JPS6324498B2

JPS6324498B2 -

Info

Publication number: JPS6324498B2
Application number: JP17994881A
Authority: JP
Inventors: Ikuo Katsumi; Hideo Kondo; Katsuji Yamashita; Takayoshi Hidaka; Kazunori Hosoe; Yutaka Ariki; Toshiaki Yamashita; Kyoshi Watanabe
Original assignee: Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1981-11-09
Filing date: 1981-11-09
Publication date: 1988-05-20
Also published as: JPS5879944A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規な３，５―ジ・ターシヤリー・
ブチルスチレン誘導体またはその造塩可能なもの
の塩、及びこれを有効成分とする抗炎症、鎮痛、
解熱剤並びに血小板凝集阻害剤に関するものであ
る。さらに詳しくは、本発明は一般式(1) 〔式中、R¹はR³COO（R³は水素またはC₁〜C₆
のアルキル基を示す）で表わされるアシルオキシ
基、R⁴O（R⁴はC₁〜C₄のアルキル基を示す）で表
わされるアルコキシ基、水酸基または水素であ
り、R²は

【式】

【式】（R⁵は水素またはC₁〜C₃ のアルキル基を、X¹はCH₂または酸素を示す）
または

【式】（X²は酸素またはイオウを示す）を表わす〕で表わされる新規な３，５―ジ・ターシヤリ
ー・ブチルスチレン誘導体またはその造塩可能な
ものの塩、及びこれを有効成分とする抗炎症、鎮
痛、解熱剤並びに血小板凝集阻害剤に関するもの
である。本発明者らは３，５―ジ・ターシヤリー・ブチ
ルスチレン誘導体の薬理作用を広く試験した結
果、一般式(1)で表わされる化合物およびその塩が
優れた抗炎症、鎮痛、解熱および血小板凝集阻害
作用を有することを見出し、本発明に到達した。以下、本発明につき詳細に説明する。１化合物本発明による新規化合物は下記の一般式(1)で表
わされる。〔式中、R¹はR³COO（R³は水素またはC₁〜C₆
のアルキル基を示す）で表わされるアシルオキシ
基、R⁴O（R⁴はC₁〜C₄のアルキル基を示す）で表
わされるアルコキシ基、水酸基または水素であ
り、R²は

【式】

【式】（X²は酸素またはイオウを示す）を表わす。〕本発明による化合物のうち、R¹が水酸基であ
る化合物は、塩基と塩を形成することが可能であ
り、本発明による化合物の塩としては、本発明の
化合物と塩基とから造塩可能な任意のものが対象
となる。具体的には、例えば(1)金属塩、特にアル
カリ金属、アルカリ土類金属、アルミニウムとの
塩、(2)アンモニウム塩、(3)アミン塩、特にメチル
アミン、エチルアミン、ジメチルアミン、ジエチ
ルアミン、トリエチルアミン、ピロリジン、ピペ
リジン、モルホリン、ヘキサメチレンイミン、ア
ニリン、ピリジン等との塩がある。これらの塩を
抗炎症、鎮痛、解熱剤あるいは血小板凝集阻害剤
として使用する場合には、生理的に許容されるも
のを選ぶべきである。本発明による化合物の代表例を挙げれば表１の
ようになる。

【表】

【表】２化合物の製造本発明の一般式(1)で表わされる化合物を合成す
る方法には次の様なものが挙げられる。例えば、 (1) G.A.Howieらの方法〔ジヤーナル・オブ・
メデイシナル・ケミストリー17，840（1974）〕
に従つて、一般式(2) 〔ここで、R¹はR³COO（R³は水素またはC₁
〜C₆のアルキル基を示す）で表わされるアシ
ルオキシ基、R⁴O（R⁴はC₁〜C₄のアルキル基を
示す）で表わされるアルコキシ基、水酸基また
は水素である〕で表わされる３，５―ジ・ターシヤリー・ブ
チルベンズアルデヒド類と一般式

【式】（Arはアリール基、R⁵は水素またはC₁〜C₃
のアルキル基を示す）で表わされるα―（トリ
アリールホスホラニリデン）―γ―ブチロラク
トン類あるいは一般式

