ES2250980T3 - Derivados del acido aspartico, su preparacion y uso. - Google Patents

Derivados del acido aspartico, su preparacion y uso.

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ES2250980T3 ES96102404T ES96102404T ES2250980T3 ES 2250980 T3 ES2250980 T3 ES 2250980T3 ES 96102404 T ES96102404 T ES 96102404T ES 96102404 T ES96102404 T ES 96102404T ES 2250980 T3 ES2250980 T3 ES 2250980T3
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Abstract

DERIVADOS DEL ACIDO ASPARTICO DE FORMULA EN DONDE X ES A ES P. E. -(CH{SUB,2}){SUB,M} Y R ES P. E. CICLOHEXILAMINO; POSEEN VALIOSAS PROPIEDADES FARMACOLOGICAS.

Description

Derivados del ácido aspártico, su preparación y su uso.
La invención se refiere a derivados del ácido aspártico de la fórmula general I
(I)HN 
\longequal
\delm{C}{\delm{\para}{NH _{2} }}
--- X --- NH --- 
\delm{C}{\delm{\para}{COR}}
H --- CH_{2} --- COOH
en la cual significan
X
1
A
-(CH_{2})_{m}-, -O-, o un enlace directo,
k
el número 2 o el número 3,
m
el número 1,
R
-OR^{1},
--- 
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{2} }}
--- R^{3} 
\vskip1.000000\baselineskip
-NH-R^{4},
R^{1} hidrógeno, alquilo-C_{1}-C_{28}, cicloalquilo-C_{3}-C_{28}, fenilo, en donde el alquilo-C_{1}-C_{28}, el cicloalquilo-C_{3}-C_{28} o el fenilo pueden estar no sustituidos o sustituidos una o múltiples veces con restos iguales o diferentes de la serie hidroxi, carboxi, alcoxi-C_{1}-C_{4}-carbonilo, arilmetoxicarbonilo, carboxamido, alquil-C_{1}-C_{4}-aminocarbonilo, amino, mercapto, alcoxi-C_{1}-C_{4}, cicloalquilo-C_{3}-C_{8}, imidazolilo, indolilo, pirrolidinilo, hidroxipirrolidinilo, halógeno, fenilo o fenoxi no sustituido o sustituido una o múltiples veces con hidroxi, alquilo-C_{1}-C_{4}, halógeno, nitro o trifluorometilo, alquilo-C_{3}-C_{81} interrumpido una o múltiples veces con -O-, o (alcoxi-C_{3}-C_{81})-carbonilo interrumpido una o múltiples veces con -O-;
R^{2}, R^{3}, independientemente entre sí, hidrógeno, R^{1} o, junto con el nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros, que puede contener también -O- o -NR^{5}-,
o R^{2} hidrógeno, y R^{3} un resto de la fórmula
--- 
\uelm{C}{\uelm{\para}{R ^{6} }}
H --- CO --- O --- 
\melm{\delm{\para}{CH _{2}  --- O --- CO ---
(CH _{2} ) _{q}  --- CH _{3} }}{C}{\uelm{\para}{CH _{2}  ---
O --- CO --- (CH _{2} ) _{p}  ---
CH _{3} }}
H
o
--- 
\uelm{C}{\uelm{\para}{R ^{6} }}
H --- CO --- O --- 
\delm{C}{\delm{\para}{\delm{CH --- O --- CO ---
(CH _{2} ) _{p}  --- CH _{3} }{\delm{\para}{CH _{2}  --- O
--- CO --- (CH _{2} ) _{q}  ---
CH _{3} }}}}
H_{2}
R^{4} el resto de un aminoácido o de un dipéptido, en el que el enlace peptídico puede estar también reducido a -NH-CH_{2}-,
R^{5} hidrógeno, alquilo-C_{1}-C_{4}, fenilo, alquil-C_{1}-C_{4}-fenilo, alcoxi-C_{1}-C_{4}-fenilo,
R^{6} hidrógeno, alquilo-C_{1}-C_{4}, fenilo, fenil-alquilo-C_{1}-C_{4},
p, q, independientemente entre sí, un número de 1 a 20,
así como sus sales fisiológicamente aceptables.
La invención se refiere también a los procedimientos para la preparación de los compuestos de la fórmula I, y a su uso como sustancias farmacéuticamente eficaces.
Los restos alquilo y alcoxi que representan R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{5} pueden ser de cadena lineal o ramificada. Esto es válido también cuando portan sustituyentes o cuando aparecen como sustituyentes de otros restos.
Ejemplos de restos alquilo-C_{1}-C_{28} adecuados son:
metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, decilo, dodecilo, tridecilo, heptadecilo, nonadecilo, eicosilo, docosilo, tricosilo, pentacosilo, hexacosilo, heptacosilo, octacosilo, isobutilo, isopentilo, neopentilo, isohexilo, 3-metilpentilo, 2,3,5-trimetilhexilo, sec-butilo, terc-butilo, terc-pentilo, isohexilo. Se prefieren los restos de alquilo-C_{1}-C_{28} no ramificados.
De los restos cicloalquilo-C_{3}-C_{28} se prefieren los restos alquilo-C_{3}-C_{8} (ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo), en especial ciclopentilo y ciclohexilo.
Halógeno puede ser, por ejemplo, flúor, cloro, bromo y yodo, de los que se prefieren flúor, cloro y bromo.
El alquilo-C_{3}-C_{81} interrumpido una o múltiples veces con oxígeno contiene, preferentemente, el grupo
2
en el que x es un número de 1 a 40.
El (alcoxi-_{3}-C_{81})-carbonilo interrumpido una o múltiples veces con oxígeno contiene, preferentemente, el grupo
3
en el que x es un número de 1 a 40.
Los restos cicloalquilo-C_{3}-C_{8} pueden estar también sustituidos, en especial, con un grupo carboxi.
El resto arilo en el resto arilmetoxicarbonilo puede ser, por ejemplo, un resto \alpha- o \beta-naftilo o, en especial, un resto fenilo.
Un resto fenilo o fenoxi que representa R^{1}, R^{2} o R^{3}, o un resto fenilo o fenoxi que aparece como sustituyente de R^{1}, R^{2} o R^{3} puede estar, por ejemplo, sustituido una, dos o tres veces, con la condición de que esto sea posible por razones estéricas o también por razones de estabilidad. En caso de una sustitución con nitro se encuentra presente, por lo general, sólo un grupo nitro, eventualmente junto con otros sustituyentes.
El resto imidazol es, en especial, un resto 4-imidazol. El resto indolilo es, en especial, un resto 3-indolilo.
