JPH07118237A - プロペン酸誘導体 - Google Patents

プロペン酸誘導体

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JPH07118237A
JPH07118237A JP6165947A JP16594794A JPH07118237A JP H07118237 A JPH07118237 A JP H07118237A JP 6165947 A JP6165947 A JP 6165947A JP 16594794 A JP16594794 A JP 16594794A JP H07118237 A JPH07118237 A JP H07118237A
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圭三 佐藤
Naoki Yoneda
直樹 米田
Masato Kaino
真人 戒能
Kazutoshi Miyake
一俊 三宅
Yoshiharu Daiku
嘉治 大工
Naoya Kishi
直也 岸
Fusayo Yoshida
房代 吉田
Kenichi Nomoto
研一 野本
Toshiaki Ogawa
利明 小川
Tadanobu Takamura
忠伸 高村
Koichi Nose
浩一 野瀬
Mikio Tomimatsu
幹夫 富松
Masanori Mizuno
正則 水野
Shigeto Negi
茂人 根木
Shigeru Soda
茂 左右田
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】アデノシンＡ１拮抗作用を有する新規プロペン
酸誘導体を提供する。 【構成】一般式（Ｉ）で示されるプロペン酸誘導体また
はその薬理学的に許容できる塩、当該化合物またはその
薬理学的に許容できる塩を有効成分とするアデノシンレ
セプター拮抗作用が有効な疾患の予防・治療剤および一
般式（Ｉ）のプロペン酸誘導体を製造するための中間体
化合物。 〔式中環Ａは芳香環であり、Ｘ，Ｙ，ＺはＯ，Ｓ，Ｎま
たはＣを意味するが、Ｘ−Ｙ−Ｚの特に望ましい連結は
−Ｎ（Ｒ2 ）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ4 ）−，−Ｎ＝Ｎ（Ｒ3 ）−
Ｃ（Ｒ4 ）＝または−Ｎ（Ｒ2 ）＝Ｃ（Ｒ3 ）−Ｎ（Ｒ
4 ）−である。Ｒ1 はアリール基若しくはヘテロアリー
ル基；Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 は水素、低級アルキル基等；Ｒ
5 ，Ｒ6 は水素原子または低級アルキル基；Ｒ7 ，Ｒ8
は水素原子、低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリ
ール基等；ＢはＯまたはＳ；である〕

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬として有用なプロ
ペン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩に関す
る。更に詳しくは、アデノシン拮抗作用を有するプロペ
ン酸誘導体およびその薬理学的に許容される塩に関す
る。
【０００２】
【発明の背景及び従来技術】乏尿・無尿、尿毒症などを
主たる徴候とする症候群を急性腎不全と呼ぶが、第二次
大戦中、ロンドン空襲時に外傷性ショックから回復した
人々に発生したことから注目を集め始め、現在に至って
いる。急性腎不全の原因としては、さまざまのものが考
えられるが、主として、外傷、手術若しくは大動脈破裂
などの出血、重症腸炎やサルモネラ、コレラ菌感染など
による下痢、火傷、持続性嘔吐若しくは熱射病などによ
る水・電解質の喪失、不適合輸血若しくはヘモグロビン
尿症などの溶血、腎動脈血栓などの血管障害、肺炎、敗
血症、急性肝炎、腎盂腎炎若しくはカンジダ症などの感
染症、アレルギー、アナフィラキシー、シスプラチンな
ど抗ガン剤による影響、前立腺肥大、悪性腫瘍による尿
道尿管閉塞、尿管結石などの尿路閉塞などによって、引
き起こされると考えられる。
【０００３】更に、ネフロン数が不可逆的に減少してゆ
くものを慢性腎不全というが、この場合、病状の進行と
共に人工透析を避けることができず、患者にとって肉体
的にも精神的にも苦痛が大きい。また、慢性腎不全患者
が、人工透析を行う場合、その期間は長期にわたるのが
普通であり、患者の経済的な負担も大きい。更にわが国
で保有する人工透析機と人工透析の必要な患者数との割
合を見ると、人工透析機がフル回転しているのが現状で
あるため、一時的に人工透析が必要な重症の急性腎不全
患者を合わせると、かなり厳しい実態を抱えている。
【０００４】よって、人工透析を行わなければならない
段階まで症状を進行させないことが、大きな課題となっ
ている。しかし、現在のところ、慢性腎不全においてそ
のような手段は見当たらず、もっぱら急性腎不全の保存
療法として、利尿剤を投与することにより乏尿・無尿な
どでバランスの崩れた体液の管理を行い、必要な熱量の
確保に努めるにとどまっている。
【０００５】急性腎不全に対して、従来から用いられて
いる利尿剤としては、フロセミドやエタクリン酸などの
ループ利尿剤が用いられてきた。しかし、これらは、難
聴や糖尿病悪化、高尿酸血症などの副作用が見られるた
め、投与には十分な注意が必要である。また、利尿剤で
あるため、積極的に腎を保護し、低下した機能を正常に
戻す作用がないことは言うまでもない。そこで、腎不全
の進行を阻止し、かつ、体液管理をすることによって腎
機能の正常化ができる薬剤が渇望されていた。
【０００６】
【課題を解決するための手段】以上のような状況に鑑
み、本発明者等は腎不全の治療剤を開発すべく探索研究
に着手した。その結果、腎に存在するアデノシンＡ１レ
セプターに着目するに至り、Ａ１レセプター拮抗作用が
所期の目的を達成することを見いだした。そしてこの作
用を持った化合物について引き続き鋭意研究を行った結
果、以下に示すプロペン酸誘導体が所期の目的を達成す
ることを見いだし、本発明を完成した。
【０００７】よって、本発明は、以下の一般式（Ｉ）に
示すプロペン酸誘導体及びその薬理学的に許容できる塩
であり、該プロペン酸誘導体を有効成分とする腎不全治
療剤である。
【０００８】
【化１６】
【０００９】｛式中、環Ａは芳香環を意味する。Ｘ、
Ｙ、Ｚは、炭素原子、窒素原子、酸素原子または硫黄原
子を意味する。Ｒ1 は置換若しくは無置換のアリール基
または置換若しくは無置換のヘテロアリール基を意味す
る。
【００１０】Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は、同一または相異
