JPH07116135B2

JPH07116135B2 - ６，１５―ジケト―５―ハロプロスタグランジンｅ類

Info

Publication number: JPH07116135B2
Application number: JP8543990A
Authority: JP
Inventors: 隆司上野; 冨雄小田
Original assignee: 株式会社上野製薬応用研究所
Priority date: 1990-03-30
Filing date: 1990-03-30
Publication date: 1995-12-13
Anticipated expiration: 2010-12-13
Also published as: JPH03284664A

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］この発明は、新規なプロスタグランジンＥ化合物、すな
わち、6,15−ジケト−５−ハロプロスタグランジンＥ類
に関するものである。

［従来の技術］プロスタグランジン類（以後プロスタグランジンはPGと
して示す）はひとおよび他の哺乳類の組織または器官に
含有され、広範囲の生理学的活性を示す有機カルボン酸
の１群である。天然に存在するPG類は一般的な構造特性
として、プロスタン酸骨格を有する。

一方幾つかの合成類似体は修飾された骨格を持ってい
る。天然PG類は５員環の構造特性によって、PGA類、PGB
類、PGC類、PGD類、PGE類、PGF類、PGG類、PGH類、PGI
類およびPGJ類に分類され、さらに鎖部分が、不飽和お
よび酸化の存在および不存在によっても下付１……15-OH 下付２……5,6−不飽和−15-OH 下付３……5,6−および17,18−ジ不飽和−15-OHとし
て、分類される。

PGE類は、上記のプロスタン酸骨格において、９位にオ
キソ基、11位にヒドロキシ基を有する化合物である。PG
E類は、抗潰瘍、子宮収縮、腸管収縮、血管拡張等の作
用を有することが知られている。

上記のようなPGE類における６位にオキソ基、５位に２
個のふっ素を有する化合物が知られている（特開平2-32
054号）。これは、胃酸分泌およびストレス潰瘍抑制作
用を有するとされる。また、15位のヒドロキシ基の代り
に15位にオキソ基を有する化合物またはその誘導体が知
られている（例えば、特開昭64-52753号および特開平2-
32055号）。これらは、抗潰瘍、子宮収縮等の作用を有
するが、腸管収縮作用はほとんどもたない。

［発明が解決しようとする課題］１つの化合物が種々の作用を同時に有することは、長所
のようにみえるが、ある場合には目的としない作用の存
在は却って不都合であり、副作用として排斥される。し
たがって、PGE類が有する諸作用のうち、特定の作用の
みを有する化合物の開発は望ましいことである。この発
明者は、このような化合物を探索して研究を続けた結
果、この発明に係る化合物の開発に成功したのである。

［発明の構成］すなわち、この発明は、一般式［式中、X₁はハロゲン、X₂は水素またはハロゲン、Ｙは
-CH₂-CH₂-または−CH＝CH−、R₁は水素または低級アル
キル基、R₂は単結合または低級アルキレン基、R₃は非置
換もしくはハロゲン置換低級アルキル基、非置換もしく
は低級アルキル置換低級シクロアルキル基、非置換また
はハロゲンもしくはハロ低級アルキルで置換された単環
性アリール基、非置換またはハロゲンもしくはハロ低級
アルキルで置換された単環性アリールオキシ基を意味す
る］で示される化合物またはR₁が水素の場合その塩類を提供
するものである。

上記の式において、「ハロゲン」の語は、ふっ素、塩
素、臭素およびよう素を包含する。

Ｙにおける基−CH＝CH−はトランス結合を有するのが好
ましい。

「低級アルキル基」の語は、炭素原子数１−７の直鎖ま
たは分枝鎖の飽和炭化水素残基を包含し、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等を含む。

「低級アルキレン基」の語は、上記のような低級アルキ
ル基から水素を１個除いて得られる基であり、例えばメ
チレン、エチレン、プロピレン、テトラメチレン、２−
メチルテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレ
ン等を含む。

「低級シクロアルキレン基」の語は、炭素原子３個以上
を含む上記のような低級アルキル基が閉環して生ずる基
であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシルを含む。

「ハロ低級アルキル基」の語は、少なくとも１個、好ま
しくは１−３個の上記のようなハロゲンを有する上記の
ような低級アルキル基を包含し、例えばクロロメチル、
ブロモメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、
1,2−ジクロロエチル、1,2,2−トリクロロエチル、クロ
ロプロピル、クロロブチル、クロロペンチル、クロロヘ
キシル等を含む。

「単環性アリール基」の語は、低級アルキル置換基を有
するか有しないフェニル基を包含し、例えばフェニル、
トリル、キシリル、クメニル等を含む。

「単環性アリールオキシ基」の語は、上記のような単環
性アリール基が酸素原子（−Ｏ−）と結合して生ずる基
であり、例えばフェノキシ、トリルオキシ、キシリルオ
キシ、クメニルオキシ等を含む。「塩類」としては、医
薬上許容し得る塩が適当である。

