JPH026754B2

JPH026754B2 -

Info

Publication number: JPH026754B2
Application number: JP12121080A
Authority: JP
Inventors: Seiji Kurozumi; Takeshi Ju; Takeo Ooba; Toshio Tanaka; Noriaki Okamura; Kenzo Watanabe; Kyoshi Sakauchi; Akira Ootsu; Tatsuyuki Naruchi
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1980-09-03
Filing date: 1980-09-03
Publication date: 1990-02-13
Also published as: JPS5746977A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規で安定なプロスタサイクリン類及
びその製法に関する。

プロスタサイクリンは主として血管内皮から放
出され、血小板凝集を抑制する作用を有し、また
平滑筋を弛緩させる作用に基ずく血圧降下作用を
有する（例えば特開昭52−13619号公報、特開昭
52−95644号公報等参照）ことから、医薬品への
応用が期待されている重要な薬物である。（例え
ばB.Samuelssons、Advin Prostaglandin and
Thromboxane Reserch.Vol.6、７、８ Raven
Press、N.Y.1980：J.R.VaneらProstacyclin、
Raven Press、N.Y.1979等参照）しかしながら、
プロスタサイクリンは生理的PHにおいて、活性の
半減期は数分程度であり、医薬品としての安定性
の点で問題がある。プロスタサイクリンの不安性
は、化学的には△⁵の二重結合を含むビニルエー
テル構造が容易に水和されて、６−オキソプロス
タグランデインに変化したり、又生体内では15倍
脱水素酸素によつてすみやかに代謝されることに
よると考えられている。また一方でプロスタサイ
クリン類の薬理作用においても、血小板凝集抑制
作用と血圧降下作用が薬用量においてほぼ同等で
あるなど、医薬品として作用選択性において劣る
と考えられる面を有している。このため内外にお
いてプロスタサイクリン類を合成し、これら上記
の欠点を補うべき多大な努力が積まれている（例
えばS.M.Robertsら、Chemistry、Biochemistry
＆Pharmacological Activity of Prostaroids、
Pergamon Press、Oxford、1979）．特にエノー
ルエーテルの安定化の段として従来知られている
方法を挙げると、 (1) ６，９−イミノ体（G.L.Bundyら、
Tetrahedron Letters、1371（1978）参照）、 (2) ６，９−チア体（K.C.Nicolaovら、J.Amer.
Chem.Soc.100、2567（1978）：M.Shibasakiら、
Tetrahedron Letters、559（1978）：Y.Araiら、
Chem.Letters、1375（1978）参照）． (3) ６，９−カルボ体（K.C.Nicolaovら、
Chem.Commun.、1067（1978）：K.Kogimaら、
Tetrahedron Letters、3743（1978）：M.
Shibasakiら、ibid、433（1979）：Y.Konishiら、
Chem.Letters、1437（1979）：D.R.Mortonら、
J.Org.Ohem.44、2880（1979）参照）． (4) ５−オキソ体（H.Nishiyamaら、
Tetrahedron Letters、3481（1979）参照）． (5) ５−シアノ体（特開昭54−81257号公報参
照）、 (6) ５−フエニルチオ体（T.Toruら、
Tetrahedron Letters、2539（1980）参照）．などが知られている。本発明者らはかかる点に注
目し、新規な安定化されたプロスタサイクリン類
を作り出すべく鋭意研究した結果、プロスタサイ
クリンの７位に置換基を導入することに；安定な
新規プロスタサイクリン誘動体を得ることに成功
し、本発明に到達したものである。

しかして本発明によれば、下記式〔〕、〔式中、R¹は水素原子又はC₁〜C₁₀の低級アルキ
ル基であり、R²、R³、R⁴は水素原子、シリル基
又はアシル基を表わす。〕で表わされるプロスタサイクリン類又はR¹が水
素原子のときはその酸の薬学的に許容しうる塩及び下記式〔〕〔式中、R⁴はC₁〜C₁₀の低級アルキル基、R²は上
記定義に同じ〕で表わされるプロスタサイクリン類をカルボン酸
無水物ピリジンで処理し、所望によつては加水分
解又は保護することにより上記式〔〕で表わさ
れるプロスタサイクリン類を得る製造方法が提供
される。

