノリン−９−オール］。
［（２−チアゾリル）イミノ］−６−クロルフロ］−3,
4−ｂ［キノリン−９−オール］。
実施例１の工程Ｃに記載したと同様に操作を行なった
が、ただし上記工程Ｄのキノリンを中間的に単離するこ
となくかつテトラヒドロフランの還流下に24時間操作し
た。求める生成物が65％の収率で得られた。m.p.＞270
℃。
が、ただし上記工程Ｄのキノリンを中間的に単離するこ
となくかつテトラヒドロフランの還流下に24時間操作し
た。求める生成物が65％の収率で得られた。m.p.＞270
℃。
工程D:4−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシ−２−メ
トキシエチル）−Ｎ−（２−チアゾリル）−７−クロル
−３−キノリンカルボキシアミド。
トキシエチル）−Ｎ−（２−チアゾリル）−７−クロル
−３−キノリンカルボキシアミド。
実施例１の工程Ｄに記載したと同様に操作を行ない、6N
塩酸中で攪拌下に37時間維持した。求める生成物が得ら
れた。m.p.＞270℃。
塩酸中で攪拌下に37時間維持した。求める生成物が得ら
れた。m.p.＞270℃。
実施例 10:2−（1,2−ジヒドロキシエチル）−４−ヒ
ドロキシ−Ｎ−（２−チアゾリル）−７−クロル−３−
キノリンカルボキシアミド 医薬組成物の例： 実施例 11: 次の処方に対応する錠剤を作成した： 実施例２の化合物 ……… 50mg 右量に仕上げる錠剤に足る量の賦形薬 …350mg （賦形薬の詳細：乳糖、タルク、アミドン、ステアリン
酸マグネシウム） 薬理学的検討 坑炎症活性：アジュバントによる慢性関節炎（予防処
置） ラットの後足におけるフロインド型のアジョバイトの注
射はこの足に一次炎症病巣を急速に出現させ、次いで13
〜15日間の潜伏期間の後、特に他方の後足に影響する二
次関節炎が発生した。この試験は42〜50日齢の雄ラット
につき行ない、これらラットには0.1mlの「フロイン
ド」型アジュバント（1ml当り6mgの死滅したミコバクテ
リウム・ブチリクムのワセリン油中における懸濁物）を
足底内に注射した。
ドロキシ−Ｎ−（２−チアゾリル）−７−クロル−３−
キノリンカルボキシアミド 医薬組成物の例： 実施例 11: 次の処方に対応する錠剤を作成した： 実施例２の化合物 ……… 50mg 右量に仕上げる錠剤に足る量の賦形薬 …350mg （賦形薬の詳細：乳糖、タルク、アミドン、ステアリン
酸マグネシウム） 薬理学的検討 坑炎症活性：アジュバントによる慢性関節炎（予防処
置） ラットの後足におけるフロインド型のアジョバイトの注
射はこの足に一次炎症病巣を急速に出現させ、次いで13
〜15日間の潜伏期間の後、特に他方の後足に影響する二
次関節炎が発生した。この試験は42〜50日齢の雄ラット
につき行ない、これらラットには0.1mlの「フロイン
ド」型アジュバント（1ml当り6mgの死滅したミコバクテ
リウム・ブチリクムのワセリン油中における懸濁物）を
足底内に注射した。
これら動物には０日目（アジュバントを注射した当日）
からこれら動物が死亡する前日（17日目に生ずる）まで
試験化合物を経口ルートで投与した。比較の関節炎動物
及び正常な比較動物には、ベヒクルのみを投与した。検
討する物質の活性に関する評価基準は、注射した後足の
容積の増大（一次及び二次炎症）並びに注射しなかった
際の増大（二次炎症）を、比較の対応する足の平均容積
と対比するものである。
からこれら動物が死亡する前日（17日目に生ずる）まで
試験化合物を経口ルートで投与した。比較の関節炎動物
及び正常な比較動物には、ベヒクルのみを投与した。検
討する物質の活性に関する評価基準は、注射した後足の
容積の増大（一次及び二次炎症）並びに注射しなかった
際の増大（二次炎症）を、比較の対応する足の平均容積
と対比するものである。
DA50を測定し、すなわち比較動物に比べて処理動物の後
足の容積増大を50％減少させる投与量を測定した 実測されたDA50は実施例１、２、３、４、及び５の化合
物につきそれぞれ約2mg/kg、0.7mg/kg、3mg/kg、1mg/kg
及び5mg/kgであった。
足の容積増大を50％減少させる投与量を測定した 実測されたDA50は実施例１、２、３、４、及び５の化合
物につきそれぞれ約2mg/kg、0.7mg/kg、3mg/kg、1mg/kg
及び5mg/kgであった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｄ 215/56
Claims (10)
- 【請求項１】式（Ｉ）： ［式中、位置５、６、７又は８におけるＸは水素原子、