適当な「医薬上許容し得る塩」としては、慣用される非
毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩
（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩
（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム
塩、有機塩基との塩、例えばアミン塩（例えばメチルア
ミン、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベ
ンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、
エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタ
ノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）エ
タン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、リジン
塩、プロカイン塩、カフェイン塩等）、塩基性アミノ酸
塩（例えばアルギニン塩、リジン塩等）テトラアルキル
アンモニウム塩等があげられる。これらの塩類は、例え
ば対応する酸および塩基から常套の方法によってまたは
塩交換によって製造し得る。

上記式（Ｉ）中、環、αおよび／またはω鎖の配置は、
天然のプロスタグランジン類の配置と同様かまたは異な
っていてもよい。しかしながら、この発明は、天然の配
置を有する化合物および非天然の配置を有する化合物の
混合物も包含する。

この発明においては、個々の互変異性体、その混合物ま
たは光学異性体、その混合物、ラセミ体、その他の立体
異性体等の異性体も、同じ目的に使用することが可能で
ある。

この発明の15−ケト−PGE化合物類の命名に際しては式
（Ａ）に示したプロスタン酸の番号を用いる。

前記式（Ａ）はＣ−20の基本骨格のものであるが、本発
明では炭素数がこれによって限定されるものではない。
即ち、基本骨格を構成する炭素の番号はカルボン酸を１
とし５員環に向って順に２〜７までをα鎖上の炭素に、
８〜12までを５員環の炭素に、13〜20までをω鎖上に付
しているが、炭素数がα鎖上で減少する場合、２位から
順次番号を抹消し、α鎖上で増加する場合２位にカルボ
キシル基（１位）に代わる置換基がついたものとして命
名する。同様に、炭素数がω鎖上で減少する場合、20位
から炭素の番号を順次減じ、ω鎖上で増加する場合、21
番目以後の炭素原子は置換基として命名する。また、立
体配置に関しては、特にことわりのないかぎり、上記基
本骨格の有する立体配置に従うものとする。

従って、ω鎖に10個の炭素原子を有する16−オキソ−PG
E化合物を16−オキシ−20−エチル−PGE類と命名する。

上記式は最も典型的な配位である特定配置を示すが、こ
の明細書において、特にことわらない限り化合物は上記
の配置を有するものとする。

前述のように、この発明の化合物の命名はプロスタン酸
骨格に基づいて行なうが、これをIUPAC命名法に基づい
て行なうことも可能である。

両命名法による化合物の命名の例は実施例中に示す。

［製造法］この発明の化合物は、例えば次の反応式にしたがって製
造することができる。下記反応式中、P₁、P₂、P₃、P₄、
P₅、P₆、Pa、PbおよびPcは保護基、R₁′は低級アルキル
基、R₂およびR₃は前と同じ意味である。

上記の反応式Ｉにおいて、まず、適当な保護基（例えば
４−フェニルベンゾイル）を有するコーリー（Corey）
ラクトン（１）（市販）を酸化（例えばコリンズ酸化）
した後、得られたアルデヒドに目的とするR₂、R₃を有す
る（２−オキソアルキル）ホスホン酸エステルを反応さ
せて（２）を得る。オキソ基を還元して（３）とした
後、保護して（４）を得る。11位のアシル保護基を脱離
して（５）とし、別の保護基（例えばテトラヒドロピラ
ニル）を導入して（６）とし、ラクトンをアルカリで開
環しエステル化して（７）とする。保護基（例えばテト
ラヒドロピラニル）を導入して（８）とし、水素化イソ
ブチルアルミニウムのような還元剤でエステルをアルデ
ヒドに還元後、α鎖導入剤（ｆ）をリチウムジイソプロ
ピルアミドのような塩基性縮合剤の存在下に導入して
（９）とし、α鎖の末端を脱保護して（10）を得る。生
じたアルコールを酸化（例えばコリンズ酸化）後エステ
ル化して（11）とした後、５位を脱炭酸すると、化合物
（12）が得られる。これを、保護基に応じた脱保護反応
により（13）とした後、還元（例えば接触還元）に付し
て（14）とし、15位を酸化（例えばジョーンズ試薬）し
て（15）とする。ついで脱保護して（16）とし、11位の
みを保護した後酸化（例えばコリンズ酸化）して（17）
とし、脱保護する目的とする化合物（18）が得られる。
上記の製造法中、化合物（13）から（14）を得る還元を
省くと、不飽和化合物が得られる。R₁がＨの化合物は、
化合物（18）を加水分解して得られる。

なお、α鎖導入剤（ｆ）は、反応式IIにしたがって、ε
−カプロラクトン（ａ）をカルボキシ保護基Paとなるア
ルコールで開環して（ｂ）とし、OHを保護して（ｃ）と
した後カルボキシを脱保護して（ｄ）とし、ついでハロ
ゲン化して（ｅ）とし、適宜ハロゲンを交換して（ｆ）
とすることにより、製造することができる。