なる水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低
級アルキニル基、式−Ｗ−Ｑ（式中Ｗは、低級アルキル
基から誘導される基を意味する。Ｑは置換されていても
よいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール
基、シクロアルキル基、シアノ基、水酸基、低級アルコ
キシ基、アシルオキシ基、カルボキシ基、式−ＮＲ9 Ｒ
10（式中Ｒ9 、Ｒ10は、同一または相異なる水素原子、
低級アルキル基、アシル基、カルバモイル基またはアル
キルカルバモイル基を意味する。更に、Ｒ9 、Ｒ10は結
合している窒素原子と一緒になって、環を形成していて
もよい。）で示される基を意味する。
【００１１】Ｒ5 、Ｒ6 は同一または相異なる水素原子
または低級アルキル基を意味する。
【００１２】Ｂは、酸素原子または硫黄原子を意味す
る。
【００１３】Ｒ7 、Ｒ8 は同一または相異なる水素原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、置換されてい
てもよいアリール基、置換されていてもよいアリールア
ルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置
換されていてもよいヘテロアリールアルキル基、保護さ
れていてもよいカルボキシアルキル基、式
【００１４】
【化１７】
【００１５】（式中、Ｒ11は、水素原子、低級アルキル
基、置換されていてもよいアリール基、置換されていて
もよいアリールアルキル基、置換されていてもよいヘテ
ロアリール基を意味する。Ｒ12は水素原子、水酸基、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、保護されていてもよ
いカルボキシル基、置換されていてもよいアミノ基、置
換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい
ヘテロアリール基、置換されていてもよいアリールアル
キル基または置換されていてもよいヘテロアリールアル
キル基を意味する。Ｒ13は水素原子、水酸基、低級アル
キル基、低級アルコキシ基、置換されていてもよいアリ
ール基、置換されていてもよいヘテロアリール基を意味
する。）で示される基、式−Ｖ−Ｅ［式中Ｖは、式−Ｃ
Ｏ−で示される基、式−（ＣＨ2 ）−で示される基、式
【００１６】
【化１８】
【００１７】（式中Ｒ14は、置換されていてもよいアリ
ール基または置換されていてもよいヘテロアリール基を
意味する。ｍは０または１の整数を意味する。）で示さ
れる基を意味する。Ｅは、置換されていてもよいアリー
ル基または置換されていてもよいヘテロアリール基を意
味する。］で示される基を意味する。
【００１８】更にＲ7 とＲ8 は、結合している窒素原子
と一緒になって、環を形成していてもよい。また、この
環は、置換基を有していてもよい。
【００１９】ただし、Ｘ、Ｙ、Ｚにおいて、いずれか
１〜３個が窒素原子であり、この窒素原子のいずれかま
たはすべてが、隣り合う２つの原子のうちの１つと二重
結合で結合している場合、窒素原子を１個、酸素原子
または硫黄原子を１個とる場合は、これに該当するＸ、
Ｙ、Ｚの持つ置換基Ｒ2 、Ｒ3 若しくはＲ4 は、取り得
ないものとする。また更に、Ｘ、Ｙ、Ｚの持つ置換基Ｒ
2 、Ｒ3 、Ｒ4 のうちひとつは、必ず無置換である。｝
で表されるプロペン酸誘導体またはその薬理学的に許容
できる塩。
【００２０】一般式（Ｉ）においてＲ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、
Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ
13及びＷの定義に見られる低級アルキル基とは、炭素数
１〜６の直鎖状または分枝状のアルキル基を意味し、例
を挙げれば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル
基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基（アミル基）、イ
ソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル
基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、ヘキシ
ル基、イソヘキシル基、２−メチルペンチル基、３−メ
チルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−
ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３
−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１，２
−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロ
ピル基、２−エチル−３−メチルプロピル基などを挙げ
ることができるが、好ましい例としては、メチル基、エ
チル基を挙げることができる。
【００２１】更に、上記低級アルキル基は、トリフルオ
ロメチル基などのようにハロゲン原子で置換されていて
もよい。
【００２２】Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 の定義に見られる低級
アルケニル基とは、上記低級アルキル基から誘導される
基を意味する。
【００２３】Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 の定義に見られる低級
アルキニル基とは、上記低級アルキル基から誘導される
基を意味する。
【００２４】Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ12、Ｒ13及びＱの定義に見
られる低級アルコキシ基とは、上記低級アルキル基から
誘導される基を意味する。
【００２５】Ｒ1 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ
14、Ｅ及びＱの置換されていてもよいアリール基のアリ
ールとは、フェニル、ナフチルなどを意味する。
【００２６】Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ
11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｅ及びＱの置換されていてもよ
いヘテロアリール基のへテロアリールとは、ピリジル、