【式】（Arはアリール基、R⁵は水素あるいはC₁〜
C₃のアルキル基を示す）で表わされるα―
（トリアリールホスホラニリデン）―シクロペ
ンタノン類とを反応させることにより合成する
ことが出来る。この方法は、いわゆるウイツテ
イヒ反応を用いるものであるが、上記ベンズア
ルデヒド類と反応させるイリドとしては、上記
の化合物以外にトリアルキルホスフイン、ドリ
フエニルアルミンから誘導されるイリドも同様
に用いることができる。 (2) H.Zimmerらの方法〔ジヤーナル・オブ・オ
ルガニツク・ケミストリー24，28（1959）〕に従
つて、一般式(2) 〔ここで、R¹はR³COO（R³は水素またはC₁
〜C₆のアルキル基を示す）で表わされるアシ
ルオキシ基、R⁴O（R⁴はC₁〜C₄のアルキル基を
示す）で表わされるアルコキシ基、水酸基また
は水素である〕で表わされる３，５―ジ・ターシヤリー・ブ
チルベンズアルデヒド類と一般式

【式】（R⁵は水素またはC₁〜C₃のアルキル基を、
X¹はCH₂または酸素を示す）で表わされる化
合物、または一般式

【式】（X²は酸素またはイオウを示す）で表わさ
れる化合物とを塩基または酸を触媒として縮合
させることによつて合成される。触媒として用
いることが出来る塩基としてはナトリウムメチ
ラート、ナトリウムエチラート等のアルカリ金
属アルコラート；水素化ナトリウム、水素化カ
リウム等のアルカリ金属水素化物；ピペリジ
ン、モルホリン、エタノールアミン等のアミン
類；水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のア
ルカリ金属水酸化物；リチウムジイソプロピル
アミド等のアルカリ金属アミド；酢酸ナトリウ
ム、酢酸カリウム等の有機酸のアルカリ金属塩
が挙げられる。また、触媒として用いることが
出来る酸としては三弗化ホウ素、四塩化チタ
ン、ｐ―トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸等が挙げられる。 (3) Ｓ・Tsuboiらの方法〔ケミストリー・レタ
ーズ、1325（1978）〕に従つて、一般式(2) 〔ここで、R¹はR³COO（R³は水素またはC₁
〜C₆のアルキル基を示す）で表わされるアシ
ルオキシ基、R⁴O（R⁴はC₁〜C₄のアルキル基を
示す）で表わされるアルコキシ基、水酸基また
は水素である〕で表わされる３，５―ジ・ターシヤリー・ブ
チルベンズアルデヒド類と一般式

【式】（R⁵は水素またはC₁〜C₃のアルキル基を、
X¹はCH₂または酸素を示す）で表わされる化
合物とを、炭酸カリウム等の塩基触媒で反応さ
せることにより合成される。 (4) 一般式(2) 〔ここで、R¹はR³COO（R³は水素またはC₁
〜C₆のアルキル基を示す）で表わされるアシ
ルオキシ基、R⁴O（R⁴はC₁〜C₄のアルキル基を
示す）で表わされるアルコキシ基、水酸基また
は水素である〕で表わされる３，５―ジ・ターシヤリー・ブ
チルベンズアルデヒド類と下記に示す化合物と
の反応により合成することができる。

【式】

【式】（R⁵は水素またはC₁〜C₃のアルキル基を、
R⁶，R⁷，R⁸，R⁹はアルキル基を、X¹はCH₂ま
たは酸素を示す） (5) 一般式(3) 〔ここで、R¹はR³COO（R³は水素またはC₁
〜C₆のアルキル基を示す）で表わされるアシ
ルオキシ基、R⁴O（R⁴はC₁〜C₄のアルキル基を
示す）で表わされるアルコキシ基、水酸基また
は水素である〕で表わされる１，３―ジ・ターシヤリー・ブ
チルベンゼン類と一般式

【式】

【式】（R⁵は水素またはC₁〜C₃のアルキル基を、
X¹はCH₂または酸素を、X²は酸素またはイオ
ウを、Halはハロゲン原子を示す）で表わされ
る化合物との塩化アルミニウム、塩化第２錫等
のルイス酸を触媒とするフリーデル・クラフツ
反応によつて合成することができる。一般式(1) で表わされる化合物のうちR¹がR³COO（R³は
水素またはC₁〜C₆のアルキル基を示す）で表わ
されるアシルオキシ基、R²は

