JPH07116134B2 - ５−オキソプロスタグランジンｅ▲下１▼類及びその製法 - Google Patents
５−オキソプロスタグランジンｅ▲下１▼類及びその製法Info
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- JPH07116134B2 JPH07116134B2 JP62000992A JP99287A JPH07116134B2 JP H07116134 B2 JPH07116134 B2 JP H07116134B2 JP 62000992 A JP62000992 A JP 62000992A JP 99287 A JP99287 A JP 99287A JP H07116134 B2 JPH07116134 B2 JP H07116134B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は新規な５−オキソプロスタグランジン（以下プ
ロスタグランジンはPGと略記する）Ｅ1類及びその新規
な製法に関する。更に詳細には本発明は5,6−デヒドロP
GE2類を原料とし、パラジウム化合物と反応せしめるこ
とにより、医薬品として有用な薬理活性を有する５−オ
キソPGE1類を提供し、しかもそれを効率よく製造する方
法に関する。
ロスタグランジンはPGと略記する）Ｅ1類及びその新規
な製法に関する。更に詳細には本発明は5,6−デヒドロP
GE2類を原料とし、パラジウム化合物と反応せしめるこ
とにより、医薬品として有用な薬理活性を有する５−オ
キソPGE1類を提供し、しかもそれを効率よく製造する方
法に関する。
従来PG類の中で５位が化学修飾されたものとしては５−
オキソPGF1α類（ユドー・フリードリッチ・アキセン，
特開昭54-27545号公報及びUSP 4181808号明細書参照）
や５−チアPGE1類（羽里ら,Chem.Pharm.Bull.,ケミカル
・アンド・ファーマシューティカル・ブレタン33,1815
（1985）参照）が知られている。前者はプロスタサイク
リン類から水和反応によって得られる不活性中間体であ
り、後者は抗血小板作用等を示すPGE1アナローグであ
る。一方５−オキソPGE1はプロスタサイクリンの活性代
謝物として知られており、強い抗血小板作用，降圧作用
を示すことが知られている（C.P.Quilleryら，ヨーロピ
アン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー,Eur.J.Pha
rm.,57,273〜276（1979）参照）。またその誘導体も医
薬の観点から検討されている（特開昭53-84942号，54-4
4639号，59-231066号各公報参照）。本発明者らはかか
る点に注目し、５位がオキソ化されたPG類を得るべく検
討した結果、新規な５−オキソPGE1類を得ることに成功
し、本発明に到達したものである。すなわち本発明によ
れば下記式［Ｉ］ で表わされる化合物及びその鏡像体あるいはそれらの任
意の割合の混合物である５−オキソプロスタグランジン
Ｅ1類及びその製法が提供される。
オキソPGF1α類（ユドー・フリードリッチ・アキセン，
特開昭54-27545号公報及びUSP 4181808号明細書参照）
や５−チアPGE1類（羽里ら,Chem.Pharm.Bull.,ケミカル
・アンド・ファーマシューティカル・ブレタン33,1815
（1985）参照）が知られている。前者はプロスタサイク
リン類から水和反応によって得られる不活性中間体であ
り、後者は抗血小板作用等を示すPGE1アナローグであ
る。一方５−オキソPGE1はプロスタサイクリンの活性代
謝物として知られており、強い抗血小板作用，降圧作用
を示すことが知られている（C.P.Quilleryら，ヨーロピ
アン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー,Eur.J.Pha
rm.,57,273〜276（1979）参照）。またその誘導体も医
薬の観点から検討されている（特開昭53-84942号，54-4
4639号，59-231066号各公報参照）。本発明者らはかか
る点に注目し、５位がオキソ化されたPG類を得るべく検
討した結果、新規な５−オキソPGE1類を得ることに成功
し、本発明に到達したものである。すなわち本発明によ
れば下記式［Ｉ］ で表わされる化合物及びその鏡像体あるいはそれらの任
意の割合の混合物である５−オキソプロスタグランジン
Ｅ1類及びその製法が提供される。
上記式［Ｉ］においてＧ1は−CO2R5又は−CONR6R7を表
わし、ここでＲ5は水素原子,C1〜Ｃ10のアルキル基，置
換もしくは非置換の脂環式基，置換もしくは非置換のフ
ェニル（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル基又はトリ（Ｃ1〜Ｃ7）炭
化水素−シリル基である。Ｃ1〜Ｃ10のアルキル基とし
ては、例えば、メチル，エチル,n−プロピル,iso−プロ
ピル,n−ブチル,sec−ブチル,tert−ブチル,n−ペンチ
ル,n−ヘキシル,n−ヘプチル,n−オクチル,n−ノニルお
よびｎ−デシル等の直鎖状又は分岐状のものを挙げるこ
とができる。
わし、ここでＲ5は水素原子,C1〜Ｃ10のアルキル基，置
換もしくは非置換の脂環式基，置換もしくは非置換のフ
ェニル（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル基又はトリ（Ｃ1〜Ｃ7）炭
化水素−シリル基である。Ｃ1〜Ｃ10のアルキル基とし
ては、例えば、メチル，エチル,n−プロピル,iso−プロ
