JPH07109256A - アスパラギン酸誘導体、その製造方法及びその使用方法 - Google Patents

アスパラギン酸誘導体、その製造方法及びその使用方法

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JPH07109256A JP5084946A JP8494693A JPH07109256A JP H07109256 A JPH07109256 A JP H07109256A JP 5084946 A JP5084946 A JP 5084946A JP 8494693 A JP8494693 A JP 8494693A JP H07109256 A JPH07109256 A JP H07109256A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 アスパラギン酸誘導体、その製造方法及びそ
の使用方法 【構成】 式Ｉ 【化１】 （式中Ｘはたとえば 【化２】 Ｒはたとえばシクロヘキシルアミノを示す。）のアスパ
ラギン酸誘導体は、価値ある薬理学的性質を有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はアスパラギン酸誘導体、
その製造方法及びその使用方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】本発明の上記誘導体は新規である。
【０００３】
【発明が解決するための課題】本発明は、一般式Ｉ
【０００４】
【化１１】
【０００５】〔式中Ｘは
【０００６】
【化１２】
【０００７】（式中Ａは-(ＣＨ2)m - 、 -Ｏ- 又は直接
結合、ｎは１〜４の数、ｋは０〜７の数、ｍは０〜４の
数、Ｒは -ＯＲ1 、 -ＮＲ2 - Ｒ3 、 -ＮＨ- Ｒ4 、Ｒ
1 は水素原子、Ｃ1-Ｃ28アルキル、Ｃ3-Ｃ28シクロアル
キル、フエニル─但しＣ1-Ｃ28アルキル、Ｃ3-Ｃ28シク
ロアルキル又はフエニルは非置換であるか又はヒドロキ
シ、カルボキシ、Ｃ1-Ｃ4 アルコキシカルボニル、アリ
ールメトシキカルボニル、カルボキシアミド、Ｃ1-Ｃ4
アルキルアミノカルボニル、アミノ、メルカプト、Ｃ1-
Ｃ4 アルコキシ、Ｃ3-Ｃ8 シクロアルキル、イミダゾリ
ル、インドリル、ピロリジニル、ヒドロキシピロリジニ
ル、ハロゲン、非置換の又はヒドロキシ、Ｃ1-Ｃ4 アル
キル、ハロゲン、ニトロ又はトリフルオルメチルによっ
て１- 又は数回置換されているフエニル又はフエノキシ
より成る群から選ばれた同一又は異なる基で１-又は数
回置換されている──、 -Ｏ- で１又は数回中断された
Ｃ3-Ｃ81アルキル又は -Ｏ- によって１又は数回中断さ
れた（Ｃ3-Ｃ81アルコキシ)カルボニル；Ｒ2 及びＲ3
は相互に無関係に水素原子、Ｒ1 又はこれらが結合する
窒素原子と一緒になって５- 又は６- 員成飽和ヘテロ環
状環──これは更に -Ｏ- 又は -ＮＲ5-を有していてよ
い──、あるいはＲ2 は水素原子及びＲ3は式
【０００８】
【化１３】
【０００９】の基、Ｒ4 はアミノ酸又はジペプチドの残
基、この場合ペプチド結合を還元して-ＮＨ- ＣＨ2-に
することもできる、Ｒ5 は水素原子、Ｃ1-Ｃ4 アルキ
ル、フエニル、Ｃ1-Ｃ4 アルキルフエニル、Ｃ1-Ｃ4 ア
ルコキシフエニル、Ｒ6 は水素原子、Ｃ1-Ｃ4 アルキ
ル、フエニル、フエニル（Ｃ1-Ｃ4)アルキル、ｐ，ｑは
相互に無関係に１〜２０の数を示す。）の残基であ
る。〕のアスパラギン酸誘導体並びにその生理学的に相
容な塩に関する。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明は、式Ｉの化合物
の製造方法及びこれを薬学的に有効な物質として使用す
る方法にも関する。
【００１１】Ｒ1,Ｒ2,Ｒ3 及びＲ5 が意味するアルキル
- 及びアルコキシ基は、直鎖状又は分枝状であってよ
い。これらは置換基を有するか又はその他の基を置換基
として有する場合もあてはまる。
【００１２】適するＣ1-Ｃ28アルキル基に関する例は次
の通りである：メチル、プロピル、ブチル、ペンチル、
ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル、ドデシル、ト
リデシル、ヘプタデシル、ノナデシル、アイコシル、ド
コシル、トリコシル、ペンタコシル、ヘキサコシル、ヘ
プタコシル、オクタコシル、イソブチル、イソペンチ
ル、ネオペンチル、イソヘキシル、３- メチルペンチ
ル、２，３，５- トリメチルヘキシル、ｓ- ブチル、ｔ
- ブチル、ｔ- ペンチル、イソヘキシル。非分枝状Ｃ1-
Ｃ28アルキル基が好ましい。
【００１３】Ｃ3-Ｃ28シクロアルキル基のうちＣ3-Ｃ8
アルキル基（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオク
チル）、特にシクロペンチル及びシクロヘキシルが好ま
しい。
【００１４】ハロゲンは、たとえばフルオル、クロル、
ブロム及びヨードであり、そのうちフルオル、クロル及
びブロムが好ましい。酸素によって１- 又は数回中断さ
れたＣ3-Ｃ81アルキルは、基 Ｈ3 ＣＯ -（ＣＨ2 ＣＨ2 Ｏ）x − （式中Ｘは１〜４０の数である。）を有するのが好まし
い。
【００１５】酸素によって１- 又は数回中断された（Ｃ
3-Ｃ81アルコキシ）カルボニルは、 Ｈ3 ＣＯ -（ＣＨ2 ＣＨ2 Ｏ ）x ＣＯ− （式中Ｘは１〜４０の数である。）を有するのが好まし
い。
【００１６】Ｃ3-Ｃ8 シクロアルキル基は、特にカルボ
キシ基によって置換されていてもよい。アリールメトキ
シカルボニル基中のアリール基は、たとえばα- 又はβ
- ナフチル基又は特にフエニル基であってよい。
【００１７】Ｒ1,Ｒ2 又はＲ3 に生じるフエニル- 又は
フエノキシ基又はＲ1,Ｒ2 又はＲ3に対する置換基とし
て生じるフエニル- 又はフエノキシ基は、たとえば１-
、２- 又は３- 回置換されていてよく、この際これら
は立体的理由から又は安定性の理由から可能である場合
に限る。ニトロ置換基の場合、一般にニトロ基１個しか
場合により他の置換基と共に存在しない。
【００１８】イミダゾール基は特に４- イミダゾール基
である。インドリル基は、特に３-インドリル基であ
る。適する置換されたフエニル基は、たとえば３，５-
ジブロモ -４- ヒドロキシ- フエニルである。
【００１９】Ｒ2 及びＲ3 は、これが結合する窒素原子
と共に５- 又は６- 員成飽和ヘテロ環状環を形成するこ
とができ、これはまた更に -Ｏ- 又は -Ｎ（Ｒ5)- を含
有することができる。この様な残基の例は、１- ピロリ
ジニル、ピペリジノ、モルホリノ、１- ピペラジニル、
４-(Ｃ1-Ｃ4 アルキル)-ピペラジン -１- イル、特に４
- メチル- ピペラジン -１- イル、４- フエニル- ピペ
ラジン -１- イル、４-(Ｃ1-Ｃ4 アルコキシ)-ピペラジ
ン -１- イルである。
【００２０】Ｒ2 は水素原子が好ましい。Ｒ4 は天然又
は非天然アミノ酸又はジペプタイドの残基であり、この
際この残基はアミノ酸又はジペプタイドからＮＨ2-基を
離脱して、形式上生じる。β- アミノ酸及び特にα- ア
ミノ酸の残基が好ましい。残基Ｒ4 はたとえば下記のア
ミノ酸から由来し、これはキラールの場合、Ｄ- 又はＬ
- 型で存在することができる（ホウベン- ヴェイル、有
機化学の方法、第ＸＶ／１及び２巻、シュッツガルト、
１９７４参照）：Ａａｄ、Ａｂｕ γＡｂｕ、ＡＢｚ、
