JPH07118207A - ビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３，７−ジオン誘導体およびその製造方法 - Google Patents

ビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３，７−ジオン誘導体およびその製造方法

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JPH07118207A
JPH07118207A JP5297197A JP29719793A JPH07118207A JP H07118207 A JPH07118207 A JP H07118207A JP 5297197 A JP5297197 A JP 5297197A JP 29719793 A JP29719793 A JP 29719793A JP H07118207 A JPH07118207 A JP H07118207A
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JP
Japan
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formula
octane
dione
derivative
lower alkyl
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JP5297197A
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English (en)
Inventor
Manabu Noide
學 野出
Takehisa Inoue
武久 井上
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Fuji Yakuhin Kogyo KK
Original Assignee
Fuji Yakuhin Kogyo KK
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】一般式Ｉ （Ｒ１は水素原子又は−ＣＯ２Ｒ２を示し、Ｒ２は低級
アルキル基を示す）のビシクロ〔３．３．０〕オクタン
−３，７−ジオン誘導体。） 【効果】生理活性物質として有用なカルバサイクリンの
合成中間体としての新規物質、ビシクロ〔３．３．０〕
オクタン−３，７−ジオン誘導体が提供される。本新規
化合物のうち光学活性化合物は、光学純度が高く、その
ためカルバサイクリン類の製造用中間体として高く評価
される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はカルバサイクリン系化合
物の有用な製造中間体ビシクロ〔３．３．０〕オクタン
−３，７−ジオン誘導体ならびにその製造方法に関する
ものである。カルバサイクリンとはプロスタサイクリン
（ＰＧＩ）系誘導体の安定型の化合物であり、血小板凝
集抑制作用、血管拡張作用、血圧降下作用、胃酸分泌抑
制など種々の薬理作用を有するため、医薬品としての用
途が期待されている化合物である。
【０００２】
【発明の背景】従来、光学活性カルバサイクリン類の製
造法としては下記（１）および（２）の製法が知られて
いる。 （１） 光学活性コーリーラクトン（下記式〔Ａ〕）の
化合物から（下記式〔Ｂ〕）の化合物を経由して製造す
る方法
【化１４】 （式中、Ｒ′は水素原子、テトラヒドロピラニル基であ
り、Ｒ″は水素原子又はｔ−ブチルジメチルシリル基で
ある。）
【０００３】〔参考文献〕 特許公報 平４−７６９８３ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２４，３５２７
（１９８３） Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２５，１０６７
（１９８４）
【０００４】（２） 下記式〔Ｃ〕の化合物から光学活
性中間体（下記式〔Ｄ〕）を経由して製造する方法
【化１５】
【０００５】〔参考文献〕 Ｊ．Ｃｈｅｍ，Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１０
６７（１９７８） Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ４３
３（１９７９） Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ． ３３ ２６８８
（１９８５）
【０００６】（３） シクロペンタジエンから光学活性
中間体（下記式〔Ｅ〕）を経由して製造する方法 などが知られている。