Restos fenilo sustituidos adecuados son, por ejemplo, 3,5-dibromo-4-hidroxi-fenilo.
R^{2} y R^{3} pueden formar también con el nitrógeno al que están unidos un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros, que puede contener, asimismo, -O- o -N(R^{5})-. Ejemplos de este tipo de restos son 1-pirrolidinilo, piperidino, morfolino, 1-piperazinilo, 4-(alquil-C_{1}-C_{4})-piperazin-1-ilo, en especial 4-metil-piperazin-1-ilo, 4-fenil-piperazin-1-ilo, 4-(alcoxi-C_{1}-C_{4})-piperazin-1-ilo.
Para R^{2} se prefiere hidrógeno.
R^{4} representa el resto de un aminoácido natural o no natural, o de un dipéptido, formado formalmente por la separación de un grupo NH_{2} del aminoácido o del dipéptido. Se prefieren restos de \beta-aminoácidos y, en especial, de \alpha-aminoácidos. Los restos R^{4} pueden estar derivados, por ejemplo, de los siguientes aminoácidos que, en caso de ser quirales, pueden estar presentes en forma D o L (véase Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Vol. XV/1 y 2, Stuttgart, 1974):
Aad, Abu, \gamma-Abu, ABz, 2ABz, \varepsilon-Aca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, \beta-Aib, Ala, \beta-Ala, \Delta-Ala, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)_{2}, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gln, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hIle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Lcn, Leu, Lsg, Lys, \beta-Lys, \Delta-Lys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, \Delta-Pro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, \beta-Thi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, Tbg, Npg, Chg, Cha, Thia, ácido 2,2-difenil-aminoacético, ácido 2-(p-tolil)-2-fenil-aminoacético, ácido 2-(p-clorofenil)-aminoacético.
El resto R^{4} puede estar derivado de un dipéptido, en donde estos dipéptidos pueden contener como componentes básicos aminoácidos naturales o no naturales. Adicionalmente, los restos R^{4} de los aminoácidos naturales o no naturales y dipéptidos pueden estar presentes en forma de éster o amida tales como, por ejemplo, éster metílico, etilamida, semicarbazida o \omega-amino-alquil-(C_{4}-C_{8})-amida.
Los grupos funcionales de los restos de aminoácidos y dipéptidos R^{4} pueden estar presentes de forma protegida. Grupos protectores adecuados tales como, por ejemplo, grupos protectores uretano, se describen en Hubbuch, Kontakte (Merck), 1979, nº 3, págs. 14 a 23, y en Büllesbach, Kontakte (Merck), 1980, nº 1, págs. 23 a 35. Cabe citar, en especial: Aloc, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(NO_{2}), Z(Hal_{n}), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, terc-butilo, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pic, Trt.
Para R se prefiere -N(R^{2})R^{3} y, en especial, -NH-R^{4}. El resto -N(R^{2})R^{3} significa, en particular, un resto amino-alquil-(C_{1}-C_{8})-difenilo, un resto amino-cicloalquilo-(C_{3}-C_{8}) o un resto amino-alquilo-(C_{1}-C_{8}). En este caso, el resto amino- cicloalquilo-(C_{3}-C_{8}) puede estar también sustituido en el resto cicloalquilo, en especial, con un grupo carboxi. El resto amino-alquil-(C_{1}-C_{8})-difenilo es, en especial, un resto \omega,\omega-difenil-alquilamino y, de forma muy especialmente preferida, un resto 3,3-difenil-propilamino. De forma especialmente preferida, el resto -NH-R^{4} que representa R significa un resto valina, fenilalanina o fenilglicina, formado por la separación de un átomo de hidrógeno del grupo amino de la valina, fenilalanina o fenilglicina.
Para R^{6} se prefiere hidrógeno, fenilo, bencilo, metilo o isopropilo.
Para k se prefiere 3. Para p y q se prefiere un número de 14 hasta 16.
Los restos que representan X contienen, preferentemente, 1,4- ó 1,3-fenileno, p-piperidinilo o 3-pirrolidinilo.
Restos X especialmente preferidos son:
4
Compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos que contienen uno y, en especial, muchos de los restos o grupos preferidos.
Sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de la fórmula general I son, en especial, sales farmacéuticamente utilizables o atóxicas.
El grupo carboxilo de los compuestos de la fórmula I puede formar sales con metales alcalinos o alcalino-térreos tales como, por ejemplo, Na, K, Mg y Ca, así como con aminas orgánicas fisiológicamente aceptables tales como, por ejemplo, trietilamina y tris-(2-hidroxietil)-amina.
Los compuestos de la fórmula general I pueden formar sales también en el grupo amidino o guanidino básico con ácidos inorgánicos y con ácidos carboxílicos o sulfónicos orgánicos.
Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar
a) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general II
(II)HN 
\longequal
\delm{C}{\delm{\para}{NH _{2} }}
--- Z --- COOH
en la cual
Z significa
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
y A tiene los significados ya anteriormente indicados, con un compuesto de la fórmula general III
(III)H_{2}N --- 
\delm{C}{\delm{\para}{COR}}
H --- CH_{2} --- COOH
en la que R posee el significado ya mencionado, o
b) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general Ia
(Ia)HN 
\longequal
\delm{C}{\delm{\para}{NH _{2} }}
--- X --- NH --- 
\delm{C}{\delm{\para}{COOH}}
H --- CH_{2} --- COY^{1}
en la que X posee el significado mencionado inicialmente, e Y^{1} significa un grupo protector, con un compuesto de la fórmula IV
(IV)HR
en la que R tiene el significado mencionado inicialmente, separando a continuación el grupo protector y convirtiendo eventualmente el compuesto de la fórmula I en una sal fisiológicamente aceptable.
Las reacciones para la preparación de los compuestos de la fórmula I según la invención representan, en principio, reacciones de acilación. Se llevan a cabo de acuerdo con principios conocidos, en particular según los métodos conocidos de la química peptídica (véanse, por ejemplo, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Vol. 15/2 (1974); Ullmanns Enzyklopädie derl technischen Chemie, 4ª edición, Vol. 19, págs. 542-548). Los grupos presentes, que no deben reaccionar, se protegen mediante grupos protectores, que se separan nuevamente después de la reacción. Se pueden utilizar todos los grupos protectores que son estables bajo las condiciones de síntesis y que se pueden volver a separar tras la síntesis de los compuestos según la invención. Grupos amino-protectores adecuados son, por ejemplo (entre paréntesis figuran las abreviaturas habituales): benciloxi-carbonilo (Z), terc-butoxicarbonilo (Boc), 3,5-dimetoxi-fenil-isopropil-oxicarbonilo (Ddz), 2-(4-bifenil)-iso-propiloxi-carbonilo (Bpoc), tritilo (Trt), metilsulfonil-etiloxi-carbonilo (Msc), 9-fluorenil-metilcarbonilo (F-moc).