２ＡＢｚ、εＡｃａ、Ａｃｈ、Ａｃｐ、Ａｄｐｄ、Ａｈ
ｂ、Ａｉｂ、βＡｉｂ、Ａｌａ、βＡｌａ、ΔＡｌａ、
Ａｌｇ、Ａｌｌ、Ａｍａ、Ａｍｔ、Ａｐｅ、Ａｐｍ、Ａ
ｐｒ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｓｕ、Ａｚｅ、Ａｚ
ｉ、Ｂａｉ、Ｂｐｈ、Ｃａｎ、Ｃｉｔ、Ｃｙｓ、（Ｃｙ
ｓ)2、Ｃｙｔａ、Ｄａａｄ、Ｄａｂ、Ｄａｄｄ、Ｄａ
ｐ、Ｄａｐｍ、Ｄａｓｕ、Ｄｊｅｎ、Ｄｐａ、Ｄｔｃ、
Ｆｅｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｇｕｖ、ｈＡｌａ、
ｈＡｒｇ、ｈＣｙｓ、ｈＧｌｎ、ｈＧｌｕ、Ｈｉｓ、ｈ
Ｉｌｅ、ｈＬｅｕ、ｈＬｙｓ、ｈＭｅｔ、ｈＰｈｅ、ｈ
Ｐｒｏ、ｈＳｅｒ、ｈＴｈｒ、ｈＴｒｐ、ｈＴｒｐ、ｈ
Ｔｙｒ、Ｈｙｌ、Ｈｙｐ、３Ｈｙｐ、Ｉｌｅ、Ｉｓｅ、
Ｉｖａ、Ｋｙｎ、Ｌａｎｔ、Ｌｃｎ、Ｌｅｕ、Ｌｓｇ、
Ｌｙｓ、βＬｙｓ、ΔＬｙｓ、Ｍｅｔ、Ｍｉｍ、Ｍｉ
ｎ、ｎＡｒｇ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、Ｏｌｙ、Ｏｒｎ、Ｐａ
ｎ、Ｐｅｃ、Ｐｅｎ、Ｐｈｅ、Ｐｈｇ、Ｐｉｃ、Ｐｒ
ｏ、ΔＰｒｏ、Ｐｓｅ、Ｐｙａ、Ｐｙｒ、Ｐｚａ、Ｑｉ
ｎ、Ｒｏｓ、Ｓａｒ、Ｓｅｃ、Ｓｅｍ、Ｓｅｒ、Ｔｈ
ｉ、βＴｈｉ、Ｔｈｒ、Ｔｈｙ、Ｔｈｘ、Ｔｉａ、Ｔｌ
ｅ、Ｔｌｙ、Ｔｒｐ、Ｔｒｔａ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ、Ｔｂ
ｇ、Ｎｐｇ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、Ｔｈｉａ、２，２- ジフ
エニルアミノ酢酸、２-(ｐ-トリル)-２- フエニルアミ
ノ酢酸、２-(ｐ- クロルフエニル）アミノ酢酸。
【００２１】残基Ｒ4 はジペプチドから導くことがで
き、この際このジペプチドは、成分として天然- 又は非
天然アミノ酸を含有することができる。更に残基Ｒ4 は
天然又は非天然アミノ酸及びジペプチドは、エステル又
はアミドとして、たとえばメチルエステル、エチルアミ
ド、セミカルバジド又はω- アミノ-(Ｃ4-Ｃ8)- アルキ
ルアミドとしても存在することができる。
【００２２】アミノ酸- 及びジペプチド- 残基Ｒ4 の官
能基は、保護された形で存在することができる。適する
保護基、たとえばウレタン保護基、カルボキシル保護基
及び側鎖保護基は、Hubbuch, Kontakte （メルク）１９
７９、Ｎｏ．３、第１４〜２３頁及び Buellesbach, Ko
ntakte（メルク）１９８０、Ｎｏ．１、第２３〜３５頁
に記載されている。特に次のものが挙げられる：Ａｌｏ
ｃ、Ｐｙｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｔｃｂｏｃ、Ｚ、Ｂｏｃ、Ｄ
ｄｚ、Ｂｐｏｃ、Ａｄｏｃ、Ｍｓｃ、Ｍｏｃ、Ｚ（ＮＯ
2)、Ｚ（Ｈａｌn ) 、Ｂｏｂｚ、Ｉｂｏｃ、Ａｄｐｏ
ｃ、Ｍｂｏｃ、Ａｃｍ、ｔ． -Ｂｕｔｙｌ、ＯＢｚｌ、
ＯＮｂｚｌ、ＯＭｂｚｌ、Ｂｚｌ、Ｍｏｂ、Ｐｉｃ、Ｔ
ｒｔ．Ｒに関して -Ｎ（Ｒ2)Ｒ3 、特に -ＮＨ- Ｒ4 が
好ましい。残基-Ｎ（Ｒ2)Ｒ3 は特にアミノ-(Ｃ1-Ｃ8)-
アルキル- ジフエニル基、アミノ-(Ｃ 1-Ｃ8)- シクロ
アルキル基又はアミノ-(Ｃ1-Ｃ8)- アルキル基を意味す
る。その際アミノ-(Ｃ3-Ｃ8)- シクロアルキル基もシク
ロアルキル基が、特にカルボキシ基によって置換されて
いてよい。アミノ-(Ｃ1-Ｃ8)- アルキル- ジフエニル基
は、特にω, ω- ジフエニルアルキルアミン残基、特に
好ましくは３，３- ジフエニルプロピルアミン残基であ
る。特にＲが意味する基 -ＮＨ- Ｒ4 はバリン- 、フエ
ニルアラニン- 又はフエニルグリジンが好ましく、これ
は水素原子の離脱によってバリン、フエニルアラニン又
はフエニルグリジンのアミノ基から生じる。
【００２３】Ｒ6 に関して、水素、フエニル、ベンジ
ル、メチル又はイソプロピルが好ましい。ｋに関して
２、特に３が好ましい。ｐ及びｑに関して１４〜１６の
数が好ましい。
【００２４】Ｘが意味する残基は、１，４- 又は１，３
- フエニレン、１，４- シクロヘキシレン、ｐ- ピペリ
ジニル又は３- プロピリジニルを有するのが好ましい。
ｎに関しては１、ｍに関しては１又は２が好ましい。
【００２５】特に好ましいＸは次のものである：
【００２６】
【化１４】
【００２７】式Ｉの好ましい化合物は、好ましい残基又
は基１又は特に数種を含有するものである。一般式Ｉの
化合物の生理学的に相容な塩は、特に薬学的に使用可能
な又は非毒性塩である。
【００２８】式Ｉの化合物のカルボキシル基は、アルカ
リ- 又はアルカリ土類金属、たとえばＮａ、Ｋ、Ｍｇ及
びＣａと、並びに生理学的相容な有機アミン、たとえば
トリエチルアミン及びトリス-(２- ヒドロキシ- エチ
ル)-アミンと共に塩を形成することができる。
【００２９】一般式Ｉの化合物は、塩基性アミジノ基又
はグアニジノ基が無機酸と及び有機カルボン酸又はスル
ホン酸と塩を形成することもできる。式Ｉの化合物を下
記の通り製造することができる： ａ）一般式ＩＩ
【００３０】
【化１５】
【００３１】（式中Ｚは
【００３２】
【化１６】
【００３３】を示し、Ａ、ｎ及びｍは上述の意味を有す
る。）の化合物と一般式ＩＩＩ
【００３４】
【化１７】
【００３５】（式中Ｒは上述の意味を有する。）の化合
物とを反応させるか又は ｂ）一般式ＩＩａ
【００３６】
【化１８】
【００３７】（式中Ｚ1 は
【００３８】
【化１９】
【００３９】を示し、ｎ及びｍは上述の意味を有す
る。）の化合物と一般式ＩＩＩａ
【００４０】
【化２０】
【００４１】（式中Ｒは上述の意味を有する。）の化合
物とを反応させるか又は ｃ）一般式Ｉａ
【００４２】
【化２１】
【００４３】（式中Ｘは上述の意味を有し、Ｙ1 は保護
基を示す。）の化合物と式ＩＶ ＨＲ （ＩＶ） （式中Ｒは上述の意味を有する。）の化合物と反応さ
せ、次いで保護基を除き、一般式Ｉの化合物を場合によ
り生理学的に相容な塩に変える。
【００４４】本発明による式Ｉの化合物の製造反応は、
原則的にアシル化反応である。これは公知法則に従っ
て、特にペプチド化学の公知方法に従って（たとえばホ
ウベン- ヴエイル、有機化学の方法、第１５／２巻、
（１９７４）参照）実施する。反応しないで存在する基
は、反応後再度離脱する。すべての保護基を使用するこ
とができる。これは合成条件下で安定であり、本発明に
よる化合物の合成後再び離脱することができる。適する
アミノ保護基は、たとえば次の通りである（カッコ内に
慣用の略号を示す。）：ベンジルオキシカルボニル
（Ｚ）、ｔ．ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、３，
５- ジメトキシフエニルイソ- プロピルオキシカルボニ
ル（Ｄｄｚ）、２-(４- ビフエニル)-イソ- プロピルオ
キシ- カルボニル（Ｂｐｏｃ）、トリチル（Ｔｒｔ）、
メチルスルホニル- エチルオキシ- カルボニル（Ｍｓ
ｃ）、９- フルオルエニルメチルカルボニル（Ｆ- ｍｏ
ｃ）。
【００４５】グアニジノ基を、たとえばＮＯ2-又はメト
キシ- トリメチル- ベンゾールスルホニル（Ｍｔｒ)-基
で保護することができる。カルボキシル保護基として、
たとえばメチル- 又はエチル- エステル、ｔ．ブチルエ
ステル、アリル- 、ベンジル- 又はニトロベンジル- エ
ステルを使用する。