【化１６】 〔参考文献〕 Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４４ ２８８０ （１９７９）
【０００７】上述の従来方法においては光学活性体を製
造するための工程数が多く、また操作も煩雑であり、更
に加えて煩雑な光学分割手段を必要とするという問題点
が存在した。
【０００８】
【発明の開示】本発明者らは、従来技術における不利点
を解消する新たな方法につき探求した結果、容易に取得
可能な一般式（Ｖ）
【化１７】 （式中、Ｒ２は低級アルキル基を示す）で表されるテト
ラアルキルビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３，７−
ジオン−２，４，６，８−テトラカルボキシレート誘導
体を原料として酵素リパーゼを用いることにより高い光
学純度で本発明に係る化合物の一つである一般式（Ｉ
Ｉ）
【化１８】 （式中、Ｒ２は低級アルキル基を示す）で表される（１
Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−（＋）−トリアルキル
ビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３，７−ジオン−
２，４，６−トリカルボキシレート誘導体を簡単な操作
により合成できることを見出した。さらに式（ＩＩ）で
表される化合物をアルカリ性条件下で加水分解し、次い
で酸性条件下で脱炭酸することにより一般式（ＩＶ）
【化１９】 （式中、Ｒ２は低級アルキル基を示す）で表される（１
Ｓ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−（＋）−ジアルキルビシクロ
〔３．３．０〕オクタン−３，７−ジオン−２，６−ジ
カルボキシレート誘導体を工業的に有利に製造すること
に成功した。
【０００９】また一般式（Ｖ）で表されるテトラアルキ
ルビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３，７−ジオン−
２，４，６，８−テトラカルボキシレート誘導体および
それらの塩類をアルカリ性条件下で加水分解し、次いで
酸性条件下で脱炭酸することにより一般式（ＩＩＩ）
【化２０】 （式中、Ｒ２は低級アルキル基を示す）で表されるジア
ルキルビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３，７−ジオ
ン−２，６−ジカルボキシレート誘導体のラセミ化合物
を得ることができることを見出し、さらに、この一般式
（ＩＩＩ）のラセミ化合物をパン酵母を用いて、選択的
に一般式（ＩＶ）で表される（＋）体を高い光学純度で
生成し得ることを見出した。
【００１０】本発明はかかる知見に基づきなされたもの
であり、下記の新規化合物ならびにそれらの新規な製造
方法を提供するものである。 １． 一般式（Ｉ）
【化２１】 （式中、Ｒ１は水素原子又は−ＣＯ２Ｒ２を示し、Ｒ２
は低級アルキル基を示す）で表されるビシクロ〔３．
３．０〕オクタン−３，７−ジオン誘導体。
【００１１】２． 前記のビシクロ〔３．３．０〕オク
タン−３，７−ジオン誘導体が、一般式（ＩＩ）
【化２２】 （式中、Ｒ２は低級アルキル基を示す）で表される（１
Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−（＋）−トリアルキル
ビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３，７−ジオン−
２，４，６−トリカルボキシレート誘導体である前記１
に記載の誘導体。
【００１２】３． 前記式（ＩＩ）中のＲ２の低級アル
キル基がメチル基である前記２に記載の誘導体。 ４． 前記のビシクロ（３．３．０〕オクタン−３，７
−ジオン誘導体が、一般式（ＩＩＩ）
【化２３】 （式中、Ｒ２は低級アルキル基を示す）で表されるジア
ルキルビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３，７−ジオ
ン−２，６−ジカルボキシレート誘導体である前記１に
記載の誘導体。
【００１３】５． 前記式（ＩＩＩ）中のＲ２の低級ア
ルキル基がメチル基である前記４に記載の誘導体。 ６． 前記のビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３，７
−ジオン誘導体が、一般式（ＩＶ）
【化２４】 （式中、Ｒ２は低級アルキル基を示す）で表される（１
Ｓ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−（＋）−ジアルキルビシクロ