【式】

【式】（R₅は水素またはC₁〜C₃ のアルキル基を、X¹はCH₂または酸素を示す）、
または

【式】（X²は酸素またはイオウを示す）で表わされる化合物は次のように
しても合成することができる。すなわち、前記の
(1)から(5)の方法に従つて合成した化合物のうち一
般式(4) 〔ここでR²は

【式】

【式】（X²は酸素またはイオウを示す）を表わす〕で表わされる化合物と（R¹⁰CO）₂O（R¹⁰はC₁〜
C₆のアルキル基を示す）で表わされる有機酸無
水物とを硫酸、ｐ―トルエンスルホン酸等の酸、
またはピリジン、ルチジン等の塩基の存在下に反
応させることによつて、あるいは前記一般式(4)で
表わされる化合物とR³COX³（R³は水素またはC₁
〜C₆のアルキル基を、X³はハロゲン原子を示す）
で表わされる酸ハライドとを水酸化ナトリウム等
のアルカリ金属水酸化物等の無機塩基、またはピ
リジン、トリエチルアミン等の有機塩基の存在下
に反応させることによつて合成することができ
る。以上に述べた方法は、フエノール性水酸基の
エステル化反応によつて目的とする化合物を合成
するものであり、目的とする化合物を得る方法は
上記方法に限定する必要はなく、エステル化反応
を行なう他の試剤も同様に用いることができる。さらに、一般式(1) で表わされる化合物のうちR¹がR⁴O（R⁴はC₁〜
C₄のアルキル基を示す）で表わされるアルコキ
シ基であり、R²は

【式】

【式】（X²は酸素またはイオウを示す）で表わされる化合物は次のように
しても合成することができる。すなわち、前記の
(1)から(5)の方法に従つて合成した一般式(4) 〔ここで、R²は

【式】

【式】（X²は酸素またはイオウを示す）を表わす〕で表わされる化合物とR¹¹CHN₂（R¹¹は水素ま
たはC₁〜C₃のアルキル基を示す）で表わされる
ジアゾアルカンとを反応させて、あるいはR⁴X⁴
（R⁴はC₁〜C₄のアルキル基を、X⁴はハロゲン原子
を示す）で表わされるアルキルハライドとを水素
化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミ
ド、カリウムアミド等の無機塩基または１，８―
ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデセ―７―エ
ン等の有機塩基の存在下に反応させることによつ
て合成することができる。以上に述べた方法はフ
エノール性水酸基のエーテル化反応によつて目的
とする化合物を合成するものであり、目的とする
化合物を得る方法は、上記の方法に限定する必要
はなく、エーテル化反応を行なう他の試剤も同様
に用いることができる。次に、本発明の化合物の具体的製造法の一例と
してα―（３，５―ジ・ターシヤリー・ブチル―
４―ヒドロキシベンジリデン）―γ―ブチロラク
トン（化合物）の製法を挙げて説明する。３，５―ジ・ターシヤリー・ブチル―４―ヒド
ロキシベンズアルデヒドとα―（トリフエニルホ
スホラニリデン）―γ―ブチロラクトンをジメチ
ルスルホキシド（DMSO）に溶解し、湯浴上80
℃で撹拌しながら20時間反応させる。反応終了
後、冷却した反応液にクロロホルムを加え、水で
洗浄してDMSOを除き、クロロホルム層を分離
した。クロロホルムを減圧下で除いた後、エタノ
ールから晶析を行ない無色の棒状結晶を得た。こ
こで得られた物質は、水に不溶、メタノール、エ
タノールに難溶で、テトラヒドロフラン、クロロ
ホルム、アセトン、DMSOに易溶の無色棒状結
晶であり、その性状は次の通りである。融点153〜155℃ 分子量 302.42 元素分析値ＣＨＯ実験値 75.68％ 8.51％ 15.81％理論値 75.46％ 8.67％ 15.87％（C₁₉H₂₆O₃）さらに、本化合物（化合物）の構造は、紫外
線吸収スペクトル（図１）、赤外線吸収スペクト
ル（図２）、核磁気共嗚スペクトル（図３）によ
つて確認された。３抗炎症、鎮痛、解熱剤および血小板凝集阻害
剤本発明による抗炎症、鎮痛、解熱剤および血小
板凝集阻害剤は前記の一般式(1)で表わされる新規
化合物またはその造塩可能なものの塩を有効成分
とするものである。これらの化合物の薬理作用お
よび毒性は以下の試験例に示される通りである。なお、抗炎症作用のカラゲニン足蹠浮腫抑制作
用はC.A.Winterらの方法〔プロシーデイング・
オブ・ソサイアテイー・フオア・エキスペリメン
タル・バイオロジー・アンド・メデイシン，111，
544（1962）〕、肉芽増殖抑制作用は原幸男らの方法
〔日本薬理学雑誌，73，557（1977）〕、アジユバン
ト関節炎抑制作用はD.T.Walzらの方法〔ザ・ジ
ヤーナル・オブ・フアマコロジー・アンド・エキ
スペリメンタル・セラピユテイクス，178，223
（1971）〕に準じて試験した。解熱作用は柳義和らの方法〔日本薬理学雑誌，
74，735（1978）〕、鎮痛作用はR.Kosterらの方法
〔フエデレーシヨン・プロシーデイング、18，412
（1959）〕、アラキドン酸による血小板凝集作用は
J.B.Smithらの方法〔ザ・ジヤーナル・オブ・ク
リニカル・インベステイゲイシヨン，53，1468
（1978）〕に準じて試験した。表２から表８に示された結果から、本発明によ
る化合物は優れた薬理作用と高い安全性を有する
ことが明らかである。なお、表２から表８中の本
発明化合物番号は表１に示した化合物番号に対応
するものである。抗炎症作用 (1) カラゲニン足蹠浮腫抑制作用ウイスター系雄性ラツト（体重150〜180ｇ）を
用い、１群６匹とした。被検化合物を2.5％アラ
ビアゴム水溶液に懸濁したものを、1.0ml／100ｇ
体重の割合で経口投与した。１時間後、１％カラ
ゲニンを一側後肢足蹠皮下に0.1ml注射し、起炎
した。起炎後、３および５時間目に後肢足蹠腫脹
容積を測定し、下記の式により抑制率を求めた。抑制率（％）＝（１−被検化合物投与群平均腫脹容積
／対照群平均腫脹容積）×100 結果を表２に示す。本発明による化合物は強い
カラゲニン浮腫抑制作用を有することが分る。

