JPS61251696A - 新規化合物，その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な化合物、それらの製造及びそれらの使用
に関しそして特に新しいクラスのエリスロマイシン誘導
体に関する。これらの化合物は特にダラム陽性菌に対し
て抗菌性の性質を有するばかりでなく若干のグラム陰性
菌に対してもまた抗菌性の性質を有しそしてしたがって
それらは広い範囲の生物によって起こされたヒト及び動
物における細菌感性の治療において有用である。

エリスロマイシンは米国特許第２，６５３，８９９号（
アル・エル拳ブンチ（Ｒ，Ｌ、Ｂｕｎｃｈ）等：イーラ
イ’）　’）　−（Ｅｌｉ　Ｌｉ１ｌｙ）社）において
始めて記載された。エリスロマイシンの構造は次のとお
りにより表わされることができる： （式中、Ｒ３は氷菓またはヒドロキシを表わしセしてＲ
ｂは水軍またはメチルを表わす）。

基本的なエリスロマイシン構造は二 （１）上記式において示されるとおりに点の付いていな
いアラビア数字で番号がつけられたエリスロノリド（ｅ
ｒｙｔｈｒｏｎｏｌ　１ｄｅ）環と云われている１４員
のラクトン環、 （Ｉ１）　１つの点が付いているアラビア数字で番号が
付けられたデソサミン（ｄｅｓｏｓａｍｉｎｅ）環とし
て知られている第−糖源、及び （ｔｉ１）　２つの点が付いているアラビア数字で番号
が付けられたフラジノース（ｃｌａｄｉｎｏｓｅ）環と
して知られている第二糖源を含む。

エリスロマイシンは下記の２つの形態で存在する： エリスロノリド（８）（但しＲａ＝ＯＨ）エリスロノリ
ド（Ｂ）（但しＲａ＝ＯＨ）。

四種の主要な天然に存在するエリスロマイシンは次のと
おりである： エリスロマイシン　　ｕａ　　　　ｕｂＡ　　　　　　
　　　　ＯＨＣＨ３ Ｂ　　　　　　　　　　　　ＨＣＨ。

ＣＯＨＨ Ｄ　　　　　　　　　　　　　　ＨＨ （上記の中でエリスロマイシンＡがはるかに最も重要で
ある）。

エリスロマイシン及ヒ特にエリスロマイシンＡはダラム
陽性菌及び若干のグラム陰性菌によりおこされた感染の
治療において臨床的に広く使用される抗生物質である。

エリスロマイシン類の主要な欠点は貧弱な且つ一定しな
い口からの吸収を生じるそれらの貧弱な酸安定性である
。

エリスロマイシンを変性してその抗菌的な活性を損失す
ることなしに改良された酸安定性を有する誘導体を生成
させるための数多くの試みがなされて来た。

（９−ケト基の代りに９−ヒドロキシ基を保持する）（
ｓｓ）−９−ジヒドロエリスロマイシンＡが記載されて
米たが貧弱な抗菌性活性を有する〔ビー・エフ・ワイリ
ー（Ｐ、Ｆ、Ｗｉｌｅｙ）等によるΣエム、ブイ、シガ
ール（Ｍ、Ｖ、Ｓｉｇａｌ）等による同書１９５６　、
７８３８８−３９５： 及びチー、グラブスキー（Ｔ、Ｇｌａｂｓｋｉ）等によ
るロックツニキーヒエミー（Ｒｏｃｚｉｎｉｋｉ　Ｃｈ
ｅｍ、）、　１９７６５０１２８１１゜ （９−ケト基がアミン基またはオキシム基によりそれぞ
れ置き代えられた）エリスロミシルアミン及ヒエリスロ
マイクンオキシムならびにエリスロマシンアミンの穫々
のＮ−置換された誘導体がまた記載されて来た〔英国特
許第１，１００，５０４号（グリーパファーマシュウチ
オＡ／　（Ｐｌｉｖａ　Ｐｈａｒｍａｃｅ−ｎｔｉｃａ
ｌ）　）　；イー、エッチ、マセイ（Ｅ、Ｈ，Ｍａｓｓ
ｅｙ）等テトラヘドロンレター（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　）＊１９７０　　Ｎａ　２　１５
７−１６０及びジー、エッチ、チムス（Ｇ、Ｈ，Ｔｉｒ
ｒｍｓ　）等同書１９７１　　Ｎ１２　１９５−１９８
１　　そして種々のエリスロマイシンオキシムエーテル
を有するとして記載されて来た〔米国特許第３，６８１
，３２６号（ニー、エム、７オンイツシユ（Ａ、Ｍ、Ｖ
ｏｎ　Ｅｓｃｈ　）：　７ポｙ　トラホ５　ト１７−ス
（Ａｂｂｏｔｔ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ　）社）：
米国特許第３．８６９，４４５号及び米国特許第４，０
６３，０１４号（両方ともアル、ハラス（Ｒ，Ｈａ１）
ａｓ　）等ニアボットラボラトリーズ（Ａｂｂｏｔｔ　
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ　）社）：及び米国特許第４
，３４９，５４５号（ニス、ブライン　ド′アンプリエ
レス（Ｓ、Ｇｏｖｉｎ　ｄ’　Ａｍｂｒｉｅｒｅｓ　）
；　／ｌ／７゜セルラフラフ（Ｒｏｕｓｓｅｌ−Ｕｃｌ
ａｆ　）社）及び殺菌剤１９７４　土　４７９〕。

９−Ｎ、６−Ω−または９−王、１１−０一環式置換基
を有する成る種のアルデヒドーエリスロミシルアミン縮
合生成物はまた以前に開示されて来た〔米国特許第４，
０４８，３０６号（アル、マイアー（Ｒ，Ｍａｉｅｒ）
等；ベーリンガーインゲルハイム（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅ
ｒ　Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）　Ｇｍｂ　Ｈ社〕。

４ｎ−デオキシ−１１−〇−メチルチオメチルー４１１
−オキソ−エリスロマイシンＢ及びそれの（１１４”−
デオキシ−９，１ｌ−ｏ（ｅ合により置換された）メチ
レン−４１１−オキソ−エリスロマイシンＢ６．９−へ
ミアセタール及びその対応する４ｎ−ｘ旦−ヒドロキシ
、　２１，４１１−０−　　ジアセチル−４１１−玉ｙ
、及び４１１−Ω−アセチル−４１１−■誘導体及び＋
１１４”−デオキシ−４”−オキシー　４１１−Ω−ア
セチル−４１１−五旦一及び４１’　−ｘ　ｅ−エリス
ロマイシンＢへの転換ならびに４１１−Ｑ−ホルミル−
１１−０−メチルチオメチル−エリスロマイシンＢ及び
それの、１１−０−　メチルチオメチル−エリスロマイ
シン１３．９　、１１−０−メｆレンーエリスロマイシ
ンＢ６，９−へミアセタール、１ｌ−０−メチル−エリ
スロマイシンＢ及びｌにＯ−ｎ−７’チル−エリスロマ
イシンＢへの変換：そしてまた４１１−デオキシ−４１
１−オキソ−エリスロマイシンＡは米国特許第３，８４
２，０６９号、米国特許第３，８８４，９０３号及び米
国特許第３，８８４，９０４号（すべて、ピー。

エッチ、ジョーンズ（Ｐ、Ｈ，Ｊｏｎｅｓ）等ニアボッ
トラボラトリーズ（Ａｂｂｏｔｔ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒ
ｉｅｓ）社）に記載されている。

４１１−チオキク−４１１−アミノーエリスロマイシン
Ａ、４”−デオキシ−４１１−アミノ−エリスロマイシ
ン八６，９−へミケタール及び４１１−デオキシ−４”
−オキンーエリスロマイシンへ６，９−へミケタールな
らびに対応する１１−０−アセチル及び１１．１２一環
式炭酸塩誘導体そしてまた４Ｈ−デオキシ−４１１−ア
ミノ−エリスロマイシンＢ及び４１−デオキシ−４Ｎ−
オキソ−エリスロマイシンＡ　４ｎ−０−オキシムまた
は４”−０−アセチルオキシムは米国特許第４，１５０
，２２０号（エフ、シー、サイアボリノ（Ｆ、Ｃ，５ｃ
ｉａｖｏｌｉｎｏ）　：　７アイザー（Ｐｆｉｚｅｒ）
社）において記載されている。