〔３．３．０〕オクタン−３，７−ジオン−２，６−ジ
カルボキシレート誘導体である前記１に記載の誘導体。
【００１４】７． 前記式（ＩＶ）中のＲ２の低級アル
キル基がメチル基である前記６に記載の誘導体。 ８． 一般式（Ｖ）
【化２５】 （式中、Ｒ２は低級アルキル基を示す）で表されるテト
ラアルキルビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３，７−
ジオン−２，４，６，８−テトラカルボキシレート誘導
体をリパーゼを用いて加水分解させることを特徴とする
一般式（ＩＩ）
【化２６】 （式中、Ｒ２は低級アルキル基を示す）の（１Ｓ，２
Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−（＋）−トリアルキルビシク
ロ〔３．３．０〕オクタン−３，７−ジオン−２，４，
６−トリカルボキシレート誘導体を製造する方法。
【００１５】９． 一般式（Ｖ）
【化２７】 （式中、Ｒ２は低級アルキル基を示す）で表されるテト
ラアルキルビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３，７−
ジオン−２，４，６，８−テトラカルボキシレート誘導
体をリパーゼを用いて加水分解させて一般式（ＩＩ）
【化２８】 （式中、Ｒ２は低級アルキル基を示す）で表される（１
Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−（＋）−トリアルキル
ビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３，７−ジオン−
２，４，６−トリカルボキシレート誘導体を得、さらに
アルカリ性条件下で加水分解し、さらに、酸性条件下で
脱炭酸することにより一般式（ＩＶ）
【化２９】 （式中、Ｒ２は低級アルキル基を示す）で表される（１
Ｓ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−（＋）−ジアルキルビシクロ
〔３．３．０〕オクタン−３，７−ジオン−２，６−ジ
カルボキシレート誘導体を製造する方法。
【００１６】１０． 一般式（Ｖ）
【化３０】 （式中、Ｒ２は低級アルキル基を示す）で表されるテト
ラアルキルビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３，７−
ジオン−２，４，６，８−テトラカルボキシレート誘導
体又はその塩を、アルカリ性条件下で加水分解し、さら
に、酸性条件下に脱炭酸して一般式（ＩＩＩ）
【化３１】 （式中、Ｒ２は低級アルキル基を示す）のジアルキルビ
シクロ〔３．３．０〕オクタン−３，７−ジオン−２，
６−ジカルボキシレート誘導体を製造する方法。
【００１７】１１． 一般式（ＩＩＩ）
【化３２】 （式中、Ｒ２は低級アルキル基を示す）で表されるジア
ルキルビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３，７−ジオ
ン−２，６−ジカルボキシレート誘導体をパン酵母を用
いて、選択的に一般式（ＩＶ）
【化３３】 （式中、Ｒ２は低級アルキル基を示す）で表される（１
Ｓ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−（＋）−ジアルキルビシクロ
〔３．３．０〕オクタン−３，７−ジオン−２，６−ジ
カルボキシレート誘導体を生成させることを特徴とする
前記式（ＩＶ）のジカルボキシレート誘導体を製造する
方法。
【００１８】本発明に係る新規化合物は（＋）−カルバ
サイクリンを下記反応式で示される工程によって製造す
る際の中間体として極めて有用な化合物である。
【化３４】 （式中、Ｒ２は低級アルキル基を示し、Ｒ′は水素原子
又はテトラヒドロピラニル基であり、Ｒ″は水素原子又
はｔ−ブチルジメチルシリル基である。）
【００１９】式（Ｖ）で表される化合物から式（Ｉ
Ｉ）、（ＩＩＩ）あるいは（ＩＶ）の各化合物を製造す
ることができるが、それらの製造ルートを工程図で示
す。
【化３５】 （式中、Ｒ２は低級アルキル基を示す。）
【００２０】上記工程図における各化合物の製造につき
以下に詳細に説明する。上記一般式（Ｖ）（Ｒ２は低級
アルキル基である）で表されるテトラアルキルビシクロ
〔３．３．０〕オクタン−３，７−ジオン−２，４，
６，８−テトラカルボキシレートは公知物質であるが、
例えば下記の反応式により示されているように水酸化ナ
トリウムのメタノール溶液に３−ケトグルタル酸のエス
テルとグリオキサールを順次添加し反応させることによ
って一般式（ＶＩ）′で表されるナトリウム塩を得、次