ピル,n−ブチル,sec−ブチル,tert−ブチル,n−ペンチ
ル,n−ヘキシル,n−ヘプチル,n−オクチル,n−ノニルお
よびｎ−デシル等の直鎖状又は分岐状のものを挙げるこ
とができる。
置換もしくは非置換の脂環式基としては、置換基として
例えばハロゲン原子，ヒドロキシル基,C2〜Ｃ7のアシロ
キシ基，ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4
アルキル基，ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1
〜Ｃ4アルコキシ基，ニトリル基，カルボキシル基又は
（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル基等が好ましい。ハ
ロゲン原子としては、弗素，塩素又は臭素等、特に弗素
又は塩素が好ましい。Ｃ2〜Ｃ7アシロキシ基としては、
例えばアセトキシ，プロピオニルオキシ,n−ブチリルオ
キシ,iso−ブチリルオキシ,n−バレリルオキシ,iso−バ
レリルオキシ，エナンチルオキシ又はベンゾイルオキシ
を挙げることができる。ハロゲンで置換されていてもよ
いＣ1〜Ｃ4アルキル基としては、メチル，エチル,n−プ
ロピル,iso−プロピル,n−ブチル，クロロメチル，ジク
ロロメチル，トリフルオロメチル等を好ましいものとし
て挙げることができる。ハロゲンで置換されていてもよ
いＣ1〜Ｃ4アルコキシ基としては、例えばメトキシ，エ
トキシ,n−プロポキシ,iso−プロポキシ,n−ブトキシ，
クロロメトキシ，ジクロロメトキシ，トリフルオロメト
キシ等を好ましいものとして挙げることができる。
例えばハロゲン原子，ヒドロキシル基,C2〜Ｃ7のアシロ
キシ基，ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4
アルキル基，ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1
〜Ｃ4アルコキシ基，ニトリル基，カルボキシル基又は
（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル基等が好ましい。ハ
ロゲン原子としては、弗素，塩素又は臭素等、特に弗素
又は塩素が好ましい。Ｃ2〜Ｃ7アシロキシ基としては、
例えばアセトキシ，プロピオニルオキシ,n−ブチリルオ
キシ,iso−ブチリルオキシ,n−バレリルオキシ,iso−バ
レリルオキシ，エナンチルオキシ又はベンゾイルオキシ
を挙げることができる。ハロゲンで置換されていてもよ
いＣ1〜Ｃ4アルキル基としては、メチル，エチル,n−プ
ロピル,iso−プロピル,n−ブチル，クロロメチル，ジク
ロロメチル，トリフルオロメチル等を好ましいものとし
て挙げることができる。ハロゲンで置換されていてもよ
いＣ1〜Ｃ4アルコキシ基としては、例えばメトキシ，エ
トキシ,n−プロポキシ,iso−プロポキシ,n−ブトキシ，
クロロメトキシ，ジクロロメトキシ，トリフルオロメト
キシ等を好ましいものとして挙げることができる。
（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル基としては、例えば
メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，ブトキシカ
ルボニル，ヘキシルオキシカルボニル等を挙げることが
できる。従って置換脂環式基としては上記の如き置換基
を１〜３個有する飽和又は不飽和のＣ5〜Ｃ8、好ましく
はＣ5〜Ｃ6、特に好ましくはＣ6の基、例えばシクロペ
ンチル，シクロヘキシル，シクロヘキセニル，シクロヘ
プチル，シクロオクチル等を挙げることができる。
メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，ブトキシカ
ルボニル，ヘキシルオキシカルボニル等を挙げることが
できる。従って置換脂環式基としては上記の如き置換基
を１〜３個有する飽和又は不飽和のＣ5〜Ｃ8、好ましく
はＣ5〜Ｃ6、特に好ましくはＣ6の基、例えばシクロペ
ンチル，シクロヘキシル，シクロヘキセニル，シクロヘ
プチル，シクロオクチル等を挙げることができる。
置換もしくは非置換のフェニル（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル基
としては、該フェニル基が上記したと同じ置換基で置換
されているか又は非置換のベンジル，α−フェネチル，
β−フェネチルを挙げられる。
としては、該フェニル基が上記したと同じ置換基で置換
されているか又は非置換のベンジル，α−フェネチル，
β−フェネチルを挙げられる。
トリ（Ｃ1〜Ｃ7）炭化水素シリル基としては、例えばト
リメチルシリル，トリエチルシリル,t−ブチルジメチル
シリル基の如きトリ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルシリル,t−ブ
チルジフェニルシリル基の如きジフェニル（Ｃ1〜Ｃ4）
アルキルシリル，トリベンジルシリル基又はジメチル−
（2,4,6−トリ−ｔ−ブチルフェノキシ）シリル基等を
好ましいものとして挙げることができる。
リメチルシリル，トリエチルシリル,t−ブチルジメチル
シリル基の如きトリ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルシリル,t−ブ
チルジフェニルシリル基の如きジフェニル（Ｃ1〜Ｃ4）
アルキルシリル，トリベンジルシリル基又はジメチル−
（2,4,6−トリ−ｔ−ブチルフェノキシ）シリル基等を
好ましいものとして挙げることができる。