【表】 (2) 肉芽増殖抑制作用ウイスター系雄性ラツト（体重150〜180ｇ）を
用い、１群６匹とした。麻酔下で、背部を除毛
後、正中線にそつて皮膚を約１cm切開し、滅菌し
た抗生物質検定用ペーパー・デイスク各１個（29
±１mg）を両肩胛骨皮下に挿入し、切開部を縫合
した。被検化合物を2.5％アラビアゴム水溶液に
懸濁したものを、１ml／100ｇ体重の割合で、ペ
ーパー・デイスク挿入日より７日間経口投与し
た。ペーパー・デイスク挿入後、７日目に動物を
殺し、ペーパー・デイスクを含む肉芽組識を摘出
した。摘出した肉芽組織を60℃で24時間乾燥後、
秤量し、ペーパー・デイスク重量を減じて肉芽乾
燥重量を求め、下記の式により抑制率を求めた。抑制率（％）＝（１−被検化合物投与群の平均肉芽乾
燥重量／対照群の平均肉芽乾燥重量）×100 結果を表３に示す。本発明による化合物は強い
肉芽増殖抑制作用を有することが分る。

【表】 (3) アジユバンド関節炎抑制作用 SD系雄性ラツト（体重190〜230ｇ）を用い、
１群８匹とした。アジユバントとして、注射用流
動パラフインに牛酪菌（Mycobacterium
butyricum）の乾燥死菌を10mg／mlの割合で懸濁
したものを用い、一側後肢足蹠皮内に0.05ml注射
した。アジユバント処置当日より１日１回連続21
日間、被検化合物を2.5％アラビアゴム水溶液に
懸濁したものを0.5ml／100ｇ体重の割合で経口投
与した。アジユバント処置後、14日目および21日
目に両後肢腫脹容積を測定し、下記の式により抑
制率を求めた。抑制率（％）＝（１−被検化合物投与群平均腫脹容積
／対照群平均腫脹容積）×100 結果を表４に示す。本発明の化合物は強いアジ
ユバント関節炎抑制作用を有することが分る。