いで塩酸で中和することによって式（Ｖ）の化合物を結
晶として単離することができる。
【００２１】一般式（Ｖ）で表されるテトラアルキルビ
シクロ〔３．３．０〕オクタン−３，７−ジオン−２，
４，６，８−テトラカルボキシレート誘導体はそのエノ
ール体に互変異性化するので周囲条件により互変異性体
（下記式ＶＩＩ参照）となるか、あるいは式（Ｖ）の化
合物と式（ＶＩＩ）の化合物との混合物として存在す
る。
【００２２】（参考文献〕 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３８，６３（１９８２）
【化３６】
【００２３】一般式（ＩＩ）で表される（１Ｓ，２Ｒ，
４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−（＋）−トリアルキルビシクロ
〔３．３．０〕オクタン−３，７−ジオン−２，４，６
−トリカルボキシレート誘導体は一般式（Ｖ）で表され
るテトラアルキルビシクロ〔３．３．０〕オクタン−
３，７−ジオン−２，４，６，８−テトラカルボキシレ
ート誘導体をリパーゼを用いて加水分解し、次いで酸性
条件下に脱炭酸することによって容易に得ることができ
る。リパーゼとしては入手容易な工業用市販リパーゼ、
例えばブタ膵臓リパーゼ（ＰＰＬ）、アスペルギルス由
来のリパーゼ例えばアスペルギルス・ニガー由来のリパ
ーゼなどが用いられる。ブタ膵臓リパーゼ（ＰＰＬ）は
好ましく用いられる。この反応に使用される溶媒として
は各種の有機溶媒を任意に選択することができるが、ベ
ンゼン、トルエン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒が好ま
しい。この反応は中性付近で行なうのが好ましく、たと
えば０．１Ｍリン酸緩衝液などを用いｐＨを制御するこ
とが好ましい。反応温度は１０〜５０℃、好ましくは２
５〜２８℃が望ましい。反応時間は反応温度によって異
なるが４個のエステルのうち一個のエステルのみが選択
的に加水分解し得る範囲の時間が望ましく、その時間は
反応の経時変化を追跡し、決定することができる。通常
は、１〜２０日である。反応液は希塩酸、希硫酸などの
酸性化合物で酸性化したのち撹拌する。セライト濾過な
どの手段により酵素を濾過除去した後ベンゼンあるいは
酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出する。抽出液を濃縮し
た後、残留物をシリカゲルを充填したカラムクロマトグ
ラフィーを用いて分離精製し式（ＩＩ）で表される化合
物を得ることができる。
【００２４】この式（ＩＩ）の化合物の光学純度は極め
て高く通常９８％ｅｅ以上で得られる。また式（ＩＩ）
の化合物はエノール化により容易に互変異性体に変換す
るので、本明細書中では、一般式（ＩＩ）としてはエノ
ール互変異性体および（または）互変異性体との混合物
をも表すものとして記載されている。式（Ｖ）で表され
る化合物はσ（シグマ）対称構造であるため理論上１０
０％の収率で式（ＩＩ）で表される化合物を得ることが
でき、理論収率５０％の光学分割法等によって得られる
場合に比べて格別に有利な式（ＩＩ）の化合物の製造法
が提供される。
【００２５】式（ＩＩ）の化合物の光学純度は、ラセミ
体、及びＰＰＬによる加水分解により得られた光学活性
体を（Ｓ）−（−）−ＭＴＰＡ（α−メトキシ−α−ト
リフルオロメチルフェニル酢酸）と縮合し、得られたジ
アステレオマーを高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬ
Ｃ）による分析法により決定することができる。
【００２６】上記一般式（ＩＩ）で表される（１Ｓ，２
Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−（＋）−トリアルキルビシク
ロ〔３．３．０〕オクタン−３，７−ジオン−２，４，
６−トリカルボキシレート誘導体はアルカリ条件下に加
水分解される。反応溶媒としてテトラヒドロフラン−水
またはメタノールなどの水溶性溶媒を使用することがで
きる。使用されるアルカリ物質としては水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが挙げられ
水酸化リチウムが最も好ましい。その使用量は式（Ｉ
Ｉ）で表される化合物に対して２．０〜２．５倍モル量
である。
【００２７】反応温度は１０〜８０℃、好ましくは２０
〜２８℃の範囲で行なわれる。上記の加水分解後、希塩
酸、希硫酸などの酸性物質を用いてｐＨを３〜５、好ま
しくは４に調整することにより脱炭酸を行なう。こうし
て得られた粗生成物はシリカゲルを充填したカラムクロ