−CONR6R7のＲ6,R7は同一もしくは異なりＣ1〜Ｃ10のア
ルキル基又はＲ6とＲ7はそれらが結合している窒素原子
と一緒になって更にヘテロ原子を含有していてもよい５
〜６員の置換もしくは非置換の環を表わす。ここでＣ1
〜Ｃ10のアルキル基は前述したと同様のアルキル基が挙
げられる。また上記置換もしくは非置換の環に置ける置
換基としては前述したと同様の置換基が挙げられ、ヘテ
ロ原子としては窒素，硫黄又は酸素原子を挙げることが
できる。上記環としては例えば、１−ピロリジル，チア
ゾリル,1−ピペリジル，モルホリル，ピペラジル又は5,
6−ジヒドロフェナントリジル基などを挙げることがで
きる。
ルキル基又はＲ6とＲ7はそれらが結合している窒素原子
と一緒になって更にヘテロ原子を含有していてもよい５
〜６員の置換もしくは非置換の環を表わす。ここでＣ1
〜Ｃ10のアルキル基は前述したと同様のアルキル基が挙
げられる。また上記置換もしくは非置換の環に置ける置
換基としては前述したと同様の置換基が挙げられ、ヘテ
ロ原子としては窒素，硫黄又は酸素原子を挙げることが
できる。上記環としては例えば、１−ピロリジル，チア
ゾリル,1−ピペリジル，モルホリル，ピペラジル又は5,
6−ジヒドロフェナントリジル基などを挙げることがで
きる。
Ｇ1としては、Ｒ5がＣ1〜Ｃ10アルキル基、特にメチル
基である−CO2R5が好ましい。
基である−CO2R5が好ましい。
Ｒ1は水素原子，メチル基，又は保護されたエチニル基
である。保護されたエチニル基としては、例えばトリメ
チルシリルエチニル,t−ブチルジメチルシリルエチニル
基等が好ましい。これらのうち、水素原子又はメチル基
が好ましい。
である。保護されたエチニル基としては、例えばトリメ
チルシリルエチニル,t−ブチルジメチルシリルエチニル
基等が好ましい。これらのうち、水素原子又はメチル基
が好ましい。
Ｒ2は非置換のＣ5〜Ｃ8のアルキル基；置換もしくは非
置換のＣ5〜Ｃ8アルケニル基；置換されていてもよいフ
ェニル基，フェノキシ基,C1〜Ｃ6アルコキシ基もしくは
Ｃ5〜Ｃ6シクロアルキル基で置換されている置換Ｃ1〜
Ｃ5アルキル基；又は置換もしくは非置換の脂環式基で
ある。Ｃ5〜Ｃ8の非置換のアルキル基としては、直鎖状
又は分岐状のいずれであってもよく、例えばｎ−ペンチ
ル,n−ヘキシル,2−メチル−１−ヘキシル,2−メチル−
２−ヘキシル,n−ヘプチル,n−オクチル等、好ましくは
ｎ−ペンチル,n−ヘキシル,2−メチル−１−ヘキシル,2
−メチル−２−ヘキシル等を挙げることができる。Ｃ5
〜Ｃ8の置換もしくは非置換のアルケニル基としては直
鎖状又は分岐状のいずれであってもよく、例えば２−ペ
ンテニル,3−ペンテニル,3−ヘキセニル,6−メチル−５
−ヘプテニル等を挙げることができる。
置換のＣ5〜Ｃ8アルケニル基；置換されていてもよいフ
ェニル基，フェノキシ基,C1〜Ｃ6アルコキシ基もしくは
Ｃ5〜Ｃ6シクロアルキル基で置換されている置換Ｃ1〜
Ｃ5アルキル基；又は置換もしくは非置換の脂環式基で
ある。Ｃ5〜Ｃ8の非置換のアルキル基としては、直鎖状
又は分岐状のいずれであってもよく、例えばｎ−ペンチ
ル,n−ヘキシル,2−メチル−１−ヘキシル,2−メチル−
２−ヘキシル,n−ヘプチル,n−オクチル等、好ましくは
ｎ−ペンチル,n−ヘキシル,2−メチル−１−ヘキシル,2
−メチル−２−ヘキシル等を挙げることができる。Ｃ5
〜Ｃ8の置換もしくは非置換のアルケニル基としては直
鎖状又は分岐状のいずれであってもよく、例えば２−ペ
ンテニル,3−ペンテニル,3−ヘキセニル,6−メチル−５
−ヘプテニル等を挙げることができる。
置換Ｃ1〜Ｃ5アルキル基としては、直鎖状又は分岐状の
いずれであってもよく、例えばメチル，エチル,n−プロ
ピル,iso−プロピル,n−ブチル,sec−ブチル,t−ブチ
ル,n−ペンチル等を挙げることができる。これらの置換
アルキル基は、フェニル基；フェノキシ基；メトキシ，
エトキシ,n−プロポキシ,iso−プロポキシ,n−ブトキ
シ,iso−ブトキシ,t−ブトキシ,n−ペントキシ,n−ヘキ
ソキシなどのＣ1〜Ｃ6アルコキシ基；シクロペンチル，
シクロヘキシルなどのＣ5〜Ｃ6シクロアルキル基で置換
されている。これらの置換基はさらにＲ5の置換フェニ
ル基の置換基として挙げた置換基によって置換されてい
てもよい。
いずれであってもよく、例えばメチル，エチル,n−プロ
ピル,iso−プロピル,n−ブチル,sec−ブチル,t−ブチ
ル,n−ペンチル等を挙げることができる。これらの置換
アルキル基は、フェニル基；フェノキシ基；メトキシ，
エトキシ,n−プロポキシ,iso−プロポキシ,n−ブトキ
シ,iso−ブトキシ,t−ブトキシ,n−ペントキシ,n−ヘキ
ソキシなどのＣ1〜Ｃ6アルコキシ基；シクロペンチル，
シクロヘキシルなどのＣ5〜Ｃ6シクロアルキル基で置換
されている。これらの置換基はさらにＲ5の置換フェニ
ル基の置換基として挙げた置換基によって置換されてい
てもよい。
置換Ｃ1〜Ｃ5アルキル基としては、これらのうち例えば
弗素原子，塩素原子，メチル，エチルもしくはトリフル
オロメチル基で置換されていてもよいフェノキシ基又は
フェニル基によって置換されたＣ1〜Ｃ2アルキル基、又
はプロポキシメチル，エトキシエチル，プロポキシエチ
ル，ブトキシメチル，メトキシプロピル,2−エトキシ−
1,1−ジメチルエチル，プロポキシジメチルメチル，又
はシクロヘキシルメチル，シクロヘキシルエチル，シク
ロヘキシルジメチルメチル,2−シクロヘキシル−1,1−
ジメチルエチル等が好ましい。
弗素原子，塩素原子，メチル，エチルもしくはトリフル
