JPH07116184B2 - ヘテロアリ−ルオキシ−β−カルボリン誘導体、その製法及び該化合物を含有する向精神用薬 - Google Patents

ヘテロアリ−ルオキシ−β−カルボリン誘導体、その製法及び該化合物を含有する向精神用薬

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JPH07116184B2
JPH07116184B2 JP62052243A JP5224387A JPH07116184B2 JP H07116184 B2 JPH07116184 B2 JP H07116184B2 JP 62052243 A JP62052243 A JP 62052243A JP 5224387 A JP5224387 A JP 5224387A JP H07116184 B2 JPH07116184 B2 JP H07116184B2
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規ヘテロアリールオキシ−β−カルボリン誘
導体、その製法及び該化合物を含有する薬剤に関する。
本発明による化合物は重大な薬理学的特性を有する。該
化合物は特に中枢神経系に影響を及ぼし、こうして向精
神用薬として好適である。
発明の構成 本発明によるヘテロアリールオキシ−β−カルボリン誘
導体は一般式Ｉ 〔式中、R1は置換されていてよいヘテロアリール基を表
わし、R2は水素、低級アルキル基又は低級アルコキシア
ルキル基を表わし、ＸはCOOR3基（ここでR3はＨ又は低
級アルキル基を表わす）又はCONR4R5基（ここでR4及びR
5はそれぞれ水素又は低級アルキル基を表わし、この際R
4及びR5は窒素と一緒に５〜６員ヘテロ環を形成しても
よい）又は一般式 （ここでR6は水素、低級アルキル基又はシクロアルキル
基を表わす）のオキサジアゾリル基を表わす〕を有す
る。
置換分OR1はβ−カルボリンの５、６、７又は８位に、
有利に５又は６位にあつてよい。
ヘテロ芳香族R1は例えば５−又は６員環であつて、場合
により単置換又は複数置換されていてよく、この際置換
分はヘテロ芳香族の任意の位置にあつてよい。
６員環ヘテロ芳香族としては有利に窒素含有芳香族、例
えばピリジン、ピリミジン、ピラジン及びピリダジンが
好適である。
５員環ヘテロ芳香族としては酸素、硫黄及び／又は窒素
含有芳香族、例えばフラン、チオルフエン、ピロール、
イミダゾール等が好適である。
ヘテロ芳香族の置換分としては、例えばハロゲン、例え
ば弗素、塩素又は臭素、ニトロ基、アミノ基、ニトリロ
基、低級アルキル基及び低級アルコキシカルボニル基を
挙げることができる。
低級アルキル基としては、炭素原子数C1〜C6の飽和直鎖
又は分枝鎖の基である。例えば、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチ
ル、tert−ブチル、sec−ブチル、ペンチル及びヘキシ
ル基である。Ｃ１〜４−アルキル基が有利である。基R4
及びR5にとつて有利なものはＣ１〜３−アルキル基を挙
げることができる。R4及びR5が窒素原子と一緒になつて
ヘテロ環を形成する場合、これは飽和であり、５〜６員
環であり、他のヘテロ原子、例えば硫黄、窒素又は酸素
を含有していてよく、例えばモルホリン、ピペリジン、
チオモルホリン、ピペラジン、ピロリジン、イミダゾリ
ジン、ピラゾリジン、イソチアゾリジンであつてよい。
シクロアルキル基R6は炭素原子３〜７個を含有していて
よく、この際炭素原子３〜５個を含有する有利な基は例
えばシクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル等である。
椎骨の中枢神経系中の一定の位置が1,4−及び1,5−ベン
ゾジアゼンピンの結合に関して高い特異親和性を有する
ということは公知である〔スクワイヤーズ（Squire
s）、R.F.及びブレストラツプ（Breastrup）、C.著、ネ
イチヤー（Nature）、ロンドン、第266巻、1977年、第7
34頁〕。この位置をベンゾジアゼピン受容体と名付け
た。
本発明による化合物の薬理学的特性に重要な受容体親和
性は放射性標識したフルニトラゼパム（Flunitrazepa
m）をベンゾジアゼピン受容体から排除する能力を調べ
ることにより測定された。
本発明による化合物の排除活性はIC50−及びED50−値と
して与えられる。IC50−値は例えばラツテからの、脳膜
の懸濁液0.55mlの全容量を有する試料中のH3−フルニト
ラゼパム（1.0nM、０℃）の特異結合の50％排除に作用
する濃度である。
排除試験を次のように行なう： 25mM KH2PO4、pH＝7.1中の末処理ラツト前脳の懸濁液
（５〜10mg組織／試料）0.5mlを40〜60分間０℃で3H−
ジアゼパム（比活性14.4Ci/mmol、1.9nM）又は3H−フル
ニトラゼパム（比活性87Ci/mmol、1nM）と共に恒温保持
する。恒温保持後、該懸濁液をガラスフリツテにより濾
過し、残分を２回冷緩衝液で洗浄し、シンチレーシヨン
計数計中で放射能を測定する。
次いで、この実験を繰り返すが、放射性標識ベンゾジア
ゼピンの添加前に排除活性を測定すべき化合物の一定量
又は一定過剰量を添加する。得られた値を基礎としてIC
50値を計算することができる。
ED50値は、生きている脳のベンゾジアゼピン受容体への
フルニトラゼパムの特異的な結合をコントロール値の50
％に減少させる実験物質の投与量である。
生体内試験を次のように実施する： 一群のマウスに実験物質を異なる投与量で、通常腹腔内
注射する。15分後、3H−フルニトラゼパムをマウスに静
脈内投与する。更に、20分後マウスを殺し、その前脳を
除去し、脳膜に特異的に結合したラジオ活性をシンチレ