マトグラフィーで分離精製し、光学純度の高い一式（Ｉ
Ｖ）で表される（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−（＋）−
ジアルキルビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３，７−
ジオン−２，６−ジカルボキシレート誘導体が得られ
る。また、式（ＩＶ）で表される化合物はエノール化に
より容易に互変異性体に変換する。本明細書中では、一
般式（ＩＶ）によりエノール型互変異性体および（また
は）互変異性体との混合物をも表すものとして記載され
ている。
【００２８】一般式（Ｖ）で表されるテトラアルキルビ
シクロ〔３．３．０〕オクタン−３，７−ジオン−２，
４，６，８−テトラカルボキシレート誘導体はアルカリ
性条件下で加水分解する。使用されるアルカリ物質とし
ては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ムなどが挙げられ水酸化リチウムが最も好ましい。その
使用量は好ましくは式（Ｖ）で表される化合物に対して
４．０〜４．５倍モルである。反応温度は１０〜８０
℃、好ましくは室温２５〜２８℃である。
【００２９】加水分解後、希塩酸、希硫酸などの酸性物
質でｐＨを３〜５、好ましくは４に調整し脱炭酸を行な
う。得られた粗生成物は、シリカゲルを充填したカラム
クロマトグラフィーを用いて分離精製され、一般式（Ｉ
ＩＩ）で表されるラセミ化合物、ジアルキルビシクロ
〔３．３．０〕オクタン−３，７−ジオン−２，６−ジ
カルボキシレート誘導体を得ることができる。また、式
（ＩＩＩ）で表される化合物はエノール化により容易に
互変異性体に変換する。本明細書中では、一般式（ＩＩ
Ｉ）は、エノール互変異性体および互変異性体の混合物
をも表すものとする。
【００３０】式（Ｖ）で表されるエノール互変異性体は
塩として単離できる。たとえば、ジナトリウム塩（式Ｖ
Ｉ参照）が容易に得られ、式（ＶＩ）を原料として使用
し式（ＩＩＩ）で表される化合物を合成することができ
る。この場合、アルカリ物質の使用量は式（ＶＩ）の
２．０〜２．５倍であることが好ましい。
【００３１】一般式（ＩＩＩ）で表されるラセミ化合
物、ジアルキルビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３，
７−ジオン−２，６−ジカルボキシレート誘導体はパン
酵母を使用することにより式（ＩＶ）の（＋）化合物を
選択的に生成させることができる。この酵母としては入
手容易なドライイーストを使用することができる。この
場合例えば０．１モルリン酸緩衝液にパン酵母、砂糖を
加え発酵させ、その中に０．２％トリトンＸ−１００に
溶かしたラセミ体（ＩＩＩ）を加え、室温２５〜２８％
で撹拌する。粗生成物はシリカゲルを充填したカラムク
ロマトグラフィーで分離精製すると光学純度の高い一般
式（ＩＶ）で表される（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−
（＋）−ジアルキルビシクロ〔３．３．０〕オクタン−
３，７−ジオン−２，６−ジカルボキシレート誘導体を
得ることができる。
【００３２】一般式（ＩＩ）で表される（１Ｓ，２Ｒ，
４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−（＋）−トリアルキルビシクロ
（３．３．０〕オクタン−３，７−ジオン−２，４，６
−トリカルボキシレート誘導体および一般式（ＩＶ）で
表される（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−（＋）−ジアル
キルビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３，７−ジオン
−２，６−ジカルボキシレート誘導体の絶対配置はそれ
ぞれ既知化合物（ＩＶ）′から誘導された下記式（Ｚ）
の化合物（＊下記文献参照）との一致を確認することに
より決定される。
【００３３】
【化３７】
【００３４】以上述べたように容易に取得し得る原料物
質（Ｖ）を出発物質として最終的には一般式（ＩＶ）
（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−（＋）−ジアルキルビシ
クロ〔３．３．０〕オクタン−３，７−ジオン−２，６
−ジカルボキシレート誘導体を収得することができる。
【００３５】
【実施例】本発明を実施例により、さらに詳細に説明す
る。 実施例１ （１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−（＋）−トリメチ
ルビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３，７−ジオン−
２，４，６−トリカルボキシレートの合成 テトラメチルビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３，７
−ジオン−２，４，６，８−テトラカルボキシレート２
００ｍｇ、ＰＰＬ（シグマ社製、タイプＩＩ）２ｇをト
ルエン：０．１モルリン酸緩衝液（ｐＨ＝７．２）＝
１：１の２０ｍｌ溶液に加えて、室温で１３日撹拌し
た。その反応溶液に２Ｎ−ＨＣｌ ５ｍｌを加え撹拌
後、セライト濾過し、その濾液をベンゼンにて抽出す
る。ベンゼン層を乾燥し、溶媒を留去してシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）で精製する。標記化合物、５９．３ｍｇ（３５％）
が得らた。
【００３６】（α〕Ｄ＝＋８８．５°（Ｃ＝２．８，Ｃ
ＨＣｌ３）１ Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．６０−
２．８６（２Ｈ，ｍ），３．４３−３．７４（３Ｈ，
ｍ），３．７８（６Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），
１０．４１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ） ＩＲ（ＣＨＣｌ３）３６３４−３０７６，１７４１，１
６７２，１６３４ｃｍ−１ ＭＳｍ／ｅ３１２（Ｍ＋） 元素分析Ｃ１４Ｈ１６Ｏ８ 計算値Ｃ ５３．８４ Ｈ
５．１６ 分析値Ｃ ５３．９１ Ｈ ５．０９ なお、出発物質のテトラメチルビシクロ〔３．３．０〕
オクタン−３，７−ジオン−２，４，６，８−テトラカ
ルボキシレートはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３８ ６３
（１９８２）に記載の方法に準拠して製造された。
【００３７】光学純度の決定 （Ｓ）−（−）−ＭＴＰＡ（α−メトキシ−α−トリフ
ルオロメチルフェニル酢酸）と縮合し得られたジアステ
レオマーを高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で
分析した。ＨＰＬＣ条件は次の通りである。 ＨＰＬＣカラム：Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ ＳＩ−６０
４φ×２５０ｍｍ 移動相：ヘキサン：酢酸エチル＝５：１ 流 速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ 温 度：４０℃ 検 出：ＵＶ ２５４ｎｍ 保持時間 １５．０分 （９９．１３％） １６．２分 （０．８７％） 以上の結果、光学純度は９８．３％ ｅ．ｅ．であっ
た。
【００３８】実施例２ （１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−（＋）−ジメチルビシク
ロ〔３．３．０〕オクタン−３，７−ジオン−２，６−
ジカルボキシレートの合成 （１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−（＋）−トリメチ
ルビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３，７−ジオン−
２，４，６−トリカルボキシレート３１ｍｇをテトラヒ
ドロフラン０．２５ｍｌ−水０．２ｍｌに溶解した溶液
に１０％水酸化リチウム水溶液０．０５ｍｌを加え、室
温にて２０時間撹拌した。反応液を希塩酸にてｐＨ４に
し、室温にて４時間撹拌した後、エーテルで抽出する。
エーテル層を乾燥し、溶媒を留去し、粗生成物を得た。
これを、ＰＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）に
て分離し、標記化合物、２０ｍｇ（８０％）が得られ
た。
【００３９】（α）Ｄ＝＋１４３．６°（Ｃ＝０．４
７，ＣＨＣｌ３）１ Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．５０−
３．７２（６Ｈ，ｍ），３．７８（６Ｈ，ｓ），１０．
４５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ） ＩＲ（ＣＨＣｌ３）３７１０−３１５２，１７３４，１
６６５，１６２６ｃｍ−１ ＭＳｍ／ｅ２５４（Ｍ＋） 元素分析Ｃ１２Ｈ１４Ｏ６ 計算値 Ｃ，５６．６９
Ｈ ５．５５ 分析値 Ｃ，５６．６２ Ｈ，５．６３