オロメチル基で置換されていてもよいフェノキシ基又は
フェニル基によって置換されたＣ1〜Ｃ2アルキル基、又
はプロポキシメチル，エトキシエチル，プロポキシエチ
ル，ブトキシメチル，メトキシプロピル,2−エトキシ−
1,1−ジメチルエチル，プロポキシジメチルメチル，又
はシクロヘキシルメチル，シクロヘキシルエチル，シク
ロヘキシルジメチルメチル,2−シクロヘキシル−1,1−
ジメチルエチル等が好ましい。
置換もしくは非置換の脂環式基としてはＲ5に挙げたも
のと同じものを挙げることができる。
のと同じものを挙げることができる。
Ｒ2としては、ｎ−ペンチル,2−メチル−１−ヘキシ
ル，シクロペンチル又はシクロヘキシル基が好ましい。
ル，シクロペンチル又はシクロヘキシル基が好ましい。
Ｒ3およびＲ4は同一もしくは異なり、Ｃ2〜Ｃ7アシル
基，トリ（Ｃ1〜Ｃ7）炭化水素−シリル基又は水酸基の
酸素原子と共にアセタール結合を形成する基である。Ｃ
2〜Ｃ7アシル基としては、例えば、アセチル，プロピオ
ニル,n−ブチリル,iso−ブチリル,n−バレリル,iso−バ
レリル，カプロイル，エナンチル，ベンゾイル等を挙げ
ることができる。これらのうち、Ｃ2〜Ｃ6脂肪族アシル
基例えばアセチル,n−又はiso−ブチリル，カプロイ
ル，またはベンゾイルが好ましい。トリ（Ｃ1〜Ｃ7）炭
化水素−シリル基としては、Ｒ5で挙げたものと同様の
ものが挙げられる。水酸基の酸素原子と共にアセタール
結合を形成する基としては、例えばメトキシメチル,1−
エトキシエチル,2−メトキシ−２−プロピル,2−エトキ
シ−２−プロピル，（２−メトキシエトキシ）メチル，
ベンジルオキシメチル,2−テトラヒドロピラニル,2−テ
トラヒドロフラニル,4−（４−メトキシ−テトラヒドロ
ピラニル）基又は5,6−ジメチル−３−オキサ−２−オ
キソ−ビシクロ［3,1,0］ヘキス−４−イル基を挙げる
ことができる。これらのうち、２−テトラヒドロピラニ
ル,2−テトラヒドロフラニル,1−エトキシエチル,2−メ
トキシ−２−プロピル，（２−メトキシエトキシ）メチ
ル,4−（４−メトキシテトラヒドロピラニル）基又は6,
6−ジメチル−３−オキサ−２−オキソ−ビシクロ［3,
1,0］ヘキス−４−イル基が特に好ましい。これらのシ
リル基，アシル基およびアセタール結合を形成する基
は、水酸基の保護基であると理解されるべきである。
基，トリ（Ｃ1〜Ｃ7）炭化水素−シリル基又は水酸基の
酸素原子と共にアセタール結合を形成する基である。Ｃ
2〜Ｃ7アシル基としては、例えば、アセチル，プロピオ
ニル,n−ブチリル,iso−ブチリル,n−バレリル,iso−バ
レリル，カプロイル，エナンチル，ベンゾイル等を挙げ
ることができる。これらのうち、Ｃ2〜Ｃ6脂肪族アシル
基例えばアセチル,n−又はiso−ブチリル，カプロイ
ル，またはベンゾイルが好ましい。トリ（Ｃ1〜Ｃ7）炭
化水素−シリル基としては、Ｒ5で挙げたものと同様の
ものが挙げられる。水酸基の酸素原子と共にアセタール
結合を形成する基としては、例えばメトキシメチル,1−
エトキシエチル,2−メトキシ−２−プロピル,2−エトキ
シ−２−プロピル，（２−メトキシエトキシ）メチル，
ベンジルオキシメチル,2−テトラヒドロピラニル,2−テ
トラヒドロフラニル,4−（４−メトキシ−テトラヒドロ
ピラニル）基又は5,6−ジメチル−３−オキサ−２−オ
キソ−ビシクロ［3,1,0］ヘキス−４−イル基を挙げる
ことができる。これらのうち、２−テトラヒドロピラニ
ル,2−テトラヒドロフラニル,1−エトキシエチル,2−メ
トキシ−２−プロピル，（２−メトキシエトキシ）メチ
ル,4−（４−メトキシテトラヒドロピラニル）基又は6,
6−ジメチル−３−オキサ−２−オキソ−ビシクロ［3,
1,0］ヘキス−４−イル基が特に好ましい。これらのシ
リル基，アシル基およびアセタール結合を形成する基
は、水酸基の保護基であると理解されるべきである。
Ｒ3又はＲ4としては、これらのうちｔ−ブチルジメチル
シリル基,2−テトラヒドロピラニル基，アセチル基が好
ましい。
シリル基,2−テトラヒドロピラニル基，アセチル基が好
ましい。
本発明における上記式［Ｉ］で表わされる５−オキソPG
E1類はシクロペンタン環の三つの炭素および,15位（も
しくは16位）の炭素は不斉炭素になっているが、本発明
の５−オキソPGE1類はこれらすべての立体異性体，光学
異性体すなわちジアステレオマーおよびエピマーを包含
し、それらの混合物をも包含する。構造式はその代表と
しての天然PGの立体配置で表示してある。
E1類はシクロペンタン環の三つの炭素および,15位（も
しくは16位）の炭素は不斉炭素になっているが、本発明
の５−オキソPGE1類はこれらすべての立体異性体，光学
異性体すなわちジアステレオマーおよびエピマーを包含
し、それらの混合物をも包含する。構造式はその代表と
しての天然PGの立体配置で表示してある。
本発明の好ましい５−オキソPGE1類の具体例を示すと以
下の通りである。
下の通りである。
（１） ５−オキソPGE1 （２） ５−オキソ−15−メチルPGE1 （３） ５−オキソ−16,16−ジメチルPGE1 （４） ５−オキソ−17,20−ジメチルPGE1 （５） ５−オキソ−16,17,18,19,20−ペンタノル−15
−シクロペンチルPGE1 （６） ５−オキソ−16,17,18,19,20−ペンタノル−15
−シクロヘキシルPGE1 （７） ５−オキソ−17,18,19,20−トテラノル−16−
シクロヘキシルPGE1 （８） ５−オキソ−Δ17−PGE1 （９） ５−オキソ−20−イソプロピリデンPGE1 （10） ５−オキソ−15−デオキシ−16−ヒドロキシ−