フラニル、チエニル、イミダゾリル、トリアゾリル、オ
キサゾリル、ピラジル、ピリミジル、ピリダジニル、チ
アジル、イソキサゾリルなどの単環基や、ベンゾイミダ
ゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリルな
どの縮合複素環基も包含するものである。好ましくは、
ピリジル、チエニル、フラニル、キノリル、ベンゾイミ
ダゾリルなどを挙げることができる。
【００２７】Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ11及びＲ12の定義に見られ
る置換されていてもよいアリールアルキルのアリール基
とは、上記の置換されていてもよいアリール基のアリー
ルと同様の意味を有する。アリールアルキルのアルキル
とは、上記低級アルキル基と同様の意味を有する。
【００２８】Ｒ7 、Ｒ8 及びＲ12の置換されていてもよ
いヘテロアリールアルキル基のヘテロアリールとは、上
記置換されていてもよいヘテロアリール基のヘテロアリ
ールと同様の意味を有する。ヘテロアリールアルキル基
のアルキルとは、上記低級アルキル基と同様の意味を有
する。
【００２９】Ｒ9 、Ｒ10で定義されているアシル基と
は、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基などの脂
肪族飽和カルボン酸から誘導される基、アクリロイル
基、プロピオロイル基、マレオイル基などの脂肪族不飽
和カルボン酸から誘導される基、ベンゾイル基、シンナ
モイル基、トルオイル基などの炭素環式カルボン酸から
誘導される基、フロイル、ニコチノイル、イソニコチノ
イルなどの複素環式カルボン酸から誘導される基など、
あらゆるカルボン酸から誘導されうる基を意味する。好
ましくは、ホルミル基、アセチル基などを挙げることが
できる。
【００３０】Ｒ9 、Ｒ10の定義に見られるアルキルカル
バモイル基とは、カルバモイル基に、上記低級アルキル
基が結合したものを意味する。
【００３１】Ｑの定義に見られるアシルオキシ基とは、
上記アシル基から誘導される基を意味する。
【００３２】Ｑの定義にみられるシクロアルキル基と
は、炭素数３〜８好ましくは５〜６のシクロアルキル基
を意味する。
【００３３】Ｒ12の定義に見られる保護されていてもよ
いカルボキシル基とは、遊離のカルボキシル基か、もし
くは、例えば、メチル基、エチル基などの低級アルキル
基や２，２，２−トリクロロエチル、２−ヨードエチ
ル、トリクロロメチルなどのハロゲン化アルキル基、ピ
バロイルオキシメチル基、１−アセトキシエチル基、２
−アセトキシエチル基などの低級アルカノイルオキシア
ルキル基、３−フタリジル基などの複素環基などで保護
されたカルボキシル基などを挙げることができる。また
更に、種々の酸アミドも保護されたカルボキシル基に含
むことができる。要するに保護されたカルボキシル基と
は、生体内で何らかの手段により分解されて、カルボン
酸となりうる基であればいかなる基でもよい。
【００３４】Ｒ7 、Ｒ8 の定義にみられる保護されてい
てもよいカルボキシアルキル基において、保護されてい
てもよいカルボキシとは、上記保護されていてもよいカ
ルボキシル基と同様の意味を有する。
【００３５】本発明において、薬理学的に許容できる塩
とは、例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、硝酸
塩、りん酸塩などの無機酸塩、ぎ酸塩、酢酸塩、トリフ
ルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、
メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエン
スルホン酸塩などの有機酸塩を挙げることができる。化
合物によっては、水和物を形成する場合もあるが、それ
らが本発明の範囲に属することは言うまでもない。
【００３６】また、本発明化合物は、その化学構造式か
ら明らかなように、各種異性体が存在し得る。すなわ
ち、シス・トランスの立体異性体のほかに、ｄ体、ｌ体
などの光学異性体が存在する。これらの異性体が本発明
の範囲に属することは言うまでもない。
【００３７】本発明にかかる化合物群は、酸素原子、硫
黄原子または窒素原子を有する環を単環を有するのが特
徴であるが、この環は、好ましくは、以下のものを挙げ
ることができる。
【００３８】
【化１９】
【００３９】この中で、特に好ましいものは、ｃ）であ
る。本発明化合物群のうち、好ましい化合物は、以下の
化合物群である。
【００４０】
【化２０】
【００４１】（式中Ｒ1'は置換若しくは無置換のアリー
ル基を意味する。Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 は水
素原子または低級アルキル基を意味する。Ｒ11’は置換
されていてもよいヘテロアリール基を意味する。Ｒ12’
は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を意味す
る。Ｒ13’は水素原子を意味する。） 上記好ましい化合物群のうち、更に好ましい化合物群
は、Ｒ1'は無置換か低級アルキル基またはハロゲン原子
で置換されたアリール基、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ
7 は水素原子、Ｒ11’は、低級アルキル基またはハロゲ
ン原子で置換されたヘテロアリール基、Ｒ12’は無置換
か低級アルキル基またはハロゲン原子で置換されたヘテ
ロアリール基が好ましい。またこのうち、最も好ましい
化合物群は、Ｒ1'は低級アルキル基またはハロゲン原子
で置換されたフェニル基であり、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ
6 およびＲ7 は水素原子、メチル基またはエチル基であ
り、Ｒ11’は低級アルキル基またはハロゲン原子で置換
されたピリジル基であり、Ｒ12’は無置換のピリジル基
であるが、この中でも、最も好ましい化合物は、以下の
構造を有する化合物およびその薬理学的に許容できる塩
である。次に本発明化合物の主な製造方法を示す。
【００４２】製造方法１ 一般式（Ｉ）において、以下の式
【００４３】
【化２１】
【００４４】（式中Ｒ1 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 は前
記の意味を有する。）で表される化合物である時は、以
下の方法で製造することができる。
【００４５】
【化２２】
【００４６】（一連の式において、Ｒ1 、Ｒ5 、Ｒ6 、
Ｒ7 、Ｒ8 は前記の意味を有する。Ｒ14は、カルボン酸
の保護基を意味する。）