ーシヨン計算計により測定する。ED50値を投与量／作用
曲線から測定する。
一般式Ｉの新規化合物は重要な薬理特性を有する。特に
この化合物は中枢神経系に作用し、こうして人医学にお
いて向精神用薬として好適である。
本発明による化合物は特に不安解消及び抗痙攣効果を示
す。不安解消作用を調べるためには、化合物をボイジヤ
ー（Boissier）等〔Eur.J.Pharmacol.第４巻、第145〜1
50頁（1968年）〕による方法により４−プレートテスト
で試験した。表中には、腹腔内処理後、罰せられるマウ
スの運動活性を高める最低投与量（MED）を記載する。
一般式Ｉの化合物は特に抑圧、テンカン、睡眠障害及び
痙攣状態に伴なう、及び知覚麻痺の際の筋肉弛緩に伴な
う不安を治療するために特に使用することができる。本
発明による化合物は健忘性に対する特性、もしくは記憶
促進特性を示す。
本発明による化合物は医薬調剤形の成形のために、例え
ば経口及び避経腸適用のための、自体公知のガーレン式
製法に使用することができる。
医薬調剤形の成形のための助剤としては本発明による化
合物に対して不活性であり、経口及び避経腸適用に好適
な生理学的に認容性な有機及び無機担体物質である。
担体物質としては例えば、水、塩溶液、アルコール、ポ
リエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ヒ
マシ油、ゼラチン、乳糖、アミロース、ステアリン酸マ
グネシウム、タルク、珪酸、脂肪酸モノ−及びジグリセ
リド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ヒドロキ
シメチルセルロース及びポリビニルピロリドンを挙げ
る。
医薬調剤形を滅菌し、かつ／又は助剤、例えば滑沢剤、
保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤及び色素を加
える。
避経腸適用のためには、特に注射溶液又は懸濁液、特に
ポリヒドロキシエトキシル化ヒマシ油中の活性化合物の
水溶液が好適である。
経口適用のためにはタルク及び／又は炭化水素担体又は
炭化水素結合剤、例えば乳糖、トウモロコシデンプン又
はジヤガイモデンプンを含有する錠剤、糖衣丸又はカプ
セルが好適である。適用は液状、例えば、場合により甘
味料を添加されている液汁としても行なわれる。
本発明による化合物は生理学的に認容性の担体中の活性
物質0.05〜100mgの投与単位で適用する。
本発明による化合物を0.1〜300mg/日、有利に１〜30mg/
日で適用する。
本発明による化合物の製造を公知法により行なう。
例えば、一般式Ｉの化合物の製造は次のように行なわれ
る： ａ）一般式II 〔式中、R1は一般式Ｉ中に記載したものを表わす〕のイ
ンドールと一般式III 〔式中、ＸはCOOR3基（ここでR3基は低級アルキル基又
は式 （ここでR6は前記のものを表わす）のオキサジアゾリル
基を表わす〕のアザブタジエンとを酸の存在下に反応さ
せるか、又は ｂ）一般式IV 〔式中、Ｘ及びR2は前記のものを表わす〕のβ−カルボ
リン誘導体のハロゲンR1〔ここでR1は前記のものを表わ
す〕でエーテル化するか、又は ｃ）式Ｖ 〔式中、R1及びR2は前記のものを表わす〕の化合物を式 (R6CO)2O 〔式中、R6は前記のものを表わす〕の化合物と反応させ
て、Ｘが式 〔式中、R6は前記のものを表わす〕の意味を表わす一般
式Ｉの化合物とし、場合により引き続き、方法ａ）、
ｂ）又はｃ）により製造した化合物を α）R1がO2N−ヘテロアリール基を表わす場合には、こ
れを還元してH2N−ヘテロアリール化合物とし、所望で
あれば更にＮ≡Ｃ−ヘテロアリール化合物に変換し、か
つ β）R1がハロゲンヘテロアリール基を表わす場合には、
これを脱ハロゲン化し、かつ γ）ＸがCOOR3基（ここでR3は低級アルキル基を表わ
す）を表わす場合には、これをエステル交換又は鹸化
し、このようにして得られたR3が水素を表わす化合物を
所望の場合アミド化し、ＸがCONR4R5（ここでR4及びR5
は前記のものを表わす）を表わす化合物とするか、又は
式 R6−CNH2（＝NOH） （ここでR6は前記のものを表わす）のアミドオキシムと
反応させて、Ｘが式 （ここでR6は前記のものを表わす）を表わす化合物とす
る。
方法ａ）により、酸の存在下に一般式IIのインドール誘
導体とアザジエンとの反応を50〜200℃の温度で行な
う。この反応を例えば、インドール誘導体及び一般式II
Iのアザブタジエンを脂肪族カルボン酸、例えば蟻酸、
酢酸、プロピオン酸又はトリフルオル酢酸中、又は無機
媒体、例えば燐酸、ポリホスホル酸等中で加熱すること
によつて実施する。不活性有機溶剤、例えばトルエン、
酢酸エチル、ジオキサン、ジメトキシエタン、アセトニ
トリル、ジクロルメタン等を添加してもよい。
反応は触媒量の鉱酸、例えば硫酸、塩酸、ペルクロル酸
等の存在で、前記の不活性溶剤中で実施することもで
き、一般に２〜10時間後に終了する。
一般式IVのβ−カルボリン誘導体の方法ｂ）によるエー
テル化は例えば、極性溶剤、例えばジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル又はエタノ
ール中の反応性ヘテロアリール化合物を塩基の存在下に
溶剤の沸点までの温度で反応させることにより行なわれ
る。反応性ヘテロアリール化合物としては特にハロゲン
化物、例えば塩化物、臭化物又は沃化物並びにメシレー
ト又はトシレートが好適である。
塩基としてはアルカリ化合物、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム
等を挙げることができ、場合により相間移動触媒、例え
ばクラウンエーテル又はアリクオート（Aliquat）336の
存在下でもよい。