16−メチルPGE1 （11） １）〜10）の化合物のメチルエステル，エチル
エステル体 （12） １）〜10）の化合物のベンジルエステル体 （13） １）〜10）の化合物の２−クロロエチルエステ
ル体 （14） １）〜13）の化合物がｔ−ブチルジメチルシリ
ル基,2−テトラヒドロピラニル基,1−エトキシエチル
基，アセチル基等の保護基の中の１種または２種類の保
護基によって、その水酸基が保護された化合物 （15） １）〜14）の化合物の立体異性体，光学活性体 等が挙げられるが、これに限定されるものではない。
−シクロペンチルPGE1 （６） ５−オキソ−16,17,18,19,20−ペンタノル−15
−シクロヘキシルPGE1 （７） ５−オキソ−17,18,19,20−トテラノル−16−
シクロヘキシルPGE1 （８） ５−オキソ−Δ17−PGE1 （９） ５−オキソ−20−イソプロピリデンPGE1 （10） ５−オキソ−15−デオキシ−16−ヒドロキシ−
16−メチルPGE1 （11） １）〜10）の化合物のメチルエステル，エチル
エステル体 （12） １）〜10）の化合物のベンジルエステル体 （13） １）〜10）の化合物の２−クロロエチルエステ
ル体 （14） １）〜13）の化合物がｔ−ブチルジメチルシリ
ル基,2−テトラヒドロピラニル基,1−エトキシエチル
基，アセチル基等の保護基の中の１種または２種類の保
護基によって、その水酸基が保護された化合物 （15） １）〜14）の化合物の立体異性体，光学活性体 等が挙げられるが、これに限定されるものではない。
しかして本発明の上記式［Ｉ］で表わされる５−オキソ
PGE1類は下記式［II］ で表わされる5,6−デヒドロプロスタグランジンＥ2類
を、不活性媒体中でパラジウム（II）化合物と反応せし
め、次いで必要に応じて脱保護反応又は加水分解反応に
賦することによって達成される。
PGE1類は下記式［II］ で表わされる5,6−デヒドロプロスタグランジンＥ2類
を、不活性媒体中でパラジウム（II）化合物と反応せし
め、次いで必要に応じて脱保護反応又は加水分解反応に
賦することによって達成される。
原料化合物として用いる上記の如き式［Ｉ］で示される
5,6−デヒドロプロスタグランジンＥ2類は下記する方法
により容易に製造することができる（野依ら，ジャーナ
ル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（J.Am
er.Chem.Soc.）107,3348（1985）参照）。
5,6−デヒドロプロスタグランジンＥ2類は下記する方法
により容易に製造することができる（野依ら，ジャーナ
ル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（J.Am
er.Chem.Soc.）107,3348（1985）参照）。
上記式（II）におけるＧの定義は上記式（Ｉ）のＧ1に
おいて定義したと同様のものを用いることが出来る。上
記式（II）で示される5,6−デヒドロPGE2類を不活性有
機媒体中でパラジウム（II）化合物と反応せしめ、次い
で必要に応じて脱保護反応又は加水分解反応に賦すこと
により目的とする新規５−オキソプロスタグランジン類
（Ｉ）が得られる。この際用いられる不活性媒体として
は非プロトン性有機媒体、例えばエチルエーテル，ジオ
キサン，テトラヒドロフランなどのエーテル系有機媒
体，アセトニトリル，プロピオニトリル等のニトリル系
有機媒体が好ましく用いられる。これらの媒体にはプロ
トン性媒体例えば水が含まれていることが好ましい。
おいて定義したと同様のものを用いることが出来る。上
記式（II）で示される5,6−デヒドロPGE2類を不活性有
機媒体中でパラジウム（II）化合物と反応せしめ、次い
で必要に応じて脱保護反応又は加水分解反応に賦すこと
により目的とする新規５−オキソプロスタグランジン類
（Ｉ）が得られる。この際用いられる不活性媒体として
は非プロトン性有機媒体、例えばエチルエーテル，ジオ
キサン，テトラヒドロフランなどのエーテル系有機媒
体，アセトニトリル，プロピオニトリル等のニトリル系
有機媒体が好ましく用いられる。これらの媒体にはプロ
トン性媒体例えば水が含まれていることが好ましい。
パラジウム（II）化合物としては、ハロゲン化パラジウ
ム（II），カルボン酸パラジウム（II）塩が好ましく用
いられる。カルボン酸パラジウム（II）塩としては、例
えば酢酸パラジウム，トリフルオロ酢酸パラジウム等が
挙げられ、ハロゲン化パラジウムとしては例えば塩化パ
ラジウム，臭化パラジウム，ヨウ化パラジウムなどを挙
げることが出来る。なかでも特に塩化パラジウムおよび
そのベンゾニトリルまたアセトニトリルとの錯体が好ま
しい。パラジウム（II）化合物の使用量は、原料化合物
の5,6−デヒドロプロスタグランジンＥ2類に対し0.005
〜1.0倍モル、好ましくは0.01〜0.10倍モル用いられ
る。
ム（II），カルボン酸パラジウム（II）塩が好ましく用
いられる。カルボン酸パラジウム（II）塩としては、例
えば酢酸パラジウム，トリフルオロ酢酸パラジウム等が
挙げられ、ハロゲン化パラジウムとしては例えば塩化パ
ラジウム，臭化パラジウム，ヨウ化パラジウムなどを挙
げることが出来る。なかでも特に塩化パラジウムおよび
そのベンゾニトリルまたアセトニトリルとの錯体が好ま
しい。パラジウム（II）化合物の使用量は、原料化合物
の5,6−デヒドロプロスタグランジンＥ2類に対し0.005
〜1.0倍モル、好ましくは0.01〜0.10倍モル用いられ
る。
パラジウム（II）化合物で処理する際の反応温度は０℃