９−ジヒドロエリスロマイシンの１１．１２″″環式炭
酸塩はまたチー、グラブスキー（Ｔ、Ｇｌａｂｓｋｉ）
等によるロックツニキ＝ヒエミー（Ｒｏｃｋｚｎｉｋｉ
笠、）、　１９７６　、５旦　１２８１に記載されそ　
４して９−ジヒドロ−１１，１２−０−イソプロピリチ
ン−エリスロマイシンＡ及びその対応する４１１−エビ
化合物は米国特許第４，３８２，０８６号（エフ。

シー、サイアホリ／　（Ｆ、Ｃ，５ｃｉａｖｏｌｉｎｏ
等；ファイザー（Ｐｆｉｚｅｒ）社）に記載された。

６−０−メチル−１６，１１−ジー肪−メチル−１１１
−０−メチル及び１１一旦−エチル−エリスロマイシン
Ａそしてまた６一旦−メチル−６゜４”−シー３−　）
ｆルー及ヒ６　ｍ　１１　ａ　４”−トＩＪ　−０−メ
チル−エリスロマイシンＢはヨーロッパ特許第００４１
３５５Ａ１号、ヨーロッパ特許第００８０８１８Ａ１号
及びヨーロッパ特許第００８０８１９Ａ１号（すべて大
正製薬）に記載されている。６−０−メチル−エリスロ
マイシンＡＢ導体及びそれらの製造はヨーロッパ特許第
０１５８４６７Ａ２号（大正製薬：１９８４年４月６日
の優先権主張日、（本願の優先権主張口径の）１９８５
年３月２２日の出願、１９８５年ｌθ月１６日の公・告
）においてまた記載されている。

一般に本発明によるエリスロマイシン誘導体は良好な抗
菌性活性を維持する一方で、エリスロマイシンＡと比較
して改良された酸安定性を有している。

本発明は、抗菌性的に活性なエリメロマイ。シンオキシ
ムの６−エーテル誘導体及び対応する９−（場合により
置換された）アミノ、９−イミノ及び９−オキシムエー
テル化合物を提供する。

特許、本発明は一般式１■） （式中、Ｒ１及びＷの一方は水素を表わしそしてＲ１及
びＲ２の他方はアミノ基または置換アミノ基を表わしあ
るいはＲ１及びＲ２は一緒になってオキシム基、オキシ
ムエーテル基またはイミノ基を表わし、Ｒ３は置換され
ていないかまたは置換されたアルキル基を表わし、Ｗは
水系またはヒドロキシな表わし、Ｒ６は水素、アルキル
基または式−ＣＨＲｌｏＳＲ１）の基を表わし、Ｗは水
素またはメチルを表わしＲａ及びＲ１１の一方は水素、
ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アミノ
、置換アミノまたは式Ｒ”−８ｏ、−００基を表わしセ
してＨａ及びＲｏの他方は水素を示しあるいはＲ８及び
Ｒｏは一緒になってオキソ基、オキシム基または置換さ
れたオキシム基を表わし、Ｒ１０は水素またはアルキル
基を表わし、Ｒ”はアルキル基を表わしそしてＲ”は有
機基を示す〕 の化合物あるいはその、製薬的に許容できるエステルま
たは酸付加塩を提供する。

本明細書において使用されるものとして用語”炭化水素
”は１８個までの炭素原子、適当には１０個までの炭素
原子、都合よくは６個までの炭素原子を有する基を包含
する。適当な炭化水素基は（Ｃ１−、）アルキル、（Ｃ
２−、）アルケニル、（Ｃ，−、）アルキニル、　　（
Ｃ５，）シクロアルキル、アリール、（Ｃ，、）シクロ
アルキル（Ｃ１−、）アルキル、アリール（Ｃ，、）ア
ルキル、（Ｃ１−、）アルキル（Ｃ３イ）シクロアルキ
ル及び（Ｃ１，）アルキルアリールを包含する。

上記炭化水素基のための適当な任意な置換基の例はヘテ
ロサイクリル、アミン、（Ｃ，、）アルカノイルアミノ
、（モノ、ジ、またはトリ）　−（Ｃｔ−ｓ）アルキル
アミノヒドロキシ、（Ｃ，、）アルコキシ、メルカプ）
、（Ｃ，、）アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、ア
リールチオ、スルファモイル、カルバモイル、アミジノ
、グアニジノ、ニトロ、ハロゲン（例えばクロロ、ブロ
モ、フロロ）、カルボキシそしてその塩及びエステル、
アシル及びアシルオキシを包含する。

本明細書において言及されている任意のアルキル基また
はアルキル部分は直鎖または分枝鎖であって、置換され
ていなくともよくまたは置換されていてもよくセして°
例えば１２個までの炭素原子、適当には６個までの炭素
原子を含有してもよい。

特に、アルキル基またはアルキル部分は置換されていな
いかまたは置換されているメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、５ｅｃ−ブチル、イ
ソブチルまたはｔｅｒ　ｔ−ブチル基であってよい。任
意のそのようなアルキル基またはアルキル部分のための
適当な任意の置換基の例は炭化水素基のために上に挙げ
た置換基そしてまた上に挙げた非−アルキル炭化水素基
、例えば（Ｃ，、）アルケニル及びアリール基を包含す
る。

本明細書において使用されるものとして用語１アリール
”は置換されてなくてもよくあるいは例エバハロゲン、
（Ｃ１−、）アルキル、フェニル、（Ｃ１−、）アルコ
キシ、ハロ（Ｃ，−、）アルキル、ヒドロキシ、アミン
、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ，、）アルコキシカルボニ
ル、　（Ｃ，−、）アルコキシカルボニル（ＣＸ、）ア
ルキル、（Ｃ，−、）アルカノイルオキシ及び（Ｃ１−
ｇ）アルカノニル基を包含する、炭化水素基のために上
に挙げられた置換基及び上に挙げられた炭化水素基から
選ばれた、５つまで、好ましくは３個までの基によって
置換されていてもよいフェニル及びナフチルを包含する
。

本明細書において使用されるものとして用語６アシル”
は例えば置換されてないそして置換されたアルカノイル
、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ア
ルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル及びヘ
テロサイクリルカルボニル基を包含する置換されてない
及び置換された炭化水素−カルボニル及び炭化水素オキ
シ−カルボニル基を包含する。用語”アシルオキシ”は
類似的に使用される。

本明細書において使用されるものとして用語”　ヘテａ
　ｆイクル”及び７複素環式基”は各々の環において酸
素、窒素及び硫黄から選ばれた適当には４個までのへテ
ロ原子を含有する芳香族及び非芳香族の単環及び融合環
を包含し、それらの環は置換されていなくともよくある
いは、例えばハロゲン（Ｃ，−６）アルキル、（ＣＩ−
、）アルコキシ、ハロ（Ｃ，、）アルキル、ヒドロキシ
、アミン、カルボキシ、カルボキシ塩、カルボキシエス
テル、（Ｃ，、）アルコキシカルボニル、（Ｃ，、）ア
ルコキシカルボニル（ＣＩ−８＞アルキル、アリール及
びオキソ基から選ばれた３つまでの基によって置換され
ていてもよい。各々の複素環式環は適当には４〜７、好
ましくは５または６の環原子を有する。融合複葉環式環
システムは炭素環式環を包含してもよくそして必要性は
たった１個の複素環式環を包含することである。

本明細書において使用されるものとして用語−へテロア
リール”は各々の環において適当には５または６個の環
原子を有する芳香族複素環式環または環システムを意味
する。