【００４６】分子内に存在するメルカプト基に対するイ
オウ保護基として、たとえばベンジル（Ｂｚｌ）、ｐ-
メトキシベンジル（Ｍｂｚｌ）、トリチル（Ｔｒｔ）又
はアセトアミドメチル（Ａｃｍ）が適する。
【００４７】保護基の導入及び離脱に関する条件は、ペ
プチド化学から公知である（たとえば上記ホウベン- ヴ
ェイル、上記ウルマンス参照）。ＮＯ2-基（グアニジノ
保護）、ベンジルオキシカルボニル基及びベンジルエス
テル基を、たとえば水素化によって離脱する。ｔ．ブチ
ル基の保護を酸性加水分解によって離脱する。
【００４８】ペプチド結合の形成条件は、同様にペプチ
ド化学から公知である（たとえば上記ホウベン- ヴェイ
ル、上記ウルマンス参照）。アミド- 又はペプチド結合
の形成で、直接の水離脱はアミノ成分と -ＣＯＯＨ- 含
有成分との反応で適する縮合剤の添加によって可能であ
り、この場合水不含媒体中で処理する。しかし反応の前
又はその間にカルボキシル基の活性化を実施するのが好
都合である。カルボキシル基の活性化は、たとえばアジ
ド方法又は混合された無水物方法によって行うことがで
きる。混合された無水物の方法の場合、たとえば炭酸の
半エステルを使用する。カルボキシル基の活性化は、カ
ルボジイミド方法に従って、たとえばジシクロヘキシル
カルボジイミド（ＤＣＣ）の使用下で特に好都合であ
り、この際反応を一槽処理で実施することができる。カ
ルボジイミド方法を活性エステル法と組合せるのが有利
であり、たとえばカルボジイミドに加えて、活性エステ
ルを形成するＮ- ヒドロキシ化合物、たとえばＮ-ヒド
ロキシ- サクシンイミド（ＨＯＮＳｕ）、１- ヒドロキ
シ- ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）又は３- ヒドロキ
シ -４- オキソ -３，４- ジヒドロ -１，２，３- ベン
ゾトリアジン（ＨＯＯｂｔ）を使用する。ＨＯＢｔ又は
ＨＯＯｂｔとカルボジイミド、特にＤＣＣとの組合せ使
用が好ましい。
【００４９】反応を、適する不活性溶剤又は分散剤、た
とえば水、メタノール、エタノール、アセトニトリル、
アミド、たとえばジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、Ｎ- メチルピロリド、メチレンクロリド又は
エーテル、たとえばテトラヒドロフラン、又は種々の溶
剤又は分散剤の混合物中で実施するのが好ましい。
【００５０】反応を、原則的に−１０℃及び使用される
溶剤又は分散剤の沸点の間の温度で行うことができる。
多くの場合反応を０〜５０℃で、特に０〜３０℃で、好
ましくは０〜室温で実施する。
【００５１】式Ｉの化合物の製造で、出発成分並びに場
合により使用される活性剤又は活性剤混合物を一般にほ
ぼ等モル量で使用する。本発明による式Ｉの化合物を、
無機又は有機酸によって酸付加塩を形成する。この様な
酸付加塩の形成に適する酸は、たとえば次のものであ
る：塩化水素、臭化水素、ナフタリンジスルホン酸、特
にナフタリン -１，５- ジスルホン酸、リン酸、硝酸、
硫酸、シュウ酸、乳酸、グリコール酸、ソルビン酸、酒
石酸、酢酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン
酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、
ピメリン酸、フマール酸、マレイン酸、リンゴ酸、スル
フアミン酸、フエニルプロピオン酸、グルコン酸、アス
コルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスル
ホン酸、ｐ- トルオールスルホン酸、クエン酸又はアジ
ピン酸。酸付加塩を、常法で成分を好ましくは適する溶
剤又は希釈剤中で一緒にして製造する。
【００５２】式Ｉの化合物中のカルボキシル基を、公知
方法でヒドロオキサイド、たとえば水酸化- ナトリウ
ム、 -カリウム、 -ルビジウム、 -リチウム、 -マグネ
シウム、 -カルシウム又は有機アミンと一緒にして塩を
形成することができる。
【００５３】式ＩＩ及びＩＩａの出発化合物を、生じる
アミノ化合物からグアニル化又はニトログアニル化によ
って製造することができる。アミノ化合物は公知である
か又は対応する公知出発化合物から常法に従って製造す
ることができる。グアニル化及びニトログアニル化に関
して、次の試剤を使用することができる： １．Ｏ- メチルイソチオ尿素（Ｓ．ヴァイス(Weiss) 及
びＨ．クロマー(Krommer) 、化学新聞９８（１９７４）
６１７−６１８）； ２．Ｓ- メチルイソチオ尿素（Ｒ．Ｆ．ボルン(Borne)
、Ｍ．Ｌ．ホレスター(Forrester) 及びＩ．Ｗ．ウォ
ータース(Waters)、J. Med. Chem. ２０（１９７７）７
７１−７７６）； ３．ニトロ -Ｓ- メチルイソチオ尿素（Ｌ．Ｓ．ハフナ
ー(Hafner)及びＲ．Ｅ．エバンス(Evans) 、J. Org. Ch
em. ２４（１９５９）１１５７）； ４．ホルムアミジンスルホン酸（Ｋ．キム(Kim) 、Ｙ．
-Ｔ．リン(Lin) 及びＨ．Ｓ．モシエー(Mosher)、テト
ラヘドロンレター２９（１９８８）３１８３−３２１８
６）； ５．３，５- ジメチル -１- ピラゾリル- ホルムアミジ
ニウム- ニトラート（Ｆ．Ｌ．スコット(Scott) 、Ｄ．
Ｇ．オドノバン(O' Donovan)及びＪ．ライリー(Reill
y)、J. Amer. Chem. Soc. ７５（１９５３）４０５３−
４０５４）。
【００５４】式ＩＩＩ及びＩＩＩａの出発化合物を、公
知の方法で一般にＣ- 末端から段階的に公知化合物から
合成する。ペプチド結合を、ペプチド化学の公知カップ
リング法で実施することができる。
【００５５】式ＩＩＩの化合物を、たとえば公知方法で
一般式ＩＩＩｂ
【００５６】
【化２２】
【００５７】の化合物と化合物ＨＲとの反応によって製
造することができる。式ＩＩＩａの化合物を、たとえば
公知方法で一般式ＩＩＩｃ
【００５８】
【化２３】
【００５９】（式中Ｙは水素原子又は適する保護基を示
す。）の化合物と適当な方法で保護されたサルコシン
（ＮＨ（ＣＨ3)ＣＨ2 ＣＯＯＨ）とを反応させることに
よって製造することができる。
【００６０】式Ｉａの出発化合物を、本発明の化合物と
同様に合成する。式ＩＶの化合物は、公知であるか又は
公知方法に従って製造することができる。本発明による
式Ｉの新規アスパラギン酸- 誘導体及びその生理学的に
相容な塩は、フィブリノーゲン、フィブロネクチンの結
合及びインテグリンレセプターへのフォン・ヴィレブラ
ンドの結合を阻止する能力を有する。
【００６１】インテグリンは、細胞膜- 糖タンパク質で
あり、細胞着生を多数の細胞外タンパク質、たとえばフ
ィブロネクチン、ラミニン、フィブリノーゲン、コラー
ゲン、ビクトロネクチン、及びフォンヴィレブランドフ
ァクター又はその他の細胞膜タンパク質、たとえばＩＣ
ＡＭ- １との相互作用によって促進する。インテグリン
科からの重要なレセプターは、血小板上に局在された糖
タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ（フィブリノーゲン- レセ
プター）──小板- 小板- 相互作用と血栓形成のキータ
ンパク質──である。このタンパク質のレセプター認識
配列中の中央フラグメントは、トリペプチドＡｒｇ- Ｇ
ｌｙ- Ａｓｐである（Ｅ．ルオスラーチ(Ruoslahti) 及
びＭ．Ｄ．ピールシュバッハ(Pierschbacher) 、サイエ