【表】鎮痛作用 ddy系雄性マウス（体重20〜25ｇ）を用い、１
群10匹とした。被検化合物を2.5％アラビアゴム
水溶液に懸濁したものを0.1ml／10ｇ体重の割合
で経口投与した。１時間後に、0.6酢酸を0.1ml／
10ｇ体重の割合で腹腔内注射し、直後より20分間
に生じるストレツチングの回数を測定した。対照
群のストレツチング回数と比較して、次式より抑
制率を求めた。抑制率（％）＝（１−被検化合物投与群の平均ストレ
ツチング回数／対照群の平均ストレツチング回数）×10
0 結果を表５に示す。本発明による化合物は強い鎮
痛作用を有することが分る。

【表】

【表】解熱作用ウイスター系雄性ラツト（体重150〜180ｇ）を
用い、１群５匹とした。乾燥酵母を生理食塩水で
懸濁し、20％懸濁液としたものを１ml／100ｇ体
重の割合で背部皮下に注射した。その18時間後
に、サーミスター温度計を用いて直腸温度を測定
し、38.6℃以上に体温上昇したラツトのみを選ん
で実験に用いた。体温測定直後、被検化合物を
2.5％アラビアゴム水溶液で懸濁したものを１
ml／100ｇ体重の割合で経口投与した。投与後、
１，３および５時間目に直腸温度を測定し、下記
の式により抑制率を求めた。抑制率（％）＝（１−被検化合物投与群の平均上昇体
温／対照群の平均上昇体温）×100 結果を表６に示す。本発明による化合物は強い解
熱作用を有することが分る。

【表】血小板凝集阻害作用以下に示す方法により血小板凝集阻害作用を試
験した。 (1) 多血小板血漿（PRP液）の調製日本白色種雄性ウサギの頚動脈より血液（血
液９容：3.8％クエン酸ナトリウム溶液１容）
を採取し、1000rpm10分間遠心分離を行ない、
その上清をPRP液として用いた。 (2) アラキドン酸容液の調製アラキドン酸ナトリウムを生理食塩水に溶解
し、アラキドン酸２mg／ml溶液を調製した。 (3) 測定血小板凝集計のキユベツトにPRP液0.9mlと
被検化合物のメタノール溶液0.01mlとを入れ、
37℃で１分間インキユベートしたのち、血小板
凝集惹起剤であるアラキドン酸溶液0.05mlを添
加した。血小板凝集に伴う透過度の変化を追跡
し、被検化合物の血小板凝集阻害力を測定し
た。被検化合物の濃度を種々変えて測定を行な
い、血小板凝集を完全に阻害するために必要な
被検化合物の最小濃度を求めた。結果を表７に
示す。本発明による化合物は強い血小板凝集阻
害作用を有することが分る。

【表】急性毒性 ICR系雌性マウス（体重20〜25ｇ）を用い、１
群６匹とした。被検化合物を2.5％アラビアゴム
水溶液に懸濁したものを0.1ml／10ｇ体重の割合
で経口投与した。投与後２週間にわたり、一般症
状を観察して死亡例数／供試例数を求め、50％致
死量LD₅₀（mg／Kg）を推定した。結果を表８に示
す。本発明の化合物はいずれも低毒性であること
が分る。