有利に不活性ガス雰囲気下、例えば窒素又はアルゴン下
に作業する。
ニトロ基のアミノ基への還元は例えば極性溶剤中室温で
H2圧又は常圧下に接触的に行なうことができる。
有利に触媒としては担体例えば炭素上のパラジウム又は
微細白金粉を使用する。
還元のために好適な極性溶剤としては、例えばアルコー
ル又はエーテル、例えばメタノール、エタノール、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン又はこれらの混合物
等である。
シアノ基の導入は例えばザンド・マイヤー（Sand-meye
r）反応により、アミノ化合物と亜硝酸塩とから中間的
に生じるジアゾニウム塩とアルカリシアニドとをCu−Ｉ
−シアニドの存在下に反応させて行なう。
接触脱ハロゲン化は例えば炭素上のパラジウム（10％）
で有機塩基、例えばトリエチルアミンの添加下にアルコ
ール中で実施する。
エステル交換を回避するために、有利にエステル成分の
アルコールを溶剤として使用する。
エステル交換が所望であれば、例えば相応するアルコー
ル又はアルカリアルコレートと反応させることができ、
場合によりチタンテトライソプロピレートを触媒として
無水アルコールに添加する。通常60〜120℃の温度でエ
ステル交換を実施し、約２〜６時間後に終了する。
tert−ブチルエステル基の導入は例えばカルボン酸とte
rt−ブトキシ−ビス−ジメチル−アミノメタンとの反応
により行なう。一般に反応をアルゴン又は窒素のような
不活性ガス雰囲気下及び高めた温度で湿気の遮断下に実
施する。
エステル基の鹸化を酸性又はアルカリ性で行なうことが
できる；有利には、エステルを希水酸化アルカリ、例え
ば水酸化カリウム又は水酸化ナトリウム水溶液と共に、
極性溶剤、例えばメタノール、エタノール又はエチレン
グリコール中で、反応混合物の還流温度まで温度を加熱
することにより、アルカリ性で鹸化する。
カルボン酸アミドは、カルボン酸及びカルボニルジイミ
ダゾール又はチオニルジイミダゾールから中間的に製造
される、相応するイミダゾリドからのアミンと反応させ
ることにより得られる。反応を双極性中性溶剤、例えば
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等中で実
施する。
1,2,4−オキサジアゾール−５−イル基の導入のために
はβ−カルボリンカルボン酸を例えば一般式： R2−Ｃ（＝NOH）NH2 のアミドオキシムと、100℃を越えて沸騰し、かつ反応
成分に対して不活性である、不活性溶剤中で、反応混合
物の還流温度で縮合させる。縮合反応に好適な溶剤は例
えばトルオール及びジメチルホルムアミドである。有利
に遊離のβ−カルボリン−３−カルボン酸を縮合反応の
前に好適な方法で活性化する。このために、この遊離の
酸を混合無水物、活性エステル又は塩化物に変換するの
がよい。
イミダゾール／塩化チオニルと共に、又はカルボニルジ
イミダゾールと共に中性溶剤、例えばジオキサン、テト
ラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はＮ−メチル
ピロリドン中で、０〜50℃、有利に室温でイミダゾリド
に活性化することも良好な方法である。
1,2,4−オキサジアゾール−３−イル−β−カルボリン
誘導体の製造は例えばβ−カルボリン−３−カルボン酸
から、常法で製造した酸アミドをトリエチルアミンの存
在下に例えばトリフエニルホスフイン／臭素からなる試
薬のような水脱離剤で相応するニトリルにする。引き続
き、これをヒドロキシルアミンと共に所望のβ−カルボ
リン−３−カルボキシアミドオキシムに変換する。この
ように得られたβ−カルボリン−３−カルボキサミドオ
キシムを室温で酸無水物(R6CO)2Oと混合し、引き続き沸
騰温度まで加温する。この反応は約７時間後終了し、常
法でこれを処理する。
出発物質の製造は公知であるか、又は公知法に従つて行
なう。
実施例 次に実施例につき本発明を詳細に説明する。
例１ ５−（２−ピラジニルオキシ）−β−カルボリン−３−
カルボン酸エチルエステル 氷冷下に氷酢酸2ml及びトリフルオル酢酸0.3mlの混合物
を1,4−ビス−（ジメチルアミノ）−２−アザブタジエ
ン−３−カルボン酸エチルエステル260mgと混合し、10
分間撹拌する。その後４−（２−ピラジニルオキシ）−
インドール211mgを添加し、該混合物を24時間室温で窒
素雰囲気下に撹拌し、引き続き２時間還流下に加熱する
（浴温150〜160℃）。冷却後K2CO3溶液中に注ぎ、結晶
を吸引濾過し、水で後洗浄し、エタノールから再結晶す
る。融点264〜266℃（エタノール）の標題化合物190mg
（理論値の56％）が得られる。
出発物質は次のようにして得られる： DMSO 60ml中の４−ヒドロキシインドール2.66gの溶液を
水酸化カリウム（粉末）1.4gと混合し、N2−雰囲気下に
室温で１時間撹拌した。２−クロルピラジン2.5gの添加
後、100℃に２時間加熱し、冷却し、水中に注ぎ、かつ
酢酸エチルで抽出する。有機相の残分をシリカゲル上で
精製する。融点192〜193℃の４−（２−ピラジニルオキ
シ）−インドール2.95g（70％）が得られる。
例２ ５−（５−ニトロ−２−ピリジルオキシ）−β−カルボ
リン−３−カルボン酸エチルエステル ４−（５−ニトロ−２−ピリジルオキシ）−インドール
から、例１と同様にして、融点298〜300℃の標題化合物
が得られる。
出発物質は４−ヒドロキシインドール及び２−クロル−
５−ニトロピリジンから例１と同様にして得られる。融
点169〜170℃。
例３ ５−（２−ピリミジニルオキシ）−β−カルボリン−３
−カルボン酸エチルエステル 融点273〜275℃、４−（２−ピリミジニルオキシ）−イ
ンドールから例１と同様にして得られた。
出発物質を４−ヒドロキシインドール及び２−クロルピ