ンス２３８（１９８７）４９１−４９７；Ｄ．Ｒ．フィ
リップス(Phillips)、Ｉ．Ｆ．チャロ(Charo) 、Ｌ．
Ｖ．パリス(Parise)及びＬ．Ａ．フィッツゲラルド(Fit
zgerald)、血液７１（１９８８）８３１−８４３）。
【００６２】本発明による一般式Ｉの化合物及びその生
理学的に相容な塩は、血小板凝集、癌細胞の転移並びに
骨表面での食骨細胞形成を阻害する。したがって式Ｉの
化合物及びその生理学的に妥当な塩を、ヒトに薬剤とし
て単独で、相互に混合して又は薬学的調製物の形で投与
することができ、これは経口又は非経口使用を可能に
し、そして有効成分として少なくとも１個の式Ｉの化合
物又はその塩の有効薬用量を、１又は数種の慣用の薬学
的に申し分のない担体物質、充填物質又は希釈物質及び
場合により１又は数種の添加物質を含有する。
【００６３】薬剤は、たとえば錠剤、フィルム錠剤、糖
衣丸、硬- 及び軟ゼラチンカプセル、マイクロカプセ
ル、顆粒、粉末、ペレット、溶液、シロップ、エマルジ
ョン、懸濁液、エアゾール、ホーム、丸剤又はパスチル
の形で経口投与することができる。しかし投与を直腸
に、たとえば坐剤の形で、又は腸管外に、たとえば注射
溶液の形で、又は経皮に、たとえば軟膏、クリーム、ゲ
ル、ペースト、エアゾール、ホーム、粉末、チンキ、擦
剤又はいわゆる経皮性治療システム（ＴＴＳ）の形で又
は鼻腔内に、たとえば鼻スプレーの形で行うことができ
る。
【００６４】薬学的調製物を公知方法で薬学的に不活性
な無機又は有機助- 、担体- 、充填- 又は希釈物質の使
用下に製造することができる。丸剤、フィルム錠剤、糖
衣丸及び硬ゼラチンカプセルのペレット- 又は顆粒装填
物の製造に、リン酸カルシウム、乳糖、ソルビトール、
マンニトール、でんぷん、調製でんぷん、化学的に化工
されたでんぷん、でんぷん加水分解物、セルロース、セ
ルロース誘導体、合成ポリマー、タルク等々を使用する
ことができる。軟ゼラチンカプセルに対する担体- 又は
希釈物質は脂質、ロウ、半固体の及び液状ポリオール、
天然又は硬化油等々である。溶液及びシロップの製造に
対する担体- 又は希釈物質としてはたとえば水、ポリオ
ール、ショ糖、軟化糖、ブドウ糖、等々の溶液が適当で
ある。注射溶液の製造に対する担体物質はたとえば水、
アルコール、グリセリン、ポリオール、植物ゆとうとう
が適当である。軟膏、クリーム及びペーストに対する担
体- 又は希釈物質としては、たとえば天然ワセリン、合
成ワセリン、粘性- 及び流動性パラフィン、脂質、天然
又は硬化性植物性及び動物性油、天然油、ロウ、ロウア
ルコール、ポリエチレングリコール、ポリアクリル酸、
シリコーンゲル等々が適当である。マイクロカプセル又
はインプラントに対する担体物質としては、たとえばグ
リコール酸及び乳酸から成るコポリマーが適当である。
【００６５】薬学的調製物は作用物質及び希釈物質又は
担体物質と共に更に１または数種の添加物質又は助剤、
たとえば砕解剤、結合剤、滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化
剤、保存剤、甘味料、着色料、嗜好料又は香料、緩衝物
質、更に溶剤又は溶解媒体、溶解促進剤、抗起泡剤、塩
形成剤、ゲル形成剤、増粘剤、流動調節剤、吸収剤、蓄
積硬化を生じるための剤、並びに浸透圧の変化のための
剤、特に塩、被覆剤又は酸化防止剤を等々含有すること
ができる。この調製物は２個又は数種の一般式（Ｉ）な
る化合物及び（又は）その薬理学的に妥当な酸付加塩及
び更にその他の治療上有効な物質を含有することもでき
る。
【００６６】この様なその他の治療上有効な物質はたと
えば血流促進剤、たとえばジヒドロエルゴクリスチン、
ニセルゴリン、ブフエニン、ニコチン酸及びそのエステ
ル、ピリジルカルボノール、ベンシクラン、シンナリジ
ン、ナフチドロフリル、ラウバシン及びビンカミン；筋
変力作用陽性化合物、たとえばジゴキシン、アセチルジ
ゴキシン、メチルジゴキシン及びラナト- グリコシド；
冠状動脈拡張剤、たとえばカルボクロメン、ジピリジタ
モール、ニフエジピン及びペルヘキシリン；抗狭心性化
合物、たとえばイソソルビットジニトラート、イソソル
ビットモノニトラート、グリセロールニトラート、モル
シドミン及びヴエラパミル；β- 受容体遮断剤、たとえ
ばプロプラノロール、オキシプレノロール、アテノロー
ル、メトプロロール及びペンブトロールである。更にこ
の化合物はその他の脳代謝賦活物質、たとえばピラセタ
ム又は中枢神経興奮薬、たとえばピルリンドール、スル
ピリット等々と組合せることができる。
【００６７】薬学的調製物に於て、式Ｉの有効物質１又
は数種の含有量は、広い範囲を変化し、たとえば０．０
５〜５０重量％、好ましくは０．０５〜２０重量％であ
ることができる。固形の投与形、たとえば糖衣丸、錠剤
等々中で、式Ｉの有効物質１又は数種は、多くの場合２
〜２０重量％である。液状投与形、たとえば点滴剤、エ
マルジョン及び注射溶液は、しばしば１又は数種の式Ｉ
の有効物質０．０５〜２重量％、好ましくは０．０５〜
１重量％を含有する。式Ｉの有効物質１又は数種の含有
量は、場合により薬学的調製物の形で、一部、たとえば
５０重量％まで、好ましくは５〜４０重量％を他の治療
上有効物質１又は数種に代えることができる。
【００６８】式Ｉの化合物、その生理学的に妥当な塩及
び薬学的調製物──これは有効物質として式Ｉの化合物
又はその生理学的に妥当な塩を含有する──をヒトに、
たとえば動脈血管疾患、たとえば溶解治療に伴う急性心
筋梗塞、梗塞後処理、心筋梗塞の第二予防溶解及び拡張
後の際咬合予防、不安定な狭心性、一過性虚血性発作、
博動、冠状バイパス手術及びバイパスの再咬合予防、肺
動脈塞栓症、末梢動脈閉塞性疾患、解剖する動脈瘤の予
防及び治療に、静脈及びマイクロ循環血管障害、たとえ
ば極度の静脈血栓症、伝染された静脈内血餅、術後及び
分娩後の外傷、外科又は感染ショック、敗血症の治療
に、反応異常血小板を有する疾患、血栓性血小板減少紫
斑病、子かん前症、生理前症候群、透析、体外循環の治
療に、及びまた炎症及び腫瘍の処置及び骨表面での食骨
細胞の抑制に使用することができる。
【００６９】薬用量は広い範囲内で変化することがで
き、夫々個々の場合に個人の適用性に適合する。一般に
経口投与で一日薬用量約０．１〜１ｍｇ／ｋｇ体重、好
ましくは０．３〜０．５ｍｇ／ｋｇ体重が有効な結果を
生じるために適切である。静脈内適用に於て一日薬用量
は一般に約０．０１〜０．３ｍｇ／ｋｇ体重、好ましく
は０．０５〜０．１ｍｇ／ｋｇ体重である。一日薬用量
は一般に、特により多くの量を適用する場合、数回、た
とえば２，３又は４回の投与に分ける。
【００７０】場合により各個の作用に応じて記載された
一日薬用量から上下にはずれることができる。薬学的調
製物は一般に薬用量あたり一般式（Ｉ）又はその薬学的
に妥当な塩の有効物質を０．２〜５０ｍｇ、好ましくは
０．５〜１０ｍｇを含有する。
【００７１】式Ｉの化合物を特に血小板凝集及び血小板
へのフィブリノーゲンの付着に於けるその阻害作用につ
いて試験する。凝集及び 125Ｉ- フィブリノーゲンの結
合の測定あ濾過された血しょう不含ヒト- 血小板で実施
する。血小板の活性化は、ＡＤＰ又はトロンビンによっ
て行う。
【００７２】官能テストとして、濾過されたヒト- 血小
板の凝集阻害を本発明による化合物によってＡＤＰ- 又
はトロンビン- 刺戟後測定する。阻害のＩＣ50- 値を、
記載する。 文献：Ｇ．Ａ．マーグエリー(Marguerie) 等、J. Biol.