一般式（１）の化合物の一つのグループにおいて、Ｒ１
及びＲ２が一緒になって（またヒドロキシイミノ基、＝
ＮＯＨとして言及される）オキシム基またはオキシムエ
ーテル基を表わす。そのような化合物は工、リスロマイ
シンオキシムまたはオキシムエーテル誘導体として言及
されることができる。一般式（１）の化合物の第二のグ
ループにおいてＲ１及びＲ２は一緒になってイミノ基を
表わしそしてそのような化合物はエリスロマイシンイミ
ンとして言及されることができる。

一般式（Ｉ）の化合物の第三のグループにおいて、Ｒ１
及びＲ２の一方はアミノ基または置換アミノ基を表わし
そしてＲ１及びＲ２の他方は水素原子を表わし：そのよ
うな化合物はエリスロミシルアミンとして言及されるこ
とができる。

本発明によるエリスロマイシンオキシム及びオキシム−
ｘ−チル誘導体の場合圧おいて、Ｒ１及ヒＲ２は一緒に
なって式（ＩＩ） ＝Ｎへヘハ０−Ｒ”　　　　　（ＩＩＩ（式中、　Ｒ”
は水素あるいは置換されてないかまたは置換された炭化
水素基を表わす）の基を示すことができる。Ｒ”により
表わされる適当な基の例は置換されてないかまたは置換
されたアルキル、シクロアルキル及びアリール（好まし
くはフェニル通を包含する。置換されていないアルキル
基Ｒ”の例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イングロ
ビル、ｎ−ブチル、　５ｅｃ−ブチル及びｔｅｒ　ｔブ
チル基を包含する。置換さｈたアルキルＲ”の例はアル
アルキル（％にベンジル）、アルコキシアルキル、アル
ケニルオキシアルキル、アルキニルオキシアルキル、ア
リールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、
アルコキシアルコキシアルキル（例えばβ−メトキシエ
トキシメチル）、アルキルチオアルキル、アルケニルチ
オアルキル、アルキニルチオアルキル、アリールチオア
ルキル、アルアルキルチオアルキル、ハロアルキル、ホ
ルミルアルキル、カルボキシアルキルそしてその、塩及
びエステル、チオシアノドアルキル、シアノアルキル、
アシルアルキル、カルバモイルアルキル及びアミノアル
キル基を包含し；前記アルキル、アルケニル及びアルキ
ニル部分の各々は適当には６個までの炭素原子を有し；
前記チオ誘導体の各々は場合忙より対応するスルホキシ
ドまたはスルホン誘導体に酸化されており；そして前記
アミノアルキル基の前記アミノ部分は適当には式（＠ｌ
４ −Ｎ　　　　　　　（（２） Ｒ” （式中、Ｒ”及びＲ”の各々は、同じであってもよくま
たは異なっていても水素を示すかあるいは置換されてい
ないかまたは置換された炭化水素基、有利には、１〜６
個の炭素原子を好ましくは有するアルキル基を表わすか
あるいはＲ”及びＲ”及びそれらがついている窒素原子
が一緒になって場合により前記窒Ｘ原子に加えて１個ま
たはそれ以上のへテロ原子を含有する、置換されてない
かまたは置換されている飽和または不飽和複素環式環を
表わし、Ｒ”及びＲ１１′の各々は水素原子を表わすの
が好ましい）のものである。

上に記載されたタイプの９−置換基な有するエリスロマ
イシンオキシム及びオキシムエーテルは例えば英国特許
第１．１００，５０４号、イー、エラ１５７−１６０及
びジー、エッチ、チムス（Ｇ、Ｈ，Ｔｉｒｒｍｓ　）等
による同書１９７１　、　？ａ２　、１９５−１９８、
米国特許第３，６８１，３２６号、米国特許第３，８６
９，４４５号、米国特許第４，０６３，０１４号及び米
国特許第４．３４９，５４５号（すべて前掲引用書であ
る）において記載された。

本発明によるエリスロマイシンオキシム及びオキシム−
エーテル誘導体は上記式（ｍにおいて波線で示されるよ
５＆Ｃ，９−位置でＣ＝Ｎ二重結合について２つの幾何
学的異性形、即ちＥ−形及びＥ形で存在することができ
る。Ｅ形が一般に好ましい。

本発明によるエリスロマイシンイミン誘導体の場合にお
いて、Ｒ１及びＲ２は一緒になって式（ＩＶ）＝Ｎ−Ｈ
α号 の基を表わす。エリスロマイシンイミンは例えば上に引
用したジー、エッチ、チムス（Ｇ、Ｈ，Ｔｉｍｎ５）等
による書に記載されている。

本発明によるエリスロミシルアミン誘導体の場合におい
て、Ｒ１及びＲ２の一方は水素を表わしそしてＲ′及び
ｔの他方は上記式四（但しＲ”及びＲ１は上に定義した
とおりに定義される）の基を表わしてもよい。適当には
Ｒ′４及びＲ”の各々は水素原子ヲ表わす。エリスロマ
シンアミン及びその誘導体は例えばすべて上に引用され
た英国特許第１．１００，５０４号、イー、エッチ、マ
セイ（Ｅ、Ｈ。

Ｍａｓｓｅｙ）等による書及びジー、エッチ、チムス（
Ｇ、Ｈ，Ｔ　ｉｒｒｍｓ　）等による書Ｋ１１１）れた
。

、１１１　Ｋよるエリスロミシルアミン誘導体は９−位
置くおいて２つの異性形、即ちＲ１が水素を表わしセし
てＲ２が場合により置換されたアミノ基を表わす（９Ｒ
）−形及びＲ１が場合により置換されたアミノ基を表わ
しそしてＲ２が水素を表わす（９Ｓ）−形で存在するこ
とができる。（９Ｓ）異性体が好ましい。

本発明によるエリスロマイシン誘導体は一般式（Ｉｌに
おいて−ＯＲ”として示される６−エーテル基により特
徴づけられる。Ｒ３は有利には置換されてないかまたは
置換された第一級アルキル基（即ち、ａ−炭素原子が少
なくとも２個の水ＸＭ子を保持するアルキル基）であっ
てよい置換されてないかまたは置換されたアルキル基を
表わす。適当にはアルキル基は低級アルキル基、好まし
くは（Ｃ，、、）アルキル基、例えば〜メチルまたはエ
チル基であってよい。Ｒ３により示される置換アルキル
基の例はアルアルキル基、例えばベンジル基及びアルケ
ニルアルキル基、例えばアリル基である。適当にはＲＡ
は置換されていないアルキル基、好ましくは低級アルキ
ル基及び特にメチル基を表わす。

アルキル基Ｒ３のために適当な置換基の例は特にアルケ
ニル（例えば、エチニル）、アリール（例えば、フェニ
ル）、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アリールオ
キシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ（例えば、モノ
アルキルアミノ及びジアルキルアミノ）、カルボキシ、
エステル化されたカルボキシ（例えば、アルコキシカル
ボニル）、アシルオキシ（但し、”アシル”は有機カル
ボニルを意味する）（例えば、アルカノイルオキシ）、
カルバモイル（Ｈ，Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−）及び置換された
カルバモイル（例えば、Ｎ−アルキルチオノくモイル及
ヒＮ　、　Ｎ−ジアルキルカルバモイル）基を包含する
。そのような置換基中の任意のアリールまたはアルキル
部分はそれ自体、例えばアルキルまたはアリール基ある
いは挙げられた置換基の−により置換されていてもよく
そして任意のアルキル部分は有利には６個より多くない
、好ましくは４個より多（ない炭素原子を含有する。

アルキル部分がそれ自体置換されている置換基の例はア
ルコキシアルコキシ置換基である。

一般式（１）の化合物において、Ｒ４により表わされ６
１ｚ−［換基はエリスロノリド人環におけるよイシンＡ
の誘導体である。しかしながら、別法として、本化合物
はＲ３が水素原子を表わすエリスロマイシンＢの誘導体
あるいは他の天然に存在するエリスロマイシンの誘導体
であってよい。