リミジンから例１と同様にして製造する。融点233〜234
℃（ジイソプロピルエーテル）。
例４ ３−（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イ
ル）−５−（２−ピラジニルオキシ）−β−カルボリン 氷冷下に氷酢4ml及びトリフルオル酢酸0.5mlからなる混
合物と1,4−ビス−（ジメチルアミノ）−３−（３−エ
チル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イル）−２−ア
ザブタジエン340mgとを混合し、10分間撹拌する。その
後、４−（２−ピラジニルオキシ）−インドール211mg
を添加し、該混合物を先ず24時間室温で、次いで100℃
で２時間、かつ還流下に６時間保持する。K2CO3溶液で
の処理の後、生成物をシリカゲルを介してクロマトグラ
フイーにかける。融点278〜280℃（エタノール）の標題
化合物92mg（25％）が得られる。
アザジエンは次のようにして得られる： Ａ）３−エチル−５−（フタルイミドメチル）−1,2,4
−オキサジアゾール THF（無水）500ml中のフタルイミド酢酸65.7gの溶液にT
HF250ml中のカルボニルジイミダゾール26.0gの懸濁液を
40℃で添加する。約１時間後には、全くガス発生を認め
ることができない。今や、THF50ml中のプロピオンアミ
ドオキシム28.2gの溶液を添加し、室温で24時間撹拌す
る。沈殿物の濾別後、濾液を真空中で濃縮し、無水キシ
レン500mlを添加した後、水分離器をつけて還流下に加
熱する。まだ熱い溶液を油状残分から分離し、真空中で
濃縮する。エタノールからの結晶化の後、融点106〜107
℃のオキサジアゾール31.5g（カルボニルジイミダゾー
ルに対して76.5％）が得られる。
Ｂ）５−アミノメチル−３−エチル−1,2,4−オキサジ
アゾール メタノール250ml中のフタルイミド32.2gの懸濁液を室温
でヒドラジン4.5g（140ミリモル）と混合し、この際物
質は迅速に溶ける。反応混合物を３時間還流下に煮沸
し、次いで生じた沈殿を吸引濾過し、メタノールで後洗
浄し、濾液を濃縮する。残分をジエチルエーテルで懸濁
し、新たに濾過し、濃縮し、かつ油分を球管で蒸留す
る、沸点90〜100℃/0.03mmHg。収率は14.87g（理論値の
91.6％）；▲ｎ20 D▼ 14.691 Ｃ）５−アミノメチル−３−エチル−1,2,4−オキサジ
アゾール11.5gとジメチルホルムアミドジメチルアセタ
ール24mlを80℃に７時間加熱する；この際相応するメタ
ノール10mlを留去する。更に、DMF−アセタール12mlを
添加した後、混合物を３時間還流下に煮沸し、次いで分
留する。155〜160℃/0.03mmHgで留出するフラクシヨン
1,4−ビス−（ジメチルアミノ）−３−（３−エチル−
1,2,4−オキサジアゾール−５−イル）−２−アザ−1,3
−ブタジエンは収率；理論値の72％（▲ｎ20 D▼ 1.590
8）で得られる。
例５ ５−（５−クロル−２−ピリジルオキシ）−３−（３−
エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イル）−β−
カルボリン ４−（５−クロル−２−ピリジルオキシ）−インドー
ル、から例４と同様にして得られた。
融点:259〜260℃（エタノール）。
例６ ５−（２−ピリミジニルオキシ）−３−（３−エチル−
1,2,4−オキサジアゾール−５−イル）−β−カルボリ
ン ４−（２−ピリミジニルオキシ）−インドールから例４
と同様にして、融点254〜256℃（エタノール）の標題化
合物が得られる。
例７ ５−（５−ニトロ−２−ピリジルオキシ）−３−（３−
エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イル）−β−
カルボリン ４−（５−ニトロ−２−ピリジルオキシ）−インドール
から例４と同様にして得られる。
例８ ４−メトキシメチル−５−（２−ピラジニルオキシ）−
β−カルボリン−３−カルボン酸−エチルエステル 無水ジメチルスルホキシド3ml中の５−ヒドロキシ−４
−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸−
エチルエステル300mgの溶液をK2CO3155mgと混合し、窒
素雰囲気下に30分間室温で撹拌する。２−クロルピラジ
ン0.2mlの添加後、混合物を６時間95℃で撹拌し、次い
で1N酢酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。シリカゲル
上で精製した後、融点130〜131℃（ジエチルエーテル）
の標題化合物242mg（64％）が得られる。
出発物質を５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステルの接触
水添（Pd/C/H2、エタノール中）により得る。
例９ ４−メトキシメチル−５−（２−ピリミジニルオキシ）
−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル 例８と同様にして、アセトニトリル中の２−クロルピリ
ミジンから融点96〜98℃（エタノール）の標題化合物が
得られる。
例10 ５−（５−クロル−２−ピリジルオキシ）−４−メトキ
シメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエス
テル 例８と同様にして、ジメチルホルムアミド中の２−ブロ
ム−５−クロルピリジンから、融点156〜158℃（ジイソ
プロピルエーテル）の標題化合物が得られる。
例11 ５−（５−クロル−２−ピリジルオキシ）−４−メチル
−β−カルボリン−３−カルボン酸−エチルエステル ジメチルホルムアミド中の５−ヒドロキシ−４−メチル
