JPH0710880A - チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体の製造方法 - Google Patents

チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体の製造方法

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JPH0710880A
JPH0710880A JP5152357A JP15235793A JPH0710880A JP H0710880 A JPH0710880 A JP H0710880A JP 5152357 A JP5152357 A JP 5152357A JP 15235793 A JP15235793 A JP 15235793A JP H0710880 A JPH0710880 A JP H0710880A
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 Ｎ−チエニルアミノメチレン酢酸誘導体を無
機酸の存在下、有機酸の酸無水物中で反応させ下記一般
式（Ｉ）のチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体を製造
する方法。 【化１】 Ｒ1 およびＲ2 ：水素原子、ハロゲン原子、アルキル
基、フェニル基、ナフチル基、アルキルスルホニル基、
シアノ基等。 Ｒ3 ：水素原子、アルキル基等。 Ｒ5 ：アルコキシカルボニル基、シアノ基等。 【効果】 抗菌剤または抗高血圧剤などの医薬品とし
て、またはその合成中間体として有用なチエノ〔３，２
−ｂ〕ピリジン誘導体が緩和な反応条件下で得られる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗菌活性または抗高血
圧活性等を有する医薬品として有用なチエノ〔３，２−
ｂ〕ピリジンカルボン酸誘導体またはその中間体である
チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体を製造する方法に
関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】下記
一般式（III ）
【０００３】
【化３】
【０００４】（上記式中で、Ｒ6 およびＲ7 はそれぞれ
独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキ
ル基等を表し、Ｒ8 は水酸基、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルコキシ
基またはアミノ基等を表し、Ｒ9 はＣ1 〜Ｃ6 のアルキ
ル基等を表す）で表されるチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジ
ンカルボン酸誘導体は抗菌活性（特開昭５７−４２６９
０号公報）または抗高血圧活性（欧州特許第０２６９２
９５号）を有することが知られている。
【０００５】前記一般式（III ）で表されるチエノ
〔３，２−ｂ〕ピリジンカルボン酸誘導体は、下記一般
式（II）で表されるチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導
体を一般に知られている方法、例えばＣ1 〜Ｃ6 のアル
コキシカルボニル基またはシアノ基を、酸あるいはアル
カリの存在下に加水分解することにより対応するカルボ
ン酸に誘導する方法、カルボン酸にアンモニア等のアミ
ン類を反応させてカルボキサミドに誘導する方法またＲ
3 が水素原子の場合は、Ｋ2 ＣＯ3 等の塩基の存在下に
ＤＭＦ等の溶媒中で適当なアルキル基を有するハロゲン
化アルキルと反応させることによるピリジン環のＮ−ア
ルキル化体の合成法等を、それぞれ単独または組み合わ
せて用いることにより、合成されてきた（Ｒｉｃｈａｒ
ｄ Ｌ．Ｅｌｌｉｏｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ Ｖｏｌ．４３，Ｎｏ．１４，ｐｐ３２９５
ｔｏ ３３０２，１９８７、欧州特許第０２６９２９
５号、特開昭５７−４２６９０号公報、特開昭５７−１
１６０７７号公報、特開昭５７−１４２９８５号公
報）。
【０００６】即ち下記一般式（II）の化合物は、医薬品
として有用な前記一般式（III ）の化合物、または前記
一般式（III ）の化合物を合成するための有用な合成中
間体である。下記一般式（II）で表されるチエノ〔３，
２−ｂ〕ピリジン誘導体は、下記一般式（Ｉ）で表され
るＮ−チエニルアミノメチレン酢酸誘導体を、一般にＧ
ｏｕｌｄ−Ｊａｃｏｂｓ法として知られている方法、例
えばＤｏｗｔｈｅｒｍ Ａ、ジフェニルまたはジフェニ
ルエーテル等の高沸点溶媒中、２００〜２６０℃で加熱
する方法（Ｒｉｃｈａｒｄ Ｌ．Ｅｌｌｉｏｔｔ ｅｔ
ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｖｏｌ．４３，Ｎ
ｏ．１４，ｐｐ３２９５ ｔｏ ３３０２，１９８７）
で合成されることが知られているが、この方法では２０
０〜２６０℃という高温を必要とするため工業的に用い
るには大きな制約を受ける等の問題点がある。
【０００７】また下記一般式（II）で表されるチエノ
〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体は、下記一般式（Ｉ）で
表されるＮ−チエニルアミノメチレン酢酸誘導体を、オ
キシ塩化リン、オキシ臭化リン、五塩化リン、五臭化リ