エリスロマイシンの１１−位置はヒドロキシ基またはエ
ーテル化されたヒドロキシ基、−ＯＲ’〔但し、Ｒ５は
水素、アルキルまたは式（Ｖ）−ＣＨＲ”ＳＲ”　　　
　（Ｖ） （式中Ｒ１０及びＲ”は上に定義されたとおりに定義さ
れる）の基を表わす〕を保持してもよい。適当には１１
−位置はＲ５が水素を表わす、天然に存在するエリスロ
マイシンにおけるようにヒドロキシ基を保持する。

１１位置がエーテル化ヒドロキシ基を保持する場合にお
いて、Ｒ１１は適当にはアルキル基、有利には（Ｃ，、
）アルキル基、好ましくはメチル基を表わす。１１−〇
−アルキルーエリスロマイシン誘導体は米国特許第３，
８８４，９０４号、ヨーロッパ特許第０．０４１，３５
５Ａ　１号、ヨーロッパ特許第０．０８０．８１８Ａ　
１号、及びヨーロッパ特許第０．０８０，８１９号（す
べて前掲の引用書である）Ｋ記載された。Ｒ１１が上記
式（ト）の基を表わす場合において、Ｒ”は適拳には水
素原子または（Ｃ１−、）アルキルを表わしそしてＲ”
は適当には（Ｃ１−、）アルキル基、好ましくはメチル
基を表わす。式（■の基Ｒ１の例はメチルチオメチル基
である。１１−０−アルキルチオアルキルエリスロマイ
シン誘導体は米国特許第３，８４２，０６９号及び米国
特許第３．８８４．９０４号（両方とも前掲引用書）に
記載されてた。

フラジノース環の３１１−位置における一ＯＲ’基はヒ
ドロキシ基またはメトキシ基であってよい。好ましくは
、Ｒ７はエリスロマイシンＡ及びＢにおけるようにメチ
ル基を表わす。

、フラジノース環の４１１−位置は適当にはエリスロマ
イシンＡ及びＢ　（Ｒａ＝Ｈ；　Ｒ’＝ＯＨ）　ニオケ
ルようにヒドロキシ基を保持してもよい。フラジノース
環の４１１−位置の種々の変更が以前に記載されており
そしてこれらの変更は本発明による化合物中に導入され
てもよい： （１）　４”−チオ＄７−４”−、ｔ−’ｆ−７ｉｆ！
導体（Ｒ”＋Ｒ’＝０＝）は米国特許第３，８４２，０
６９号、米国特許第３，８８４，９０３号及び米国特許
、第４，１５０，２２０号（すべて前掲引用書）に記載
されている：（Ｉｌ）４”−ｘ　？”　−ヒ）”ｏ　キ
シｍ導体（Ｒ”＝ＯＨ：　Ｒ”＝Ｈ）及ヒ４１＋−デオ
キシー４１１−アルカノイルオキシ＋　４１１−エビ銹
導体（Ｒ８＝アルカノイルオキシ、特Ｋ　ＣＨ，ＣＯＯ
；Ｒ’＝　Ｈ）　ハ米国特許第３，８８４，９０３号（
前掲引用書）に記載されている： （ｍ）　４”−０−７１Ｎ　ｋｍ導体（Ｒ’＊　タｋｔ
　Ｒ”＝　７　ルコキシ、特にメトキシ；°Ｒ＆及びＲ
９の他方＝Ｈ）はヨーロッパ特許第０．０８０，８１８
Ａ　１号（前掲引用書）に記載されている； （ｌｖ）　４”−デオキシ−４１１−７ミノ誘導体（Ｒ
’またはＲ１１＝アミノまたは置換アミノ；Ｒ１及びＲ
９の他方＝Ｈ）は米国特許第４，１５０，２２０号（前
掲引用書）にシム（＝Ｎ−ＯＨ）または置換オキシム、
特にアセチルオキシム（＝Ｎ−０−Ｃｏ−ＣＨａ））は
また米国特許第４，１５０，２２０号（前掲引用書）に
記載されている： （ｖｌ）　４”−立−スルホニル訪導体（Ｒ’＝Ｈ，Ｒ
参＝Ｒ”−−ＳＯ，−Ｏ−＞は米国特許第３，８３６，
５１９号、米国特許第３，８６９，４４５号及び米国特
許第４．０６３，０１４号（すべてアル、）・ラス（Ｒ
。

Ｈａ１）ａｓ）等ニアボットラボラトリーズ（Ａｂｂｏ
ｔｔＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）社）に記載されテイル
：ソｔ、テ（ｖ１）　４＋１−デオキシ誘導体（Ｒ’＝
　Ｒ’＝　Ｈ）は特開昭５８−４９３９６号（東洋醸造
）に記載されてｔ・る。

４１１−デオキシ−４ｎ−（置換アミノ）誘導体におい
て、置換アミノ基Ｒ１またはＲ９は適当には式−ＮＨＣ
ＯＲ”または−ＮＨ８Ｏ，Ｒ”（式中Ｒ”は炭化水素基
を表わす）の基であってよい。

Ｒ１またはＲｏが式 ％式％ のスルホニルオキシ基を表わｊ　４＋１−　Ｑ　−スＡ
／　ホニル誘導体において、有機基Ｒ”は適当には置換
されていないかまたは置換された炭化水素、オキサさら
に特定的にはアルキル、アルケニルｙ［ルタアリール（
特にフェニル、ニトロフェニル、ハロフェニルまたはア
ルキルフェニル）、を換されていないまたは置換された
アルアルキル（特にベンジル、ニトロベンジル、ハロペ
ンシルまタハアルキルペンジル）、置換されていないま
たは置換されたアリールオキシアルキル（特にフェノキ
シアルキル、ニトロフェノキシアルキル、ハロフェノキ
シアルキルまたはアルキルフェノキシアルキル）、また
は置換されたエチル〔特Ｋ　Ｒ”−ＣＨｌ−ＣＨｚ　（
但し、Ｒ”は下に定義されたとおりに定義される）基で
あってよい。

４１＋置換基 Ｒ１丁−ＣＨｔ　　　　ＣＨｚ　　　　ＳＯｔ　　　　
Ｏ−における基Ｒ１？の例はアミノ、置換アミノ、カル
バモイル、置換カルバモイル、スルファモイル、置換ス
ルファモイル、置換ウレイド、置換チオウレイド、アル
コキシ、アルキルチオ、場合により置換されたアリール
オキシ、場合により置換されたアリールチオ、場合によ
り置換されたベンジルオキシ、場合忙より置換されたベ
ンジルチオ、置換されたスルホニル、置換されたスルフ
ィニル、置換されたアルキル、置換されたアルカノイル
、置換されたシアン、そしてさらに特定的には米国特許
第３，８６９，４４５号及び米国特許第４０６八〇１４
号（前掲引用書）に記載された他の基を包含する。

好ましくは、Ｒ”は炭化水素基、特に（Ｃ１−、）アル
キル基、特定的にはメチル基を表わす。

本発明は一般式（［）の化合物の製薬的忙許容できるエ
ステル、特処生体内で加水分解可能なエステルを包含す
る。そのエステルは一般式（Ｚ）の化合物中の任意のヒ
ドロキシ基で形成されることができるかしかしそのエス
テルは通常はデソサミン環の２＋−ヒドロキシ基で形成
され、したがって米国特許第２，９６２，９２１号〔ア
ル、イー、ブース（Ｒ。

Ｅ、Ｂｏｏｔｈ）等；アプジョーンカンパニー　（Ｕｐ
ｊｏｈｎＣｏ、）］、米国特許第２，９９３，８３３　
（ブイ、シー。

ステ７エンズ（Ｖ、Ｃ，５ｔｅｐｈｅｎｓ）；イライリ
リー（Ｅｌｉ　Ｌｉ１ｌｙ）社〕、米国特許第３，８３
６，５１９号、米国特許第３，８４２，０６９号、米国
特許第３．８６９，４４５号、米国特許第３，８８４，
９０３号、米国特許第３，８８４，９０４号及び米国特
許第４．１５０，２２０号（すべて前掲引用書）におい
て記載されたタイプの２春一旦−アシル誘導体を提供す
るだろう。