ハロゲン原子、１〜５個の炭素原子を有する線状若しく
は分枝鎖のアルキル基、１〜４個の炭素原子を有する線
状若しくは分枝鎖のアルコキシ基、トリフルオロメチル
基、トリフルオロメチルチオ基又はトリフルオロメトキ
シ基を示し、 R1はチアゾリル基を示し、 R2及びR3は同一でも異なってもよくそれぞれ水素原子、
１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基又
は−CO−R5基（ここでR5は１〜４個の炭素原子を有する
アルキル基又はアリール基を示す）を示すか或いはR2及
びR3は一緒になってアセトニド基を形成し、 R4は水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
又はアリール基を示す］ を有する化合物、並びに酸及び塩基による式（Ｉ）の化
合物の付加塩。 - 【請求項２】Ｘが位置８に存在する特許請求の範囲第１
項記載の式（Ｉ）を有する化合物、並びに酸及び塩基に
よるその付加塩。 - 【請求項３】Ｘがトリフルオロメチル基を示す特許請求
の範囲第１項又は第２項記載の式（Ｉ）を有する化合
物、並びに酸及び塩基によるその付加塩。 - 【請求項４】Ｘが位置７に存在する特許請求の範囲第１
項記載の式（Ｉ）を有する化合物、並びに酸及び塩基に
よるその付加塩。 - 【請求項５】Ｘが塩素原子を示す特許請求の範囲第１項
又は第４項記載の式（Ｉ）を有する化合物、並びに酸及
び塩基によるその付加塩。 - 【請求項６】R2及びR3が水素原子を示しかつR4が水素原
子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基又はアリー
ル基を示す特許請求の範囲第１項乃至第５項のいずれか
に記載の式（Ｉ）を有する化合物、並びに酸及び塩基に
よるその付加塩。 - 【請求項７】２−（1,2−ジヒドロキシ−エチル）−４
−ヒドロキシ−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−トリフル
オロメチル−３−キノリンカルボキシアミド、並びに酸
及び塩基によるその付加塩、 ２−（1,2−ジヒドロキシ−プロピル）−４−ヒドロキ
シ−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−トリフルオロメチル
−３−キノリンカルボキシアミド、並びに酸及び塩基に
よるその付加塩、 ２−［1,2−ビス（１−オキソプロポキシ）−エチル］
−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−トリ
フルオロメチル−３−キノリンカルボキシアミド、並び
に酸及び塩基によるその付加塩である 特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）を有する化合物並
びに酸及び塩基によるその付加塩。 - 【請求項８】式（Ｉ）： ［式中、位置５、６、７又は８におけるＸは水素原子、
ハロゲン原子、１〜５個の炭素原子を有する線状若しく
は分枝鎖のアルキル基、１〜４個の炭素原子を有する線
状若しくは分枝鎖のアルコキシ基、トリフルオロメチル
基、トリフルオロメチルチオ基又はトリフルオロメトキ
シ基を示し、 R1はチアゾリル基を示し、 R2及びR3は同一でも異なってもよくそれぞれ水素原子、
１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基又
は−CO−R5基（ここでR5は１〜４個の炭素原子を有する
アルキル基又はアリール基を示す）を示すか或いはR2及
びR3は一緒になってアセトニド基を形成し、 R4は水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
又はアリール基を示す］ を有する化合物、並びに酸及び塩基による式（Ｉ）の化
合物の付加塩の製造方法であって、 式（II）： ［式中、Ｘ及びR4は上記の意味を有し、Ｒ′３は１〜４
個の炭素原子を有するアルキル基又はアリール基であ
り、Ｘ′はハロゲン原子である］ の化合物を ・式（IIIA）： CH3−CONHR1 （IIIA） ［式中、R1は上記の意味を有する］ の化合物と反応させて式（IV）： の化合物を得るか、又は ・塩基の存在下で式（IIIB）： ［式中、R1は上記の意味を有しかつＲは１〜８個の炭素
原子を有するアルキル基である］ の化合物と反応させて式（Ａ）： の化合物を得、これを脱アルコキシカルボニルして上記