Los grupos guanidino se pueden proteger, por ejemplo, con grupos NO_{2} o con grupos metoxi-trimetil-bencenosulfonilo (Mtr). Como grupos carboxilo-protectores se utilizan, por ejemplo, éster metílico o etílico, éster terc-butílico, éster alílico, bencílico o nitrobencílico.
Como grupos protectores de azufre para los restos mercapto presentes en la molécula son adecuados, por ejemplo, bencilo (Bzl), p-metoxibencilo (Mbzl), tritilo (Trt) o acetamidometilo (Acm).
Las condiciones para la introducción y separación de los grupos protectores son conocidas de la química de los péptidos (véanse, por ejemplo, Houben-Weyl, obra citada, Ullmann, obra citada).
Los grupos NO_{2} (protección de guanidino), benciloxicarbonilo y éster bencílico se separan, por ejemplo, por hidrogenación. Los grupos protectores de tipo terc-butilo se separan por hidrólisis ácida.
Las condiciones para el acoplamiento del compuesto peptídico también son conocidas por la química de péptidos (véanse, por ejemplo, Houben-Weyl, obra citada, Ullmann, obra citada).
En la formación del compuesto amídico o peptídico resulta posible una separación directa de agua en la reacción de los componentes amido con los componentes que contienen -COOH, mediante la adición de agentes de condensación adecuados, de modo que se trabaja en un medio anhidro. No obstante, resulta conveniente llevar a cabo, antes o durante la reacción, una activación del grupo carboxilo. La activación del grupo carboxilo se puede efectuar, por ejemplo, de acuerdo con el método de azida o el método de los anhídridos mezclados. En el método de los ésteres mezclados se utilizan, por ejemplo, semiésteres de los ácidos carboxílicos. Especialmente cómoda resulta la activación del grupo carboxilo según el método de la carbodiimida, utilizando, por ejemplo, diciclohexil-carbodiimida (DCC), con la que la reacción se puede llevar a cabo a través de un procedimiento de un solo recipiente. Convenientemente, se combina el método de la carbodiimida con el método de ésteres activos, es decir, además de una carbodiimida se utiliza un compuesto N-hidroxi que forma un éster activo tal como, por ejemplo, N-hidroxi-succinimida (HONSu), 1-hidroxi-benzotriazol (HOBt), o 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazina (HOObt). Se prefiere el uso de HOBt o HOObt en combinación con una carbodiimida, en particular, DCC.
Es conveniente llevar a cabo las reacciones en un disolvente o dispersante inerte adecuado tales como, por ejemplo, agua, metanol, etanol, acetonitrilo, una amida tal como dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, cloruro de metileno, o un éter tal como tetrahidrofurano, o una mezcla de diversos disolventes o dispersantes.
En principio, las reacciones se pueden llevar a cabo a temperaturas entre -10ºC y el punto de ebullición del disolvente o dispersante utilizado. En muchos casos, la reacción se lleva a cabo a 0 hasta 50ºC, en especial a 0 hasta 30ºC y, preferentemente, a 0ºC hasta temperatura ambiente.
En la preparación de los compuestos de la fórmula I se utilizan normalmente los componentes de partida, así como los medios de activación o mezclas de medios de activación eventualmente empleados, en cantidades aproximadamente equimolares.
Los compuestos de la fórmula I según la invención forman con ácidos inorgánicos u orgánicos sales por adición de ácidos. Los ácidos apropiados para la formación de estas sales por adición de ácidos son, por ejemplo: ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácidos naftalin-disulfónicos, en especial ácido naftalin-1,5-disulfónico, ácido fosfórico, nítrico, sulfúrico, oxálico, láctico, glicólico, sórbico, tartárico, acético, salicílico, benzoico, fórmico, propiónico, pivalínico, dietilacético, malónico, succínico, pimélico, fumárico, maleico, málico, sulfamínico, fenilpropiónico, glucónico, ascórbico, nicotínico, isonicotínico, metanosulfónico, p-toluenosulfónico, cítrico o adípico. Las sales por adición de ácidos se preparan del modo habitual, mediante la combinación de los componentes y, de forma conveniente, en un disolvente o diluyente adecuado.
Los grupos carboxilo en los compuestos de la fórmula I pueden formar sales mediante su combinación, de manera conocida, con hidróxidos tales como, por ejemplo, hidróxidos de sodio, potasio, rubidio, litio, magnesio, calcio, o aminas orgánicas.
Los compuestos de partida de la fórmula II se pueden preparar a partir de los correspondientes compuestos amino por guanilación o nitroguanilación. Los compuestos amino son conocidos o se pueden preparar a partir de los correspondientes compuestos de partida conocidos, según métodos habituales. Para la guanilación y nitroguanilación se pueden utilizar los siguientes reactivos:
1. O-metil-isourea (S. Weiss y H. Krommer, Chemiker Zeitung 98 (1974) 617-618);
2. S-metil-isotiourea (R.F. Borne, M.L. Forrester e I.W. Waters, J. Med. Chem. 20 (1977) 771-776);
3. Nitro-S-metilisotiourea (L.S. Hafner y R.E. Evans, J. Org. Chem. 24 (1959) 1157);
4. Ácido formamidin-sulfónico (K. Kim, Y-T. Lin y H.S. Mosher, Tetrahedron Lett. 29 (1988) 3183-32186);
5. Nitrato de 3,5-dimetil-1-pirazolil-formamidinio (F.L. Scott, D.G. O'Donovan y J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 75 (1953) 4053-4054).
Los compuestos de partida de la fórmula III se preparan de manera conocida, por lo general, de los extremos C-terminales, gradualmente a partir de compuestos conocidos. Los acoplamientos de péptidos se pueden llevar a cabo con los métodos de acoplamiento conocidos de la química de péptidos.
Los compuestos de la fórmula III se pueden preparar, por ejemplo, de manera en sí conocida, por la reacción de un compuesto de la fórmula general IIIb
(IIIb)H_{2}N --- 
\delm{C}{\delm{\para}{COOH}}
H --- CH_{2} --- COOY^{2}
con un compuesto HR.
Los compuestos de partida de la fórmula Ia se preparan de forma análoga a los compuestos según la invención. Los compuestos de partida de la fórmula IV son conocidos o se pueden preparar según métodos conocidos.
Los nuevos derivados de ácido aspártico de la fórmula I según la invención y sus sales fisiológicamente aceptables tienen la capacidad de inhibir la fijación de fibrinógeno, fibronectina y del factor de Von Willebrand a los receptores de integrina.