【００４７】（第一工程）一般式（Ｖ）で表されるケト
ン体に通常行われる方法でセミカルバジド塩酸塩を反応
させ、一般式（VI）で表される化合物を得る方法であ
る。反応溶媒は水に適当量のアルコールを加えたものが
好ましく反応温度は、室温から溶媒の還流温度が好まし
い。
【００４８】（第二工程）第一工程で得られた一般式
（VI）で表される化合物を通常の方法で閉環させる方法
である。すなわち、２当量以上のオキシ塩化リンをジメ
チルホルムアミドヘ滴下し、次いで、化合物（VI) を反
応させる方法である。反応温度は、室温から還流温度が
好ましい。
【００４９】（第三工程）第二工程で得られた化合物
（VII)をウィティッヒ型反応を行って一般式（VIII) で
表されるイミダゾール誘導体を得る反応である。すなわ
ち、有機溶媒中ウィティッヒ試薬あるいはウィティッヒ
・ホーナー・エモンズ試薬に塩基を作用させた後、アル
デヒド（VII)と反応させることによって得ることができ
る。有機溶媒としては、反応に関与しないあらゆる有機
溶媒例えばテトラヒドロフランやジオキサンなどのエー
テル系溶媒、ベンゼンなどの炭化水素系溶媒などが使用
できる。塩基としては、水素化ナトリウムなどの水素化
アルカリ金属、カリウム・ｔ−ブトキシドなどのアルコ
キシド類など、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロ
ピルアミドなどのアミド類などが好ましい。反応温度
は、０℃から溶媒の還流温度である。
【００５０】（第四工程）第三工程で得られたプロペン
酸誘導体（VIII) のカルボン酸の保護基を通常の方法に
より、はずす工程である。脱保護反応は、塩基性条件下
あるいは酸性条件下で加水分解によって行うことができ
る。塩基性条件で行う場合、水酸化ナトリウムや水酸化
カリウムなどを用いるのが好ましく、酸性条件で行う場
合、塩酸酸性下あるいは硫酸酸性下で行うのが好まし
い。反応溶媒は、水含有有機溶媒を用いるのが好ましい
が、この場合の有機溶媒としては、反応に関与しないあ
らゆる有機溶媒を使用することができる。反応温度は０
℃から溶媒の還流温度までである。
【００５１】（第五工程）第四工程で得られた一般式(I
X)で表されるプロペン酸誘導体をアミン(X) と縮合させ
る工程である。反応溶媒としては、反応に関与しないあ
らゆる有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、酢酸エチル、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、
ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリルなどを
挙げることができる。縮合反応としては、通常行う方法
を用いることができる。例を挙げると、１，３−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド（以下、ＤＣＣ）法、ＤＣＣ
−［１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（以下、ＨＯＢ
Ｔ）］法、ＤＣＣ−［Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミド
（以下、ＨＯＮＳｕ）］法及びこれらに準拠した改良
法、例えば［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチルカルボジイミド（以下、ＥＤＣｌ）］−ＨＯＢ
ｔ法などを用いることができる。また化合物(IX)を通常
使用する反応性誘導体とした後アミンと反応させること
もできる。
【００５２】通常使用される反応性誘導体の例として
は、オキシ塩化リン、塩化チオニルなどで処理して得ら
れた酸ハライドや、クロロぎ酸イソブチル（ＩＢＣＦ）
や１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１、２−ジ
ヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）やクロロ炭酸エチルを化合
物(IX)に作用させて混合酸無水物に導いたり、ジフェニ
ルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）を用いて化合物(IX)を
酸アジドにしたものなどを使用することができる。更に
ｐ−ニトロフェニルフェニル（−ＯＮｐ）エステル、Ｎ
−ヒドロキシこはく酸イミド（−ＯＮＳｕ）エステルな
どの活性エステルに導くこともできる。このような反応
性誘導体とアミン(X) を有機溶媒中反応させて目的化合
物(XI)を得ることができる。
【００５３】反応温度は０℃から溶媒の還流温度であ
る。
【００５４】製造方法２ 一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、一般式(XII) お
よび(XIII)で表される化合物は、以下の方法で得ること
ができる。
【００５５】
【化２３】
【００５６】
【化２４】
【００５７】［一連の式中、Ｒ1 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、
Ｒ8 は前記と同様の意味を有する。Ｒ2a、Ｒ3aは、式−
Ｗ−Ｑ（式中はＷ、Ｑは前記の意味を有する。）で示さ
れる基を意味する。Ｌはハロゲン原子、ｐ−トルエンス
ルホニル基などの脱離基を示す。］
【００５８】すなわち、一般式(XIV) で表されるイミダ
ゾール化合物と一般式（XV) で表される化合物とを塩基
存在下反応させて、目的化合物である一般式(XII) また
は一般式(XIII)で表されるイミダゾール誘導体を得る方
法である。化合物(XII) と化合物(XIII)は、通常混合物
として得られるが、これを、カラムクロマトグラフィー
に付して、単離することができる。化合物（XV) におい
て、Ｌはハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホニル基など
の脱離基を示す。
【００５９】反応溶媒としては、反応に関与しない、あ
らゆる有機溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、トル
エン、ジオキサン、テトラヒドロフランなどを好ましい
ものとしてあげることができる。塩基としては、水素化
ナトリウムなどの水素化アルカリ金属類、カリウム・ｔ
−ブトキシド、ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金
属アルコキシド、リチウムジイソプロピルアミドなどが
好ましい。反応温度は、約−５０℃〜溶媒の還流温度で