−β−カルボリン−２−カルボン酸エチルエステルと２
−ブロム−５−クロルピリジンとから例８と同様にして
融点194〜196℃（エタノール）の標題化合物が得られ
る。
例12 ６−（５−ニトロ−２−ピリジルオキシ）−β−カルボ
リン−３−カルボン酸−メチルエステル ６−ヒドロキシ−β−カルボリン−３−カルボン酸−メ
チルエステルと２−クロル−５−ニトロピリジンから例
８と同様にして、融点150〜155℃の標題化合物が得られ
る。
例13 ４−メトキシメチル−６−（２−ピリミジニルオキシ）
−β−カルボリン−３−カルボン酸−エチルエステル ６−ヒドロキシ−４−メトキシメチル−β−カルボリン
−３−カルボン酸エチルエステルと２−クロルピリミジ
ンとから例８と同様にして、融点128〜129℃の標題化合
物が得られる。
例14 ６−（５−ブロム−２−ピリジルオキシ９−４−メトキ
シメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエス
テル ６−ヒドロキシ−４−メトキシメチル−β−カルボリン
−３−カルボン酸エチルエステルと2,5−ジブロムピリ
ジンとから例８と同様にして、融点210〜212℃の標題化
合物が得られる。
例15 ５−（２−ピリミジニルオキシ）−β−カルボリン−３
−カルボン酸−イソプロピルエステル 無水２−プロパノール20ml中の５−（２−ピリミジニル
オキシ）−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエス
テル185mgの懸濁液をチタンイソプロピレート0.16mlと
混合し、90分間アルゴン雰囲気下に煮沸させる。濃縮
し、シリカゲル上で精製した後、融点298〜300℃（イソ
プロパノール）のイソプロピルエステル124mg（64％）
が得られる。
例16 ５−（５−クロル−２−ピリジルオキシ）−４−メトキ
シメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピ
ルエステル 相応するエチルエステルから例15と同様にして、融点19
0〜191℃（イソプロパノール）の標題化合物が得られ
る。
例17 ５−（５−クロル−２−ピリジルオキシ）−４−メチル
−β−カルボリン−３−カルボン酸−イソプロピルエス
テル 例15と同様にして相応するエチルエステルから、融点24
3〜245℃（イソプロパノール）の標題化合物が得られ
る。
例18 ６−（５−ブロム−２−ピリジルオキシ）−４−メトキ
シメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸−イソプロ
ピルエステル 相応するエチルエステルから例15と同様にして、融点21
0〜212℃の標題化合物が得られる。
例19 ４−メトキシメチル−６−（２−ピリミジニルオキシ）
−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステ
ル 相応するエチルエステルから例15と同様にして、融点16
6〜169℃の標題化合物が得られる。
例20 ５−（２−ピラジニルオキシ）−４−メトキシメチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸 1N水酸化ナトリウム溶液2.5ml中の４−メトキシメチル
−５−（２−ピラジニルオキシ）−β−カルボリン−３
−カルボン酸エチルエステル325mgの懸濁液を110℃に30
分間加熱する。冷却後、2N HClでpH3とし、結晶を吸引
濾過し、後洗浄する。融点236〜237℃の標題化合物265m
g（88％）が得られる。
同様にして次の化合物が得られる： ４−メトキシメチル−５−（２−ピリミジニルオキシ）
−β−カルボリン−３−カルボン酸、融点237〜239℃、 ５−（５−クロル−２−ピリジルオキシ）−４−メトキ
シメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸、融点226
〜227℃。
例21 ３−（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イ
ル）−４−メトキシメチル−５−（２−ピラジニルオキ
シ）−β−カルボリン ジメチルホルムアミド15ml中の４−メトキシメチル−５
−（２−ピラジニルオキシ）−β−カルボリン−３−カ
ルボン酸245mgの溶液をN,N′−カルボニル−ジイミダゾ
ール140mgと混合し、50℃で時間撹拌する。次いで、プ
ロピオアミドキシム310mgを加え、該混合物を８時間室
温で、引き続き100℃で２時間撹拌する。真空中で濃縮
した後、残分をキシレン20mlと混合し、還流下に３時間
煮沸する。濾過したキシレン相を濃縮し、残分をシリカ
ゲルを介して精製する。融点192〜193℃（エタノール）
の標題化合物170mg（60％）が得られる。
同様にして次の化合物が得られる： ３−（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イ
ル）−４−メトキシメチル−５−（２−ピリミジニルオ
キシ）−β−カルボリン、融点175〜176℃（エタノー
ル）。
５−（５−クロル−２−ピリジニオキシ）−４−メトキ
シメチル−３−（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾー
ル−５−イル）−β−カルボリン、融点144〜146℃（ジ
イソプロピルエーテル）。
例22 ５−（５−クロル−２−ピリジルオキシ）−４−メトキ
シメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸−イソプロ
ピルアミド ３−カルボン酸−イミダゾリドとイソプロピルアミンと
から。