Chem.２５４（１９７９）、５３５７−５３６３ ＡＤＰ（１０μＭ）で刺戟後の 125Ｉ- フィブリノーゲ
ンの結合阻害のＫｉ- 値を記載する。 文献：Ｊ．Ｓ．ベネット(Bennett) 及びＧ．ビラリー(V
ilaire) 、J. Clin. Invest.６４、（１９７９）、１３
９３−１４０１ Ｅ．コルネキ(Kornecki)等、J. Biol. Chem.２５６（１
９８１）、５６９５−５７０１．Ｇ．Ａ．マーグエリー
等、J. Biol. Chem.２５４（１９７９）、５３５７−５
３６３．Ｇ．Ａ．マーグエリー等、J. Biol. Chem.２５
５（１９８０）、１５４−１６１． フィブリノーゲン結合の阻害及び凝集の阻害の試験で、
下記例の化合物に関して次の結果が得られた： 血小板凝集阻害- フィブリノーゲン結合阻害 例 ＡＤＰ（μＭ） トロンビン（μＭ） Ｋｉ（μＭ） １ ８ ２ ＊ ２ １５ １０ ＊ ３ １５ ５ ＊ ４ ２０ １５ １０ ９ ２ ２ １．８ １２ ８ ４ ３．１ １４ ４．５ １．５ ０．８ ＊：非測定 下記例中、特に次の略号を使用する： Ａｓｐ ＝アスパラギン酸 Ｖａｌ ＝バリン Ｂｎ ＝ベンジル ＨＯＢｔ ＝１- ヒドロキシ- ベンゾトリアゾール ＤＭＦ ＝ジメチルホルムアミド ＤＣＣ ＝ジシクロヘキシル- カルボジイミド ＤＣＨ ＝ジシクロヘキシル尿素 Ｓａｒｃ ＝サルコシン
【００７３】
【実施例】以下に本発明を例によって説明する。 〔例１〕Ｐ-(４-(Ｎ- アミジノピペリジニル)-メチル)-
ベンゾイル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- バリン ａ）Ｐ-(４-(ニトロアミジノピペリジニル)-メチル)-安
息香酸 水５０ｍｌ中にｐ-(４- ピペリジニル- メチル)-安息香
酸４．９６ｇ（２２．６ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ１．８
１ｇ（４５．２ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、０℃で撹
拌下にニトロ -Ｓ- メチルイソチオ尿素３．４２ｇ（２
５．３ｍｍｏｌ）を加える。２４時間、室温で撹拌後、
濃ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化する。沈殿を濾過し、水洗
し、乾燥する。 収量：６．１３ｇ（８９％）； 融点：２６０〜２６１℃（分解） ｂ）Ｐ-(４-(Ｎ- ニトロアミジンピペリジニル)-メチ
ル)-ベンゾイル- Ａｓｐ（ＯＢｎ)-Ｖａｌ- ＯＢｎ ＤＭＦ２５ｍｌ中にＰ-(４-(ニトロアミジノ- ピペリジ
ニル)-メチル)-安息香酸１．１１ｇ（３．６４ｍｍｏ
ｌ）、Ｈ2 Ｎ- Ａｓｐ（ＯＢｎ)-Ｖａｌ- ＯＢｎ１．５
０ｇ（３．６４ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ０．４９ｇ
（３．６４ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、０℃でＤＣＣ
０．８３ｇ（３．６４ｍｍｏｌ）を加える。４時間、０
℃で撹拌後、更に１２時間室温で撹拌する。沈殿したＤ
Ｈを濾過し、残留物をクロマトグラフィーで精製する。 収量：２．４３ｇ（９５％）、まだ少量のＤＣＨを含有
する； 融点：６０〜７５℃。 ｃ）Ｐ-(４-(Ｎ- アミジノピペリジニル)-メチル)-ベン
ゾイル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- バリン Ｐ-(４-(Ｎ- ニトロアミジノピペリジニル)-メチル) ベ
ンゾイル- Ａｓｐ（ＯＢｎ)-Ｖａｌ- ＯＢｎ２．２９ｇ
（３．２７ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍｌ／ＤＭＦ１
０ｍｌ中に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％）０．２５ｇを加
える。室温で６時間の水素化後、水２０ｍｌ及び氷酢酸
２０ｍｌを加え、更に１．５時間水素化する。触媒から
濾過し、残留物をセフアデックス(Sephadex)ＬＨ- ２０
でクロマトグラフィー分離（メタノール）する。 収量：１．４７ｇ（９４％）； 融点：２６０〜２７０℃。 （α）D 20＝−５．５o （氷酢酸中でＣ＝１） 〔例２〕Ｐ-(４-(Ｎ- アミジノピペリジニル)-メチル)-
ベンゾイル -Ｌ- アスパルチル-シクロヘキシルアミド ａ）Ｐ-(４-(Ｎ- ニトロアミジノピペリジニル)-メチ
ル)-ベンゾイル- Ａｓｐ（ＯＢｎ)-シクロヘキシルアミ
ド １ｂ）と同様に、Ｐ-(４-(ニトロアミジノピペリジニ
ル)-メチル)-安息香酸１．５１ｇ（４．９３ｍｍｏｌ）
とＨ2 Ｎ- Ａｓｐ（ＯＢｎ)-シクロヘキシルアミド１．
５０ｇ（４．９３ｍｍｏｌ）とを反応させる。 収量：２．３ｇ（７９％）； 融点：７０〜７５℃。 ｂ）Ｐ-(４- Ｎ- アミジノピペリジニル)-メチル)-ベン
ゾイル -Ｌ- アスパルチル- シクロヘキシルアミド Ｐ-(４ -Ｎ- ニトロアミジノピペリジニル)-メチル)-ベ
ンゾイル- Ａｓｐ（ＯＢｎ)-シクロヘキシルアミド２．
１ｇ（３．５４ｍｍｏｌ）を、１ｃ）と同様に水素化す
る。 収量：１．６ｇ（８２％）； 融点：２２０〜２２５℃； （α）D 20＝−５．８o （氷酢酸中でＣ＝１．２）。
【００７４】〔例３〕Ｐ-(４ -Ｎ- アミジノピペリジニ
ル)-メチル)-ベンゾイル -Ｌ- アスパルチル -３，３-
ジフエニルプロピルアミド ａ）Ｐ-(４ -Ｎ- ニトロアミジノピペリジニル)-メチ
ル)-ベンゾイル- Ａｓｐ（ＯＢｎ)-３，３- ジフエニル
プロピルアミド １ｂ）と同様に、Ｐ-(４-(ニトロアミジノピペリジニ
ル)-メチル)-安息香酸１．１ｇ（３．６ＭＭＯＬ）とＨ
2 Ｎ- Ａｓｐ（ＯＢｎ)-３，３- ジフエニルプロピルア
ミド１．５０ｇ（３．６ｍｍｏｌ）とを反応させる。 収量：アセタート２．１５ｇ（８５％）； 融点：９０〜１００℃。 ｂ）Ｐ-(４ -Ｎ- アミジノピペリジニル)-メチル)-ベン
ゾイル -Ｌ- アスパルチル -３，３- ジフエニルプロピ
ルアミド Ｐ-(４-(Ｎ- ニトロアミジノピペリジニル)-メチル)-１
- ベンゾイル- Ａｓｐ（ＯＢｎ)-３，３- ジフエニルプ
ロピルアミド１．９７ｇ（２．８ｍｍｏｌ）を、１ｃ）
と同様に水素化する。 収量：アセタート１．５７ｇ（８９％）； 融点：１６０〜１７５℃ （α）D 20＝−６．４o （氷酢酸中でＣ＝１．１） 同様にして製造する。
【００７５】〔例４〕Ｐ-(４ -Ｎ- アミジノピペリジニ
ル)-メチル)-ベンゾイル -Ｌ- アスパルチル-イソプロ
ピルアミド 融点：２０６〜２０８℃ （α）D 20＝＋５．６o （氷酢酸中でＣ＝１．２）。
【００７６】〔例５〕Ｐ-(２- グアニジノエチル)-フエ
ノキシアセチル -Ｌ- アスパルチル- シクロヘキシルア
ミド ａ）Ｐ-(２- ニトログアニジノエチル)-フエノキシアセ
チル -Ｌ- Ａｓｐ（ＯＢｎ)-シクロヘキシルアミド １ｂ）と同様に、Ｐ-(２- ニトログアニジノエチル)-フ
エノキシ酢酸１．４８ｇ（５．２６ｍｍｏｌ）とＨ2 Ｎ
- Ａｓｐ（ＯＢｎ)-シクロヘキシルアミド１．６０ｇ
（５．２６ｍｍｏｌ）とを反応させる。 収量：２．５１Ｇ（８４％）； 融点：１４０〜１４４℃。 ｂ）Ｐ-(２- グアニジノエチル)-フエノキシアセチル -
Ｌ- アスパルチル- シクロヘキシルアミド Ｐ-(２- ニトログアニジノエチル)-フエノキシアセチル
-Ｌ- Ａｓｐ（ＯＢｎ)-シクロヘキシルアミド１．４ｇ
（２．４６ｍｍｏｌ）を、１ｃ）と同様に水素化する。 収量：０．６ｇ（５６％）； 融点：２１５〜２１９℃； （α）D 20＝＋４o （氷酢酸中でＣ＝１） 例５と同様に製造する： 〔例６〕Ｐ-(２- グアニジノエチル)-フエノキシアセチ
ル -Ｌ- アスパルチル -３，３-ジ- フエニルプロピル
アミド 融点：１９４℃（分解）； （α）D 20＝＋３．５o （氷酢酸中でＣ＝１．１） 〔例７〕Ｐ-(２- グアニジノエチル)-フエノキシアセチ
ル -Ｌ- アスパルチル -Ｄ，Ｌ-β- フエニル -β- ア
ラニンエチルエステル （α）D 20＝＋９．１o （氷酢酸中でＣ＝１） 〔例８〕Ｐ-(２- グアニジノエチル)-フエノキシアセチ
ル -Ｌ- アスパルチル- アミド-シクロヘキサン -１-
カルボン酸 融点：１９０〜１９９℃； （α）D 20＝−４．８o （氷酢酸中でＣ＝１．２） 〔例９〕Ｐ- グアニジノメチルベンゾイル- サルコシル
-Ｌ- アスパルチル -３，３- ジフエニル- プロピルア
ミド ａ）Ｐ- ニトログアニジノエチルベンゾイル- Ｓａｒｃ
- Ａｓｐ（ＯＢｎ)-３，３- ジフエニルプロピルアミド １ｂ）と同様に、Ｐ- ニトログアニジノメチル安息香酸