適当な製薬的に許容できる生体内で加水分解可能ナエス
テルはヒトの体の中で容易に分解されて鋭化合物または
その塩を放出するエステルを包含する。適当なエステ°
ル基は例えば製薬的に許容できる脂肪族カルボン酸、特
に各々のアルキルまたはアルケニル部分が有利には６個
より多くない炭素原子を有するアルカン酸、アルケン酸
、シクロアルカン酸及びアルカンジオン酸から誘導され
たエステルである。特定のエステルの例は酢酸エステル
、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エ
ステル及びエチルこはく酸エステルを包含する。

本発明はまた一般式（１）の化合物の酸付加塩、特に製
薬的に許容できる酸付加塩を包含する。そのような酸付
加塩は％にデンサミン環の３１−ジメチルアミノ基に形
成されることができる。

エリスロマイシンの種々の酸付加塩は米国特許第２，７
６１，８５９号（シー、イー、ホフイン、ジュニア（Ｃ
，Ｅ、Ｈｏｆｆｈｉｎｅ、Ｊｒ、）　ニアボットラボラ
トリーズ（Ａｂｂｏｔｔ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ　
）社）及び米国特許第２，８５２，４２９号（ジュー。

チー、シェグラ−（Ｊ、Ｔ、５ｈｅｐｌｅｒ　）　；イ
ーライリリ−（ＥｌｉＬｉ１）ｙ）社）ＶＣ記載されて
いる。

本発明の化合物の適当な酸付加塩は製薬的に許容できる
無機酸付加塩、例えば硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、硼酸塩
、塩酸塩及び臭素酸塩そしてまた塩、ａ−グリセロ燐酸
塩、及びグルコース−１−燐酸塩を包含する。好ましく
はその酸付加塩はラウリル硫酸塩である。

本発明による各化合物の例は： （＋）　６−０−メチルエリスロマイシンＡ９−メトキ
シム（一般式ｒｌＪ中、Ｒ’＋Ｒ’＝　＝Ｎ−ＯＣＨｓ
、　Ｗ＝ＣＨ１、Ｒ’　＝ＯＨ，Ｒ’　＝Ｈ，Ｒ”ＣＨ
ｓ　、　Ｒ”　＝Ｈ％Ｒ’　＝ＯＨ）　：及び （１）　６−０−エチルエリスロマイシンＡ９−メトキ
シム（一般式（［ｌ中、Ｒａ　＝Ｃ，Ｈ，、Ｒ’　＋　
Ｒ”及ヒＲ’　〜Ｒ１は化合物（１）のために定義した
とおり）：ならびに対応する１１−エーテル誘導体、及
び４１１−位置が上に記載したとおりに変性された対応
する誘導体：そしてまたそのような化合物の製薬的に待
客できるエステル及び酸付加塩 を包含する。

本発明による６−ニーチルエリスロマイシン９〜オキシ
ムエーテル誘導体は、（６−ヒドロキシ基以外の）任意
の反応性基が場合により保護されていてもよい６−位置
でヒドロキシル置換基を有するエリスロマイシン９−オ
キシムまたは９−オキシムエーテル誘導体をアルキル化
剤と反応させ、そしてその後、もし必要ならば、次の工
程＝（：）エリスロマイシン構造上の置換基を従来の方
法で他のそのような置換基に転換させること；（−）任
意の保護基を除去すること：そして（１）＋）製薬的に
許容できるエステルまたは酸付加塩を形成すること の−っまたはそれ以上を行なうことによりつくられるこ
とができる。

得られた本発明による９−オキシムエーテル化合物は、
所望ならば、次忙本発明による９−オキシム化合物に転
換されてもよく、この化合物は、所望ならば本発明によ
る９−イミノ化合物忙転換されてもよく、この化合物は
また所望ならば本発明による９−アミノ化合物に転換さ
れてもよく、この化合物は所望ならば本発明による９−
置換アミノ化合物にさらに転換されてもよい。

、さらに特定的にはまえに定義したとおりの一般式（０
の化合物あるいはその製薬的に許容できるエステルまた
は酸付加塩は一般式（ロ） （式中、Ｒ４，Ｒ’、　Ｒ’、　Ｒ”及びＲ”バ一般式
（Ｉ）　Ｋ関して上に定義されたとおりに定義されそ゛
してＲ”はオキシムまたはオキシムエーテル基を表わし
、−の化合物をアルキル化剤と反応させてＲ１及びＷが
一緒になってオキシムエーテル基を表わす一般式０〕の
化合物を得、そしてその後、もし必要または所望ならば
任意の適当な順序で次の工程：（ｂ）−緒になってｌｔ
ｌ及びＲ”Ｋよって表わされる得られたオキシム基をオ
キシムエーテル基またはイミノ基に転換し； （Ｃ）−緒和なってＲ１及びＲ２によって表わされる得
られたイミノ基をＲ１またはＲ”Ｋよって表わされるア
ミノ基に転換し： （ｄ）　Ｒ’またはＲ”＆Ｃよって表わされる得ら４た
アミノ基を置換アミノ基に転換し： （ｅ）　Ｒ’　、　Ｈａ及びＲｏによって表わされる任
意の一つ唖ハ またはそれ以上の基を他δ６′つな基に転換し；げ）存
在しているかもしれない任意の保護基を除去し： そして （ｇ）製薬的に許容できるエステルまたは酸付加塩を形
成する： の一つまたはそれ以上を行なうことを特徴とする方法に
よってつくられることができる。

「及びＲ９の各々がヒドロキシを表わし、Ｒ１１及びＲ
８の各々が水素を表わし、セしてＲ７がメチルを表わす
一般式（Ｖｌ）の化合物はエリスロマイシンＡ９−オキ
シムまたはその９−オキシムエーテルであり、これは公
知の方法、例えばエリスロマイシン９−オキシム及び９
−オキシムエーテル忙関連して上に引用された参考文献
に記載された方法によってエリスロマイシンＡからつく
られることができる。

Ｒ’、Ｒ’及びＲ１の各々が水素を表わし、Ｒ″′がメ
チルを表わしモしてＷがヒドロキシルを表わす一般式（
旬の化合物はエリスロマイシンＢ９−オキシムまたはそ
の９−オキシムエーテルでありソシて類似の公知の方法
によりエリスロマイシンＢからつくられることができる
。

一般弐υ０の他の化合物はまたエリスロマイシンＡ１ま
たはＢあるいはその対応する９−オキシムまたは９−オ
キシムエーテル誘導体、からそれ自体公知の方法により
つくられることができる。例えば４Ｈ−位置が天然に存
在するエリスロマイシンＡまたはＢにおけるものとは異
なるように置換された化合物（即ち、Ｈａが水素以外で
ありそして（または）Ｒ＠がヒドロキシ以外である化合
物）は上に引用された各参考文献において記載されたと
おりにしてつくられることができる。

一般に、一般式υの化合物の製造において、９−オキシ
ムまたは９−オキシムエーテル基へのエリスロマイシン
Ａ及びＢの９−オキソ基の転換はエリスロマイシン分子
の他の位置の変更前またはその後に行なわれることがで
きる。

一般式（四の化合物をアルキル化剤と反応させることを
行なう前に（６−ヒドロキシ基以外の）一般式ＶＤの化
合物の任意の反応性基は場合忙より保護されることが出
来る。

特に、３−ジメチルアミノ基は一般にＮ−保護用基によ
り保護されるだろう。Ｎ−保護は例えばイー、エッチ、
フリｙ　（Ｂ、Ｈ，Ｆｌｙｎｎ）等（ジャーナルオプア
メリカンケミカルソサエテイ（Ｊ、Ａｍｅｒ。

Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）、　１９５５　、７７　、３１０
４−３１０６）により記載された方法により公知の方法
で行なわれることが出来る。