〜100℃、好ましくは10℃〜60℃の範囲であり、反応時
間は通常30分から24時間である。反応をスムーズに進行
させるために反応系に超音波等の処理をすることが好ま
しく用いられる。
〜100℃、好ましくは10℃〜60℃の範囲であり、反応時
間は通常30分から24時間である。反応をスムーズに進行
させるために反応系に超音波等の処理をすることが好ま
しく用いられる。
かくして得られた反応液の後処理は水を加えて、反応液
をさらに１時間〜４時間処理後、通常行われる方法に準
じて処理すれば良い。例えばヘキサン，ペンタン，石油
エーテル，エチルエーテルなどの水に難溶の有機溶媒を
加えるかあるいは、反応混合物を直接減圧濃縮後同様の
操作をして得た有機混合物を食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウム，無水硫酸ナトリウム，無水炭酸カリウム
などの乾燥財にて乾燥後有機媒体を減圧除去して粗生成
物が得られる。粗生成物は、所望により、カラムクロマ
トグラフィー，薄層クロマトグラフィー，液体クロマト
グラフィーなどの精製手段により、精製することが出来
る。かくして得られた生成物は更に必要に応じて脱保護
反応または加水分解反応に付すことができる。
をさらに１時間〜４時間処理後、通常行われる方法に準
じて処理すれば良い。例えばヘキサン，ペンタン，石油
エーテル，エチルエーテルなどの水に難溶の有機溶媒を
加えるかあるいは、反応混合物を直接減圧濃縮後同様の
操作をして得た有機混合物を食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウム，無水硫酸ナトリウム，無水炭酸カリウム
などの乾燥財にて乾燥後有機媒体を減圧除去して粗生成
物が得られる。粗生成物は、所望により、カラムクロマ
トグラフィー，薄層クロマトグラフィー，液体クロマト
グラフィーなどの精製手段により、精製することが出来
る。かくして得られた生成物は更に必要に応じて脱保護
反応または加水分解反応に付すことができる。
水酸基の保護基の脱保護は次のようにして行なうことが
出来る。保護基が水酸基の酸素水素と共にアセタール結
合を形成する基の場合には、例えば酢酸,p−トルエンス
ルホン酸のピリジニウム塩又は陽イオン交換樹脂等を触
媒とし、例えば水，テトラヒドロフラン，エチルエーテ
ル，ジオキサン，アセトニトリル等を反応溶媒とするこ
とにより好適に実施される。反応は通常−78℃〜＋30℃
の温度範囲で10分〜３日間程度行われる。また、保護基
がトリ（Ｃ1〜Ｃ7）炭化水素−シリル基の場合には、例
えば酢酸、テトラブチルアンモニウムフルオライド，セ
シウムフルオライド等の存在下に、上記した如き反応溶
媒中で同様の温度で同様の時間実施される。保護基がＣ
2〜Ｃ7アシル基である場合には、それ自体公知の加水分
解反応あるいはリパーゼ等の酵素によって脱保護を行な
うことができる。
出来る。保護基が水酸基の酸素水素と共にアセタール結
合を形成する基の場合には、例えば酢酸,p−トルエンス
ルホン酸のピリジニウム塩又は陽イオン交換樹脂等を触
媒とし、例えば水，テトラヒドロフラン，エチルエーテ
ル，ジオキサン，アセトニトリル等を反応溶媒とするこ
とにより好適に実施される。反応は通常−78℃〜＋30℃
の温度範囲で10分〜３日間程度行われる。また、保護基
がトリ（Ｃ1〜Ｃ7）炭化水素−シリル基の場合には、例
えば酢酸、テトラブチルアンモニウムフルオライド，セ
シウムフルオライド等の存在下に、上記した如き反応溶
媒中で同様の温度で同様の時間実施される。保護基がＣ
2〜Ｃ7アシル基である場合には、それ自体公知の加水分
解反応あるいはリパーゼ等の酵素によって脱保護を行な
うことができる。
かくして前記式［Ｉ］で示される新規５−オキソプロス
タグランジンＥ1類を容易にかつ効率よく製造すること
が出来る。本発明で提供される５−オキソPGE1類はPGE1
誘導体として生物活性が期待され、抗血小板剤，抗潰瘍
剤，肝及び腎における細胞保護剤として医薬品として期
待される。
タグランジンＥ1類を容易にかつ効率よく製造すること
が出来る。本発明で提供される５−オキソPGE1類はPGE1
誘導体として生物活性が期待され、抗血小板剤，抗潰瘍
剤，肝及び腎における細胞保護剤として医薬品として期
待される。
実施例１ ミクロフラスコ中に5,6−デヒドロPGE2メチルエステル1
1,15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル30mgを
アセトニトリル300μｌに溶解して入れ、これに塩化パ
ラジウム（PdCl2）アセトニトリル錯体1.0mgを加えて、
反応器を40℃で超音波雰囲気下に置いた。１時間後水c
a.30mgを加えてさらに１時間反応させた。反応物をその
まま濃縮し、薄層クロマトグラフィー（シリカゲル：ヘ
キサン／酢酸エチル＝1/1）で精製し、目的の５−オキ
ソPGE1メチルエステル8mg（収率41％）を得た。
1,15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル30mgを
アセトニトリル300μｌに溶解して入れ、これに塩化パ
ラジウム（PdCl2）アセトニトリル錯体1.0mgを加えて、
反応器を40℃で超音波雰囲気下に置いた。１時間後水c
a.30mgを加えてさらに１時間反応させた。反応物をその
まま濃縮し、薄層クロマトグラフィー（シリカゲル：ヘ
キサン／酢酸エチル＝1/1）で精製し、目的の５−オキ
ソPGE1メチルエステル8mg（収率41％）を得た。