ある。
【００６０】製造方法３ 一般式（Ｉ）で表される化合物のうち式
【００６１】
【化２５】
【００６２】（式中Ｒ1 、Ｒ2a、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ
8 は前記の意味を有する。）で表される化合物(XVI) 及
び式
【００６３】
【化２６】
【００６４】（式中Ｒ1 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 は前
記の意味を有する。Ｒ4aは式−Ｗ−Ｑ［式中、Ｗ、Ｑは
前記の意味を有する。］で示される基を意味する。）で
示される化合物(XVII)は以下の方法で製造することがで
きる。
【００６５】
【化２７】
【００６６】［一連の式中、Ｒ1 、Ｒ2a、Ｒ4a、Ｒ5 、
Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ8 は前記の意味を有する。］ すなわち、一般式(XVIII）で表される化合物を塩基存在
下化合物(XIX) を反応させることにより、目的化合物(X
VI) または(XVII)を得る方法である。反応溶媒として
は、反応に関与しないあらゆる有機溶媒を用いることが
できるが、例を挙げれば、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンなどのエーテル系溶媒、トルエンなどの炭化水素系
溶媒、ジメチルホルムアミド、アセトンなどを挙げるこ
とができる。塩基としては、水素化ナトリウムなどの水
素化アルカリ金属類、カリウム・ｔ−ブトキシド、ナト
リウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、リ
チウムジイソプロピルアミドなどが好ましいものとして
挙げることができる。反応温度は、約−５０℃〜溶媒の
還流温度が好ましい。
【００６７】製造方法４ 一般式（Ｉ）で表される化合物のうちＢが硫黄原子で表
される化合物である時、以下の方法で得ることができ
る。
【００６８】
【化２８】
【００６９】（一連の式中、Ｒ1 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、
Ｒ8 、Ｘ、Ｙ及びＺは前記の意味を有する。）
【００７０】すなわち、一般式(XX)で表される化合物を
通常行われる方法で硫化することにより、目的化合物(X
XI) を得る方法である。使用される硫化試薬は、通常用
いられるものであれば、いかなるものも用いることがで
きるが、例を挙げれば、ローソン試薬や五硫化リンなど
を挙げることができる。反応溶媒としては、反応に関与
しないあらゆる有機溶媒、例えば、トルエン、ベンゼン
などの炭化水素系有機溶媒、ジオキサン、テトラヒドロ
フランなどのエーテル系溶媒、クロロホルムなどを好ま
しいものとしてあげることができる。反応温度は、室温
から溶媒の還流温度が好ましい。
【００７１】製造方法５ 一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、目的化合物が一
般式(XVIII) で表される化合物
【００７２】
【化２９】
【００７３】（式中、Ｒ1 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 またはＲ
8 は、前記の意味を有する。）は、以下の方法でも製造
することができる。
【００７４】
【化３０】
【００７５】（一連の式中、Ｒ1 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 ま
たはＲ8 は、前記の意味を有する。Ｒ21はカルボキシル
基の保護基を意味する。）
【００７６】（第１工程）すなわち、一般式(XXII)で表
されるイミダゾリルアルデヒドをウィティッヒ型反応に
よって一般式(XXIII) で表されるプロペン酸誘導体を得
る方法である。ウィティッヒ型反応は、反応溶媒中ウィ
ティッヒ試薬あるいはウィティッヒ・ホーナー・エモン
ズ試薬に塩基を作用させた後、アルデヒドと反応させる
ことによって得られる。反応溶媒としては、反応に関与
しないあらゆる有機溶媒であればいかなるものも使用で
きるが、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンなどの
エーテル系溶媒、ベンゼンなどの炭化水素系有機溶媒な
どを挙げることができる。使用する塩基は、通常用いら
れるものであれば、いかなるものも用いることができる
が、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属類、カ
リウム・ｔ−ブトキシド、などのアルカリ金属アルコキ
シド類、ナトリウムアミドやリチウムジイソプロピルア
ミドなどのアミド類などが好ましいものとして挙げるこ
とができる。
【００７７】（第２工程）第１工程で得られたプロペン
酸誘導体(XXIII) を通常の方法で加水分解して、カルボ
キシル基の保護基をはずすための工程である。反応は塩
酸や硫酸などの酸性条件下、または水酸化ナトリウムや
水酸化カリウムなどのアルカリ性条件下で行われる。反
応溶媒は、通常用いられる反応に関与しないものであれ
ば、いかなる有機溶媒でも用いることができる。反応温
度は、０℃から溶媒の還流温度である。
【００７８】また、第２工程を経由しなくとも、イミダ
ゾリルアルデヒド(XXII)から直接一般式（XXIV) で表さ
れるプロペン酸誘導体を得ることができる。例えば、化
合物(XXII)をクネーフェナーゲル（Knoevenagel)型縮合
反応に付して化合物（XXIV）を得ることができる。この
場合、触媒量のアミン存在下で反応を進行させるが、ア
ミンとしては、アンモニウム塩、一級アミンおよび二級
アミンが好ましい。反応溶媒としては、反応に関与しな
い有機溶媒であればいかなるもの用いることができる
が、好ましくは、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素系
有機溶媒を挙げることができる。反応温度は、室温から
溶媒の還流温度が好ましい。
【００７９】（第３工程）上記第２工程で得られた一般
式(XXIV)で表されるプロペン酸誘導体と一般式(X) で表
されるアミンを縮合させて目的化合物(XXV) を得る方法
である。反応溶媒としては、反応に関与しないあらゆる
有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサンな
どのエーテル系溶媒、ベンゼンなどの炭化水素系溶媒、
ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメ
チルホルムアミドなどを使用することができる。
【００８０】縮合反応としては、通常用いられるあらゆ
る方法が用いられるが、例としては、ＤＣＣ法またはＤ
ＣＣ−付加物法、例えば、ＤＣＣ−ＨＯＢＴ法、ＤＣＣ
−ＨＯＮＳｕ法及びそれらに準拠した改良法、すなわ
ち、ＥＤＣｌ−ＨＯＢＴ法などを挙げることができる。
【００８１】更に、一般式(XXIV)の反応性誘導体を用い
て、目的化合物(XXV) を得る方法もある。すなわち、一
般式(XXIV)を塩化チオニルやオキシ塩化リンなどで処理
して酸ハライドにしたり、クロロぎ酸イソブチル（ＩＢ
ＣＦ）、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，
２−ジヒドロキシキノリン（ＥＥＤＱ）やクロロアジド
（ＤＰＰＡ）を用いて酸アジドに導いたり、ｐ−ニトロ
フェニルフェニル（−ＯＮｐ）エステル、Ｎ−ヒドロキ
シこはく酸イミド（−ＯＮＳｕ）エステルなどの活性エ
ステルに導くことができる。このようにして得られた反
応性誘導体とアミン(X) を上記有機溶媒中反応させるこ
とにより、目的化合物(XXV) を得る方法である。前者の
反応も、後者の反応も反応温度は０℃から溶媒の還流温
度である。
【００８２】次に、上述した製造方法で用いられる代表
的な原料化合物の製造方法を示す。
【００８３】製造方法Ａ 製造方法１において、使用されるアミン(X) が、
【００８４】
【化３１】
【００８５】［式中、Ｒ22及びＲ23は、式−Ｖ−Ｅ（式
中Ｖ及びＥは前記の意味を有する。）で示される基を意
味する。］(XXVI)で表される時、以下の方法によって製
造することができる。
【００８６】
【化３２】
【００８７】［一連の式中、Ｒ22及びＲ23は、前記の意
味を有する。］
【００８８】（第１工程）すなわちα−ピコリン誘導体
(XXVII) を塩基存在下一般式(XXVIII)で表されるアルデ
ヒドと反応させて一般式(XXIX)で表されるアルコール体
を得る工程である。塩基は、ｎ−ブチルリチウムなどの
強塩基などが好ましい。反応は、低温下で行うのが好ま
しいが、特に−７８℃〜−２０℃が好ましい。
【００８９】（第２工程）第１工程で得られたアルコー
ル体(XXIX)を光延反応に付して一般式(XXX) で表される
フタル酸イミドの誘導体を得る反応である。使用する有
機溶媒は、反応に関与しない有機溶媒であれば、あらゆ
るものが使用できるが、好ましくは、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、クロロホルム、ベンゼンなどを挙げる
ことができる。この有機溶媒にアルコール体(XXIX)を溶
解させトリフェニルフォスフィン、フタル酸イミド及び
アゾジカルボン酸ジエチルを加える。これらを反応溶媒
に加える順序は適宜変更することができる。反応温度
は、−５０℃〜６０℃であり、好ましくは、−３０℃〜
室温である。
【００９０】（第３工程）第２工程で得られたフタル酸
イミドの誘導体(XXX) にアルコール中でヒドラジンを作
用させて一般式(XXVI)で表されるアミンを得る工程であ
る。反応温度は、室温から還流温度である。
【００９１】製造方法Ｂ 製造方法１で用いられるアミン(X) のうち、一般式Ｈ2
Ｎ−ＮＲ24−ＣＨ2 −Ｒ25で示される化合物(XXXIII)で
示される化合物は、以下の方法でも製造することができ
る。
【００９２】
【化３３】
【００９３】（式中、Ｒ24及びＲ25は、同一または相異
なる置換されていてもよいアリール基又は置換されてい
てもよいヘテロアリール基を意味する。Ｌはハロゲン原
子、ｐ−トルエンスルホニル基などの脱離基を示す。） すなわち、一般式(XXXI)で示される化合物および一般式
(XXXII) で示される化合物を有機溶媒中反応させること
によって目的化合物（XXXIII) を得る反応である。有機
溶媒としては、反応に関与しないあらゆる有機溶媒を使
用することができるが、好ましくは、メタノール、エタ
ノール、イソプロパノールなどのアルコール系溶媒、ジ
オキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、
トルエンなどの炭化水素系有機溶媒、ジメチルホルムア
ミドなどを挙げることができる。反応温度は、室温から
溶媒の還流温度内で任意に選択できる。
【００９４】製造方法Ｃ 製造方法１で用いられるアミン(X) のうち、一般式Ｈ2
Ｎ−ＣＨＲ26−ＣＨ2−Ｒ27（式中Ｒ26及びＲ27は、同
一又は相異なる置換されていてもよいアリール基又は置
換されていてもよいヘテロアリール基を意味する。）で
示される化合物(XXXVII)は、以下の方法で得ることがで
きる。
【００９５】
【化３４】
【００９６】（一連の式中、Ｒ26及びＲ27は前記の意味
を有する。Ｕはハロゲン原子を意味する。） すなわち、一般式(XXXIV) で示されるハロゲン化合物に
適当な金属を作用させて活性体とし、これとアルデヒド
を反応させてアルコール体(XXXV)を得る反応である。具
体的には、通常用いられるあらゆる方法が用いられる
が、例を挙げれば、バービアール(Barbier) 型反応や、
グリニヤール型反応などを挙げることができる。
【００９７】バービアール型反応を行うのであれば、化
合物(XXXIV) とリチウムを反応に関与しない溶媒中で反
応させた後、アルデヒドを作用させれば良い。この場合
の有機溶媒として好ましいものは、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、トルエンなどの
炭化水素系溶媒などを挙げることができる。また、活性
体をつくる段階において、超音波照射すると、好ましい
結果を得ることができる。
【００９８】グリニアール型反応を行うのであれば、ま
ず、化合物(XXXIV) とマグネシウムを有機溶媒中作用さ
せ活性体とした後、アルデヒドを反応させればよい。反
応温度は、−５０℃から溶媒の沸点の間で任意に選択す
ることができる。
【００９９】製造方法Ｄ 製造方法Ａで得られる化合物のうち、キラルな化合物(X
XXX)は以下のように製造することができる。 （１）
【０１００】
【化３５】
【０１０１】製造方法Ａで得られたラセミ体化合物(XXV
I)を、キラルなカルボン酸又はキラルなスルホン酸ある
いはこれらの誘導体と縮合反応を行いジアステレオマー
(XXXVIII) を得、化合物(XXXVIII) を通常のカラムクロ
マトグラフィーにより分離してキラルな化合物(XXXIX)
を得、次いで、これを酸性条件下加水分解することによ
って目的とする光学活性アミン(XXXX)を得る方法であ
る。
【０１０２】化合物(XXVI)から化合物(XXXVIII) への縮
合反応は、常法により行われる。一例を挙げれば、ＤＣ