ｍ＝トロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジ
ルオキシカルボニル゛、ｐ−フェニルアゾベ、　ンジル
オキシカルボニル及びｐ　−（ｐ’−メトキシフェニル
アゾ）−ベンジルオキシカルボニル）ヲ包含する。好ま
しいＮ−保護用基はベンジルオキシカルボニルである。

反応前に（６−と、ドロキシ以外の）エリスロマイシン
分子中に存在するヒドロキシ基の１つまたはそれ以上を
保護することはまた有利であり得る。

特定的には２１−位置及び４″−位置、に存在する任意
のヒドロキシ基、特に２１−ヒドロキシ基を保護するこ
とは有利であり得る。ヒドロキシ基を保護するためＫは
アミノ部分を保護するのに使用される基と同じ基、特に
ベンジルオキシカルボニル基を使用するのが都合がよい
。

基Ｒ６またはＲ＠において存在する可能性がある任意の
反応性置換基はまた従来の方法で保護されるのが好まし
いだろう。

（式中、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’及びＲ”は上に定義したとお
りであり、Ｒ１１１はＨまたは２を表わしＳ　Ｒ”は、
もしＲ１″がメトキシムを表わしセしてＲ１が水素な表
わすならば、そのときはＲ８はメチル基を表わすことが
できないという条件でＨまたはＲ３（但しＨａは上に定
義したとおりである）を表わし、Ｒ”及［Ｒ”・）一方
ハＨ，’ＯＨ、ＯＺ　、　Ｎ　ｚｔ、　ＮＨ２゜Ｎ　Ｈ
，、置換ＮＨ，，置換ＮＨｚ　、アルコキシ、アルカノ
イルオキシまたはＲ”−Ｓ　Ｏｔ　　Ｏ（但し、Ｒ”は
有機基を表わす）を表わしそしてＲ”及びＲ”の他方は
Ｈな表わしあるいはＲ”及びＲ”は−緒になってオキソ
な表わしセして２は保護用基、さらに特定的にはＮ−保
護用基、好ましくは置換ベンジルオキシカルボニル基ま
たは特にベンジルオキシカルボニルを表わす）の化合物
を提供する。

本発明による方法において、場合により保護基を含有す
る一般式（ｖｖのエリスロマイシン化合物は適当には強
塩基及び有機溶媒の存在下、アルキル化剤、すなわち６
−ヒドロキシ基と反応して（６−（Ｉｔ換アルキル）エ
ーテル基を包含する）６−アルキルエーテル基、−ＯＲ
’を形成する試薬と反応される。

アルキル化剤は任意の適当な公知のアルキル化剤、例え
ば沃化アルキル（例えば沃化メチルまたは沃化エチル）
、硫酸ジアルキル（例えば硫酸ジメチル）マたはＩ）−
トルエン−スルホン酸アルキル（例ｔばｐ−トルエンス
ルホン酸メチル）であってよい。

アルキル化剤は一般式（Ｗ） Ｒ”　−Ｘ　　　　　　（ＩＩＩ） （式中、Ｒ３は上に定義されたとおりに定義されセして
Ｘは脱離性基を表わす）により表わされることができる
。

適当な脱離性基Ｘの例はハロゲン原子（例えば塩素、臭
素及び沃素）、アルキルスルホニルオキシ基（例、ｔば
、メタンスルホニルオキシ）及びアリールスルホニルオ
キシ＆　（例、ｔハル　−トルエンスルホニルオキシ）
を包含する。好ましくは、Ｘはハロゲン原子、ｌ！！ｆ
Ｋ沃素原子な表わす。

本発明による方法において、アルキル化剤との一般式（
ｖ１〕の工ＩＪ　２０マイシン化合物の反応は適当には
強い塩基性の条件下行なわれる。適当な強塩基の例はア
ルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウムまたは
水素化カリウム）、アルカリ金属アミド（例えばリチウ
ムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミドまたはリ
チウムジイソグロピルアミド）、アルカリ金属アルカノ
エート（例えばカリウムｔ−ブトキシド）及び有機金属
化合物（例えばブチルリチウム）を包含する。

もし基Ｒ３が任意の反応性置換基、即ち、（例えば基Ｈ
ａについてまえの方に述べられた置換基のいくつかを包
含する）上に述べられた条件下反応する置換基を含有す
るならば、そのような置換基はアルキル化剤と一般式〜
ｐのエリスロマイシン化合物との反応前に従来の方法で
保護されるのが有利であり得る。

アルキル化反応は適当には不活性溶媒中で行なわれるこ
とができる。適当な溶媒は、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミ）７、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチ
ルスルホキシド、ヘキサメチル燐酸トリアミド、Ｎ−メ
チルピロリジノン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
エトキシエタン及び１．２−ジメトキシエタンそしてま
た２ａｉまたはそれ以上のそのような溶媒の混合物を包
含する。

アルキル化反応は一般式（１／ＩＩ）のエリスロマイシ
ン化合物のモル当り５〜１０モルのアルキル化剤及び１
へ２モルの塩基を用いて適当に行なわれることができる
。

前記反応は冷い温度〜周囲の温度、好ましくは冷い温度
で適当に行なわれることができる。その反応は例えば−
３０℃〜＋３０℃、好ましくは一１０℃〜＋２０℃、特
定的には一５℃〜＋５℃の範囲内の温度で行−なわれる
ことができる。

もし、一般式（ロ）の始めのエリスロマイシン化合物が
９−オキシム基を含有するならばその基はアルキル化剤
と反応して９−オキシムエーテルを形成するだろう。別
法としては、９−オキシム基は、アルキル化反応が実際
９−オキシムエーテル上で行なわれるように、まずエー
テル基により保護されていてもよい。そのような保護は
公知のエーテル形成性ヒドロキシ保護用基、例えばベン
ジル、置換ベンジル、テトラヒドロピラニル及びトリク
ロルエチル基を用いて公知の方法で行なわれることがで
きる。

いずれにせよ、そのアルキル化反応から生ずるエリスロ
マイシン化合物はｓ−オキシム−エーテル基を含有する
。もし一般式ａ〉の所望の生成物がそのような基を含有
するならば、９−オキシムエーテル基が９−オキシム基
または他の９−オキシムエーテル基に場合によりここで
は転換されてもよいけれども９−位置での反応は行なわ
れる必要がない。もし一般式■の所望の生成物が９−イ
ミノ基を含有するならば、９−オキシムエーテル基から
の転換により得られた９−オキシム基は次忙９−イミノ
基に転換されることができそしてこれは次に必要ならば
９−（場合により置換された）アミノ基に転換されるこ
とができる。

９−位置でのすべてのそのような転換は例えば上に引用
された参考文献に記載されているように公知の方法で行
なわれることができる。例えばオキシムは公知の方法で
三塩化チタンとの反応によりイミンに転換されることが
できそしてそのイミンは公知の方法で水素化硼素ナトＩ
Ｊウムとの反応によりアミンに転換されることができる
。

またアルキル化反応の完了後セして９−置換基の任意の
転換まえまたはそのあとに基Ｒ１、Ｈａ及びＲ９のいず
れかは当業界に公知の方法、例えば上に引用された参考
文献に開示された方法により上に与えられた定義内の他
のそのような基のいずれかに転換されることができる。

例えばＲ９が水素を表わしそしてＨａがヒドロキシを表
わす化合物は米国特許第３，８８４．９０３号（前掲引
用書）に記載された方法に類似の方法により、Ｈｇ及び
Ｒ・が−緒にたつ【オキソな表わす化合物に転換される
ことができそして場合忙よりその後、Ｒｏがヒドロキシ
またはアセトキシを表わしセしてＲ６が水素を表わす化
合物に転換されることができる。