【表】調剤および投与量本発明の化合物は経口、経腸または非経口的投
与に対して有効であり、錠剤、カプセル剤、細粒
剤、注射剤、シロツプ剤、坐剤または軟膏の形で
用いることが出来る。本発明による化合物を含有する製剤の担体とし
ては、経口、経腸、その他非経口的に投与するた
めに適した有機または無機の固体または液体の、
通常は不活性の薬学的担体材料が用いられる。具
体的には、例えば結晶セルロース、ゼラチン、乳
糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、ポリアル
キレングリコール、その他がある。製剤中の担体
に対する本発明化合物の割合は0.2〜100％の間で
変化させることができる。また、本発明化合物を抗炎症、鎮痛、解熱剤あ
るいは血小板凝集阻害剤成分とする製剤は、これ
と両立性の他の抗炎症、鎮痛、解熱剤あるいは血
小板凝集阻害剤、その他の医薬を含むことができ
る。この場合、本発明の化合物がその製剤中の主
要成分でなくてもよいことはいうまでもない。本発明の化合物は、一般に所望の作用が副作用
を伴うことなく達成される投与量で投与される。
その具体的な値は医師の判断で決定されるべきで
あるが、一般に成人１日当り10mg〜10ｇ、好まし
くは20mg〜５ｇ程度で投与されるのが普通であろ
う。なお、本発明化合物は有効化合物として１mg
〜５ｇ、好ましくは３mg〜１ｇの単位量の薬学的
製剤として投与することができる。次に本発明化合物の製造例を挙げて本発明を具
体的に説明するが、これらの実施例は本発明を製
限するものではない。実施例１化合物の合成 3.5―ジ・ターシヤリー・ブチルベンズアルデ
ヒド0.43ｇとα―トリフエニルホスホラニリデン
―γ―ブチロラクトン0.63ｇとをジメチルスルホ
キシド（DMSO）10mlに溶解し、80℃で撹拌し
ながら２時間反応させた。反応終了後、冷却した
反応液にクロロホルム100mlを加え、同量の水で
５回洗浄し、溶媒のDMSOを取り除いた。クロ
ロホルム層を分離後、減圧下で濃縮乾固し、クロ
ロホルムを除去した。残渣にエタノールを加え晶
析を行ない、さらに同溶媒から再結晶を行ない、
目的とする化合物Ｉを0.39ｇ得た（収率68％）。実施例２化合物の合成３，５―ジ・ターシヤリー・ブチル―４―ヒド
ロキシベンズアルデヒド18ｇとα―トリフエニル
ホスホラニリデン―γ―ブチロラクトン27ｇとを
ジメチルスルホキシド（DMSO）150mlに溶解
し、湯浴上80℃で撹拌しながら20時間反応させ
た。反応終了後、冷却した反応液にクロロホルム
800mlを加え、同量の水で５回洗浄し、溶媒の
DMSOを取り除いた。クロロホルム層を分離後、
減圧下で濃縮乾固し、クロロホルムを除去した。
残渣にエタノールを加え晶析を行ない、さらに同
溶媒から再結晶を行ない目的とする化合物を18
ｇ得た（収率77％）。実施例３化合物の合成化合物2.0ｇを無水酢酸3.0ｇに懸濁し、この
懸濁液に濃硫酸１滴を加えよく混合し、80℃で３
時間反応させた。反応終了後、反応液を10ｇの砕
いた氷の中へ注いだ。生成物は最初油状で分離す
るが、徐々に固化する。生成物を充分に固化させ
た後、別し水洗した。別により得た生成物を
エタノールから晶析し、さらにエタノールから再
結晶を行ない化合物を1.8ｇ得た（収率79％）。実施例４化合物の合成化合物3.0ｇを無水プロピオン酸10mlに懸濁
し、この懸濁液に濃硫酸１滴を加えよく混合し、
80℃で３時間反応させた。以下実施例３と同様の
操作により、目的とする化合物を1.47ｇ得た
（収率41％）。実施例５化合物の合成化合物3.0ｇを無水吉草酸10mlに懸濁し、こ
の懸濁液に濃硫酸１滴を加えよく混合し、80℃で
３時間反応させた。以下実施例３と同様の操作に