［効果］この発明の化合物（Ｉ）は、PGEがもつ広範な作用のう
ち、あるものを保存すると共にあるものを欠くという特
徴を有するので、PGEの作用を選択的に発現するPGE誘導
体として有用である。例えば、化合物（Ｉ）は脳機能改
善作用を有するが、PGEの作用のうち幾つかが低下・欠
損している。

上記のような作用は、このような活性の測定に通常用い
られている薬理試験法により測定することができる。

［実施例］以下、この発明を実施例によりさらに詳細に説明する
が、これらはこの発明を限定するものではない。

参考例１６−ベンゾイルオキシ−２（RS）−フルオロヘキサン酸
メチル（ｆ）の製造１−１）６−ヒドロキシヘキサン酸ベンジル（ｂ）の
製造 ε−カプロラクトン（ａ）（40g）、ベンジルアルコー
ル（100ml）、およびｐ−トルエンスルホン酸・H₂O（0.
7g）の混合物を100°で16時間撹拌した。常法の処理の
後減圧下蒸留（1mmHg、140-154℃）し、表題化合物（ｂ）（27.37g）を得た。

収率35％１−２）６−ベンゾイルオキシヘキサン酸ベンジル
（ｃ）の製造６−ヒドロキシヘキサン酸ベンジル（ｂ）（27.37g）の
塩化メチレン溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（1
9.53g）、および塩化ベンゾイル（19.02g）を加え２時
間撹拌した。常法の処理の後減圧蒸留（1mmHg、190-215
℃）し、表題化合物（ｃ）（38.09g）を得た。

収率:95％１−３）６−ベンゾイルオキシヘキサン酸（ｄ）の製
造６−ベンゾイルオキシヘキサン酸ベンジル（ｃ）（38.0
9g）の酢酸エチル溶液に、５％パラジウム炭素（3g）を
加え水素雰囲気下で24時間撹拌した。常法の処理により
得た粗成生物を減圧蒸留（1mmHg、182-192℃）し、表題
化合物（ｄ）（24.92g）を得た。

収率:90％１−４）６−ベンゾイルオキシ−２（RS）−ブロモヘ
キサン酸メチル（ｅ）の製造６−ベンゾイルオキシヘキサン酸（ｄ）（14.92g）に塩
化チオニル（22ml）を滴下し、65℃で１時間撹拌した。
反応液に、四塩化炭素（50ml）、Ｎ−ブロモスクシンイ
ミド（22.5g）、48％臭化水素酸（５滴）を加え85℃で2
0時間撹拌した。反応液を放冷し、固形物を濾去した。
濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をメタノールに溶解
し室温で２時間撹拌した。常法の処理で得られた粗生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、表題
化合物（ｅ）（14.02g）を得た。

収率:67％１−５）６−ベンゾイルオキシ−２（RS）−フルオロ
ヘキサン酸メチル（ｆ）の製造６−ベンゾイルオキシ−２（RS）−ブロモヘキサン酸メ
チル（ｅ）（14.02g）、ふっ化カリウム（12.59g）、お
よびアセトアミド（12.3g）の混合物を105℃で６時間撹
拌した。常法の処理で得た粗生成物を酢酸エチルに溶解
し、５％パラジウム炭素（0.4g）を加え水素雰囲気下、
室温で撹拌した。常法の処理で得た粗生成物をシリカゲ
ルクロマトグラフィーに供し、表題化合物（ｆ）（5.28
g）および６−ベンゾイルオキシヘキサン酸メチル
（ｇ）（3.11g,収率:29％）を得た。

表題化合物（ｆ）収率:46％¹ HNMR(CDCl₃)δ:1.55−2.18（6H,m）、3.79（3H,s）、
4.33（2H,t,J＝7Hz）、4.77−4.86（0.5H,m）、5.05−
5.12（0.5H,m）、7.40−7.62（3H,m）、8.00−8.10（2
H,m）実施例１５（RS）−フルオロ−13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト
−PGE₁メチルエステル［IUPAC命名法:5（RS）−フルオ
ロ−７−｛（1R,2S,3S）−３−ヒドロキシ−２−（３−
オキソオクチル−５−オキソ−シクロペンチル｝−６−
オキソヘプタン酸メチル］の製造２−１）（1S,5R,6R,7R）−６−［（Ｅ）−３−オキ
ソ−１−オクテニル］−７−（４−フェニル）ベンゾイ
ルオキシ−２−オキサビシクロ［3.3.0］オクタン−３
−オン（２）の製造市販の（−）−コーリーラクトン（１）（10.0g）をジ
クロロメタン中、コリンズ酸化し、アルデヒド体を得
た。これを、ジメチル−（２−オキソヘプチル）ホスホ
ネート（6.21g）から調製したアニオンと反応させた。
常法の処理で得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに供し、表題化合物（２）（7.45g）を得
た。