本発明で提供される上記式〔〕で表わされる
プロスタサイクリン類は本発明者らの知るかぎり
従来までに知られておらず新規であり、しかも天
然プロスタサイクリンが有する弱点である。化学
的不安定性が改善されたものである。特に本発明
の化合物で７位がアセトキシ基で置換されたプロ
スタサイクリンは、天然プロスタサイクリンが通
常の中性又は弱酸の条件下で取り扱うことが困難
であるにもかかわらず、このものはかかる条件下
で驚くべきことに安定であるという特徴を有して
いる。また従来知られている安定化プロスタサイ
クリン類は天然プロスタサイクリンの有するビニ
ルエーテル構造がいずれも化学的に修飾されたも
のであるに比して、本発明の化合物では天然のビ
ニルエーテル構造がそのまま保持されているとい
う特徴をも有している。

新規プロスタサイクリン類は薬理学的性質とし
ては、プロスタサイクリンに特徴的な性質、例え
ば、血小板凝集阻止作用、血圧降下作用、平滑筋
弛緩作用などが期待され、これらの生理作用によ
り期待される医薬品、例えば、血栓性痴患に基づ
く病気の治療又は予防薬、抗喘息薬、抗潰潰薬、
降圧剤などとして有用である。またその水酸基が
保護されたプロスタサイクリン類は、他の化合物
への中間体としても有用である。

本発明で提供される上式〔〕で表わされるプ
ロスタサイクリン類において、R¹は水素原子、
炭素数１〜10の低級アルキルであり、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプチル、ｔ−ブチ
ル、ヘキシル、デシル基などが好ましい、R¹が
水素原子の時はプロスタサイクリン類のカルボキ
シル基と無機又は有機塩基との、薬学的に許容し
うる塩も本発明のプロスタサイクリン類に含まれ
る。かかる塩基としては例えば、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどのアルカリ水酸化物、水
酸化カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土
類水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸カリウムなどのアルカリ炭酸塩、、重炭
酸塩、アンモニヤエタノールアミン、ジエタノ
ールアミンなどの有基塩基等があげられる。

また、R²、R³、R⁴としてはそれぞれ独立に水
素原子又はシリル基、アシル基であり、シリル基
としてはトリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチル
シリル、トリベンジルシリル基など、アシル基と
してはアセチル、トリフルオロアセチルベンゾイ
ル基などが好適に用いられる。

このような本発明のプロスタサイクリン類の好
ましい具体例としては以下のものが挙げられる。

(1) ７−アセトキシプロスタグラン I₂ （７−
ACO−PGI₂）、 (2) ７−トリフルオロアセトキシ−PGI₂、 (3) ７−ベンゾイルオキシ−PGI₂、 (4) ７−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−PGI₂、 (5) ７−ヒドロキシ−PGI₂ (6) (1)〜(5)の化合物のメチルエステル、エチルエ
ステル、プロピルエステル、ブチルエステル、
ヘキシルエステル、シルエステル、 (7) (1)〜(5)の化合物の11、15位の水酸基がアセチ
ル、ベンゾイルトリフルオロアセチル、ｔ−ブ
チルジメチルシリル、トリメチルシリル、２−
テラヒドロピラニル、α−エトキシエチル基で
保護された化合物、 (8) (1)〜(5)の化合物のナトリウム塩、カリウム
塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニ
ウム塩、エタノールアンモニウム塩、などを挙げることが出来る。

本発明により提供される上記式〔〕で表わさ
れるプロスタサイクリン類を製法するにあたつて
は本発明者らが別途出願している化合物、すなわ
ち記式〔〕〔式中、R¹はC₁〜C₁₀の低級アルキル基R²、R⁴は
上記定義におなじ〕で表わされるプロスタサイクリン類をカルボン酸
無水物−ピリジンで処理し、所望によつては分子
内のエステル基、エーテル基を加水分解及び／又
は保護することにより製造することが出来る。