ン、三塩化リン、三臭化リン、チオニルクロライド、チ
オニルブロマイド等の含ハロゲン酸性物質を８０〜１４
０℃で作用させる方法（特開昭５７−４２６９０号公
報）により合成されることが知られているが、下記一般
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ1 が臭素原子、Ｒ
2 およびＲ3 が水素原子に限定された化合物以外例がな
く、また得られる閉環体は７位がハロゲン化されている
上、用いる含ハロゲン酸性物質のハロゲン原子が臭素原
子と一部置換したものとの混合物であるため、その応用
範囲にはおのずと限界がある。
【０００８】また下記一般式（II）で表されるチエノ
〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体の合成法として、下記一
般式（Ｉ）で表されるＮ−チエニルアミノメチレン酢酸
誘導体を、ポリリン酸またはポリリン酸エステル中、５
０〜１５０℃（通常は１２０℃前後）で加熱する方法
（Ｇ Ｍａｌｉｃｏｒｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ
Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ（１９９１）２６，３−１１、特開昭
５７−１１６０７７号公報）が知られているが、ポリリ
ン酸およびポリリン酸エステルは粘稠性物質であり、工
業的製造において制約を受ける。
【０００９】また、下記の化合物（IV）を、無水酢酸に
加えた後、濃硫酸を加えることによって、ニトロ基の脱
離を伴いながら室温〜７０℃（特に５５〜７０℃）の温
度で閉環し、下記の化合物（Ｖ）に導く方法が知られて
いる（石崎孝義ら、日本化学会誌、１９８５、（１
０）、ｐ．２０５４〜２０５６）が、
【００１０】
【化４】
【００１１】下記一般式（Ｉ）で表されるＮ−チエニル
アミノメチレン酢酸誘導体から下記一般式（II）で表さ
れるチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体を５０℃未満
の緩和な条件下で、得る方法についてはこれまで全く知
られていなかった。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記の課
題に鑑み検討を重ねた結果、下記一般式（Ｉ）で表され
るＮ−チエニルアミノメチレン酢酸誘導体を、濃硫酸等
の無機酸の存在下、無水酢酸等の有機酸の酸無水物中、
比較的低温度で反応させるという緩和な条件のもとで下
記一般式（II）で表されるチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジ
ン誘導体が得られることを見い出し本発明を完成するに
至った。
【００１３】即ち本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ）
【００１４】
【化５】
【００１５】（上記式中で、Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれ
独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキ
ル基、置換基を有してもよいフェニル基もしくはナフチ
ル基、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキルスルホニル基またはシアノ
基を表し、Ｒ3 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ6 のアルキル
基を表し、Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基を表し、Ｒ 5
はＣ1 〜Ｃ6 のアルコキシカルボニル基またはシアノ基
を表す。）で表されるＮ−チエニルアミノメチレン酢酸
誘導体を無機酸の存在下、有機酸の酸無水物中で反応さ
せることを特徴とする下記一般式（II）
【００１６】
【化６】
【００１７】（上記式中で、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 およびＲ
5 は上記一般式（Ｉ）で定義したとおりである。）で表
されるチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体の製造方法
に存する。以下、本発明について詳細に説明する。前記
一般式（Ｉ）および（II）で表される化合物において、
Ｒ1 およびＲ2 で定義されるハロゲン原子としては塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、Ｃ1 〜Ｃ6
のアルキル基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブ
チル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−
ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられ、置換基を有
してもよいフェニル基としてはフェニル基、パラ−クロ
ロフェニル基、パラ−メチルフェニル基等が挙げられ、
置換基を有していてもよいナフチル基としては１−ナフ
チル基、２−ナフチル基、５−クロロ−１−ナフチル
基、６−メチル−２−ナフチル基等が挙げられ、Ｃ1 〜
Ｃ6 のアルキルスルホニル基としてはメチルスルホニル
基、ｎ−プロピルスルホニル基、ｉｓｏ−プロピルスル
ホニル基等が挙げられる。
【００１８】前記一般式（Ｉ）および（II）で表される
化合物においてＲ3 で定義されるＣ 1 〜Ｃ6 のアルキル