式（IV）の化合物を得、 この式（IV）を有する得られた化合物をアルカリ剤の存
在下に環化して式（Ｖ）： の化合物を得、これを式（VI）： の化合物に変換させ、 この式（VI）を有する化合物を、 ・酸加水分解により処理して式（Ｉ）においてＸ、R1及
びR4が上記の意味を有し、R2が水素原子でありかつR3が
１〜４個の炭素原子を有するアルキル基又はアリール基
である化合物を得、これを必要に応じ式（Ｉ）において
Ｘ、R1、R2及びR4が上記の意味を有しかつR3が水素原子
を示す化合物に変換させ、次いで所望に応じ一方若しく
は両方のヒドロキシル基をエーテル化し若しくはエステ
ル化して式（Ｉ）においてR2及び（若しくは）R3が同一
でも異なってもよく、それぞれ１〜４個の炭素原子を有
するアルキル基、アリール基若しくは上記−CO−R5基を
示す化合物を得、又は所望に応じ式（Ｉ）においてR2及
びR3が水素原子を示す化合物を酸試薬の存在下にアセト
ンで処理して対応のアセトニドを得るか、或いは ・式R5−COOH［R5は上記の意味を有する］の酸で処理し
て式（Ｉ）においてＸ、R1及びR4が上記の意味を有し、
R2が−CO−R5基を示しかつR3が１〜４個の炭素原子を有
するアルキル基又はアリール基を示す化合物を得、 このように得られた式（Ｉ）を有する化合物を所望に応
じ酸又は塩基の作用により塩に変換させる ことを特徴とする、前記方法。 - 【請求項９】式（Ｉ）： ［式中、位置５、６、７又は８におけるＸは水素原子、
ハロゲン原子、１〜５個の炭素原子を有する線状若しく
は分枝鎖のアルキル基、１〜４個の炭素原子を有する線
状若しくは分枝鎖のアルコキシ基、トリフルオロメチル
基、トリフルオロメチルチオ基又はトリフルオロメトキ
シ基を示し、 R1はチアゾリル基を示し、 R2及びR3は同一でも異なってもよくそれぞれ水素原子、
１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基又
は−CO−R5基（ここでR5は１〜４個の炭素原子を有する
アルキル基又はアリール基を示す）を示すか或いはR2及
びR3は一緒になってアセトニド基を形成し、 R4は水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
又はアリール基を示す］ を有する化合物、並びに酸及び塩基による式（Ｉ）の化
合物の付加塩の製造方法であって、 式（IIA）： ［式中、R4は上記の意味を有する］ の化合物を式（IIIA）： CH3−CONH−R1 （IIIA） ［式中、R1は上記の意味を有する］ の化合物を作用させて式（IVA）： の化合物を得、これをアルカリ剤の存在下に環化させて
式（VA）： の化合物を得、これを式（Ｉ）においてＸ、R1及びR4が
上記の意味を有しかつR2及びR3が水素原子を示す化合物
に変換させ、式（Ｉ）を有するこの化合物のヒドロキシ
ル基の一方若しくは両方を必要に応じエーテル化し若し
くはエステル化して式（Ｉ）においてR2及び（若しく
は）R3が１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、アリ
ール基若しくは−CO−R5基（ここでR5は上記の意味を有
する）のいずれかを示す化合物を得、又は式（Ｉ）にお
いてR2及びR3が水素原子を示す化合物を所望に応じ酸試
薬の存在下にアセトンで処理して対応のアセトニドを
得、 次いで必要に応じ式（Ｉ）を有する化合物を酸又は塩基
の作用により塩に変換することを特徴とする、前記方
法。 - 【請求項１０】式（Ｉ）： ［式中、位置５、６、７又は８におけるＸは水素原子、
ハロゲン原子、１〜５個の炭素原子を有する線状若しく
は分枝鎖のアルキル基、１〜４個の炭素原子を有する線
状若しくは分枝鎖のアルコキシ基、トリフルオロメチル
基、トリフルオロメチルチオ基又はトリフルオロメトキ
シ基を示し、 R1はチアゾリル基を示し、 R2及びR3は同一でも異なってもよくそれぞれ水素原子、
１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基又
は−CO−R5基（ここでR5は１〜４個の炭素原子を有する
アルキル基又はアリール基を示す）を示すか或いはR2及
びR3は一緒になってアセトニド基を形成し、 R4は水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
又はアリール基を示す］ を有する化合物、並びに酸及び塩基による式（Ｉ）の化
合物の付加塩の少なくとも１種を活性成分として含有す