Las integrinas son glicoproteínas de la membrana celular y median la adhesión celular por interacción con una multiplicidad de proteínas extracelulares tales como fibronectina, laminina, fibrinógeno, colágeno, vitronectina y factor de Von Willebrand, o con otras proteínas de la membrana celular tales como, por ejemplo, ICAM-1. Un receptor importante de la familia de las integrinas es la glicoproteína IIb/IIIa (receptor de fibrinógeno), localizada en las plaquetas, una proteína clave de la interacción entre plaquetas y en la formación del trombo. Un fragmento central en la secuencia de reconocimiento del receptor de esta proteína es el tripéptido Arg-Gly-Asp (E. Ruoslahti y M.D. Pierschbacher, Science 238 (1987) 491-497; D.R. Phillips, I.F. Charo, L.V. Parise y L.A. Fitzgerald, Blood 71 (1988) 831-843).
Los compuestos de la fórmula general I según la invención y sus sales fisiológicamente aceptables inhiben la agregación trombocitaria, la formación de metástasis de células carcinomatosas, así como la fijación de osteoclastos a las superficies óseas.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente aceptables se pueden administrar, por lo tanto, como medicamentos por sí mismos, en combinaciones, o en forma de preparaciones farmacéuticas que permiten una aplicación entérica o parenteral, y que contienen como componente activo una dosis eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I, o de una sal del mismo, junto con uno o múltiples vehículos, cargas o diluyentes farmacéuticamente aceptables y, eventualmente, uno o múltiples aditivos.
Los medicamentos se pueden administrar por vía oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, microcápsulas, granulados, polvos, gránulos, soluciones, jarabes, emulsiones, suspensiones, aerosoles, espumas, píldoras o pastillas. No obstante, la administración se puede llevar a cabo también por vía rectal, por ejemplo, en forma de supositorios, o por vía parenteral, por ejemplo, en forma de soluciones inyectables, o por vía percutánea, por ejemplo, en forma de pomadas, cremas, geles, pastas, aerosoles, espumas, polvos, tinturas, linimentos, o de los llamados sistemas terapéuticos transdérmicos (TTS), o por vía nasal, por ejemplo, en forma de nebulizadores nasales.
Los preparados farmacéuticos se pueden elaborar de forma en sí conocida, utilizando coadyuvantes, vehículos, cargas o diluyentes inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes. Para la preparación de píldoras, comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y el relleno granulado de cápsulas de gelatina dura se pueden usar, por ejemplo, fosfato cálcico, lactosa, sorbitol, manitol, almidones, almidones preparados, almidones químicamente modificados, hidrolizados de almidón, celulosa, derivados de celulosa, polímeros sintéticos, talco, etc. Vehículos o diluyentes para cápsulas de gelatina blanda y supositorios son, por ejemplo, grasas, ceras, polioles semisólidos y líquidos, aceites naturales o endurecidos, etc. Como vehículos o diluyentes para la preparación de soluciones y jarabes resultan apropiados, por ejemplo, agua, polioles, soluciones de sacarosa, azúcar invertida, glucosa, etc. Como vehículos para la preparación de soluciones inyectables son apropiados, por ejemplo, agua, alcoholes, glicerol, polioles o aceites vegetales. Como vehículos o diluyentes para pomadas, cremas y pastas resultan apropiados, por ejemplo, vaselina natural, vaselina artificial, parafinas viscosas o muy fluidas, grasas, aceites vegetales o animales, naturales o endurecidos, aceites neutros, ceras, alcoholes cerosos, polietilenglicoles, ácido poliacrílico, geles de silicona, etc. Como vehículos para microcápsulas o implantes son adecuados, por ejemplo, polímeros mixtos de ácido glicólico y ácido láctico.
Los preparados farmacéuticos pueden contener, de manera en sí conocida, además de los principios activos, diluyentes o vehículos, también uno o múltiples aditivos o coadyuvantes tales como, por ejemplo, desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, reticulantes, estabilizadores, emulsionantes, conservantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes o aromatizantes, sustancias tamponantes y, además disolventes o solubilizadores, aceleradores de la disolución, antiespumantes, formadores de sales, formadores de geles, espesantes, agentes reguladores de la viscosidad, sorbentes, agentes para lograr un efecto de depósito, o agentes, en particular, sales, para modificar la presión osmótica, agentes de recubrimiento o antioxidantes, etc. Asimismo, pueden contener dos o más compuestos de la fórmula I, o sus sales por adición de ácidos farmacológicamente aceptables, además de uno o múltiples principios terapéuticamente activos adicionales.
Estas sustancias terapéuticamente activas adicionales son, por ejemplo, agentes que estimulan la circulación tales como dihidroergocristina, nicergolina, bufenina, ácido nicotínico y sus ésteres, piridil-carbinol, benciclan, cinarizina, naftidrofurilo, raubasina y vincamina; compuestos inotrópicos positivos tales como digoxina, acetildigoxina, metildigoxina y glucósidos del lantano; dilatadores de las coronarias tales como carbocromos; dipiridamol, nifedipino y perhexilina; compuestos antianginosos tales como dinitrato de isosorbida, mononitrato de isosorbida, nitrato de glicerol, molsidomina y verapamilo; bloqueadores \beta tales como propranolol, oxprenolol, atenolol, metaprolol y penbutolol. Adicionalmente, los compuestos se pueden combinar con otras sustancias de acción nootrópica tales como, por ejemplo, piracetam, o sustancias activas sobre el SNC tales como pirlindol, sulpirida, etc.
En los preparados farmacéuticos, el contenido en el o los principios activos de la fórmula I puede variar dentro de amplios intervalos y ser, por ejemplo, desde 0,05 hasta 50% en peso, preferentemente 0,05 hasta 20% en peso. En las formas de administración sólidas tales como grageas, comprimidos, etc. el contenido en uno o múltiples principios activos de la fórmula I asciende, en muchos casos, a 2 hasta 20% en peso. Las formas de administración líquidas tales como gotas, emulsiones y soluciones inyectables contienen, con frecuencia, 0,05 hasta 2% en peso, preferentemente 0,05 hasta 1% en peso, de uno o múltiples principios activos de la fórmula I. Eventualmente, el contenido en uno o múltiples principios activos de la fórmula I en los preparados farmacéuticos se puede reemplazar en parte, por ejemplo, hasta en 50% en peso, preferentemente en 5 hasta 40% en peso, por una o múltiples sustancias terapéuticamente activas diferentes.