TLC（ヘキサン／酢酸エチル＝1/1）:Rf＝0.15 NMR 1H NMR（200MHz,CDCl3， TMS standard）； 0.89（3H,br−t,J＝6.4Hz）， 1.20〜1.50（6H,m and 2H（OH））， 1.50〜1.70（2H,m）， 1.76（2H,dt,J＝7.0,7.0）， 1.89（2H,dt,J＝7.1,7.1）， 2.08（1H,m）， 2.15〜2.40（2H,m）， 2.33（2H,t,J＝7.2）， 2.46（2H,t,J＝7.3）， 2.60（2H,dt,J＝3.8,7.3）， 2.73（1H,dd,J＝7.5,18.3）， 3.67（3H,s）， 3.95〜4.20（2H,m）， 5.55（1H,dd,J＝8.2,15.3）， 5.69（1H,dd,J＝6.7,15.3） 13C NMR（50MHz,CDCl3， TMS standard）； 14.0,8.8,21.9,22.6,25.2,31.7, 33.0,37.3,39.7,41.5,45.8,51.6, 53.0,55.1,71.7,72.9,131.2, 137.3,173.6,209.6,214.6 IR（neat）;3372,1738cm-1 実施例２ 実施例１と同様な処方で得られた反応粗生成物を酢酸−
水−テトラヒドロフラン13:1:1）0.5ml中で室温で12時
間処理した。反応液を濃縮後常法により精製し、目的の
５−オキソPGE1メチルエステルを16mg得た（収率81
％）。
水−テトラヒドロフラン13:1:1）0.5ml中で室温で12時
間処理した。反応液を濃縮後常法により精製し、目的の
５−オキソPGE1メチルエステルを16mg得た（収率81
％）。
実施例３ 5,6−デヒドロPGE2メチルエステル50mgとPdCl2−(CH3C
N)21mgとをアセトニトリル0.5ml及び水ca 35mg中で実施
例１と同様に処理し、精製することにより目的の５−オ
キソPGE1メチルエステル40.6mg（収率77％）を得た。
N)21mgとをアセトニトリル0.5ml及び水ca 35mg中で実施
例１と同様に処理し、精製することにより目的の５−オ
キソPGE1メチルエステル40.6mg（収率77％）を得た。
実施例４ ２−（２−ヘプチニル）シクロペンタノン（0.170g,0.9
55mmol）をアセトニトリル2mlに溶かし、水0.2mlを加え
る。この溶液にPdCl2 (CH3CN)213mgを加え、10時間超
音波照射する。反応混合物を水で処理し、エーテル抽出
し、エーテル溶液を濃縮すると、２−（３−オキソヘプ
チル）シクロペンタノンが0.180g（収率96％）で得られ
た。
55mmol）をアセトニトリル2mlに溶かし、水0.2mlを加え
る。この溶液にPdCl2 (CH3CN)213mgを加え、10時間超
音波照射する。反応混合物を水で処理し、エーテル抽出
し、エーテル溶液を濃縮すると、２−（３−オキソヘプ
チル）シクロペンタノンが0.180g（収率96％）で得られ
た。
IR 1737,1713cm-1 NMR（1H NMR） 0.90（3H,t,J＝7.0）， 1.30（2H,t,q,J＝7.0,7.4）， 1.5〜1.8（4H,m）， 1.8〜2.3（7H,m）， 2.41（2H,t,J＝7.4）， 2.54（2H,t,J＝7.1） MS m/z 196（Ｍ+） 実施例５ in vitro血小板凝集阻止作用 被験化合物のin vitro血小板凝集阻害作用を兎を用いて
検定した。即ち体重2.5〜3.5Kgの日本在来白色雄性家兎
の耳静脈より3.8％クエン酸三ナトリウム溶液１に対し
て血液９の割合で採血し、1000rpm 10分遠心分離後上層
部をPRP（富血小板血漿）として取り分けた。下層部は
さらに2800rpm 10分遠心分離し二層に別れる上層部をPP
P（乏血小板血漿）として取り分けた。血小板数は６〜
７×105／μｌにPPPで希釈調整した。調製後のPRP 250
μｌに被検薬25μｌを加えて37℃で２分間プレインキュ
ベーションした後ADP 10μｌ（ファイナル）を添加して
アクリゴメーターで透過度の変化を記録した。なお、被
検化合物はエタノールに10mg/mlとなるように溶解し
た。
検定した。即ち体重2.5〜3.5Kgの日本在来白色雄性家兎
の耳静脈より3.8％クエン酸三ナトリウム溶液１に対し
て血液９の割合で採血し、1000rpm 10分遠心分離後上層
部をPRP（富血小板血漿）として取り分けた。下層部は
さらに2800rpm 10分遠心分離し二層に別れる上層部をPP
P（乏血小板血漿）として取り分けた。血小板数は６〜
７×105／μｌにPPPで希釈調整した。調製後のPRP 250
μｌに被検薬25μｌを加えて37℃で２分間プレインキュ
ベーションした後ADP 10μｌ（ファイナル）を添加して
アクリゴメーターで透過度の変化を記録した。なお、被
検化合物はエタノールに10mg/mlとなるように溶解し
た。
そしてその活性を測定する時には、リン酸緩衝液（pH
7.4）で希釈して用いた。また緩衝液で希釈後０℃で４
時間放置して同様にして活性を測定した。
7.4）で希釈して用いた。また緩衝液で希釈後０℃で４
時間放置して同様にして活性を測定した。
凝集阻害率は下記式にて求めた。
Ｔ0：（リン酸緩衝液添加系）の透過度 T :被検化合物添加系の透過度 阻害率が50％を越す被検化合物の最低濃度をIC50値とし
て示した。
て示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/557 ＡＣＳ ＡＣＶ ＡＥＬ
Claims (14)
- 【請求項１】下記式［Ｉ］ で表わされる化合物及びその鏡像体あるいはそれらの任
意の割合の混合物である５−オキソプロスタグランジン
Ｅ1類。 - 【請求項２】上記式［Ｉ］においてＧ1のＲ5が水素原