例23 ４−メトキシメチル−５−（２−ピリジルオキシ）−β
−カルボリン−３−カルボン酸−イソプロピルエステル ２−プロパノール15ml中の５−（５−クロル−２−ピリ
ジルオキシ）−４−メトキシメチル−β−カルボリン−
３−カルボン酸−イソプロピルエステル124mgの懸濁液
をトリエチルアミン50mg及びPd-C（10％）120mgと混合
し、室温及び常圧で水素添加する。水素の計算量を取り
込んだ後で、濾過し、濾液を濃縮し、残分を２−プロパ
ノールから再結晶させる。融点188〜189℃の標題化合物
96mg（84％）が得られる。
例24 ６−（５−アミノ−２−ピリジルオキシ）−β−カルボ
リン−３−カルボン酸メチルエステル メタノール100ml中の６−（５−ニトロ−２−ピリジル
オキシ）−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエス
テル3.65g及びPd/C（10％）0.5gの懸濁液を室温常圧で
水素添加する。計算量の水素を取り込んだ後、濾過し
て、濃縮する。残分をメタノール／ジエチルエーテルか
ら結晶化させる。標題化合物2.84g（85％）が得られ
る。
例25 ６−（５−シアノ−２−ピリジルオキシ）−β−カルボ
リン−３−カルボン酸−メチルエステル 水10ml及び塩酸（37％）2.5ml中のアミノ誘導体（例2
4）1.7gの懸濁液を−５℃で水1.5ml中のNaNO2 0.4gの溶
液と混合し、引き続き、更に０〜５℃で１時間撹拌す
る。炭酸ナトリウムの添加により、該溶液をpH5.5〜６
に調節し、あらかじめ約60℃に加熱した、水10ml中のシ
アン化銅（Ｉ）0.5g及びシアン化カリウム1.6gからなる
混合物中に注ぐ。反応の終了後、冷却した溶液をジクロ
メタンで抽出し、有機相を水で洗浄し、濃縮する。残分
をシリカゲルを介して精製する。標題化合物1.12g（65
％）が得られる。
例26 ４−（メトキシメチル−５−（５−ニトロ−２−チアゾ
リルオキシ）−β−カルボリン−３−カルボン酸エチル
エステル 例８と同様にして２−ブロム−５−ニトロチアゾールか
ら得られる。
例27 ５−（５−エトキシカルボニル−２−フリルオキシ）−
４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸
エチルエステル ５−ブロム−フラン−２−カルボン酸エチルエステルか
ら例８と同様にして得られる。
例28 ５−（５−ホルミル−２−チオエニルオキシ）−４−メ
トキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチル
エステル ５−ブロム−チオフエン−２−カルブアルデヒドから例
８と同様にして得られる。
例29 ４−メトキシメチル−５−（５−ニトロ−２−チアゾリ
ルオキシ）−β−カルボリン−３−カルボン酸−イソプ
ロピルエステル ５−ヒドロキシ−４−メトキシメチル−β−カルボリン
−３−カルボン酸−エチルエステルと２−ブロム−５−
ニトロ−チアゾールとから、例８と同様にして製造し、
引き続き例15と同様にエステル交換を行なう。融点190
〜192℃（イソプロパノール）。
例30 ５−（５−エトキシカルボニル−２−フリルオキシ）−
４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸
−イソプロピルエステル ５−ブロム−フラン−２−カルボン酸エチルエステルか
ら例29と同様にして、融点191〜192℃（イソプロパノー
ル）の標題化合物が得られる。
例31 ４−メトキシメチル−５−（２−チアゾリルオキシ）−
β−カルボリン−３−カルボン酸−イソプロピルエステ
ル ２−ブロム−チアゾールから例29と同様にして融点123
〜125℃（酢酸エチル）の標題化合物が得られる。
例32 ６−（５−ブロム−２−ピリジルオキシ）−４−メトキ
シメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸−tert−ブ
チルエステル 相応する酸をtert−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）
−メタンと共に加熱することにより、融点173〜175℃の
標題化合物が得られる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 471/04 １０３ Ａ (72)発明者 ラルフ・シユミーヒエン ドイツ連邦共和国ベルリン42・バイエルン リング 27 (72)発明者 デイーター・ザイデルマン ドイツ連邦共和国ベルリン41・シユテイー ルシユトラーセ 14 (72)発明者 デヴイツド・ノーマン・ステーブンス ドイツ連邦共和国ベルリン31・ヒルデガル トシユトラーセ 16アー (72)発明者 モーゲンス・エンゲルストフト デンマーク国フエルレーゼ・モーゼガル ト・パーク 121 (72)発明者 ジヨン・ボンド・ハンセン デンマーク国リユングビイ・ハウレトフテ ン 10

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式Ｉ 〔式中、R1は置換されていてよいヘテロアリール基を表
    わし、R2は水素、低級アルキル基又は低級アルコキシア
    ルキル基を表わし、ＸはCOOR3基（ここでR3はＨ又は低
    級アルキル基を表わす）又はCONR4R5基（ここでR4及びR
    5はそれぞれ水素又は低級アルキル基を表わし、この際R
    4及びR5は窒素と一緒に５〜６員ヘテロ環を形成しても
    よい）又は一般式 （ここでR6は水素、低級アルキル基又はシクロアルキル
    基を表わす）のオキサジアゾリル基を表わす〕のヘテロ
    アリールオキシ−β−カルボリン誘導体。
  2. 【請求項２】５−（２−ピラジニルオキシ）−β−カル