反応は、カルボン酸無水物やピリジンに反応性
のない溶媒を用いても良い。かかる媒体としては
ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、ペ
ンタン、ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族炭
化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エ
ーテルなどのエーテル類などが挙げられる。反応
温度は０℃〜130℃、好ましくは20℃〜70℃の範
囲で選ばれる。用いられるカルボン酸無水物とピ
リジンの量はそれぞれ原料に対して0.8当量〜100
当量、好ましくは１当量〜５当量使用される。カ
ルボン酸無水物としては、例えば無水酢酸、無水
トリフルオロ酢酸が特に好ましく用いられる。反
応の終点は簿層クロマトグラフイーにより原料が
消失する時点で知ることが出来通常は１時間から
12時間で終了する。かくして得られた反応物は溶
媒又は残存するカルボン酸無水物−ピリジンを減
圧下で溜去し、常法に従つて抽出、カラムクロマ
トグラフイー、薄層クロマトグラフイー等の通常
の手段により、目的の化合物を得ることが出来
る。

また得られたプロスタサイクリン類は水酸基の
保護されたエステル体の場合が多く、これらの化
合物は公知の方法により酸又は塩基性加水分解を
組み合せることにより、それぞれ所望のプロスタ
サイクリン体を得ることが出来る。

例えばカルボン酸体は公知の方法である塩基と
してカセイソーダ、カセイカリ、水酸化カルシウ
ム水溶液を用いたアルカリ性加水分解を行なうこ
とにより得ることが出来る。反応をスムーズに進
行させる為にエチルアルコール、メチルアルコー
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの有機
溶媒を添加しても良い。また得られた反応生成物
をそのまま濃縮して固体してプロスタサイクリン
類の塩として薬理作用を検集することも出来る。
またカルボン酸のアミン塩は適当な有機溶剤、例
えばエーテル、ベンゼン、エチルアルコールなど
に溶媒し、アミン類を少なくとも当量加えること
により常法通り得ることが出来る。

フリーのカルボン酸を得るには、上記加水分解
後の溶液を中和し、エーテル、塩化メチレン、酢
酸エチルなどの有機溶剤で抽出することにより得
ることができる。また保護された水酸基を脱離す
るためにはアシル基の保護基は上記の塩基性加水
分解を用いることが出来るが、エーテル基の保護
基の場合には、例えば公知の方法の酢酸−水−エ
ーテル系又はテトラｎ−ブチルアンモニウムフル
オライド−トリエチルアミン系等の酸性加水分解
を用いて行なうことが出来る。

また保護されていない水酸基を保護するには、
保護基がアシル基の場合には、アセチルクロライ
ド、ベンゾイルクロライド等のカルボン酸ハライ
ドを、ピリジン等の塩基化合物の存在下に反応せ
しめることによつて達成され、また保護基がシリ
ル基の場合には、ｔ−ブチルジメチルシリルクロ
ライド等のシリルハライドとイミダゾール等の塩
基化合物の存在下に反応せしめることによつて達
成される。

以上に述べた如き、本発明で提供されるプロス
タサイクリン類は天然のプロスタサイクリンに比
べて安定であり、例えば中性又は弱酸などの通常
の処理に対しても容易にビニルエーテル結合が加
水分解されないものであり、プロスタサイクリン
に特徴的な性質、例えば血小板凝集阻止作用、血
圧降下作用、抗喘息作用、抗潰瘍作用などが期待
され、これらの性質を利用して、血栓症、高血
圧、喘息、消化性潰瘍、ガン転位などの症状の治
療薬又は予防薬としての医薬品として有用であ
る。また、その水酸基が保護されたプロスタサイ
クリン類は、他の有用な化合物の中間体としても
有用である。