より、目的とする化合物を1.88ｇ得た（収率49
％）。実施例６化合物の合成化合物３ｇをテトラヒドロフラン50mlに溶解
し、次いで水素化ナトリウム（油性、含有量60
％）１ｇを添加し、さらにヨウ化メチル５mlを加
え、２時間加熱還流した。放冷後、反応混合物を
水100mlに注ぎ、希硫酸により酸性とし、クロロ
ホルム100mlで２回抽出した。抽出液を２回水洗
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、クロロホルム
を減圧留去した。得られた赤色シロツプにｎ―ヘ
キサンを加え、目的とする化合物を晶析させ
た。無色の結晶2.4ｇを得た（収率76％）。実施例７化合物の合成化合物３ｇをテトラヒドロフラン50mlに溶解
し、次いで水素化ナトリウム（油性、含有量60
％）１ｇを添加し、さらにヨウ化エチル6.4mlを
加え、３時間加熱還流した。以下、実施例６と同
様の操作により、目的とする化合物を0.76ｇ得
た（収率23％）。実施例８化合物の合成３，５―ジ・ターシヤリー・ブチル―４―ヒド
ロキシベンズアルデヒド3.3ｇとα―トリフエニ
ルホスホラニリデン―γ―バレロラクトン５ｇと
をDMSO25mlに溶解し、湯浴上80℃で撹拌しな
がら24時間反応させた。反応終了後、冷却した反
応液に150mlのクロロホルムを加え、同量の水で
５回洗浄し、溶媒のDMSOを取り除いた。クロ
ロホルム層を分離後、減圧下に濃縮乾固し、クロ
ロホルムを除去した。残渣にエタノールを加え晶
析を行ない、目的化合物を1.5ｇ得た（収率34
％）。実施例９化合物の合成３，５―ジ・ターシヤリー・ブチル―４―ヒド
ロキシベンズアルデヒド６ｇとα―トリフエニル
ホスホラニリデンシクロペンタノン９ｇとを
DMSO60mlに溶解し、湯浴上80℃で撹拌しなが
ら24時間反応させた。反応終了後、冷却した反応
液にクロロホルム300mlを加え、同量の水で５回
洗浄し、溶媒のDMSOを取り除いた。クロロホ
ルム層を分離後、減圧下に濃縮乾固し、クロロホ
ルムを除去した。残渣にエタノールを加え、晶析
を行ない、更に同溶媒から二度の再結晶を行い、
化合物を3.1ｇ得た（収率40％）。実施例10 化合物Ｘの合成エタノール40mlと水10mlの混合溶媒に、3.5―
ジ・ターシヤリー・ブチル―４―ヒドロキシベン
ズアルデヒド11.7ｇとヒダントイン５ｇとを加
え、更に70℃に加温後エタノールアミン9.2mlを
加えた。混合物を更に90℃に加温し、撹拌しなが
ら５時間反応させた。反応終了後、反応液に水40
mlを加えて沈澱物を生成させ、この沈澱物を別
した。次いで、沈澱物に附着したエタノールアミ
ンを除くため、過により得た沈澱を再び水100
mlに懸濁し、1N塩酸でPH4.0とした後、再度別
した。この別した沈澱物を水でよく洗浄後、ア
セトンから晶析し、同溶媒で二回再結晶を行な
い、化合物Ｘを1.5ｇ得た（収率9.5％）。実施例11 化合物XIの合成エタノール60mlに３，５―ジ・ターシヤリー・
ブチル―４―ヒドロキシベンズアルデヒド11.7ｇ
とチオヒダントイン6.9ｇとを加え、80℃に加温
後、エタノールアミン9.2mlを加えた。混合物を
さらに90℃に加温し、撹拌しながら６時間反応さ
せた。反応終了後、反応液に水40mlを加えて、沈
澱物を生成させ、この沈澱物を別した。次い
で、沈澱物に附着したエタノールアミンを除くた
め、過より得た沈澱物を再び水100mlに懸濁し、
1N塩酸でPH4.0とした後、再度別した。この
別した沈澱をクロロホルム100mlに溶解し、1N塩
酸でよく洗浄するとクロロホルム中に沈澱物を生
じたので別した。別した沈澱物をメタノール
から晶析し、さらにアセトンから再結晶を行ない
化合物XIを0.9ｇを得た（収率5.4％）。