る抗炎症剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8511389 | 1985-07-25 | ||
| FR8511389A FR2585356B1 (fr) | 1985-07-25 | 1985-07-25 | Nouveaux derives de l'acide 4-oh quinoleine carboxylique substitues en 2 par deux fonctions hydroxyle eventuellement etherifiees ou esterifiees, leurs procedes de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6229585A JPS6229585A (ja) | 1987-02-07 |
| JPH0710863B2 true JPH0710863B2 (ja) | 1995-02-08 |
Family
ID=9321642
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61170961A Expired - Fee Related JPH0710863B2 (ja) | 1985-07-25 | 1986-07-22 | エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0214004B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0710863B2 (ja) |
| KR (1) | KR940003759B1 (ja) |
| AT (1) | ATE87625T1 (ja) |
| AU (1) | AU609377B2 (ja) |
| CA (1) | CA1262903A (ja) |
| DE (1) | DE3688161T2 (ja) |
| DK (1) | DK172034B1 (ja) |
| ES (1) | ES2000739A6 (ja) |
| FI (1) | FI86426C (ja) |
| FR (1) | FR2585356B1 (ja) |
| GR (1) | GR861924B (ja) |
| HU (1) | HU202526B (ja) |
| PT (1) | PT83064B (ja) |
| SU (1) | SU1584749A3 (ja) |
| ZA (1) | ZA865260B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9243350B2 (en) | 2010-04-14 | 2016-01-26 | Teijin Limited | Meta-type wholly aromatic polyamide fiber |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4845105A (en) * | 1984-10-30 | 1989-07-04 | Roussel Uclaf | 4-OH-quinoline carboxylic acid amides having analgesic and anti-inflammatory activity |
| US5438344A (en) * | 1990-11-05 | 1995-08-01 | Oliva; Anthony | Portable video book |
| GB9108547D0 (en) * | 1991-04-22 | 1991-06-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Quinoline derivatives |
| AU3339797A (en) * | 1996-06-20 | 1998-01-07 | Smithkline Beecham Plc | 4h-3,1-benzoxazin-4-one derivatives and analogs as antiviral agents |
| JP3337992B2 (ja) * | 1997-11-04 | 2002-10-28 | ファイザー製薬株式会社 | ５−置換ピコリン酸化合物及びその製造方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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