基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓ
ｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓ
ｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル
基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。前記一般式（Ｉ）
で表される化合物においてＲ4 で定義されるＣ1 〜Ｃ6
のアルキル基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブ
チル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−
ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。
【００１９】前記一般式（Ｉ）および（II）で表される
化合物においてＲ5 で定義されるＣ 1 〜Ｃ6 のアルコキ
シカルボニル基としてはメトキシカルボニル基、エトキ
シカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、ｉｓｏ
−プロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル
基、ｉｓｏ−ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシ
カルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が挙
げられる。
【００２０】本発明の製造工程を以下に示す。
【００２１】
【化７】
【００２２】（上記式中で、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 お
よびＲ5 は前記定義と同じ。） まず濃硫酸、過塩素酸等の無機酸、好ましくは濃硫酸
を、酢酸、プロピオン酸等の有機酸の酸無水物、好まし
くは無水酢酸に、−２０〜４０℃、好ましくは０〜３０
℃で加える（工程Ａ）。これに前記一般式（Ｉ）の化合
物を加え、５０℃未満の温度、好ましくは２０〜４０℃
で、反応時間は１時間〜７２時間、好ましくは２時間〜
２４時間で反応させる（工程Ｂ）ことにより、前記一般
式（II）で表される化合物を得ることができる。なお本
工程においては、必要ならばＴＬＣまたはＨＰＬＣ等の
通常の分析方法を用いて工程の分析が可能である。な
お、前記一般式（Ｉ）で表される化合物は試薬として販
売されているものを購入して使用することもできるが、
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４３（１４），３２９５（１
９８７）、特開昭５７−１１６０７７号公報、欧州特許
第０２６９２９５号公報、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉ
ｃ Ｃｈｅｍ．，１４，８０７（１９７７）、特願平５
−１４５０６７号等に記載の方法に従って適宜合成する
こともできる。
【００２３】以上のようにして得られた前記一般式（I
I）で表されるチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体
は、公知の分離精製手段、例えば濾取、濃縮、抽出、ク
ロマトグラフィー、再沈殿、再結晶等の手段を適宜使用
することによって任意の純度のものとして単離できる。
かくして抗菌剤または抗高血圧剤などの医薬品として有
用な、チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジンカルボン酸誘導体
またはその合成中間体として有用なチエノ〔３，２−
ｂ〕ピリジン誘導体を緩和な反応条件下で得ることが出
来る。
【００２４】
【発明の効果】本発明の方法に従い、緩和な反応条件下
のもとＮ−チエニルアミノメチレン酢酸誘導体から、抗
菌剤または抗高血圧剤などの医薬品として有用なチエノ
〔３，２−ｂ〕ピリジンカルボン酸誘導体またはその合
成中間体であるチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体を
得ることが出来る。
【００２５】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、
本発明は、これら実施例により何ら限定されるものでは
ない。 合成例１ ３−（２，２−ジエトキシカルボニルエテニル）アミノ
チオフェン（前記一般式（Ｉ）中、Ｒ1 ，Ｒ2 およびＲ
3 が水素原子、Ｒ5 がエトキシカルボニル基、Ｒ4 がエ
チル基で表される化合物）の合成 水酸化ナトリウム１１．２ｇ（２８２．７ミリモル）
を、水３４０ｍｌに溶解し、これに３−アミノチオフェ
ン−２−カルボン酸メチルエステル４０．４ｇ（２５７
ミリモル）を加え、３０分間加熱還流した。反応液を、
室温まで冷却した後エタノール４００ｍｌを加え、更に
酢酸１７．７ｍｌ（３０８．４ミリモル）を１時間かけ
て滴下した。滴下終了後更に１時間撹拌してＨＰＬＣ分
析（カラム：Ｎｏｖａｐａｋ ＯＤＳ、移動相：水／メ
タノール／トリエチルアミン＝２０／８０／０．４、流
速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ）にて脱アルコキシカルボニル
体（３−アミノチオフェン）の生成を確認し、これにエ
トキシメチレンマロン酸ジエチルエステル６１ｇ（２８
２．７ミリモル）を加え、室温で１時間撹拌した。反応