【図面の簡単な説明】

図１は、本発明化合物（化合物）の紫外線吸
収スペクトル、図２は同赤外線吸収スペクトル、
図３は同核磁気共嗚スペクトルである。

Claims

【特許請求の範囲】１下記の一般式で表わされる３，５―ジ・ター
シヤリー・ブチルスチレン誘導体およびその造塩
可能なものの塩。〔式中、R¹はR³COO（R³は水素またはC₁〜C₆
のアルキル基を示す）で表わされるアシルオキシ
基、R⁴O（R⁴はC₁〜C₄のアルキル基を示す）で表
わされるアルコキシ基、水酸基または水素であ
り、R²は【式】【式】（R⁵は水素またはC₁〜C₃ のアルキル基を、X¹はCH₂または酸素を示す）
または【式】（X²は酸素またはイオウを示す）を表わす。〕２ R¹がR³COO（R³は水素またはC₁〜C₆のアル
キル基を示す）で表わされるアシルオキシ基、
R⁴O（R⁴はC₁〜C₄のアルキル基を示す）で表わさ
れるアルコキシ基、水酸基または水素であり、
R²が【式】【式】（R⁵は水素またはC₁〜C₃ のアルキル基を、X¹はCH₂または酸素を示す）
である特許請求の範囲第１項記載の３，５―ジ・
ターシヤリー・ブチルスチレン誘導体およびその
造塩可能なものの塩。３ R¹がR³COO（R³は水素またはC₁〜C₆のアル
キル基を示す）で表わされるアシルオキシ基、
R⁴O（R⁴はC₁〜C₄のアルキル基を示す）で表わさ
れるアルコキシ基、水酸基または水素であり、
R₂が【式】である特許請求の範囲第１項記載の３，５―ジ・ターシヤリー・ブチル
スチレン誘導体およびその造塩可能なものの塩。４ R¹がR³COO（R³は水素またはC₁〜C₆のアル
キル基を示す）で表わされるアシルオキシ基、
R⁴O（R⁴はC₁〜C₄のアルキル基を示す）で表わさ
れるアルコキシ基、水酸基または水素であり、
R²が【式】である特許請求の範囲第１項記載の３，５―ジ・ターシヤリー・ブチルス
チレン誘導体およびその造塩可能なものの塩。５ R¹がR³COO（R³は水素またはC₁〜C₆のアル
キル基を示す）で表わされるアシルオキシ基、
R⁴O（R⁴はC₁〜C₄のアルキル基を示す）で表わさ
れるアルコキシ基、水酸基または水素であり、
R²が【式】【式】（R⁵はC₁〜C₃のアルキル基を示す）である特許請求の範囲第１項記載の
３，５―ジ・ターシヤリー・ブチルスチレン誘導
体およびその造塩可能なものの塩。６ R¹が水酸基であり、R²が
【式】（X²は酸素またはイオウを示す）である特許請求の範囲第１項記載の３，
５―ジ・ターシヤリー・ブチルスチレン誘導体お
よびその塩。７式で表わされる特許請求の範囲第１項記載の３，
５―ジ・ターシヤリー・ブチルスチレン誘導体。８式で表わされる特許請求の範囲第１項記載の３，
５―ジ・ターシヤリー・ブチルスチレン誘導体お
よびその塩。９式で表わされる特許請求の範囲第１項記載の３，
５―ジ・ターシヤリー・ブチルスチレン誘導体。１０式で表わされる特許請求の範囲第１項記載の３，
５―ジ・ターシヤリー・ブチルスチレン誘導体。１１式で表わされる特許請求の範囲第１項記載の３，
５―ジ・ターシヤリー・ブチルスチレン誘導体。１２式で表わされる特許請求の範囲第１項記載の３，
５―ジ・ターシヤリー・ブチルスチレン誘導体。１３式で表わされる特許請求の範囲第１項記載の３，
５―ジ・ターシヤリー・ブチルスチレン誘導体。１４式で表わされる特許請求の範囲第１項記載の３，
５―ジ・ターシヤリー・ブチルスチレン誘導体お
よびその塩。１５式で表わされる特許請求の範囲第１項記載の３，
５―ジ・ターシヤリー・ブチルスチレン誘導体お
よびその塩。１６式で表わされる特許請求の範囲第１項記載の３，
５―ジ・ターシヤリー・ブチルスチレン誘導体お
よびその塩。１７式で表わされる特許請求の範囲第１項記載の３，
５―ジ・ターシヤリー・ブチルスチレン誘導体お
よびその塩。１８下記の一般式で表わされる３，５―ジ・タ
ーシヤリー・ブチルスチレン誘導体またはその生
理的に許容される塩を有効成分とする抗炎症、鎮
痛、解熱剤。〔式中、R¹はR³COO（R³は水素またはC₁〜C₆
のアルキル基を示す）で表わされるアシルオキシ
基、R⁴O（R⁴はC₁〜C₄のアルキル基を示す）で表
わされるアルコキシ基、水酸基または水素であ
り、R²は【式】【式】（R⁵は水素またはC₁〜C₃ のアルキル基を、X¹はCH₂または酸素を示す）
または【式】（X²は酸素またはイオウを示す）を表わす。〕１９下記の一般式で表わされる３，５―ジ・タ
ーシヤリー・ブチルスチレン誘導体またはその生
理的に許容される塩を有効成分とする血小板凝集
阻害剤。〔式中、R¹はR³COO（R³は水素またはC₁〜C₆
のアルキル基を示す）で表わされるアシルオキシ
基、R⁴O（R⁴はC₁〜C₄のアルキル基を示す）で表
わされるアルコキシ基、水酸基または水素であ
り、R²は【式】【式】（R⁵は水素またはC₁〜C₃ のアルキル基を、X¹はCH₂または酸素を示す）
または【式】（X²は酸素またはイオウを示す）を表わす。〕