アルキル化反応の完了後、任意の保護用基は従来の方法
忙より除去されることができる。しばしばそれは水素添
加法を使用することが適当である。

水素添加は適当には遷移金属触媒、例えばパラジウム（
これは例えば炭素（木炭）上のパラジウム、硫酸バリウ
ム上のパラジウム、炭酸カルシウム上のパラジウムまた
はパラジウム黒の形であってよい）の存在下に行なわれ
ることができる。好ましい触媒は炭素上のパラジウム（
ときには木炭上のパラジウムと云われる）；例えば炭素
上５％。

１０％、２０％または３０％パ２ジクムである。

水素の低い、中程度のまたは高い圧力、例えば１〜６絶
対気圧の圧力がこの反応において使用されることができ
、１絶対気圧の圧力が都合がよい。

その反応は適当には極端でない温度、例えばθ℃〜３０
℃、好ましくは１２℃〜２５℃の範囲内の温度で行なわ
れることができる。一般には周囲の温度でその反応を行
なうのが都合がよい。その反応は好ましくは４．５〜５
．０の範囲内のｐＨで行なわれ、このｐＨは適当な緩衝
剤、例えばｐＨ４８での酢酸塩緩衝剤の使用により維持
されることができる。水素添加反応を行なうための適当
な溶媒はエタノール、ｎ−プロパツール、イングロパノ
ール、ナト２ヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、
２種またはそれ以上のそのような溶媒の混合物、あるい
は水の存在下のそのような溶媒または混合物を包含する
。好ましい溶媒はエタノールである。

３Ｉ−位置でジメチルアミノ基を元に戻すためには還元
的メチル化を行なうのが都合よく、これは有利には前に
掲げて引用したフリン（Ｆｌｙｎｎ）　等の書の方法に
おけるように、保護用基の還元的除去と同時に行なわれ
ることができる。

一般式１の化合物は製造工程の任意の都合のよい段階で
、例えば任意の保護基の除去前またはその後にそして（
あるいは）９−１を換基及び（または）基ｎｍ　、　Ｒ
＠及びＲ９の、他のそのような基への任意の転換前また
はその後に従来の方法で、その製薬的に許容できる塩ま
たはそのエステルに転換されることができる。

本発明による化合物の単離または精製は従来の方法を用
いて行なわれることができそしてクロマトグラフィ工程
を包含してもよい。好ましくは生成物は結晶形で単離さ
れる。

本発明による化合物、即ち、一般式１の化合物そしてそ
れらの製薬的尤許容できる塩及びエステＩしは抗菌性を
有しそして動物、特にヒトを包含する哺乳動物、特定的
にはヒト及び（農園動物を包含する）家畜〈おける細菌
感染の治療のために有用である。本化合物は例えばバチ
ルス　ズブチリスシア　エスピー、（Ｃｈｌａｍｙｄｉ
ａ　ｓｐ、）、及びレキオネラ　エスピー、　（Ｌｅｇ
ｉｏｎｅ１）ａ　ｓｐ、）　　を包含する広い範囲のダ
ラム陽性菌及びダラム陰性菌によりおこされた感染の治
療のために使用されることができる。

本発明は製薬的忙許容できる担体または賦形剤と一緒に
本発明による化合物を含む製薬組成物を提供する。

本発明はまた本発明による化合物または組成物を、それ
を必要とする患者に投与することを特徴とする動物、特
にヒト及家畜の哺乳動物における細菌感染を治療する方
法を提供する。

本発明による化合物及び組成物は他の抗性物質との類似
方法によりヒトまたは獣医薬において使用するための任
意な都合のよい方法での投与のために配合されることが
できる。

本発明による化合物及び組成物は任意の経路、例えば経
口、局所または非経口による投与のために配合されるこ
とができる。組成物は例えば錠剤、カプセル、粉末、顆
粒、（ム剤、クリーム、シロップまたは経口的使用のた
めにあるいは注射または注入による非経口投与のための
滅菌形で配合されることができる液体調剤、例えば溶液
または懸濁液の形でつくられることができる。

経口投与のための錠剤及びカプセルは単位投与量形であ
ってよくそして例えば結合剤、例えばシロップ、アカシ
ア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリ
ビニルピロリドン：充てん剤、例えばラクトース、砂糖
、とうもろこしでんぷん、燐酸カルシウム、ソルビトー
ルまたはグリシン；錠剤化用滑剤、例えばステアリン酸
マグネシウム、メルク、ポリエチレングリコールまたは
シリカ；崩解剤、例えばじゃがいもでんぷん：そして製
薬的に許容できる湿潤剤、例えばラクリル硫酸ナトリウ
ムを包含する従来の賦形剤を含有してもよい。錠剤は通
常の製薬上の慣習において周知の方法に従って被覆され
てもよい。

経口液体調剤は例えば水性または油性の懸濁液、溶液、
乳濁液、シロップまたはエリキシルの形であってよくあ
るいは使用前に水または他の適当な使薬を用いての再調
製のための乾燥生成物として提供されてよい。

そのような液体調剤は例えば懸濁剤、例えばソルビトー
ル、メチルセルローズ、グルコースシロラフ、セラチン
、ヒドロキシエチルセルローズ、カルホキジメチルセル
ローズ、ステアリン酸アル、ミニラムゲルまたは水素添
加食用脂肪：乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノ
オレイン酸エステルまたはアカシア；（食用油を包含し
てもよい）非水性使薬、例えばアーモンド油、油状エス
テル（例えばグリセリン）、プロピレングリコールまた
はエチルアルコール・：保存料、例えばｐ−ヒドロキシ
安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたは
ソルビン酸；そして所望ならば従来の香味料及び着色料
を包含する従来の添加剤を含有してもよい。

本発明による化合物または組成物は適当には抗菌的に有
効な量で患者に投与されてもよい。適当には本発明によ
る組成物は投与の方法に依存して、（組成物の全重量に
基づいて）末完間圧よる化合物の０．１重量％から、好
ましくは１０〜６０重量％を含有できる。

適当には本発明による化合物はＬ　５−５０　ｑ７ｋｇ
体重の１日当りの投与量で患者に投与されることができ
る。（約７（１？体重の）成人のためには本発明による
化合物の１００〜３０００ｍ９、例えば約１５０　［１
１９１が１日当りに投与されることができる＠適当には
成人のだめの投与量は１日当り５〜２０ＩＩ９／に９で
ある。しかしながら、より高いかまたはより低い投与量
が通常の臨床的慣習に従って使用されてもよい。

本発明による組成物が単位投与量形で提供される場合、
各々の単位投与量は適当には本発明による化合物の２５
５１０００１に９、好ましくは５０〜５００９を含むこ
とができる。

本発明による化合物が上記投与量範凹内で投与される場
合、有害な毒物学的作用は示されない。

次の実施例は本発明による化合物の製造を例示する。

実施例１ ６−０−メチルエリスロマイシンＡ９−メ）キーとシム ａ）６−０−メチル−２１−０，Ｎ−ジベンジルオキシ
カルボニル−デス−Ｎ−メチルエリスロマイシンＡ９−
メトキシム 乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｄ）中の２＋−
９，Ｎ−ジベンジルオキシカルボニル−デスー五−メチ
ルエリスロマイシンＡ９−オキシム（ｓｏｏｎ）を沃化
メチ／’（０，５１１４）で処理しそしてその混合物を
かきまぜ且つ氷冷し、一方では水素化ナトリウム（油中
５０％分散液：ｓｏａｗ）を−回で加えた。その混合物
を３０分間かきまぜ且つ氷冷しモして次に酢酸エチル（
６００で希釈した。その溶液を希硫酸ナトリウム及び水
（３Ｘ）で洗浄した。溶液な（ＮａｔＳＯ４上で）乾燥
しそして溶媒を減圧下除去すると無色のガム状物を得た
。

１：３−２：３の酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカ
ゲル上でクロマトグラフィにかけると無色のガム状物（
ｚ４ｏ１９）として表題の化合物を得た。