液に水６００ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した後に析
出した結晶を濾取し、目的化合物３−（２，２−ジエト
キシカルボニルエテニル）アミノチオフェン６１．３ｇ
（収率８９．０％）を得た。
【００２６】ｍ．ｐ． ：８０−８２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1 ：３４４３、１６８４、１６３
６、１６０３、１２６７、１２３８ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２６〜１．４１（６Ｈ，
ｍ）、４．１８〜４．３５（４Ｈ，ｍ）、６．８６（１
Ｈ，ｄ）、６．９９（１Ｈ，ｄ）、７．３３（１Ｈ，ｄ
ｄ）、８．３９（１Ｈ，ｄ）、１１．０３（１Ｈ，ｄ）
【００２７】実施例１ ７−ヒドロキシチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−６−カ
ルボン酸エチルエステル（前記一般式（II）において、
Ｒ1 ，Ｒ2 およびＲ3 は水素原子およびＲ5 はエトキシ
カルボニル基で表される化合物）の合成 濃硫酸６８７ｍｇ（７．０ミリモル）を無水酢酸９．２
ｍｌに０〜３０℃で滴下する。これに２０℃で３−
（２，２−ジエトキシカルボニルエテニル）アミノチオ
フェン１．０ｇ（３．７ミリモル）を加え、２０℃で１
５時間撹拌した。反応液を氷１２０ｇに注ぎ込み、撹拌
下炭酸カリウム１４．７ｇを少しずつ加えた後、クロロ
ホルムにて３回抽出した。クロロホルム層を合わせて、
硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去し
た。得られた残渣にジエチルエーテル１０ｍｌを加え撹
拌して、析出した結晶を濾取し、目的化合物である７−
ヒドロキシチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−６−カルボ
ン酸エチルエステル３１６ｍｇ（収率３８．３％）を得
た。
【００２８】 ｍ．ｐ． ：２０５−２０８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1 ：３０６１、１６９７、１６４
０、１６０６、１２８１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ）、４．
２２（２Ｈ，ｑ）、７．３１（１Ｈ，ｄ）、８．０５
（１Ｈ，ｄ）、８．５０（１Ｈ，ｓ）、１２．８０（１
Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）
【００２９】実施例２ ７−ヒドロキシチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−６−カ
ルボン酸エチルエステル（前記一般式（II）において、
Ｒ1 ，Ｒ2 およびＲ3 は水素原子およびＲ5 はエトキシ
カルボニル基で表される化合物）の合成 濃硫酸２９．１ｇ（２９６．５ミリモル）を無水酢酸１
２０．０ｍｌに０〜３０℃で滴下する。これに１０℃で
３−（２，２−ジエトキシカルボニルエテニル）アミノ
チオフェン２０．０ｇ（７４．０ミリモル）を加え、４
０℃で２．５時間撹拌した。反応液を水２０００ｍｌに
注ぎ込み、２時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、さ
らに、濾液をクロロホルムにて２回抽出した。抽出した
クロロホルム層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣にエタノ
ール６０ｍｌを加え撹拌して、析出した結晶を濾取し、
先の結晶と合わせて目的化合物である７−ヒドロキシチ
エノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−６−カルボン酸エチルエ
ステル８．７０ｇ（収率５２．７％）を得た。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 （上記式中で、Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれ独立して水素
    原子、ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキル基、置換基
    を有してもよいフェニル基もしくはナフチル基、Ｃ1 〜
    Ｃ6 のアルキルスルホニル基またはシアノ基を表し、Ｒ
    3 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基を表し、Ｒ
    4 はＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基を表し、Ｒ 5 はＣ1 〜Ｃ6
    のアルコキシカルボニル基またはシアノ基を表す。）で
    表されるＮ−チエニルアミノメチレン酢酸誘導体を無機
    酸の存在下、有機酸の酸無水物中で反応させることを特
    徴とする下記一般式（II） 【化２】 （上記式中で、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 およびＲ5 は上記一般
    式（Ｉ）で定義したとおりである。）で表されるチエノ
    〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体の製造方法。
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