Ｃ法、ＤＣＣ−ＨＯＢＴ法、ＤＣＣ−ＨＯＮＳｕ法及び
これらに準拠した改良法例えばＥＤＣｌ−ＨＯＢｔ法な
どを用いることができる。又この場合の反応溶媒として
は、反応に関与しないあらゆる有機溶媒、例えば、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、ベンゼン、
ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホル
ム、アセトニトリル等を挙げることができる。
【０１０３】なお使用される反応性誘導体の例として
は、酸ハライドや、酸無水物、酸アジド又は活性エステ
ルなどを挙げることができる。キラルなカルボン酸ある
いはその誘導体としては、（＋）−マンデル酸や（−）
−マンデル酸、キラルなアミノ酸誘導体、（＋）−酒石
酸、（＋）−カンファースルホン酸、（＋）−フェニル
エタンスルホン酸又は（−）−フェニルエタンスルホン
酸並びにこれらの誘導体などを挙げることができる。化
合物(XXXIX) から化合物(XXXX)への反応は、水系で、塩
酸、硫酸などの強酸性下、通常は、室温から還流温度で
行われる。
【０１０４】（２）また分別結晶法により、ラセミ体化
合物(XXVI)から直接光学活性化合物(XXXX)を得ることも
できる。すなわち、化合物(XXVI)とキラルなカルボン酸
あるいはスルホン酸とで塩をつくり、これを分別再結晶
を繰り返すことによって、精製し、脱塩することによ
り、キラルなアミンを得る方法である。分割剤であるキ
ラルなカルボン酸あるいはキラルなスルホン酸は、上述
（１）と同様のものを用いることができる。分別再結晶
に用いる溶媒としては、アセトン、メタノール、エタノ
ール、イソプロパノール、水あるいはこれらの混合溶媒
などを一例として挙げることができる。反応温度は、−
２０℃〜溶媒の還流温度内で任意に選択できる。
【０１０５】以下に、本発明化合物の有用性を詳述する
ために、薬理実験例を掲げる。
【０１０６】
【薬理実験例】本発明にかかる化合物の代表例として、
（＋）−（Ｅ）−Ｎ−｛１−（４−クロロピリジン−２
−イル）−２−（ピリジン−２−イル）−エチル｝−３
−｛（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４
−イル｝−２−プロペン酸アミドを被検化合物に用い
た。 １．グリセロール誘発腎障害モデルに対する作用 ｉ）実験方法 体重２００g 〜２３０g の８週齢雄性フィッシャー３４
４系ラットを、使用前に１８時間絶水した。その後、被
検化合物投与群には、０．３mg／５ml／kgを、対照群に
は溶媒（２％ツイン(tween)80 溶液）を５ml／kg強制的
に経口投与した。被検化合物または溶媒の投与６０分後
に生理食塩水に溶解した５０％グリセロール溶液を左右
大腿筋に１０ml／kg筋肉内投与した。グリセロール筋注
後給水し、約２４時間後にラットをエーテル麻酔して採
血した。血液は、遠心分離して血清を集め、尿素窒素お
よびクレアチニンを測定した。
【０１０７】ii）実験結果 上記の結果を表１に示す。
【０１０８】
【表１】
【０１０９】２．シスプラスチン誘発胃障害モデルに対
する作用 ｉ）実験方法 体重１７０g 〜２００g の７週齢雄性フィッシャー３４
４系ラットにシスプラチン６mg／５ml／kgを皮下投与し
た。ただちに被検化合物群には、１mg／５ml／kgを、対
照群には溶媒（２％ツイン80溶液）５ml／kgをラットに
強制的に経口投与した。投与６時間後に、被検化合物群
には、被検化合物を、対照群には溶媒を、先と同様に投
与し、その後翌日に１日２回、３日目、４日目に１日１
回同様に投与した、５日目に、ラットをエーテル麻酔し
て採血し、血清中尿素窒素およびクレアチニンを測定し
た。
【０１１０】ii) 実験結果 実験結果を表２に示す。
【０１１１】
【表２】
【０１１２】３．利尿作用 ｉ）実験方法 体重１９０〜２１０g の８週齢雄性フィッシャー系ラッ
トを使用１８時間前から絶食した。被検化合物群には、
０．４％ツイン80／生理食塩水溶液にて懸濁した被検化
合物を１mg／２５ml／kgを、対照群には０．４％ツイン
80／生理食塩水溶液を同様量強制的に経口投与した。投
与後、ただちにラットを個別代謝ケージに入れて２時間
採尿した。尿量を測定後、尿中尿酸濃度を測定して、尿
酸排泄量を計算した。なお。対照群には６例、被検化合
物投与群には３例を使用し、その平均値から尿酸排泄増
加割合を求めた。
【０１１３】ii) 実験結果 対照群を１００％とした時、被検化合物投与群の尿量は
６０５％、尿酸排泄量は、１６６％であった。
【０１１４】４．アデノシン拮抗作用 ｉ）実験方法 体重２５０〜４００g のハートレー系雄性モルモットを
撲殺後、素早く心臓を摘出し、９５％酸素＋５％二酸化
炭素を飽和したクレブス−ホイセライト（Krebs-Heusel
eit)液中にて右心房を切り出した。この標本を３７℃の
栄養液を満たしたマグヌス管（容量６ml）中に懸垂し、
上記と同様の混合ガスを通気した。約０．５g の負荷の
もとに張力の変化を等尺性に測定し、この信号をトリガ
ーとして心拍タコメーターにより自発拍動数をカウント
し記録した。標本が安定した後、ジピリダモール１０-5
モルを添加し、更に被検化合物投与群には被検化合物群
には、ＤＭＳＯに溶解した被検化合物を、また対照群に
は、被検物質投与群と同量の溶媒（ＤＭＳＯ）を、直接
マグヌス管中に添加し２０分処置した。その後アデノシ
ン１０-8〜１０-2モルを自動拍動数が停止するまで累積
的に添加した。アデノシンによる拍動数減少作用のＥＣ
50値をそれぞれ算出し、アデノシン拮抗作用をｐＡ2 値
（−logM) として表示した。
【０１１５】ii) 実験結果 ｐＡ2 値＝１０．４１
【０１１６】上述の如く、本発明化合物は、アデノシン
拮抗作用を有し、該作用に有効な疾患の予防・治療に有
効である。具体的な疾患名を挙げれば、肝性浮腫、腎性
浮腫若しくは心性浮腫などの浮腫、高血圧症、急性腎不
全または慢性腎不全などに有効である。ことに、腎不全
に関しては、上述薬理実験例に示す如く、前もって本発
明化合物を投与することにより、腎不全の発症を抑制す
る作用があり、本発明化合物は、上記疾患の予防にも有
効であることが明らかである。
【０１１７】更に本発明化合物は、毒性が低く安全性が
高いので、その意味からも、本発明は有用であるといえ
る。
【０１１８】本発明化合物を、上記疾患の予防・治療剤
として使用する場合は、経口投与若しくは非経口投与に
より投与することができる。投与量は、患者の症状及び
その程度、患者の年齢、性別、体重、薬剤に対する感受
性、投与方法、投与時期、投与の間隔、医薬製剤の種類
及び性質、同時に投与する他剤の種類などにより特に限