０．５９ｇ（２．４８ｍｍｏｌ）とＨ2 Ｎ- Ｓａｒｃ-
Ａｓｐ（ＯＢｎ)-３，３- ジフエニルプロピルアミド
１．２１ｇ（２．４８ｍｍｏｌ）とを反応させる。 収量：１．３７ｇ（７８％） ｂ）Ｐ- グアニジノメチルベンゾイル- サルコシル -Ｌ
- アスパルチル -３，３- ジフエニルプロピルアミド Ｐ- ニトログアニジノエチルベンゾイル- Ｓａｒｃ- Ａ
ｓｐ（ＯＢｎ)-３，３- ジフエニルプロピルアミド１．
２５ｇ（１．７７ｍｍｏｌ）を、１ｃ）と同様に水素化
する。 収量：０．６０ｇ（５４％） 融点：１８０〜１９５℃； （α）D 20＝−１７．６o （氷酢酸中でＣ＝１） 〔例１０〕Ｐ- グアニジノメチルベンゾイル- サルコシ
ル -Ｌ- アスパルチル- アミド- シクロヘキサン -１-
カルボン酸 融点：１８０〜１８５℃； （α）D 20＝−２５．８o （氷酢酸中でＣ＝１） 〔例１１〕トランス -４- グアニジノメチルシクロヘキ
サンカルボキシル- サルコシル -Ｌ- アスパルチル- ア
ミド- シクロヘキサン -１- カルボン酸 ａ）トランス -Ｎ- ニトログアニジノメチルシクロヘキ
サンカルボキシル- Ｓａｒｃ- Ａｓｐ（ＯＢｎ)-アミド
- シクロヘキサン -１- カルボン酸ベンジルエステル １ｂ）と同様に、トランス -４- ニトロ- グアニジノ-
メチルシクロヘキサン-１- カルボン酸０．４８ｇ
（１．９６ｍｍｏｌ）とＨ2 Ｎ- Ｓａｒｃ- Ａｓｐ（Ｏ
Ｂｎ)-アミド- シクロヘキサン -１- カルボン酸- ベン
ジルエステル１．００ｇ（１．９６ｍｍｏｌ）とを反応
させる。 収量：１．２５ｇ（８７％） ｂ）トランス -４- グアニジノメチルシクロヘキサンカ
ルボキシル- サルコシル-Ｌ- アスパルチル- アミド-
シクロヘキサン -１- カルボン酸 トランス -Ｎ- ニトログアニジノメチルシクロヘキサン
カルボキシル- Ｓａｒｃ- Ａｓｐ（ＯＢｎ)-アミド- シ
クロヘキサン -１- カルボン酸ベンジルエステル１．１
３ｇ（１．５４ｍｍｏｌ）を、１ｃ）と同様に水素化す
る。 収量：０．８３ｇ（９４％） 融点：２１０〜２２０℃ （α）D 20＝−２４．６o （氷酢酸中でＣ＝１．１） 〔例１２〕トランス -４- グアニジノメチルシクロヘキ
サンカルボキシル- サルコシル -Ｌ- アスパルチル- ベ
ンズヒドリルアミド （α）D 20＝−２２．８o （氷酢酸中でＣ＝１．１） 〔例１３〕Ｐ-(２- グアニジノエチル)-フエノキシアセ
チル -Ｌ- アスパルチル -Ｄ，Ｌ-β- フエニル -β-
アラニン ａ）Ｐ-(２- ニトログアニジノエチル)-フエノキシアセ
チル -Ｌ- Ａｓｐ（ＯＢｎ)-Ｄ，Ｌ- β- アラニンベン
ジルエステル １ｂ）と同様に、Ｐ-(２- ニトログアニジノエチル)-フ
エノキシ酢酸０．９２ｇ（３．２６ｍｍｏｌ）とＨ2 Ｎ
- Ａｓｐ（ＯＢｎ)-Ｄ，Ｌ- β- フエニル -β- アラニ
ンベンジルエステル１．５ｇ（３．２６ｍｍｏｌ）とを
反応させる。 収量：１．２８ｇ（５４％） ｂ）Ｐ-(２- グアニジノエチル)-フエノキシアセチル -
Ｌ- アスパルチル -Ｄ，Ｌ- β- フエニル -β- アラニ
ン Ｐ-(２- ニトログアニジノエチル)-フエノキシ- アセチ
ル -Ｌ- アスパルチル-Ｄ，Ｌ- β- フエニル -β- ア
ラニン Ｐ-(２- ニトログアニジノエチル)-フエノキシ- アセチ
ル -Ｌ- Ａｓｐ（ＯＢｎ)-Ｄ，Ｌ- β- フエニル -β-
アラニンベンジルエステル１．２４ｇ（１．７１ｍｍｏ
ｌ）を、１ｃ）と同様に水素化する。 収量：０．５８ｇ（６８％）； 融点：１５５〜１７５℃ （α）D 20＝０．０３o （氷酢酸中でＣ＝１） 〔例１４〕Ｐ-(４ -Ｎ- アミジノピペリジニルオキシ)-
ベンゾイル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- バリン ａ）Ｐ-(４ -Ｎ- ニトロアミジノピペリジニルオキシ)-
ベンゾイル -Ｌ- Ａｓｐ（ＯＢｎ)-Ｌ- Ｖａｌ- ＯＢｎ Ｐ-(４ -Ｎ- ニトロアミジノピペリジニルオキシ)-安息
香酸０．３ｇ（＝０．９７ｍｍｏｌ）とＨ2 Ｎ- Ａｓｐ
（ＯＢｎ)-Ｖａｌ- ＯＢｎ０．４ｇ（０．９７ｍｍｏ
ｌ）とを反応させる。 収量：０．５５ｇ（８１％） ｂ）Ｐ-(４ -Ｎ- アミジノピペリジニルオキシ)-ベンゾ
イル -Ｌ- アスパルチル-Ｌ- バリン Ｐ-(４ -Ｎ- ニトロアミジノピペリジニルオキシ)-ベン
ゾイル -Ｌ- Ａｓｐ（ＯＢｎ)-Ｌ- Ｖａｌ- ＯＢｎ０．
３６ｇ（０．５１ｍｍｏｌ）を、１ｃ）と同様に水素化
する。 収量：０．２３ｇ（９４％） 融点：１５０℃ 〔例１５〕Ｐ- ４ -Ｎ- アミジノピペリジニル- ベンゾ
イル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- バリン ａ）Ｐ- ４- ニトロアミジノピペリジニル- ベンゾイル
- Ａｓｐ（ＯＢｎ)-Ｌ-Ｖａｌ- ＯＢｎ １ｂ）と同様にＰ- ４- ニトロアミジノピペリジニル-
安息香酸２．５ｇ（８．５５ｍｍｏｌ）とＨ2 Ｎ- Ａｓ
ｐ（ＯＢｎ)-Ｖａｌ- ＯＢｎ３．５６ｇ（８．５５ｍｍ
ｏｌ）とを反応させる。 収量：１．９２ｇ（２５％） ｂ）Ｐ- ４ -Ｎ- アミジノピペリジニル- ベンゾイル -
Ｌ- アスパルチル -Ｌ-バリン １ｃ）と同様に、Ｐ- ４- ニトロアミジノピペリジニル
- ベンゾイル- Ａｓｐ（ＯＢｎ)-Ｌ- バリン- ＯＢｎ
０．４２ｇ（０．６１ｍｍｏｌ）を水素化する。 収量：０．１４ｇ（４１％）； 融点：１９０℃（分解） 〔例１６〕Ｐ-(３ -Ｎ- アミジノピロリジニルオキシ)-
ベンゾイル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- バリン ａ）Ｐ-(３ -Ｎ- ニトロアミジノピロリジニルオキシ)-
ベンゾイル -Ｌ- Ａｓｐ（ＯＢｎ)-Ｌ- Ａｓｐ（ＯＢ
ｎ)-Ｌ- Ｖａｌ- ＯＢｎ １ｂ）と同様に、Ｐ-(３ -Ｎ- ニトロアミジノピロリジ
ニルオキシ）安息香酸０．２９ｇ（０．９９ｍｍｏｌ）
とＨ2 Ｎ- Ａｓｐ（ＯＢｎ)-Ｖａｌ- ＯＢｎ０．４１ｇ
（０．９９ｍｍｏｌ）とを反応させる。 収量：０．６３ｇ（９２％） ｂ）Ｐ-(３ -Ｎ- アミジノピロリジニルオキシ)-ベンゾ
イル -Ｌ- アスパルチル-Ｌ- バリン Ｐ-(３ -Ｎ- ニトロアミジノピロリジニルオキシ)-ベン
ゾイル -Ｌ- Ａｓｐ（ＯＢｎ)-Ｌ- Ｖａｌ- ＯＢｎ０．
６３ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）を、１ｃ）と同様に水素化
する。 収量：０．１１ｇ（２７％）； 融点：２５０℃ （α）D 20＝−５．９５o （メタノール／水２：１中で
Ｃ＝０．８４） 次の例Ａ〜Ｈは薬学的調製物に関する。 例Ａ ５ｍｌあたり有効物質３ｍｇを有するエマルジョンは次
の処方によって製造することができる： 有効物質 ０．００６ｇ 中性油 適宜 ナトリウムカルボキシメチルセルロース ０．６ｇ ポリオキシエチレンステアラート 適宜 純粋グリセリン ０．２〜２ｇ 芳香物質 適宜 水（脱塩された又は蒸留された） 全量 １００ｍｌ 例Ｂ 次の組成に従って錠剤を製造することができる： 有効物質 ２ｍｇ ラクトース ６０ｍｇ トウモロコシでんぷん ３０ｍｇ 可溶性でんぷん ４ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ４ｍｇ １００ｍｇ 例Ｃ １カプセルあたり有効物質５ｍｇを有する軟ゼラチンカ
プセルの製造にあたり次の組成が適当である： 有効物質 ５ｍｇ ココヤシ油から成るトリグリセリドの混合物 １５０ｍｇ カプセル内容量 １５５ｍｇ 例Ｄ 糖衣丸の製造に対して次の組成が適当である。
【００７７】 有効物質 ３ｍｇ トウモロコシでんぷん １００ｍｇ ラクトース ５５ｍｇ 第二リン酸カルシウム ３０ｍｇ 可溶性でんぷん ３ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ コロイドケイ酸 ４ｍｇ ２００ｍｇ 例Ｅ 本発明による有効物質及びその他の治療上有効な物質を
含有する糖衣丸： 有効物質 ６ｍｇ プロパノロール ４０ｍｇ 乳糖 ９０ｍｇ トウモロコシでんぷん ９０ｍｇ 第二リン酸カルシウム ３４ｍｇ 可溶性でんぷん ３ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ コロイドケイ酸 ４ｍｇ ２７０ｍｇ 例Ｆ 本発明による有効物質及びその他の治療上の有効物質を
含有する糖衣丸： 有効物質 ５ｍｇ ピルリンドール ５ｍｇ 乳糖 ６０ｍｇ トウモロコンでんぷん ９０ｍｇ 第二リン酸カルシウム ３０ｍｇ 可溶性でんぷん ３ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ コロイドケイ酸 ４ｍｇ ２００ｍｇ 例Ｇ 本発明による有効物質及びその他の治療上の有効物質を