収率:60％２−２）（1S,5R,6R,7R）−６−［（Ｅ）−３（RS）
−ヒドロキシ−１−オクテニル］−７−（４−フェニ
ル）ベンゾイルオキシ−２−オキサビシクロ［3.3.0］
オクタン−３−オン（３）の製造（1S,5R,6R,7R）−６−［（Ｅ）−３−オキソ−１−オ
クテニル］−７−（４−フェニル）ベンゾイルオキシ−
２−オキサビシクロ［3.3.0］オクタン−３−オン
（２）（7.45g）のメタノール溶液に−20℃で塩化セリ
ウム（III）・7H₂O（6.84g）、および水素化ほう素ナト
リウム（0.69g）を加え、１時間撹拌した。

常法の処理で得た組生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに供し、ジアステレオマーの混合物として表
題化合物（３）（7.64g）を得た。

収率：定量的２−３）（1S,5R,6R,7R）−６−［（Ｅ）−３（RS）
−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−オクテニル］−７
−（４−フェニル）ベンゾイルオキシ−２−オキサビシ
クロ［3.3.0］オクタン−３−オン（４）の製造（1S,5R,6R,7R）−６−［（Ｅ）−３（RS）−ヒドロキ
シ−１−オクテニル］−７−（４−フェニル）ベンゾイ
ルオキシ−２−オキサビシクロ［3.3.0］オクタン−３
−オン（３）（7.64g）のジメチルホルムアミド溶液
に、イミダゾール（2.27g）、および塩化ｔ−ブチルジ
メチルシリル（3.78g）を加え、室温で１時間撹拌し
た。常法の処理で得た粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに供し、ジアステレオマーの混合物とし
て表題化合物（４）（7.49g）を得た。

収率:80％２−４）（1S,5R,6R,7R）−６−［（Ｅ）−３（RS）
−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−オクテニル］−７
−ヒドロキシ−２−オキサビシクロ［3.3.0］オクタン
−３−オン（５）の製造（1S,5R,6R,7R）−６−［（Ｅ）−３（RS）−ｔ−ブチ
ルジメチルシロキシ−１−オクテニル］−７−（４−フ
ェニル）ベンゾイルオキシ−２−オキサビシクロ［3.3.
0］オクタン−３−オン（４）（7.49g）、炭酸カリウム
（1.10g）、メタノールの混合物を、室温で16時間撹拌
した。常法の処理で得た粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに供し、ジアステレオマーの混合物と
して表題化合物（５）（4.69g）を得た。

収率:92％２−５）（1S,5R,6R,7R）−６−［（Ｅ）−３（RS）
−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−オクテニル］−７
−テトラヒドロピラニルオキシ−２−オキサビシクロ
［3.3.0］オクタン−３−オン（６）の製造（1S,5R,6R,7R）−６−［（Ｅ）−３（RS）−ｔ−ブチ
ルジメチルシロキシ−１−オクテニル］−７−ヒドロキ
シ−２−オキサビシクロ［3.3.0］オクタン−３−オン
（５）（4.69g）の塩化メチレン溶液に、ジヒドロピラ
ン（5.17g）およびピリジニウムＰ−トルエンスルホネ
ート（0.77g）を加え、室温で16時間撹拌した。常法の
処理で得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに供し、ジアステレオマーの混合物として表題化合
物（６）（5.37g）を得た。

収率:94％２−６）２−｛（1R,2R,3R,5S）−２−［（Ｅ）−３
（RS）−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−オクテニ
ル］−５−ヒドロキシ−３−テトラヒドロピラニルオキ
シシクロペンチル｝酢酸メチル（７）の製造（1S,5R,6R,7R）−６−［（Ｅ）−３（RS）−ｔ−ブチ
ルジメチルシロキシ−１−オクテニル］−７−テトラヒ
ドロピラニルオキシ−２−オキサビシクロ［3.3.0］オ
クタン−３−オン（６）（1.85g）をメタノールと水の
4:1混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム（0.33g）を加
え、室温で16時間撹拌した。反応液を中和し、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を分離し、ジアゾメタンのエーテ
ル溶液を加え、室温で１時間撹拌した。常法の処理によ
り得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に供し、ジアステレオマー混合物として表題化合物
（７）（1.82g）を得た。