    ボリン−３−カルボン酸エチルエステル ５−（５−ニトロ−２−ピリジルオキシ）−β−カルボ
    リン−３−カルボン酸エチルエステル ５−（２−ピリミジニルオキシ）−β−カルボリン−３
    −カルボン酸エチルエステル ３−（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イ
    ル）−５−（２−ピラジニルオキシ）−β−カルボリン ５−（５−クロル−２−ピリジルオキシ）−３−（３−
    エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イル）−β−
    カルボリン ５−（２−ピリミジニルオキシ）−３−（３−エチル−
    1,2,4−オキサジアゾール−５−イル）−β−カルボリ
    ン ５−）５−ニトロ−２−ピリジルオキシ）−３−（３−
    エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イル）−β−
    カルボリン ４−メトキシメチル−５−（２−ピリジニルオキシ）−
    β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル ４−メトキシメチル−５−（２−ピリミジニルオキシ）
    −β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル ５−（５−クロル−２−ピリジルオキシ）−４−メトキ
    シメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエス
    テル ５−（５−クロル−２−ピリジルオキシ）−４−メチル
    −β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル ６−（５−ニトロ−２−ピリジルオキシ）−β−カルボ
    リン−３−カルボン酸メチルエステル ４−メトキシメチル−６−（２−ピリミジニルオキシ）
    −β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル ６−（５−ブロム−２−ピリジルオキシ）−４−メトキ
    シメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエス
    テル ５−（２−ピリミジニルオキシ）−β−カルボリン−３
    −カルボン酸イソプロピルエステル ５−（５−クロル−２−ピリジルオキシ）−４−メトキ
    シメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピ
    ルエステル ５−（５−クロル−２−ピリジルオキシ）−４−メチル
    −β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステ
    ル ６−（５−ブロム−２−ピリジルオキシ）−４−メトキ
    シメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピ
    ルエステル ４−メトキシメチル−６−（２−ピリミジニルオキシ）
    −β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステ
    ル ５−（２−ピラジニルオキシ）−４−メトキシメチル−
    β−カルボリン−３−カルボン酸 ４−メトキシメチル−５−（２−ピリミジニルオキシ）
    −β−カルボリン−３−カルボン酸 ５−（５−クロル−２−ピリジルオキシ−４−メトキシ
    メチル−β−カルボリン−３−カルボン酸 ３−（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イ
    ル）−４−メトキシメチル−５−（２−ピラジニルオキ
    シ−β−カルボリン ３−（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イ
    ル）−４−メトキシメチル−５−（ピリミジニルオキ
    シ）−β−カルボリン ５−（５−クロル−２−ピリジルオキシ）−４−メトキ
    シメチル−３−（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾー
    ル−５−イル）−β−カルボリン ５−（５−クロル−２−ピリジルオキシ）−４−メトキ
    シメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピ
    ルアミド ４−メトキシメチル−５−（２−ピリジルオキシ）−β
    −カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステル ６−（５−アミノ−２−ピリジルオキシ）−β−カルボ
    リン−３−カルボン酸メチルエステル ６−（５−シアノ−２−ピリジルオキシ）−β−カルボ
    リン−３−カルボン酸メチルエステル ４−メトキシメチル−５−（５−ニトロ−２−チアゾリ
    ルオキシ）−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエ
    ステル ５−（５−エトキシカルボニル−２−フリルオキシ）−
    ４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸
    エチルエステル 又は ５−（５−ホルミル−２−チエニルオキシ）−４−メト
    キシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエ
    ステル である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】一般式Ｉ′ 〔式中、R1は置換されていてよいヘテロアリール基を表
    わし、R2は水素を表わし、ＸはCOOR3基（ここでR3はＨ
    又は低級アルキル基を表わす）又はCONR4R5基（ここでR
    4及びR5はそれぞれ水素又は低級アルキル基を表わし、
    この際R4及びR5は窒素と一緒に５〜６員ヘテロ環を形成
    してもよい）又は一般式 （ここでR6は水素、低級アルキル基又はシクロアルキル
    基を表わす）のオキサジアゾリル基を表わす〕のヘテロ
    アリールオキシ−β−カルボリン誘導体を製造するため
    に、一般式II 〔式中、R1は前記のものを表わす〕のインドールと一般
    式III 〔式中、ＸはCOOR3基（R3は低級アルキル基を表わす）
    を表わすか、又は式 （ここでR6は前記のものを表わす）のオキサジアゾリル
    基を表わす〕のアザブタジエンとを酸の存在下に反応さ
    せ、得られた化合物を場合により引き続き、 α）R1がO2N−ヘテロアリール基を表わす場合には、こ
    れを還元してH2N−ヘテロアリール化合物とし、所望で
    あれば更にＮ≡Ｃ−ヘテロアリール化合物に変換し、か
    つ β）R1がハロゲンヘテロアリール基を表わす場合には、
    これを脱ハロゲン化し、かつ γ）ＸがCOOR3基（ここでR3は低級アルキル基を表わ
    す）を表わす場合には、これをエステル交換又は鹸化
    し、このようにして得られたR3が水素を表わす化合物
    を、所望の場合アミド化し、ＸがCONR4R5（ここでR4及
    びR5は前記のものを表わす）を表わす化合物とするか、
    又は式 R6−CNH2（＝NOH） （ここでR6は前記のものを表わす）のアミドオキシムと
    反応させてＸが式 （ここでR6は前記のものを表わす）を表わす化合物とす
    ることを特徴とするヘテロアリールオキシ−β−カルボ
    ン酸誘導体の製法。
  4. 【請求項４】一般式Ｉ 〔式中、R1は置換されていてよいヘテロアリール基を表
    わし、R2は水素、低級アルキル基又は低級アルコキシア
    ルキル基を表わし、ＸはCOOR3基（ここでR3はＨ又は低
    級アルキル基を表わす）又はCONR4R5基（ここでR4及びR
    5はそれぞれ水素又は低級アルキル基を表わし、この際R
    4及びR5は窒素と一緒に５〜６員ヘテロ環を形成しても
    よい）又は一般式 （ここでR6は水素、低級アルキル基又はシクロアルキル
    基を表わす）のオキサジアゾリル基を表わす〕のヘテロ
    アリールオキシ−β−カルボリン誘導体を製造するため
    に、一般式IV 〔式中、Ｘ及びR2は前記のものを表わす〕のβ−カルボ
    リン誘導体をハロゲンR1〔ここでR1は前記のものを表わ
    す〕でエーテル化し、得られた化合物を場合により引き
    続き、 α）R1がO2N−ヘテロアリール基を表わす場合には、こ
    れを還元してH2N−ヘテロアリール化合物とし、所望で
    あれば更にＮ≡Ｃ−ヘテロアリール化合物に変換し、か
    つ β）R1がハロゲンヘテロアリール基を表わす場合には、
    これを脱ハロゲン化し、かつ γ）ＸがCOOR3基（ここでR3は低級アルキル基を表わ
    す）を表わす場合には、これをエステル交換又は鹸化
    し、このようにして得られたR3が水素を表わす化合物を
    所望の場合アミド化し、ＸがCONR4R5（ここでR4及びR5
    は前記のものを表わす）を表わす化合物とするか、又は
    式 R6−CNH2（＝NOH） （ここでR6は前記のものを表わす）のアミドオキシムと
    反応させて、Ｘが式 （ここでR6は前記のものを表わす）を表わす化合物とす
    ることを特徴とするヘテロアリールオキシ−β−カルボ
    ン酸誘導体の製法。
  5. 【請求項５】一般式Ｉ″ 〔式中、R1は置換されていてよいヘテロアリール基を表
    わし、R2は水素、低級アルキル基又は低級アルコキシア
    ルキル基を表わし、Ｘは一般式 （ここでR6は水素、低級アルキル基又はシクロアルキル
    基を表わす）のオキサジアゾリル基を表わす〕のヘテロ
    アリールオキシ−β−カルボリン誘導体を製造するため
    に、一般式Ｖ 〔式中、R1及びR2は前記のものを表わす〕の化合物を式 (R6CO)2O 〔式中、R6は前記のものを表わす〕の化合物と反応さ
    せ、得られた化合物を場合により引き続き、 α）R1がO2N−ヘテロアリール基を表わす場合には、こ
    れを還元してH2N−ヘテロアリール化合物とし、所望で
    あれば更にＮ≡Ｃ−ヘテロアリール化合物に変換し、か
    つ β）R1がハロゲンヘテロアリール基を表わす場合には、
    これを脱ハロゲン化することを特徴とするヘテロアリー
    ルオキシ−β−カルボン酸誘導体の製法。
  6. 【請求項６】一般式Ｉ 〔式中、R1は置換されていてよいヘテロアリール基を表
    わし、R2は水素、低級アルキル基又は低級アルコキシア
    ルキル基を表わし、ＸはCOOR3基（ここでR3はＨ又は低
    級アルキル基を表わす）又はCONR4R5基（ここでR4及びR
    5はそれぞれ水素又は低級アルキル基を表わし、この際R
    4及びR5は窒素と一緒に５〜６員ヘテロ環を形成しても
    よい）又は一般式 （ここでR6は水素、低級アルキル基又はシクロアルキル
    基を表わす）のオキサジアゾリル基を表わす〕のヘテロ
    アリールオキシ−β−カルボリン誘導体を含有する向精
    神用薬。
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