含有するカプセル： 有効物質 ５ｍｇ プラゾシン ５ｍｇ トウモロコシでんぷん １８５ｍｇ １９５ｍｇ 例Ｈ １ｍｌあたり有効物質１ｍｇを有する注射用溶液は次の
処方によって製造することができる： 有効物質 １．０ｍｇ ホリエチレングリコール４００ ０．３ｍｇ 塩化ナトリウム ２．７ｍｇ 注射用水で１ｍｌとなす。
【００７８】
【発明の効果】本発明のアスパラギン酸誘導体は、薬理
学的に有効な作用を有する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 207/12 211/34 211/46 Ｃ０７Ｋ 5/062 8318−4Ｈ 5/072 8318−4Ｈ (72)発明者 メリタ・ユスト ドイツ連邦共和国、ランゲン、テオドール −ホイス−ストラーセ、80 (72)発明者 ベルント・ヤブロンカ ドイツ連邦共和国、バート・ゾーデン、ダ ンハベルクストラーセ、19アー

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式Ｉ 【化１】 〔式中Ｘは 【化２】 （式中Ａは-(ＣＨ2)m - 、 -Ｏ- 又は直接結合、 ｎは１〜４の数、 ｋは０〜７の数、 ｍは０〜４の数、 Ｒは -ＯＲ1 、 -ＮＲ2 - Ｒ3 、 -ＮＨ- Ｒ4 、 Ｒ1 は水素原子、Ｃ1-Ｃ28アルキル、Ｃ3-Ｃ28シクロア
    ルキル、フエニル──但しＣ1-Ｃ28アルキル、Ｃ3-Ｃ28
    シクロアルキル又はフエニルは非置換であるか又はヒド
    ロキシ、カルボキシ、Ｃ1-Ｃ4 アルコキシカルボニル、
    アリールメトキシカルボニル、カルボキシアミド、Ｃ1-
    Ｃ4 アルキルアミノカルボニル、アミノ、メルカプト、
    Ｃ1-Ｃ4 アルコキシ、Ｃ3-Ｃ8 シクロアルキル、イミダ
    ゾリル、インドリル、ピロリジニル、ヒドロキシピロリ
    ジニル、ハロゲン、非置換の又はヒドロキシ、Ｃ1-Ｃ4
    アルキル、ハロゲン、ニトロ又はトリフルオルメチルに
    よって１- 又は数回置換されているフエニル又はフエノ
    キシより成る群から選ばれた同一又は異なる基で１- 又
    は数回置換されている──、 -Ｏ- で１又は数回中断さ
    れたＣ3-Ｃ81アルキル又は -Ｏ- によって１又は数回中
    断された（Ｃ3-Ｃ81アルコキシ）カルボニル；Ｒ2 及び
    Ｒ3 は相互に無関係に水素原子、Ｒ1 又はこれらが結合
    する窒素原子と一緒になって５- 又は６- 員成飽和ヘテ
    ロ環状環──これは更に -Ｏ- 又は -ＮＲ5-を有してい
    てよい──、あるいはＲ2 は水素原子及びＲ3 は式 【化３】 の基、 Ｒ4 はアミノ酸又はジペプチドの残基、この場合ペプチ
    ド結合を還元して-ＮＨ- ＣＨ2-にすることもできる、 Ｒ5 は水素原子、Ｃ1-Ｃ4 アルキル、フエニル、Ｃ1-Ｃ
    4 アルキルフエニル、Ｃ1-Ｃ4 アルコキシフエニル、 Ｒ6 は水素原子、Ｃ1-Ｃ4 アルキル、フエニル、フエニ
    ル（Ｃ1-Ｃ4)アルキル、 ｐ，ｑは相互に無関係に１〜２０の数を示す。）の残基
    である。〕のアスパラギン酸誘導体並びにその生理学的
    に相容な塩。
  2. 【請求項２】 Ｘが意味する残基は１，４- 又は１，３
    - フエニレン、１，４- シクロヘキシレン、ｐ- ピペリ
    ジニル又は３- ピロリジニルを有する、請求項１記載の
    化合物。
  3. 【請求項３】 ｎ＝１、ｋ＝２又は３あるいはｍ＝１又
    は２を示す、請求項１又は２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒは -Ｎ（Ｒ2)Ｒ3 又は -ＮＨＲ4 を示
    す、請求項１ないし３のいずれかに記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒは -ＮＨＲ4 であり、Ｒ4 はバリン、
    フエニルアラニン又はフエニルグリシン基を示し、これ
    は形式上バリン、フエニルアラニン又はフエニルグリシ
    ンからアミノ基を除去して生じる、請求項１ないし４の
    いずれかに記載の化合物。
  6. 【請求項６】 ａ）一般式ＩＩ 【化４】 （式中Ｚは 【化５】 を示し、Ａ、ｎ及びｍは請求項１に記載した意味を有す
    る。）の化合物と一般式ＩＩＩ 【化６】 （式中Ｒは請求項１に記載した意味を有する。） ｂ）一般式ＩＩａ 【化７】 （式中Ｚ1 は 【化８】 を示し、ｎ及びｍは請求項１に記載した意味を有す
    る。）の化合物と一般式ＩＩＩａ 【化９】 （式中Ｒは上述の意味を有する。）の化合物とを反応さ
    せるか又は ｃ）一般式Ｉａ 【化１０】 （式中Ｘは上述の意味を有し、Ｙ1 は保護基を示す。）
    の化合物と式ＩＶ ＨＲ （ＩＶ） （式中Ｒは上述の意味を有する。）の化合物と反応さ
    せ、次いで保護基を除き、請求項Ｉの化合物を場合によ
    り生理学的に相容な塩に変えることを特徴とする、上記
    一般式Ｉのアスパラギン酸誘導体の製造方法。
  7. 【請求項７】 使用される出発化合物中のアミノ基、ア
    ミジノ基、グアニル基、メルカプト基及び（又は）カル
    ボキシル基は、保護基を有し、これは場合により反応の
    終了後、公知方法で離脱する、請求項６記載の方法。
  8. 【請求項８】 血小板凝集の、癌細胞の転移又は骨表面
    での食骨細胞形成の阻害物質として、請求項１記載の化
    合物を使用する方法。
  9. 【請求項９】 有効物質として請求項１記載の一般式Ｉ
    の化合物又はその生理学的に相容な塩で１又は数種と薬
    学的に妥当な担体- 及び添加物質及び場合により更に他
    の薬理学的に有効な物質１又は数種とを一緒に含有する
    ことを特徴とする薬学的調製物。 さい
  10. 【請求項１０】 請求項１記載の一般式Ｉの化合物又は
    その生理学的に相容な塩１又は数種と薬学的に妥当な担
    体- 及び添加物質及び場合により更に他の薬理学的に有
    効な物質１又は数種とを一緒にして適する投薬形となす
    ことを特徴とする、上記化合物又はその塩を含有する薬
    学的調製物を製造する方法。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005519929A (ja) * 2002-02-06 2005-07-07 メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング インテグリンαｖβ６の阻害剤
JP2007530491A (ja) * 2004-03-24 2007-11-01 イエリニ・アクチェンゲゼルシャフト 血管形成を阻害する新規化合物及びその使用

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5169930A (en) * 1990-01-05 1992-12-08 La Jolla Cancer Research Foundation Fibronectin receptor
DK0513675T3 (da) * 1991-05-13 1996-09-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Hidtil ukendt peptidforbindelse samt fremgangsmåde til fremstilling deraf
TW257757B (ja) * 1993-03-03 1995-09-21 Boehringer Mannheim Gmbh
WO1994022834A1 (en) * 1993-03-29 1994-10-13 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives as platelet aggregation inhibitors
GB9406144D0 (en) * 1993-03-29 1994-05-18 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
US5753659A (en) * 1993-03-29 1998-05-19 Zeneca Limited Heterocyclic compouds
US5750754A (en) * 1993-03-29 1998-05-12 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
US5652242A (en) * 1993-03-29 1997-07-29 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