収率:92％２−７）２−｛（1R,2R,3R,5S）−２−［（Ｅ）−３
（RS）−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−オクテニ
ル］−3,5−ビス−テトラヒドロピラニルオキシシクロ
ペンチル｝酢酸メチル（８）の製造２−｛（1R,2R,3R,5S）−２−［（Ｅ）−３（RS）−ｔ
−ブチルジメチルシロキシ−１−オクテニル］−５−ヒ
ドロキシ−３−テトラヒドロピラニルオキシシクロペン
チル｝酢酸メチル（７）（4.45g）の塩化メチレン溶液
にジヒドロピラン（3.75g）、およびピリジニウムｐ−
トルエンスルホネート（0.56g）を加え、室温で16時間
撹拌した。常法の処理で得た粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに供し、ジアステレオマーの混合
物として表題化合物（８）（4.24g）を得た。

収率:74％２−８）６−ベンゾイルオキシ−２（RS）−｛２−
［（1R,2R,3R,5S）−２−［（Ｅ）−３（RS）−ｔ−ブ
チルジメチルシロキシ−１−オクテニル］−3,5−ビス
−テトラヒドロピラニルオキシシクロペンチル］−１
（RS）−ヒドロキシエチル｝−２（SR）−フルオロヘキ
サン酢酸メチル（９）の製造２−｛（1R,2R,3R,5S）−２−［（Ｅ）−３（RS）−ｔ
−ブチルジメチルシロキシ−１−オクテニル］−3,5−
ビス−テトラヒドロピラニルオキシシクロペンチル｝酢
酸メチル（８）（0.5g）のトルエン溶液に、−78℃でDI
BAL−Ｈのトルエン溶液（1.5M、1.43ml）を加え、１時
間撹拌した。常法の処理により粗アルデヒド体を得た。

常法により調製したLDAのテトラヒドロフラン溶液（0.9
4mmol）を−78℃に冷却し、６−ベンゾイルオキシ−２
（RS）−フルオロヘキサン酸メチル（ｆ）（0.23g）の
テトラヒドロフラン溶液を加え、10分撹拌した。これ
に、先に調製した粗アルデヒド体のテトラヒフラン溶液
を加え、室温に昇温し１時間撹拌した。常法の処理によ
り得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に供し、ジアステレオマーの混合物として表題化合物
（８）（0.51g）を得た。

収率:74％２−９）２（RS）−｛２−［（1R,2R,3R,5S）−２−
［（Ｅ）−３（RS）−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１
−オクテニル］−3,5−ビス−テトラヒドロピラニルオ
キシシクロペンチル］−１（RS）−ヒドロキシエチル｝
−２（SR）−フルオロ−６−ヒドロキシヘキサン酸メチ
ル（10）の製造６−ベンゾイルオキシ−２（RS）−｛２−［（1R,2R,3
R,5S）−２−［（Ｅ）−３（RS）−ｔ−ブチルジメチル
シロキシ−１−オクテニル］−3,5−ビス−テトラヒド
ロピラニルオキシシクロペンチル］−１（RS）−ヒドロ
キシエチル｝−２（SR）−フルオロヘキサン酸メチル
（９）（2.48g）のメタノール溶液に炭酸カリウム（0.4
7g）を加え、室温で24時間撹拌した。常法の処理により
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに供し、表題化合物（10）（1.50g）を得た。

収率:69％２−10）７−｛（1R,2R,3R,5S）−２−［（Ｅ）−３
（RS）−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−オクテニ
ル］−3,5−ビス−テトラヒドロピラニルオキシシクロ
ペンチル］−５（RS）−メトキシカルボニル−５（SR）
−フルオロ−６−オキソ−ヘプタン酸メチル（11）の製
造２（RS）−｛２−［（1R,2R,3R,5S）−２−［（Ｅ）−
３（RS）−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−オクテニ
ル］−3,5−ビス−テトラヒドロピラニルオキシシクロ
ペンチル］−１（RS）−ヒドロキシエチル｝−２（SR）
−フルオロ−６−ヒドロキシヘキサン酸メチル（10）
（1.23g）をアルゴン雰囲気下、50℃でコリンズ酸化
（4.5時間）した。常法の処理により得た粗生成物をエ
ーテルに溶解し、ジアゾメタンのエーテル溶液を加え、
室温で１時間撹拌した。反応液を常法に従って処理し、
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに供した。ジアステレオマーの混合物として表題化合
物（11）（0.60g）が得られ、さらに原料（10）（0.41
g、回収率:33％）が一部回収された。

２−11）７−｛（1R,2R,3R,5S）−２−［（Ｅ）−３
（RS）−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−オクテニ
ル］−3,5−ビス−テトラヒドロピラニルオキシシクロ
ペンチル｝−５（RS）−フルオロ−６−オキソヘプタン
酸メチル（12）の製造７−｛（1R,2R,3R,5S）−２−［（Ｅ）−３（RS）−ｔ
−ブチルジメチルシロキシ−１−オクテニル］−3,5−
ビス−テトラヒドロピラニルオキシシクロペンチル｝−
５（RS）−メトキシカルボニル−５（RS）−フルオロ−
６−オキソヘプタン酸メチル（11）（0.80g）をジメチ
ルスルホキド、塩化ナトリウム、水の50:2.8:1混合物に
溶解し、アルゴン雰囲気下、135-140℃で1.5時間撹拌し
た。常法の処理で得た粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに供し、ジアステレオマーの混合物とし
て表題化合物（12）（0.55g）を得た。

収率:75％２−12）５（RS）−フルオロ−７−｛（1R,2R,3R,5
S）−２−［（Ｅ）−３（RS）−ヒドロキシ−１−オク
テニル］−3,5−ビス−テトラヒドロピラニルオキシシ
クロペンチル｝−６−オキソヘプタン酸メチル（13）の
製造７−｛（1R,2R,3R,5S）−２−［（Ｅ）−３（RS）−ｔ
−ブチルジメチルシロキシ−１−オクテニル］−3,5−
ビス−テトラヒドロピラニルオキシシクロペンチル｝−
５（RS）−フルオロ−６−オキソヘプタン酸メチル（1
2）（0.52g）のテトラヒドロフラン溶液にふっ化テトラ
−ｎ−ブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液
（1M,2.3ml）を加え、室温で40時間撹拌した。常法の処
理で得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに供し、ジアステレオマーの混合物として表題化合物
（13）（0.34g）を得た。

収率:67％２−13）５（RS）−フルオロ−７−｛（1R,2R,3R,5
S）−２−［３（RS）−ヒドロキシオクチル］−3,5−ビ
ス−テトラヒドロピラニルオキシシクロペンチル｝−６
−オキソヘプタン酸メチル（14）の製造５（RS）−フルオロ−７−｛（1R,2R,3R,5S）−２−
［（Ｅ）−３（RS）−ヒドロキシ−１−オクテニル］−
3,5−ビス−テトラヒドロピラニルオキシシクロペンチ
ル｝−６−オキソヘプタン酸メチル（13）（0.34g）の
酢酸エチル溶液に５％パラジウム炭素（0.06g）を加
え、水素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。常法の処理
の後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行ない、
ジアステレオマーの混合物として表題化合物として標題
化合物（14）（0.30g）を得た。

収率:88％２−14）５（RS）−フルオロ−６−オキソ−７−
｛（1R,2R,3R,5S）−２−［３−オキソオクチル］−3,5
−ビス−テトラヒドロピラニルオキシシクロペンチル｝
ヘプタン酸メチル（15）の製造５（RS）−フルオロ−７−｛（1R,2R,3R,5S）−２−
［３（RS）−ヒドロキシオクチル］−3,5−ビス−テト
ラヒドロピラニルオキシシクロペンチル｝−６−オキソ
ヘプタン酸メチル（14）（0.30g）のアセトン溶液に、
−30℃でジョーンズ試薬（2.6M,0.6ml）を加え、1.5時
間撹拌した。常法の処理で得た粗生成物をシリカゲルク
ロマトグラフィーに供し、ジアステレオマーの混合物と
して表題化合物（15）（0.24g）を得た。

収率:80％２−15）５（RS）−フルオロ−７−［（1R,2R,3R）−
３−ｔ−ブチルメチルシロキシ−５−オキソ−２−（３
−オキソオクチル）シクロペンチル］−６−オキソヘプ
タン酸メチル（17）の製造５（RS）−フルオロ−６−オキソ−７−｛（1R,2R,3R,5
S）−２−［３−オキソオクチル］−3,5−ビス−テトラ
ヒドロピラニルオキシシクロペンチル｝ヘプタン酸メチ
ル（15）（0.24g）を酢酸、テトラヒドロフラン、水の
3:1:1混合溶媒に溶解し、45℃で4.5時間撹拌した。常法
の処理により得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフ
ィーに供し、ジオール体（16）（0.15g）を得た。

ジオール体（16）（0.15g）のジメチルホルムアミド溶
液に、イミダゾール（0.35g）、および塩化ｔ−ブチル
ジメチルシリル（0.38g）を加え、室温で５時間撹拌し
た。常法の処理により得た粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに供し、モノシリル体（0.135g）を
得た。

モノシリル体（0.135g）を塩化メチレン中、室温でコリ
ンズ酸化（15分）した。常法の処理で得た粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、表題化合物
（17）（0.10g）を得た。

化合物（15）からの収率:49％２−16）５（RS）−フルオロ−13,14−ジヒドロ−6,1
5−ジケト−PGE₁メチルエステル（18）の製造５（RS）−フルオロ−７−［（1R,2R,3R）−３−ｔ−ブ
チルジメチルシロキシ−５−オキソ−２−（３−オキソ
オクチル）シクロペンチル］−６−オキソヘプタン酸メ
チル（17）（0.05g）のアセトニトリル溶液に、ふっ化
水素−ピリジン溶液（70:30、0.04ml）を加え、室温で
７時間撹拌した。常法の処理により得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、表題化合
物（18）（0.038g）を得た。

収率:98％¹ HNMR（CDCl₃）：δ0.87（3H,t,J＝6.8Hz）、1.16-2.05
（14H,m）、2.23-3.15（11H,m）、3.66（3H,s）、3.98-
4.12（1H,m）、4.62-4.70（0.5H,m）、4.85-4.95（0.5
H,m）実施例２ 5,5−ジフルオロ−13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−PG
E₁メチルエステルの合成（1S,5R,6R,7R）−６−［（Ｅ）−３−オキソ−１−オ
クテニル］−７−（４−フェニルベンゾイルオキシ）−
２−オキサビシクロ［3.3.0］オクタン−３−オンの合
成コーリーラクトン（10.0g）をジクロロメタン中（160m
l）、モファット酸化（DMSO79.2g、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド24.0g、ピリジン2.3ml及びトリフロロ酢酸
1.1ml）し、コーリーラクトンアルデヒドを得た。

別に、ジクロロメタン（160ml）中ジメチル（２−オキ
ソヘプチル）ホスホネート（6.31g）と水素化ナトリウ
ム（60％、0.13g）とから得たジメチル（２−オキソヘ
プチル）ホスホネートのアニオンを調整した。これへ先
に得たアルデヒドのジクロロメタン溶液（160ml）を滴
下し、室温で11/2時間撹拌した。常法処理により得た粗
生成物をシリカゲルカラム精製し不飽和ケトンを得た。

収量:10.8g（85.3％）（1S,5R,6R,7R）−６−（３−オキソオクチル）−７−
（４−フェニルベンゾイルオキシ）−２−オキサビシク
ロ［3.3.0］オクタン−３−オンの合成不飽和ケトン（10.8g）を酢酸エチル（150ml）中５％−
Ｃ（1.02g）を用い水素雰囲気下で３時間撹拌した。常
法処理し、飽和ケトンを得た。収量:8.20g （1S,5R,6R,7R）−６−（3,3−エチレンジオキシオクチ
ル）−７−（４−フェニルベンゾイルオキシ）−２−オ
キサビシクロ［3.3.0］オクタン−３−オンの合成飽和ケトン（8.20g）のトルエン溶液（100ml）にエチレ
ングリコール（23.0g）及びｐ−トルエンスルホン酸
（0.41g）を加え４時間還流し、生じた水は共沸して除
いた。常法処理により得た粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーし、ケタールを得た。収量:8.23g
（91.3％）（1S,5R,6R,7R）−６−（3,3−エチレンジオキシオクチ
ル）−７−ヒドロキシ−２−オキサビシクロ［3.3.0］
オクタン−３−オンの合成ケタール（8.23g）のメタノール溶液（200ml）に炭酸カ
リウム（1.15g）を加え一晩撹拌した。酢酸（1ml）を加
えた後、常法処理により得た粗生成物をシリカゲルカラ
ム精製し、アルコールを得た。収量:4.70g（90.0％）メチル２−［（1R,2R,3R,5S］−２−（3,3−エチレンジ
オキシオクチル）−５−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−３−（テトラピラニルオキシ）シクロペンチ
ル］アセテートの合成アルコール（4.70g）のジクロロメタン溶液（200ml）を
氷冷し、これへジヒドロピラン（2.41g）及びｐ−トル
エンスルホン酸（0.23g）を加え1.5時間撹拌した。常法
処理により得た粗生成物をシリカゲルカラム精製しTHP
体を得た。（5.54g、93％） THP体（5.54g）をメタノール（61ml）に溶解し、５％水
酸化ナトリウム溶液（37ml）を加え、50℃で30分間撹拌
した。氷冷下、0.5N塩酸で中和し、常法処理後に得た、
粗生成物をジアゾメタンで処理し、メチルエステルを得
た（5.74g）。メチルエステルのDMF（80ml）に、塩化ｔ
−ブチルジメチルシラン（2.11g）及びイミダゾール
（0.95g）加え撹拌した。常法処理後に得た粗生成物を
シリカゲルカラム精製し、標題化合物を得た。収量5.41
g（71.2％。

２−［（1R,2R,3R,5S）−５−（ｔ−ブチルジメチルシ
リロキシ）−２−（3,3−エチレンジオキオクチル）−
３−（テトラピラニルオキシ）シクロペンチル］エチル
アルコールの合成ｔ−ブチルジメチルシリロキシメチルエステル（5.41
g）をエーテル中（150ml）水素化アルミニウムリチウム
で還元した。常法処理後に粗生成物をシリカゲルカラム
精製し、アルコールを得た。収量:4.81g（93.8％）（1R,2R,4S,5R）−４−（3,3−エチレンジオキシオクチ
ル）−１−ジメチルシリロキシ）−２−（テトラピラニ
ルオキシ）−５−ホルミルメチルヘクロペンタンの合成アルコールをジクロロメタン（50ml）中スワン酸化（塩
化オキザリル1.78g、DMSO2.19g及びトリエチルアミン4.
37g）し、アルデヒドを得た。収量4.60g（96.0％）１−［（1R,2R,4S,5R）−５−｛（７−ｔ−ブチルジメ
チルシリロキシ−3,3−ジフルオロ−２（R,S）−ヒドロ
キシ−４−ヘプチニイル｝−４−（ｔ−ブチルジメチル
シリロキシ）−２−（テトラピラニルオキシ）］3,3−
エチレンジオキシオクタンの合成アルデヒド（1.00g）のTHF溶液（25ml）に活性化亜鉛末
（2.54）ｇを加え氷冷下−５−（ｔ−ブチルジメチルシ
リロキシ）−１−ブロモ−1,1−ジフルオロ−２−ペン
チル（0.92g）のTHF溶液（5ml）を滴下した。塩化第二
水銀（0.11g）を加え超音波照射下撹拌した。常法処理
後、シリカゲルカラム精製し標題化合物を得た。収量1.
40g（45.9％）１−［（1R,2R,4S,5R）−５−｛3,3−ジフルオロ−２
（R,S）−７−ヒドロキシヘプチル｝−４−ヒドロキシ
−２−テトラピラニルオキシ］3,3−エチレンジオキシ
オクタンの合成化合成（0.96g）のTHF溶液（15ml）溶液を氷冷し、フッ
化テトラブチルアンモニウム（1M、2.57ml）を加え、1.
2時間撹拌した常法処理により得た粗生成物を、シリカ
ゲルカラム精製し、トリオール（0.492g）を得た。

これを酢酸エチル（50ml）中、５％Pd−Ｃ（0.06g）を
用いて接触還元した。常法処理により得られた粗生成物
を、シリカゲルカラム精製し標題化合物を得た。収量0.
487g（48.6％） 5,5−ジフルオロ−13,14−ジヒドロ−13,13−エチレン
ジオキシ−６−ケト−11−テトラピラニルオキシ−PGE₁
メチルエステルの合成トリオール（0.487g）をジクロロメタン（18ml）中、ス
ワン酸化（塩化オキザリル1.17g、DMSO1.51g、及びトリ
エチルアミン3.17g）し、ジケト−アルデヒド（0.321
g、67.3％）を得た。得られたアルデヒド（0.212g）を
ジョーンズ酸化（ジョーンズ試薬2.67M153.6μｌ−50N4
0℃）し、得られたカルボン酸をジアゾメタンでメチル
エステルとした。得られた粗生成物をシリカゲルカラム
精製し標題化合物を得た。収量0.152g（67.8％） 5,5−ジフルオロ−13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−PG
E1メチルエステルの合成ケタール（0.152g）を酢酸/THF/水（2/1/1）混合溶媒
（6ml）に溶解し、これを45〜50℃に2.5時間保った。常
法処理後に得た、粗生成物をシリカゲルカラム精製し標
題化合物を得た。収量0.101g（87.0％）５−（ｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−１−ブロモ−
1,1−ジフロロ−２−ペンチンの合成３−ブチン−１−オール（10.0g）のDMF（80ml）溶液に
イミダゾール（10.6g）及び塩化ｔ−ブチルジメチルシ
ラン（21.5g）を加え、35℃に７時間保った。常法処理
後、蒸留し５−（ｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−３
−ペンチンを得た。収量17.4g（66％）得られた５−（ｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−３−
ペンチン（8.00g）のTHF（100ml）溶液を−20℃としｎ
−ブチルリチウム（1,6M、27.1ml）を滴下後、０℃とし
た。ジブロモジフロロメタンのTHF（5ml）溶液を滴下し
２時間撹拌した。常法処理後、得られた粗生成物をシリ
カゲルカラム精製し５−（ｔ−ブチルジメチルシリロキ
シ）−１−ブロモ−1,1−ジフロロ−２−ペンチンを得
た。収量:3.67g（27％）

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式［式中、X₁はハロゲン、X₂は水素またはハロゲン、Ｙは
-CH₂-CH₂-または−CH＝CH−、R₁は水素または低級アル
キル基、R₂は単結合または低級アルキレン基、R₃は非置
換もしくはハロゲン置換低級アルキル基、非置換もしく
は低級アルキル置換低級シクロアルキル基、非置換また
はハロゲンもしくはハロ低級アルキルで置換された単環
性アリール基、非置換またはハロゲンもしくはハロ低級
アルキルで置換された単環性アリールオキシ基を意味す
る］で示される化合物またはR₁が水素の場合その塩類。
【請求項２】X₁がふっ素である、請求項１記載の化合
物。
【請求項３】Ｙが-CH₂-CH₂-である、請求項１記載の化
合物。
【請求項４】R₂が単結合、R₃が低級アルキル基である、
請求項１記載の化合物。