【００４０】実施例３ ｄｌ−ジメチルビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３，
７−ジオン−２，６−ジカルボキシレートの合成 テトラメチルビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３，７
−ジオン−２，４，６，８−テトラカルボキシレートジ
ナトリウム塩１１．１１ｇおよび水酸化リチウム１．２
８８ｇを５０ｍｌの水に加え、室温にて３９時間撹拌し
た後、反応液を希塩酸にてｐＨ４にし、室温にて１７時
間撹拌した。その後、エーテルにて抽出し、エーテル層
を乾燥し、溶媒を留去し、粗生成物を得た。これをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：２）で精製した。標記化合物、４．９９０ｇ
（７３．２％）が得られた。１ Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．５０−
３．７２（６Ｈ，ｍ），３．７８（６Ｈ，ｓ），１０．
４５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）
【００４１】実施例４ （１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−（＋）−ジメチルビシク
ロ〔３．３．０〕オクタン−３，７−ジオン−２，６−
ジカルボキシレートの合成 ０．１モノリン酸緩衝液（ｐＨ＝７．２）２００ｍｌに
パン酵母（オリエンタル酵母工業社製、ドライイース
ト）１４ｇ、砂糖３０ｇ加え、３０℃で３０分間、発酵
させた。０．２％トリトンＸ−１００（和光純薬）３０
ｍｌに溶かしたｄｌ−ジメチルビシクロ〔３．３．０〕
オクタン−３，７−ジオン−２，６−ジカルボキシレー
ト１．００ｇを上記の発酵物に加え、室温で２日間撹拌
した。生成物を、凍結乾燥により水を除去した後、酢酸
エチルで抽出し、抽出物を乾燥し、溶媒を留去した後、
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）に付し精製した。
標記化合物、２１８ｍｇ（２１．８％）が得られた。
【００４２】（α）Ｄ＝＋１５６°（ＣＨＣｌ３） 光学純度は実施例１と同様にして決定した。９９．０％
ｅ．ｅ１ Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．５０−
３．７２（６Ｈ，ｍ），３．７８（６Ｈ，ｓ），１０．
４５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ１は水素原子又は−ＣＯ２Ｒ２を示し、Ｒ２
    は低級アルキル基を示す）で表されるビシクロ〔３．
    ３．０〕オクタン−３，７−ジオン誘導体。
  2. 【請求項２】 前記のビシクロ〔３．３．０〕オクタン
    −３，７−ジオン誘導体が、一般式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｒ２は低級アルキル基を示す）で表される（１
    Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−（＋）−トリアルキル
    ビシクロ（３．３．０〕オクタン−３，７−ジオン−
    ２，４，６−トリカルボキシレート誘導体である請求項
    １に記載の誘導体。
  3. 【請求項３】 前記式（ＩＩ）中のＲ２の低級アルキル
    基がメチル基である請求項２に記載の誘導体。
  4. 【請求項４】 前記のビシクロ〔３．３．０〕オクタン
    −３，７−ジオン誘導体が、一般式（ＩＩＩ） 【化３】 （式中、Ｒ２は低級アルキル基を示す）で表されるジア
    ルキルビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３，７−ジオ
    ン−２，６−ジカルボキシレート誘導体である請求項１
    に記載の誘導体。
  5. 【請求項５】 前記式（ＩＩＩ）中のＲ２の低級アルキ
    ル基がメチル基である請求項４に記載の誘導体。
  6. 【請求項６】 前記のビシクロ〔３．３．０〕オクタン
    −３，７−ジオン誘導体が、一般式（ＩＶ） 【化４】 （式中、Ｒ２は低級アルキル基を示す）で表される（１
    Ｓ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−（＋）−ジアルキルビシクロ
    〔３．３．０〕オクタン−３，７−ジオン−２，６−ジ
    カルボキシレート誘導体である請求項１に記載の誘導
    体。
  7. 【請求項７】 前記式（ＩＶ）中のＲ２の低級アルキル
    基がメチル基である請求項６に記載の誘導体。