以下本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。

実施例１粗製５−フエニルスルフイニル−△⁶−PGI₁メ
チルエステルビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエ
ーテル16mg（0.021ｍmol）を無水酢酸とピリジ
ンとの混合溶液（無水酢酸：ピリジン＝１：
1.02）200μ中に溶解し、60℃で２時間反応させ
た。反応物をエーテル−飽和炭酸水素ナトリウム
系にあけて、エーテル抽出した。得られた有機層
に一適のトリエチルアミンを加えて、常法により
処理して粗製の生成物21mgを得た。このものを調
整用簿層クロマトグラフイー（シリカゲル、ベン
ゼル：酢酸エチル＝40：１）で精製して７−アセ
トキシ−PGI₂メチルエステルビス−ｔ−ブチル
ジメチルシリルエーテル４mg（0.006ｍmol、収
率＝30％）を得た。

TLC（シリカゲル、ベンゼル：酢酸エチル＝40：
１）：Rf＝0.30 NMR（CCl₄、100MHz、ppm）：0.85（21H）、1.25
（10H、bs）、1.5〜1.9（2H、ｍ）、1.9〜2.4
（6H）、1.98（3H、ｓ）、3.60（3H、ｓ）、3.6〜
3.9（1H、ｍ）、4.05（1H、bs）、4.53（1H、ｔ、
Ｊ＝７Hz）、4.5〜4.8（1H、ｍ）、5.22（1H、ｄ、
Ｊ＝１Hz）、5.5（2H、ｍ） Mass（20eV、ｍ／ｅ）：652（M⁺）実施例２粗製５−フエニルスルフイル−△⁶−PGI₁メチ
ルエステルビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエー
テル30mg（0.042ｍmol）を無水酢酸とピリジン
との混合溶液（無水酢酸：ピリジン＝１／1.05モ
ル比）300μlに溶解し、60℃で４時間反応させた。
実施例１と同様に処理して、粗生成物44mgを得、
これを調製用簿層クロマトグラフイー（シリカゲ
ル、ベンゼン：酢酸エチル＝40：１）で精製し、
７−アセトキン−PGI₂メチルエステルビス−ｔ
−ブチルジメチルシリルエーテル17mg（0.026ｍ
mol、収率：62％）を得た。

実施例３７−アセトキシ−PGI₂メチルエステルビスｔ
−ブチルジメチルシリルエーテル12mg（0.018ｍ
mol）をテトラヒドロフラン1.3ml中でテトラｎ
−ブチルアンモニウムフルオライド35mg（0.135
ｍmol）とトリエチルアミン14mg（0.135ｍmol）
と室温で30分反応させた。反応液を飽和硫酸アン
モニウム水と重炭酸ソーダ水にあけて酢酸エチル
で抽出し、常法により処理して粗製の７−アセト
キシPGI₂メチルエステル８mgを得、これを簿層
クロマトグラフイー（シリカゲル；シクロヘキサ
ン：酢酸エチル＝２：８）で精製して２mg
（0.005ｍmol）（収率28％）を得た。

TLC（シクロヘキサン：酢酸エチル＝２：８）：
Rf＝0.55 mass（20eV）：M⁺−18＝406 nmr（CCl₄）：1.95（3H、ｓ）、3.60（3H、ｓ）、3.6
〜4.05（2H）、4.52（1H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、4.6
（1H）、5.10（1H、ｓ）、5.46（2H、ｍ）

Claims

【特許請求の範囲】１下記式［］〔式中、R¹はC₁〜C₁₀の低級アルキル基であり、
R³は低級アルカノイル基を表わし、R²、R⁴は水
素原子、トリアルキルシリル基を表わす。〕で表わされるプロスタサイクリン類又はR¹が水
素原子のときはその酸の薬学的に許容しうる塩。２ R¹がメチル基である特許請求の範囲第１項
に記載のプロスタサイクリン類。３ R²、R⁴がアセチル又はｔ−ブチルジメチル
シリル基である特許請求の範囲第１項又は第２項
記載のプロスタサイクリン類。４ R³がアセチル基である特許請求の範囲第１
項〜第３項のいずれか１項記載のプロスタサイク
リン類。