Ｃｕ）ｌａｔＮｔＯＩｔとシテ 理論値：Ｍ　　１０３０．５６１７ 実測値：Ｍ’　　１０３０．５６４２ ｂ）６−０−メチルエリスロマイシンＡ９−メトキシム エタノール（１２１Ｌｔ）及び酢酸塩緩衝剤（ｐＨ４，
８：　１ゴ）中の６一旦−メチル−２１−ぷ、Σ−ジベ
ンジルオキシカルポニルーデス−上−メチルエリスロマ
イシンＡ９−メトキシム（２２０ＩＩ９）を３０分間水
素（１気圧）下１０％パラジウムー木炭（７０ｑ）とと
もに振りまぜた。３７％ホルムアルデヒド（１ｄ）を加
えそして水素添加反応を１．５時間続けた。

ろ過により触媒を除去しそしてエタノール及び水で洗浄
した。エタノールを減圧下ろ液から除去しそして炭酸カ
リウムの添加により水性残留物をｐＨ１２にした。混合
物を酢酸エチル（２ス）で抽出しそして有機溶液を水で
洗浄しそして（ＮａｌＳ０４上で）乾燥させた。減圧上
溶媒を除去すると無色泡状物（１７０ダ）として表題の
化合物を得た。

ＣｍＨ？２ＮｔＯ＋ｓとして 理論値：Ｍ、７７６．５０３８ 実測値：Ｍ”、７７６．５０３０ 実施例２ ６−〇−エチルエリスロマイシンＡ９−メトキ予り血 Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｇｉｕ）中の２１−
０．Ｎ−ジベンジルオキシカルボニル−ｆ　ス−Ｎ−メ
チルエリスロマイシンＡ９−メトキシム（ｚｏｏＴｎ９
）を沃化エチル（１ｄ）で処理しそしてその混合物をか
きまぜ且つ氷冷し、一方では水素化ナトＩＪウム（油中
５０％分散液：９．５ｖ）を１トリウム及び水（３λ）
で洗浄した。溶液を（Ｍｇｓｏ。

上で）乾燥しそして減圧上溶媒を蒸発させると無色のガ
ム状物を得た、１：１の酢酸エチル／ヘキサンを用いて
シリカゲル上でクロマトグラフィにかけると無色ガム状
物（７３１９）として表題の化合物を得た。

Ｃ−−ＮｔＯｔｔ　　として 理論値：Ｍ、１０４４．５７７４ 実測値：　Ｍ＋、　１０４４　、５７５５ｂ）６−０−
エチルエリスロマイシンＡ９−メトキシム

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１及びＲ＾２の一方は水素を表わしそして
   Ｒ＾１及びＲ＾２の他方はアミノ基または置換アミノ基
   を表わし、あるいはＲ＾１およびＲ＾２は一緒になつて
   オキシム基、オキシムエーテル基またはイミノ基を表わ
   し、 Ｒ＾３は置換されていないかあるいは置換されたアルキ
   ル基を表わし、 Ｒ＾４は水素またはヒドロキシを表わし、 Ｒ＾５は水素、アルキル基または式−ＣＨＲ＾１＾０Ｓ
   Ｒ＾１＾１の基を表わし、 Ｒ＾７は水素またはメチルを表わし、 Ｒ＾８及びＲ＾９の一方は水素、ヒドロキシ、アルコキ
   シ、アルカノイルオキシ、アミノ、置換アミノまたは式
   Ｒ＾１＾２−ＳＯ＿２−Ｏ−の基を表わしそしてＲ＾８
   及びＲ＾９の他方は水素を表わし、あるいはＲ＾８及び
   Ｒ＾９は一緒になつてオキソ基、オキシム基または置換
   オキシム基を表わし、 Ｒ＾１＾０は水素またはアルキル基を表わし、Ｒ＾１＾
   １はアルキル基を表わしそして Ｒ＾１＾２は有機基を表わす） の化合物あるいはその製薬的に許容できるエステルまた
   は酸付加塩。
2. （２）Ｒ＾３が置換されていないまたは置換された第一
   級（Ｃ＿１＿−＿６）アルキル基、特にメチル基を表わ
   す特許請求の範囲第１項記載の化合物。
3. （３）Ｒ＾１及びＲ＾２が一緒になつて式（IV）＝Ｎ−
   Ｏ−Ｒ＾１＾３（IV） （式中、Ｒ＾１＾３は水素あるいは置換されていないま
   たは置換された炭化水素基、特に水素原子またはメチル
   基を表わす）の基を表わす特許請求の範囲第１項または
   第２項記載の化合物。
4. （４）Ｒ＾４がヒドロキシ基を表わしそしてＲ＾７がメ
   チル基を表わす特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれ
   か１つの項記載の化合物。
5. （５）Ｒ＾５が水素原子を表わす特許請求の範囲第１項
   〜第４項のいずれか１つの項記載の化合物。
6. （６）Ｒ＾８が水素原子を表わしそしてＲ＾９がヒドロ
   キシ基を表わす特許請求の範囲第１項〜第５項のいずれ
   か１つの項記載の化合物。
7. （７）（ｉ）６−￥Ｏ￥−メチルエリスロマイシンＡ９
   −メトキシム；及び （ｉｉ）６−￥Ｏ￥−エチルエリスロマイシンＡ９−メ
   トキシム； 対応する１１−エーテル誘導体および ４″−位置が変性されている対応する誘導体；そしてそ
   のような化合物の、製薬的に許容できるエステル及び酸
   付加塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
8. （８）一般式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾７、Ｒ＾８及びＲ＾９は
   特許請求の範囲第１項において定義されたとおりに定義
   され、Ｒ＾１＾３はオキシムまたはオキシムエーテル基
   を表わし、 一般式（VI）の化合物において（６−ヒドロキシ基以外
   の）任意の反応性基は場合により保護されていてもよい
   ）の化合物をアルキル化剤と反応させてＲ＾１及びＲ＾
   ２が一緒になつてオキシムエーテル基を表わす一般式（
   I ）の化合物を得そしてその後、もし必要または望ま
   しいならば、次の工程、 （ａ）エリスロマイシン構造上の置換基を従来の方法で
   他のそのような置換基に転換させる；（ｂ）任意の保護
   基を除去する；及び （ｃ）製薬的に許容できるエステルまたは酸付加塩を形
   成する； の１つまたはそれ以上を任意の適当な順序で行なうこと
   を特徴とする特許請求の範囲第１項において定義された
   一般式（ I ）の化合物あるいはその、製薬的に許容で
   きるエステルまたは酸付加塩を製造する方法。
9. （９）一般式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾７、Ｒ＾８及びＲ＾９は
   特許請求の範囲第１項において定義されたとおりに定義
   され、Ｒ＾１＾３はオキシムまたはオキシムエーテル基
   を表わし、 一般式（VI）の化合物において、２′−ヒドロキシ基及
   び（または）３′−ジメチルアミノ基は保護されており
   そして（６−ヒドロキシ基以外の）任意の反応性基は場
   合により保護されていてよい）の化合物をメチル化剤と
   反応させてＲ＾１及びＲ＾２が一緒になつてオキシムエ
   ーテル基を表わしそしてＲ＾３がメチル基を表わす一般
   式（ I ）の化合物を得そしてその後、もし必要または
   望ましいならば次の工程： （ａ）エリスロマイシン構造上の置換基を従来の方法で
   他のそのような置換基に転換する； （ｂ）任意の保護基を除去する； そして （ｃ）製薬的に許容できるエステルまたは酸付加塩を形
   成する； の１つまたはそれ以上を任意の適当な順序で行なうこと
   を特徴とする、Ｒ＾３がメチル基を表わす特許請求の範
   囲第１項において定義された一般式（ I ）の化合物あ
   るいはその、製薬的に許容できるエステルまたは酸付加
   塩を製造する特許請求の範囲第８項記載の方法。
10. （１０）製薬的に許容できる担体または賦形剤と混合し
    てまたはそれらと組み合わせて特許請求の範囲第１項〜
    第７項のいずれか１つの項記載の化合物を含むことを特
    徴とする製薬組成物。
11. （１１）医薬の製造のために特許請求の範囲第１項〜第
    ７項のいずれか１項に記載の化合物の使用。