子，メチル基またはエチル基である特許請求の範囲第１
項記載の５−オキソプロスタグランジンＥ1類。 - 【請求項３】上記式［Ｉ］においてＲ1が水素原子であ
る特許請求の範囲第１項または第２項記載の５−オキソ
プロスタグランジンＥ1類。 - 【請求項４】上記式［Ｉ］においてＲ2がｎ−ペンチル
基，シクロペンチル基,n−ヘキシル基，シクロヘキシル
基，シクロヘキシルメチル基,2−メチル−１−ヘキシル
基,6−メチル−５−ヘプテニル基である特許請求の範囲
相１項〜第３項のいずれか１項記載の５−オキソプロス
タグランジンＥ1類。 - 【請求項５】上記式［Ｉ］においてＲ3,R4が水素原子又
はｔ−ブチルジメチルシリル基である特許請求の範囲第
１項〜第４項のいずれか１項記載の５−オキソプロスタ
グランジンＥ1類。 - 【請求項６】下記式［II］ で表わされる5,6−デヒドロプロスタグランジンＥ2類
を、不活性媒体中でパラジウム（II）化合物と反応せし
め、次いで必要に応じて脱保護反応又は加水分解反応に
賦することを特徴とする上記式［Ｉ］で表わされる５−
オキソプロスタグランジンＥ1類の製法。 - 【請求項７】パラジウム（II）化合物がハロゲン化パラ
ジウム（II）またはカルボン酸パラジウム（II）塩であ
る特許請求の範囲第６項記載の５−オキソプロスタグラ
ンジンＥ1類の製法。 - 【請求項８】ハロゲン化パラジウム（II）が塩化パラジ
ウムである特許請求の範囲第７項記載の５−オキソプロ
スタグランジンＥ1類の製法。 - 【請求項９】カルボン酸パラジウム（II）塩がパラジウ
ム（II）アセテートである特許請求の範囲第６項記載の
５−オキソプロスタグランジンＥ1類の製法。 - 【請求項１０】パラジウム（II）化合物が塩化パラジウ
ムアセトニトリル錯体である特許請求の範囲第６項記載
の５−オキソプロスタグランジンＥ1類の製法。 - 【請求項１１】上記式［II］において、Ｇ1がメトキシ
カルボニル基である特許請求の範囲第６項〜第10項のい
ずれか１項記載の５−オキソプロスタグランジンＥ1類
の製法。 - 【請求項１２】上記式［II］においてＲ2がｎ−ペンチ
ル基,2−メチル−１−ヘキシル基,6−メチル−５−ヘプ
テニル基，シクロヘキシルメチル基，シクロヘキシル基
又はシクロペンチル基である特許請求の範囲第６項〜第
11項のいずれか１項記載の５−オキソプロスタグランジ
ンＥ1類の製法。 - 【請求項１３】上記式［II］においてＲ3,R4が同一もし
くは異なりｔ−ブチルジメチルシリル基,2−テトラヒド
ロピラニル基，アセチル基,1−メトキシ−１−メチルエ
チル基,4−（４−メトキシテトラヒドロピラニル）基,
6,6−ジメチル−３−オキサ−２−オキソビシクロ［3,
1,0］ヘキス−４−イル基又はジメチル（2,4,6−トリ−
ｔ−ブチルフェニルオキシ）シリル基である特許請求の
範囲第６項〜第12項のいずれか１項記載の５−オキソプ
ロスタグランジンＥ1類の製法。 - 【請求項１４】不活性有機媒体がアセトニトリルである
特許請求の範囲第６項〜第13項のいずれか１項記載の５
−オキソプロスタグランジンＥ1類の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62000992A JPH07116134B2 (ja) | 1987-01-08 | 1987-01-08 | ５−オキソプロスタグランジンｅ▲下１▼類及びその製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62000992A JPH07116134B2 (ja) | 1987-01-08 | 1987-01-08 | ５−オキソプロスタグランジンｅ▲下１▼類及びその製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63170354A JPS63170354A (ja) | 1988-07-14 |
| JPH07116134B2 true JPH07116134B2 (ja) | 1995-12-13 |
Family
ID=11489091
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62000992A Expired - Fee Related JPH07116134B2 (ja) | 1987-01-08 | 1987-01-08 | ５−オキソプロスタグランジンｅ▲下１▼類及びその製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07116134B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4981872A (en) * | 1987-01-19 | 1991-01-01 | Sankyo Company Limited | Prostaglandin derivatives, their preparation and their therapeutic use |
| JP2571250B2 (ja) * | 1987-01-19 | 1997-01-16 | 三共株式会社 | プロスタグランジン化合物 |
-
1987
- 1987-01-08 JP JP62000992A patent/JPH07116134B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63170354A (ja) | 1988-07-14 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |