JPH07116165B2

JPH07116165B2 - Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸のラセミ化法

Info

Publication number: JPH07116165B2
Application number: JP25468286A
Authority: JP
Inventors: 喜治田村; 浩猛尾上; 堅介大吉
Original assignee: NIPPON RIKA CO., LTD.
Current assignee: NIPPON RIKA CO., LTD.
Priority date: 1986-10-28
Filing date: 1986-10-28
Publication date: 1995-12-13
Anticipated expiration: 2010-12-13
Also published as: JPS63112571A

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明はＬ−チアゾリジン−４−カルボン酸を酢酸中で
加熱する、高収率、かつ工業的規模で実施可能なＬ−チ
アゾリジン−４−カルボン酸のラセミ化法に関する。

［従来の技術］含硫アミノ酸であるＬ−シスチン、Ｌ−システインは天
然のアミノ酸であり、一般にＬ−シスチンは羽毛、動物
の体毛、人髪などのケラチン質中に多量に含まれてお
り、これらケラチン原料を加水分解し、単離、精製する
ことにより得られ、またＬ−システインはＬ−シスチン
を還元することにより工業的に生産され、去痰剤等の医
薬品原料やパンやミルクの添加物等の広範な分野に利用
されているものである。

一方、光学対掌体である非天然型のＤ−シスチン、Ｄ−
システインは近年、抗生物質等の医薬品の合成中間体と
しての用途が開発され、工業的利用価値が注目を集めて
いる。

Ｄ−シスチン、Ｄ−システインは天然物より得ることは
不可能なため、これらは天然のＬ体をラセミ化させたDL
体もしくは化学合成的手段により得られるDL体を光学分
割し、Ｄ−シスチンまたはＤ−システインを得る以外に
方法はない。

DL−システインの公知の光学分割法としては、Ｎ−アセ
チル−Ｓ−ベンジル−DL−システインのアシラーゼを用
いた不斉加水分解法やＮ−ホルミル−Ｓ−ベンジル−DL
−システインをブルシンを用いて光学分割する方法など
が挙げられるが、これらはいずれも液体アンモニア、金
属ナトリウムや高価なアルカロイドであるブルシンを使
用する点など、工業的に有利な方法とはなり得ないもの
であった。

近年、本発明者らは下記化学構造式（Ｉ）を有するDL−
チアゾリジン−４−カルボン酸を工業的に安価に製造される光学活性１−（α−ナフチ
ル）エチルアミンを用いて光学分割する方法を見い出し
特願昭60-171894号として出願し、チアゾリジン−４−
カルボン酸（以下、TCAと略す）はシスチン及びシステ
インに容易に変換出来るため、DL−システインの有用な
工業的光学分割方となり得ることを明らかにした。

この光学分割で用いるDL-TCAは、DL−システインとホル
ムアルデヒドから容易に合成されるものであるが、DL−
システインの製造においては上記したごとく、ケラチン
原料が多量にかつ安定して供給され、Ｌ−シスチンが安
価に製造される場合、Ｌ−シスチンをラセミ化させて還
元した後DL−システインとするか、またはＬ−シスチン
を還元してＬ−システインとし、これをラセミ化させDL
-システインを得る方法が、化学合成法に比べて工業的
に有利であることは明らかである。

しかしながら、Ｌ−シスチンのラセミ化については高濃
度鉱酸中で長時間煮沸する方法や大過剰の無水酢酸を用
いて行なう方法が知られているが、前者ではラセミ化率
は低く分解物を伴うこと、また後者では工業的に高価な
方法となってしまう点が挙げられ、さらに、Ｌ−システ
インについては−SH基が酸化され易いこと等の化学的に
不安定であるため有効なラセミ化法は見い出されていな
い。

遊離アミノ酸のラセミ化は、一般に酸またはアルカリで
加熱する方法が知られている。しかしこれらの方法での
ラセミ化は緩慢で長時間を要し、かつ分解をともなうた
め有利なものとは言えない。事実、L-TCAを高濃度塩酸
中において長時間加熱を行なってもラセミ化率は低く、
他の分解物も生成する。またアンモニア水等を用いたア
ルカリ条件下では硫化物の析出がみられるなどL-TCAの
分解が優先してしまう。また、多くのアミノ酸はＮ−ア
セチル化した後に酢酸中で過剰の無水酢酸と加熱するこ
とによりラセミ化させることが可能であるが、多量の無
水酢酸を消費するため工業的に価値のある方法とは言い
難いものである。

一方、遊離アミノ酸の特殊なラセミ化法として低級脂肪
酸を用いる方法（日化雑誌、第80巻、第87頁、1959年）
が報告され、数種のアミノ酸についてはラセミ化が進行
するが、特にL-TCAの類似体といえる環状イミノ酸であ
るＬ−プロリンについてはラセミ化は起こらないと明記
されている。

このように、L-TCAの有効なラセミ化法は未だ得られて
いない。

［発明の目的］本発明は、高収率で、かつ工業的規模で製造が可能なＬ
−チアゾリジン−４−カルボン酸（L-TCA）のラセミ化
法を提供することを目的とする。

［発明の経緯］ L-TCAのごとき環状イミノ酸は、上記のごとく、低級脂
肪酸中ではラセミ化は進行しないとされていたが、本発
明者らは、DL-TCAの工業的に有利な製造方法として、Ｌ
−システインを経て合成されるL-TCAのラセミ化に関し
て鋭意検討した結果、従来の予想に反し、L-TCAは酢酸
中において効率良く短時間にラセミ化が進行することを
見い出し、また低級脂肪酸でも蟻酸では効果は非常に低
く、プロピオン酸ではL-TCAの溶解度が低く実用に供し
得ないことなど、ラセミ化が酢酸中でのみ有効であるこ
とを見い出し、簡便かつ工業的規模で生産可能なL-TCA
のラセミ化法を提供し得ることを知見して本発明を完成
するに至った。

［発明の構成］すなわち本発明は、L-TCAを酢酸中で加熱することを特
徴とするラセミ化法にある。

本発明において、ラセミ化に用いる酢酸は、水分含量の
増加とともにラセミ化の効率が低下するため、通常は、
水分含量として０〜５％のものを使用するのが好まし
い。また酢酸の量はL-TCAに対して４〜６倍量が適して
おり、これより少ない場合にはL-TCAの溶解に時間を要
し、ラセミ化がすみやかに進行せず、これより多くの酢
酸を用いても何ら工業的に有利な点は見い出されない。

ラセミ化はL-TCAを酢酸に懸濁させて加熱し、ゆるやか
に煮沸を行なう。L-TCAは徐々に溶解してラセミ化が進
行する。反応時間は、煮沸開始後１〜２時間が適当であ
り、これより長く行なっても収率の低下をもたらし適当
ではない。煮沸終了後、反応液を冷却し、減圧下におい
て酢酸を留去した後、残ったシロップ状反応混合物に、
用いたL-TCAの２〜３倍量のメタノールを加えて攪拌を
行なうと結晶が析出する。これを濾取することによりDL
-TCAが得られる。もしくは反応混合物中にはラセミ化の
際副生するＮ−アセチル−DL-TCAが含まれるため酢酸を
留去した後、塩酸、硫酸等の希鉱酸水を加え、短時間加
熱して脱アセチル化を行なった後反応液を濃縮し、１）
DL-TCAの鉱酸塩として単離するか、または２）アンモニ
ア水、カ性ソーダ等アルカリを用いて中和を行ないDL-T
CAとして単離することにより収率の向上が見られ、良好
な収率でDL-TCA塩酸塩またはDL-TCAが得られる。なおDL
-TCA塩酸塩からは通常の中和操作によりDL-TCAを得るこ
とが出来る。

［実施例］次に、実施例および比較例に基づいて本発明をさらに詳
細に説明する。

実施例１ L-TCA（比旋光度［α］₁₆＝−141.80°（Ｃ＝1.0、H
₂O））200gを氷酢酸800mlに懸濁させて加熱し、２時間
ゆるやかに煮沸を行なった。この反応液を冷却した後減
圧下で酢酸を留去し、残ったシロップ状反応混合物にメ
タノール400mlを加えて攪拌した。析出した結晶を濾取
して乾燥するとDL-TCA 90gを得た。この収率は45％であ
り、比旋光度［α］₁₆＝−1.40°（Ｃ＝1.0、H₂O）であ
った。

実施例２ L-TCA 100gを氷酢酸450mlに懸濁させて加熱し、１時間4
0分ゆるやかに煮沸を行なった。この反応液を実施例１
と同様に酢酸を留去後、3N-HCl 500mlを加えて１時間煮
沸を行なった。この溶液を冷却後、活性炭5gを加えて脱
色濾過し、減圧下で液量250mlまで濃縮を行なった。さ
らに攪拌しながら15℃まで冷却し、析出した結晶を濾取
して乾燥するとDL-TCA塩酸塩94gを得た。この収率は74
％であり、比旋光度［α］₁₆＝−0.75°（Ｃ＝4.0、1N-
NaOH）であった（参考:L-TCA塩酸塩［α］₁₆＝−163.2
°（Ｃ＝4.0、1N-NaOH））。

実施例３ L-TCA 100gを氷酢酸500mlに懸濁し加熱して１時間20分
ゆるやかに煮沸を行なった。実施例１と同様に酢酸を留
去後、3N-HCl 500mlを加えて１時間煮沸を行なった。こ
の反応液を冷却後に活性炭5gを加えて脱色濾過し、減圧
下で塩酸水を留去した。さらに水100mlを加えて濃アン
モニア水で中和し、pHを４とした。この溶液を撹拌しな
がら５℃まで冷却した。析出した結晶を濾取して乾燥す
るとDL-TCA 62gが得られた。この収率は62％であり、比
旋光度［α］₁₆＝−6.40°（Ｃ＝1.0、H₂O）であった。

比較例１ L-TCA 133gを9N-HCl 300mlに溶解させて48時間煮沸を行
なった。この反応液を減圧下で濃縮乾固した後、水300m
lを加えて加温溶解し、活性炭5gを加えて脱色濾過を行
なった。この溶液を濃アンモニア水でpH4に調整し、撹
拌しながら２℃まで冷却し、析出した結晶を濾取した後
乾燥するとDL-TCA 67gが得られた。この収率は50％であ
り、比旋光度［α］₁₆＝−78.90°（Ｃ＝1.0、H₂O）で
あった。

比較例２ L-TCA 100gを蟻酸400mlに溶解させて加熱し、４時間ゆ
るやかに煮沸を行なった。この反応液を冷却した後、減
圧下において蟻酸を留去し、3N-HCl 500mlを加えて１時
間煮沸を行なった。この溶液を減圧下において液量260m
lまで濃縮し、撹拌しながら10℃まで冷却した。析出し
た結晶を濾取して乾燥するとDL-TCA塩酸塩98gが得られ
た。この収率は77％であり、比旋光度［α］₁₆＝−148.
00°（Ｃ＝4.0、1N-NaOH）であった。

［発明の効果］以上説明したように、Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン
酸（L-TCA）を酢酸中で加熱する本発明のラセミ化法に
より、高収率、かつ工業的規模でＬ−チアゾリジン−４
−カルボン酸のラセミ化が可能である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸を酢酸
中で加熱することを特徴とするＬ−チアゾリジン−４−
カルボン酸のラセミ化法。