Los compuestos de la fórmula I, sus sales fisiológicamente aceptables y los preparados farmacéuticos que contienen los compuestos de la fórmula I o sus sales fisiológicamente aceptables como principios activos, se pueden utilizar en el ser humano en la profilaxis y el tratamiento de, por ejemplo, vasculopatías arteriales tales como infarto agudo de miocardio, en combinación con terapia de lisis, tratamiento post-infarto, prevención secundaria del infarto de miocardio, profilaxis de la reoclusión tras lisis y dilatación, angina de pecho inestable, ataques isquémicos transitorios, ictus, intervención de bypass coronario y profilaxis de la reoclusión del bypass, embolia pulmonar, enfermedades de oclusión arterial periférica, aneurisma disecante, en el tratamiento de vasculopatías venosas y de microcirculación tales como trombosis venosa profunda, coagulación intravascular diseminada, traumatismo postoperatorio y post-parto, shock quirúrgico o infeccioso, septicemia, en el tratamiento de enfermedades con trombocitos hiperreactivos, púrpura trombocitopénica trombótica, pre-eclampsia, síndrome pre-menstrual, diálisis, circulación extra-corpórea, adicionalmente, en inflamaciones y en el tratamiento de tumores, y en la inhibición de la fijación de osteoclastos a la superficie ósea.
La dosis puede variar dentro de amplios límites y se debe adaptar en cada caso individual a las condiciones individuales. En general, con la administración oral de una dosis diaria de alrededor de 0,1 hasta 1 mg/kg, preferentemente 0,3 hasta 0,5 mg/kg de peso corporal, se alcanzan resultados eficaces; en le caso de la administración intravenosa, la dosis diaria es, en general, de aproximadamente 0,01 hasta 0,3 mg/kg, preferentemente 0,05 hasta 0,1 mg/kg de peso corporal. La dosis diaria se divide, normalmente, sobre todo en la administración de dosis más elevadas, en múltiples, por ejemplo, 2, 3 ó 4 administraciones parciales.
Eventualmente, puede ser recomendable, en función de la respuesta individual, reducir o incrementar la dosis diaria indicada. Los preparados farmacéuticos contienen, normalmente, 0,2 hasta 50 mg, preferentemente 0,5 hasta 10 mg de principio activo de la fórmula general I o de una de sus sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables, por dosis.
En los compuestos de la fórmula I se analiza, en particular, su acción inhibitoria sobre la agregación plaquetaria y la adhesión de fibrinógeno a las plaquetas. La medición de la agregación y de la fijación de fibrinógeno marcado con ^{125}I se lleva a cabo en trombocitos humanos filtrados, libres de plasma. La activación de los trombocitos se efectúa por ADP o trombina.
Como ensayo funcional, se mide la inhibición de la agregación de trombocitos humanos filtrados, tras la estimulación con ADP o trombina, a través de los compuestos según la invención. Se indica el valor de CI_{50} de la inhibición.
Bibliografía
G.A. Marguerie et al., J. Biol. Chem. 254 (1979), 5357-5363
Se indica el valor de K_{i} de la inhibición de fijación de fibrinógeno marcado con ^{125}I, tras la estimulación con ADP (10 \muM).
Bibliografía
J.S. Bennett y G. Vilaire, J. Clin. Invest. 64, (1979), 1393.1401
E. Kornecki et al., J. Biol. Chem, 256 (1981), 5695-5701
G.A. Marguerie et al., J. Biol. Chem. 254 (1979), 5357-5363
G.A. Marguerie et al., J. Biol. Chem. 255 (1980), 154-161
En el análisis de la inhibición de la fijación de fibrinógeno y de la inhibición de la agregación, se obtienen para los compuestos de los ejemplos que aparecen a continuación los resultados siguientes:
Ejemplo Inhibición de la agregación plaquetaria Inhibición de la fijación de fibrinógeno
ADP (\muM) Trombina (\muM) K_{i} (\muM)
1 8 2 *
2 15 10 *
3 15 5 *
4 20 15 10
14 4,5 1,5 0,8
* = no medida
En los Ejemplos que aparecen a continuación, se utilizan, entre otras, las siguientes abreviaturas:
Asp = Ácido aspártico
Val = Valina
Bn = Bencilo
HOBt = 1-hidroxi-benzotriazol
DMF = Dimetilformamida
DCC = Diciclohexil-carbodiimida
DCH = Diciclohexil-urea
Ejemplos Ejemplo 1 p-(4-(N-amidino-piperidil)-metil)-benzoil-L-aspartil-L-valina a) Ácido p-(4-(nitroamidino-piperidinil)-metil)-benzoico
A una solución de 4,96 g (22,6 mmol) de ácido p-(4-piperidinil-metil)-benzoico y 1,81 g (45,2 mmol) de NaOH en 50 ml de agua se agregan, a 0ºC y bajo agitación, 3,42 g (25,3 mmol) de nitro-S-metil-isotiourea. Después de agitar durante 24 h a temperatura ambiente, se acidifica con HCl conc. a pH = 1. El precipitado se separa por filtración, se lava con agua y se seca.
Rendimiento: 6,13 g (89%);
Punto de fusión: 260 hasta 261ºC (degradación).
b) p-(4-(N-nitroamidino-piperidinil)-metil)-benzoil-Asp (OBn)-Val-OBn
A una solución de 1,11 g (3,64 mmol) de ácido p-(4-(nitroamidino-piperidinil)-metil)-benzoico, 1,50 g (3,64 mmol) de H_{2}N- Asp(OBn)-Val-OBn, y 0,49 g (3,64 mmol) de HOBt en 25 ml de DMF se agregan, a 0ºC, 0,83 g (3,64 mmol) de DCC. Después de agitar durante 4 h a 0ºC, se continúa agitando durante 12 h a temperatura ambiente. Se separa por filtración de la DCC precipitada y el residuo se purifica por cromatografía.
Rendimiento: 2,43 g (95%), contiene todavía algo de DCH;
Punto de fusión: 60 hasta 75ºC.
c) p-(4-(N-amidino-piperidinil)-metil)-benzoil-L-aspartil-L-valina
Se disuelven 2,29 g (3,27 mmol) de p-(4-(N-nitroamidino-piperidinil)-metil)-benzoil-Asp(OBn)-Val-OBn en 20 ml de metanol/10 ml de DMF, y se mezcla con 0,25 g de Pd/C (al 10%). Después de hidrogenar durante 6 h a temperatura ambiente, se agregan 20 ml de agua y 20 ml de acético glacial, y se continúa hidrogenando durante 1,5 h. Se separa por filtración del catalizador, y el residuo se cromatografía sobre Sephadex® LH-20 (metanol).
Rendimiento: 1,47 g (94%);
Punto de fusión: 260 hasta 270ºC.
[\alpha]_{D}^{20} = -5,5º (c = 1 en acético glacial).
Ejemplo 2 p-(4-(N-amidino-piperidinil)-metil)-benzoil-L-aspartil-ciclohexilamida a) p-(4-(n-nitroamidino-piperidinil)-metil)-benzoil-Asp(OBn)-ciclohexilamida
De forma análoga a 1b), se hacen reaccionar 1,51 g (4,93 mmol) de ácido p-(4-(nitroamidino-piperidinil)-metil)-benzoico con 1,50 g (4,93 mmol) de H_{2}N-Asp(OBn)-ciclohexilamida.
Rendimiento: 2,3 g (79%);
Punto de fusión: 70 hasta 75ºC.
b) p-(4-N-amidino-piperidinil)-metil)-benzoil-L-aspartil-ciclohexilamida
De forma análoga a 1c), se hidrogenan 2,1 g (3,54 mmol) de p-(4-N-nitroamidino-piperidinil)-metil)-benzoil-Asp(OBn)-ciclohexilamida.
Rendimiento: 1,6 g (82%);
Punto de fusión: 220 hasta 225ºC;
[\alpha]_{D}^{20} = -5,8ºC (c = 1,2 en acético glacial).
Ejemplo 3 p-(4-N-N-amidino-piperidinil)-metil)-benzoil-L-aspartil-3,3-difenil-propilamida a) p-(4-N-nitroamidino-piperidinil)-metil)-benzoil-Asp(OBn)-3,3-difenil-propilamida
De forma análoga a 1b), se hacen reaccionar 1,1 g (3,6 mmol) de ácido p-(4-(nitroamidino-piperidinil)-metil)-benzoico con 1,50 g (3,6 mmol) de H_{2}N-Asp(OBn)-3,3-difenil-propilamida.
Rendimiento: 2,15 g (85%) acetato;
Punto de fusión: 90 hasta 100ºC.
b) p-(4-N-amidino-piperidinil)-metil)-benzoil-L-aspartil-3,3-difenil-propilamida
De forma análoga a 1c), se hidrogenan 1,97 g (2,8 mmol) de p-(4-(N-nitroamidino-piperidinil)-metil)-benzoil-Asp(OBn)-3,3-difenil-propilamida.
Rendimiento: 1,57 g (89%) acetato;
Punto de fusión: 160 hasta 175ºC;
[\alpha]_{D}^{20} = -6,4ºC (c = 1,1 en acético glacial).
De manera análoga, se prepararon:
Ejemplo 4 p-(4-N-amidino-piperidinil)-metil)-benzoil-L-aspartil-isopropilamida
Punto de fusión: 206 hasta 208ºC
[\alpha]_{D}^{20} = +5,6ºC (c = 1,1 en acético glacial).
Ejemplo 14 p-(4-N-amidino-piperidinil-oxi)-benzoil-L-aspartil-L-valina a) p-(4-N-nitroamidino-piperidinil-oxi)-benzoil-L-Asp(OBn)-L-Val-OBn
De forma análoga a 1b), se hacen reaccionar 0,3 g (= 0,97 mmol) de ácido p-(4-N-nitroamidino-piperidinil-oxi)-benzoico con 0,4 g (0,97 mmol) de H_{2}N-Asp(OBn)-Val-OBn.
Rendimiento: 0,55 g (81%).
b) p-(4-N-amidino-piperidinil-oxi)-benzoil-L-aspartil-L-valina
De forma análoga a 1c), se hidrogenan 0,36 g (0,51 mmol) de p-(4-N-nitroamidino-piperidinil-oxi)-benzoil-L-Asp(OBn)-L-Val-OBn.
Rendimiento: 0,23 g (94%);
Punto de fusión: 150ºC.
Ejemplo 15 p-4-N-amidino-piperidinil-benzoil-L-aspartil-L-valina a) p-4-nitroamidino-piperidinil-benzoil-Asp(OBn)-L-Val-OBn
De forma análoga a 1b), se hacen reaccionar 2,5 g (8,55 mmol) de ácido p-4-nitroamidino-piperidinil-benzoico con 3,56 g (8,55 mmol) de H_{2}N-Asp-(OBn)-Val-OBn.
Rendimiento: 1,92 g (25%).
b) p-4-N-amidino-piperidinil-benzoil-L-aspartil-L-valina
De forma análoga a 1c), se hidrogenan 0,42 g (0,61 mmol) de p-4-nitroamidino-piperidinil-benzoil-Asp(OBn)-L-Val-OBn.
Rendimiento: 0,14 g (41%);
Punto de fusión: 190ºC (degradación).
Ejemplo 16 p-(3-N-amidino-piperidinil-oxi)-benzoil-L-aspartil-L-valina a) p-(3-N-nitroamidino-piperidinil-oxi)-benzoil-L-Asp(OBn)-L-Val-OBn
De forma análoga a 1b), se hacen reaccionar 0,29 g (0,99 mmol) de ácido p-(3-nitroamidino-piperidinil-oxi)-benzoico con 0,41 g (0,99 mmol) de H_{2}N-Asp-(OBn)-Val-OBn.
Rendimiento: 0,63 g (92%).
b) p-(3-N-amidino-piperidinil-oxi)-benzoil-L-aspartil-L-valina
De forma análoga a 1c), se hidrogenan 0,63 g (0,92 mmol) de p-(3-nitroamidino-piperidinil-oxi)-benzoil-Asp(OBn)-L-Val-OBn.
Rendimiento: 0,11 g (27%);
Punto de fusión: 250ºC (degradación).
[\alpha]_{D}^{20} = -5,95ºC (C = 0,84 en metanol/agua 2:1).
Los siguientes Ejemplos A hasta H se refieren a preparaciones farmacéuticas.
\newpage
Ejemplo A
Se pueden preparar emulsiones con 3 mg de principio activo por 5 ml según la fórmula siguiente:
Principio activo 0,06 g
Aceite neutro c.s.
Carboximetilcelulosa sódica 0,6 g
Estearato de polioxietileno c.s.
Glicerina pura 0,6 hasta 2 g
Sustancia aromática c.s.
Agua (desmineralizada o destilada) hasta 100 ml
Ejemplo B
Se pueden preparar comprimidos según la fórmula siguiente:
Principio activo 2 mg
Lactosa 60 mg
Almidón de maíz 30 mg
Almidón soluble 4 mg
Estearato de magnesio 4 mg
\overline{100\ mg}
Ejemplo C
Para la preparación de cápsulas de gelatina blanda con 5 mg de principio activo por cápsula, es adecuada la siguiente composición:
Principio activo 5 mg
Mezcla de triglicéridos de aceite de coco 150 mg
Contenido de la cápsula \overline{155\ mg}
Ejemplo D
Para la preparación de grageas resulta apropiada la siguiente formulación:
Principio activo 3 mg
Almidón de maíz 100 mg
Lactosa 55 mg
Fosfato cálcico sec. 30 mg
Almidón soluble 3 mg
Estearato de magnesio 5 mg
Ácido silícico coloidal 4 mg
\overline{200\ mg}
Ejemplo E
Grageas que contienen un principio activo según la invención y otro principio terapéuticamente activo:
Principio activo 6 mg
Propranolol 40 mg
Lactosa 90 mg
Almidón de maíz 90 mg
Fosfato cálcico sec. 34 mg
Almidón soluble 3 mg
Estearato de magnesio 3 mg
Ácido silícico coloidal 4 mg
\overline{270\ mg}
Ejemplo F
Grageas que contienen un principio activo según la invención y otro principio terapéuticamente activo:
Principio activo 5 mg
Pirlindol 5 mg
Lactosa 60 mg
Almidón de maíz 90 mg
Fosfato cálcico sec. 30 mg
Almidón soluble 3 mg
Estearato de magnesio 3 mg
Ácido silícico coloidal 4 mg
\overline{200\ mg}
Ejemplo G
Cápsulas que contienen un principio activo según la invención y otro principio terapéuticamente activo:
Principio activo 5 mg
Nicergolina 5 mg
Almidón de maíz 185 mg
\overline{195\ mg}
Ejemplo H
Se pueden preparar soluciones inyectables con 1 mg de principio activo por ml según la fórmula siguiente:
Principio activo 1,0 mg
Polietilenglicol 400 0,3 mg
Cloruro sódico 2,7 mg
Agua para inyección hasta 1 ml

Claims (10)

1. Derivados del ácido aspártico de la fórmula general I
(I)HN 
\longequal
\delm{C}{\delm{\para}{NH _{2} }}
--- X --- NH --- 
\delm{C}{\delm{\para}{COR}}
H --- CH_{2} --- COOH
en la que significan
X
6
A
-(CH_{2})_{m}-, -O-, o un enlace directo,
k
el número 2 o el número 3,
m
el número 1,
R
-OR^{1},
--- 
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{2} }}
--- R^{3}
\vskip1.000000\baselineskip
-NH-R^{4},
R^{1} hidrógeno, alquilo-C_{1}-C_{28}, cicloalquilo-C_{3}-C_{28}, fenilo, en donde el alquilo-C_{1}-C_{28}, el cicloalquilo-C_{3}-C_{28} o el fenilo pueden estar no sustituidos o sustituidos una o múltiples veces con restos iguales o diferentes de la serie hidroxi, carboxi, alcoxi-C_{1}-C_{4}-carbonilo, arilmetoxicarbonilo, carboxamido, alquil-C_{1}-C_{4}-aminocarbonilo, amino, mercapto, alcoxi-C_{1}-C_{4}, cicloalquilo-C_{3}-C_{8}, imidazolilo, indolilo, pirrolidinilo, hidroxipirrolidinilo, halógeno, fenilo o fenoxi no sustituido o sustituido una o múltiples veces con hidroxi, alquilo-C_{1}-C_{4}, halógeno, nitro o trifluorometilo, alquilo-C_{3}-C_{81} interrumpido una o múltiples veces con -O-, o (alcoxi-C_{3}-C_{81})-carbonilo interrumpido una o múltiples veces con -O-;
R^{2}, R^{3}, independientemente entre sí, hidrógeno, R^{1} o, junto con el nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros, que puede contener también -O- o -NR^{5}-,
o R^{2} hidrógeno, y R^{3} un resto de la fórmula
--- 
\uelm{C}{\uelm{\para}{R ^{6} }}
H --- CO --- O --- 
\melm{\delm{\para}{CH _{2}  --- O --- CO ---
(CH _{2} ) _{q}  --- CH _{3} }}{C}{\uelm{\para}{CH _{2}  ---
O --- CO --- (CH _{2} ) _{p}  ---
CH _{3} }}
H
o
--- 
\uelm{C}{\uelm{\para}{R ^{6} }}
H --- CO --- O --- 
\delm{C}{\delm{\para}{\delm{CH --- O --- CO ---
(CH _{2} ) _{p}  --- CH _{3} }{\delm{\para}{CH _{2}  --- O
--- CO --- (CH _{2} ) _{q}  ---
CH _{3} }}}}
H_{2}
\newpage
R^{4} el resto de un aminoácido o de un dipéptido, en el que el enlace peptídico puede estar también reducido a -NH-CH_{2}-,
R^{5} hidrógeno, alquilo-C_{1}-C_{4}, fenilo, alquil-C_{1}-C_{4}-fenilo, alcoxi-C_{1}-C_{4}-fenilo,
R^{6} hidrógeno, alquilo-C_{1}-C_{4}, fenilo, fenil-alquilo-(C_{1}-C_{4}),
p, q, independientemente entre sí, un número de 1 hasta 20,
así como sus sales fisiológicamente aceptables.
2. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque los restos que representan X contienen 1,4- o 1,3-fenileno.
3. Compuestos según las reivindicaciones 1 y/o 2, caracterizados porque los restos que representan X contienen p-piperidinilo o 3-pirrolidinilo.
4. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque R significa -N(R^{2})R^{3} o -NHR^{4}.
5. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque R significa -NHR^{4}, en donde R^{4} representa un resto valina, fenilalanina o fenilglicina, producido formalmente por la separación del grupo amino de valina, fenilalanina o fenilglicina.
6. Procedimiento para la preparación de derivados del ácido aspártico, según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque
a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general II
(II)HN 
\longequal
\delm{C}{\delm{\para}{NH _{2} }}
--- Z --- COOH
en la que Z significa
\vskip1.000000\baselineskip
7
y A y k poseen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 5,
con un compuesto de la fórmula general III
(III)H_{2}N --- 
\delm{C}{\delm{\para}{COR}}
H --- CH_{2} --- COOH
en la que R posee el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 5, o
b) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general Ia
(Ia)HN 
\longequal
\delm{C}{\delm{\para}{NH _{2} }}
--- X --- NH --- 
\delm{C}{\delm{\para}{COOH}}
H --- CH_{2} --- COY^{1}
en la que X posee el significado indicado inicialmente, e Y^{1} significa un grupo protector, con un compuesto de la fórmula IV
(IV)HR
en la que R posee el significado indicado inicialmente, separando seguidamente el grupo protector, y porque, eventualmente, el compuesto de la fórmula I se convierte en una sal fisiológicamente aceptable.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque los grupos amino, amidino, guanilo, mercapto y/o carboxilo portan grupos protectores en los productos de partida utilizados que, eventualmente, se vuelven a separar después de finalizar la reacción, de manera en sí conocida.
8. Compuesto según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, como inhibidor de la agregación trombocitaria, de la formación de metástasis de células carcinomatosas, o de la fijación de osteoclastos a la superficie ósea.
9. Preparado farmacéutico, caracterizado porque contiene uno o múltiples compuestos de la fórmula general I, según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal fisiológicamente aceptable de los mismos, como principio activo, junto con vehículos y aditivos farmacéuticamente aceptables y, eventualmente, todavía uno o múltiples principios farmacológicamente activos adicionales diferentes.
10. Procedimiento para la preparación de un preparado farmacéutico que contiene uno o múltiples compuestos de la fórmula general I, según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal fisiológicamente aceptable de los mismos, caracterizado porque se les combina con vehículos y aditivos farmacéuticamente aceptables y, eventualmente, todavía uno o múltiples principios farmacológicamente activos adicionales diferentes, en una forma de administración apropiada.
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Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5169930A (en) * 1990-01-05 1992-12-08 La Jolla Cancer Research Foundation Fibronectin receptor
ATE142641T1 (de) * 1991-05-13 1996-09-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Neue peptid-verbindungen und verfahren zur herstellung davon
TW257757B (es) * 1993-03-03 1995-09-21 Boehringer Mannheim Gmbh
US5750754A (en) * 1993-03-29 1998-05-12 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
AU692438B2 (en) * 1993-03-29 1998-06-11 Astrazeneca Ab Heterocyclic derivatives as platelet aggregation inhibitors
EP0690847A1 (en) * 1993-03-29 1996-01-10 Zeneca Limited Heterocyclic compounds as platelet aggregation inhibitors
US5652242A (en) * 1993-03-29 1997-07-29 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
US5753659A (en) * 1993-03-29 1998-05-19 Zeneca Limited Heterocyclic compouds
GB9313285D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Acid derivatives
US5463011A (en) * 1993-06-28 1995-10-31 Zeneca Limited Acid derivatives
GB9313268D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6274705B1 (en) * 1996-05-02 2001-08-14 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Antithrombotic azacycloalkylalkanoyl peptides and pseudopeptides
US5446056A (en) * 1993-11-24 1995-08-29 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline compounds useful as fibrinogen receptor antagonists
US5849736A (en) * 1993-11-24 1998-12-15 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
US5523302A (en) * 1993-11-24 1996-06-04 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
US5563158A (en) * 1993-12-28 1996-10-08 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
US6306840B1 (en) 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
US7001921B1 (en) 1995-01-23 2006-02-21 Biogen Idec Ma Inc. Cell adhesion inhibitors
ZA963391B (en) * 1995-05-24 1997-10-29 Du Pont Merck Pharma Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists.
US6248713B1 (en) 1995-07-11 2001-06-19 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
AU713676B2 (en) * 1996-01-16 1999-12-09 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
US6239108B1 (en) 1996-07-11 2001-05-29 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
US6686350B1 (en) 1996-07-25 2004-02-03 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
ATE363658T1 (de) 1996-07-25 2007-06-15 Biogen Idec Inc Molekülmodell für vla-4-inhibitoren
US5759152A (en) * 1996-10-02 1998-06-02 Mayo Foundation For Medical Education And Research Phase-aligned NMR surface coil image reconstruction
US6458781B1 (en) * 1998-04-27 2002-10-01 David Thomas Connor Substituted diarylalkyl amides as calcium channel antagonists
NZ509199A (en) 1998-05-28 2003-10-31 Biogen Inc A VLA-4 inhibitor: oMePUPA-V
CZ2002518A3 (cs) 1999-08-13 2002-05-15 Biogen, Inc. Inhibitory buněčné adheze a farmaceutické prostředky, které je obsahují
US6875743B1 (en) 2000-11-28 2005-04-05 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
DE10204789A1 (de) * 2002-02-06 2003-08-14 Merck Patent Gmbh Inhibitoren des Integrins alpha¶v¶beta6
CA2538352A1 (en) * 2003-09-25 2005-04-07 Dmi Biosciences Inc. Methods and products which utilize n-acyl-l-aspartic acid
RU2393154C2 (ru) * 2004-03-24 2010-06-27 Йерини Аг Новые соединения для ингибирования ангиогенеза и их применение
US7196112B2 (en) * 2004-07-16 2007-03-27 Biogen Idec Ma Inc. Cell adhesion inhibitors
AU2006215703A1 (en) * 2005-02-17 2006-08-24 Instituto Del Metabolismo Celular, S.L. L-aspartic acid for the treatment of problems in connection with the fat or glucose metabolism

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4879313A (en) * 1988-07-20 1989-11-07 Mosanto Company Novel platelet-aggregation inhibitors
US5039805A (en) * 1988-12-08 1991-08-13 Hoffmann-La Roche Inc. Novel benzoic and phenylacetic acid derivatives
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
US5318899A (en) * 1989-06-16 1994-06-07 Cor Therapeutics, Inc. Platelet aggregation inhibitors
CA2066047A1 (en) * 1989-09-29 1991-03-30 Scott I. Klein Anti-thrombotic peptides and pseudopeptides
US4952562A (en) * 1989-09-29 1990-08-28 Rorer Pharmaceutical Corporation Anti-thrombotic peptides and pseudopeptides
US5051405A (en) * 1989-10-10 1991-09-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Anti-thrombotic peptides and pseudopeptides
US5086069A (en) * 1990-02-05 1992-02-04 Rorer Pharmaceutical Corporation Anti-thrombotic peptide and pseudopeptide derivatives
US5264420A (en) * 1990-09-27 1993-11-23 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
EP0574545B1 (en) * 1991-03-06 1994-11-30 G.D. Searle & Co. Phenyl amidines derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
US5227490A (en) * 1992-02-21 1993-07-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
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AU659299B2 (en) 1995-05-11
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DE4212304A1 (de) 1993-10-14
EP0784058B1 (de) 2005-10-26
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JP3504287B2 (ja) 2004-03-08
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CA2093770A1 (en) 1993-10-14
EP0565896A3 (es) 1994-01-12
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HU9301071D0 (en) 1993-06-28
IL105355A (en) 1998-03-10
US5399570A (en) 1995-03-21
SK282125B6 (sk) 2001-11-06
EP0784058A1 (de) 1997-07-16
EP0784058B8 (de) 2005-12-28
JPH07109256A (ja) 1995-04-25

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