  8. 【請求項８】 一般式（Ｖ） 【化５】 （式中、Ｒ２は低級アルキル基を示す）で表されるテト
    ラアルキルビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３，７−
    ジオン−２，４，６，８−テトラカルボキシレート誘導
    体をリパーゼを用いて加水分解させることを特徴とする
    一般式（ＩＩ） 【化６】 （式中、Ｒ２は低級アルキル基を示す）の（１Ｓ，２
    Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−（＋）−トリアルキルビシク
    ロ〔３．３．０〕オクタン−３，７−ジオン−２，４，
    ６−トリカルボキシレート誘導体を製造する方法。
  9. 【請求項９】 一般式（Ｖ） 【化７】 （式中、Ｒ２は低級アルキル基を示す）で表されるテト
    ラアルキルビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３，７−
    ジオン−２，４，６，８−テトラカルボキシレート誘導
    体をリパーゼを用いて加水分解させて一般式（ＩＩ） 【化８】 （式中、Ｒ２は低級アルキル基を示す）で表される（１
    Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−（＋）−トリアルキル
    ビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３，７−ジオン−
    ２，４，６−トリカルボキシレート誘導体を得、さらに
    アルカリ性条件下で加水分解し、さらに、酸性条件下で
    脱炭酸することにより一般式（ＩＶ） 【化９】 （式中、Ｒ２は低級アルキル基を示す）で表される（１
    Ｓ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−（＋）−ジアルキルビシクロ
    〔３．３．０〕オクタン−３，７−ジオン−２，６−ジ
    カルボキシレート誘導体を製造する方法。
  10. 【請求項１０】 一般式（Ｖ） 【化１０】 （式中、Ｒ２は低級アルキル基を示す）で表されるテト
    ラアルキルビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３，７−
    ジオン−２，４，６，８−テトラカルボキシレート誘導
    体又はその塩を、アルカリ性条件下で加水分解し、さら
    に、酸性条件下に脱炭酸して一般式（ＩＩＩ） 【化１１】 （式中、Ｒ２は低級アルキル基を示す）のジアルキルビ
    シクロ〔３．３．０〕オクタン−３，７−ジオン−２，
    ６−ジカルボキシレート誘導体を製造する方法。
  11. 【請求項１１】 一般式（ＩＩＩ） 【化１２】 （式中、Ｒ２は低級アルキル基を示す）で表されるジア
    ルキルビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３，７−ジオ
    ン−２，６−ジカルボキシレート誘導体をパン酵母を用
    いて、選択的に一般式（ＩＶ） 【化１３】 （式中、Ｒ２は低級アルキル基を示す）で表される（１
    Ｓ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−（＋）−ジアルキルビシクロ
    〔３．３．０〕オクタン−３，７−ジオン−２，６−ジ
    カルボキシレート誘導体を生成させることを特徴とする
    前記式（ＩＶ）のジカルボキシレート誘導体を製造する
    方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN103160289A (zh) * 2009-12-30 2013-06-19 福州华映视讯有限公司 用于光学补偿弯曲模式液晶显示器的液晶组成物
CN103160286B (zh) * 2009-12-30 2014-09-17 福州华映视讯有限公司 用于光学补偿弯曲模式液晶显示器的液晶组成物

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103160289A (zh) * 2009-12-30 2013-06-19 福州华映视讯有限公司 用于光学补偿弯曲模式液晶显示器的液晶组成物
CN103160289B (zh) * 2009-12-30 2014-09-17 福州华映视讯有限公司 用于光学补偿弯曲模式液晶显示器的液晶组成物
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