GB9313268D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Chemical compounds
US5463011A (en) * 1993-06-28 1995-10-31 Zeneca Limited Acid derivatives
GB9313285D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Acid derivatives
US6274705B1 (en) * 1996-05-02 2001-08-14 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Antithrombotic azacycloalkylalkanoyl peptides and pseudopeptides
US5523302A (en) * 1993-11-24 1996-06-04 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
US5849736A (en) * 1993-11-24 1998-12-15 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
US5446056A (en) * 1993-11-24 1995-08-29 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline compounds useful as fibrinogen receptor antagonists
US5563158A (en) * 1993-12-28 1996-10-08 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
US6306840B1 (en) 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
US7001921B1 (en) 1995-01-23 2006-02-21 Biogen Idec Ma Inc. Cell adhesion inhibitors
ZA963391B (en) * 1995-05-24 1997-10-29 Du Pont Merck Pharma Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists.
US6248713B1 (en) * 1995-07-11 2001-06-19 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
WO1997026250A1 (en) * 1996-01-16 1997-07-24 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
US6239108B1 (en) 1996-07-11 2001-05-29 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
DK0914605T3 (da) 1996-07-25 2007-09-10 Biogen Idec Inc Molekylemodel for VLA-4-inhibitorer
US6686350B1 (en) 1996-07-25 2004-02-03 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
US5759152A (en) * 1996-10-02 1998-06-02 Mayo Foundation For Medical Education And Research Phase-aligned NMR surface coil image reconstruction
WO1999055688A1 (en) * 1998-04-27 1999-11-04 Warner-Lambert Company Substituted diarylalkyl amides as calcium channel antagonists
YU75500A (sh) 1998-05-28 2002-12-10 Biogen Inc. NOVI VLA-4 INHIBITORI oMePUPA-V
EE200200070A (et) * 1999-08-13 2003-04-15 Biogen, Inc. Raku adhesiooni inhibiitorid
US6875743B1 (en) 2000-11-28 2005-04-05 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
US20050192348A1 (en) * 2003-09-25 2005-09-01 David Bar-Or Methods and products which utilize N-acyl-L-aspartic acid
US7196112B2 (en) 2004-07-16 2007-03-27 Biogen Idec Ma Inc. Cell adhesion inhibitors
AU2006215703A1 (en) * 2005-02-17 2006-08-24 Instituto Del Metabolismo Celular, S.L. L-aspartic acid for the treatment of problems in connection with the fat or glucose metabolism

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4879313A (en) * 1988-07-20 1989-11-07 Mosanto Company Novel platelet-aggregation inhibitors
US5039805A (en) * 1988-12-08 1991-08-13 Hoffmann-La Roche Inc. Novel benzoic and phenylacetic acid derivatives
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
US5318899A (en) * 1989-06-16 1994-06-07 Cor Therapeutics, Inc. Platelet aggregation inhibitors
EP0494248A4 (en) * 1989-09-29 1992-08-26 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Anti-thrombotic peptides and pseudopeptides
US4952562A (en) * 1989-09-29 1990-08-28 Rorer Pharmaceutical Corporation Anti-thrombotic peptides and pseudopeptides
US5051405A (en) * 1989-10-10 1991-09-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Anti-thrombotic peptides and pseudopeptides
US5086069A (en) * 1990-02-05 1992-02-04 Rorer Pharmaceutical Corporation Anti-thrombotic peptide and pseudopeptide derivatives
US5264420A (en) * 1990-09-27 1993-11-23 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
EP0574545B1 (en) * 1991-03-06 1994-11-30 G.D. Searle & Co. Phenyl amidines derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
US5227490A (en) * 1992-02-21 1993-07-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005519929A (ja) * 2002-02-06 2005-07-07 メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング インテグリンαｖβ６の阻害剤
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