定はされない。一例として挙げると、経口投与の場合、
通常成人１日当たり約０．１mg〜１０００mg、好ましく
は０．５mg〜５００mg、更に好ましくは１〜１０mgを１
日１〜数回、好ましくは１〜２回に分けて投与する。注
射の場合は、０．１μｇ／kg〜１００μｇ／kgである。
【０１１９】製剤化の際は、通常の製剤担体を用い、常
法により製造する。即ち、経口用固形製剤を調製する場
合は、主薬の賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊
剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法
により、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤な
どとする。
【０１２０】賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンス
ターチ、白糖、ぶどう糖、ソルビット、結晶セルロー
ス、二酸化ケイ素等が、結合剤としては、例えば、ポリ
ビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロ
ース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、
ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カ
ルシウム、デキストリン、ペクチン等が、滑沢剤として
は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリ
エチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤
としては、医薬品に添加することが許可されているもの
が、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香
散、ハッカ油、龍脳、ケイヒ末等が用いられる。これら
の錠剤、顆粒剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要に
より適宜コーティングすることはもちろんさしつかえな
い。注射剤を調製する場合には、主薬に、必要によりpH
調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加し、常
法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。
【０１２１】
【実施例】以下に本発明の理解を容易にするため、実施
例を掲げるが、本発明がこれらに限定されないことは言
うまでもない。また実施例に先んじて、本発明化合物の
原料化合物の製造例を示す。
【０１２２】製造例１ ３−フルオロアセトフェノン セミカルバゾン
【０１２３】
【化３６】
【０１２４】３−フルオロアセトフェノン５１．２g の
エタノール溶液５０mlに酢酸ナトリウム６６．９g を水
に溶かして５００mlにしたものおよび塩酸セミカルバジ
ッド４９．９g を加え、３時間加熱還流した。析出した
結晶を濾取した。収量７２．３g 。 ・融点 ２０５〜２０７℃ ・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ（ｐｐｍ） 2.16 (3H,s) 6.58 (2H,br-s) 7.12 (1H,dt,J=8Hz,1H
z) 7.37 (1H,dd,J=8Hz,8Hz) 7.61 (1H,d,J=8Hz) 7.50 (1
H,dt,J=8Hz,1Hz) 9.39 (1H,s)
【０１２５】製造例２〜製造例３ 製造例１の方法に準じて、以下の化合物を製造した。製造例２ ２−アセチル−５−メチルチオフェン セミカルバゾン
【０１２６】
【化３７】
【０１２７】・融点 ２１５℃〜２１８℃ ・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ（ｐｐｍ） 2.15 (3H,s) 6.24 (2H,br-s) 6.73 (1H,d,J=3Hz) 7.
15 (1H,d,J=3Hz) 9.35 (1H,s)
【０１２８】製造例３ ２−アセチル−５−クロロチオフェン セミカルバゾン
【０１２９】
【化３８】
【０１３０】・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ（ｐｐ
ｍ） 2.16 (3H,s) 6.32 (2H,br-s) 7.04 (1H,d,J=4Hz) 7.
21 (1H,d,J=4Hz) 9.49 (1H,s)
【０１３１】製造例４ ３−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−４−ピラゾール
カルボキシアルデヒド
【０１３２】
【化３９】
【０１３３】製造例１で得た３−フルオロアセトフェノ
ンを用い、J.Heterocyclic Chem.,7,25(1970).の方法に
準じて、合成した。エタノール−水から再結晶した。収
量４８．５g 。
【０１３４】・融点 １３２℃〜１３４℃ ・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ） 7.25〜7.32 (1H,m) 7.42 〜7.52 (m,3H) 8.18 (1H,s)
10.00 (1H,s)
【０１３５】製造例５〜製造例６ 製造例４の方法に準じて、以下の化合物を得た。製造例５
【０１３６】３−（５−メチルチオフェン−２−イル）
−１Ｈ−４−ピラゾールカルボキシアルデヒド
【０１３７】
【化４０】
【０１３８】製造例４の方法に準じて、標題化合物を得
た。 ・融点 ９７〜９９℃ ・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ） 2.54 (3H,s) 6.81 (1H,d,J=4Hz) 7.54 (1H,d,J=4Hz)
8.13 (1H,s) 10.06 (1H,s)
【０１３９】製造例６ ３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−４−
ピラゾールカルボキシアルデヒド
【０１４０】
【化４１】
【０１４１】・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ） 6.95 (1H,d,J=4Hz) 7.74 (1H,d,J=4Hz) 8.17(1H,s)
10.03(1H,s)
【０１４２】以下同様にして、表題化合物を得た。 ・（２−フェニルピペリジン−３−イル）メタノール ３−メチル−２−フェニルピリジン５．０、過マンガン
酸カリウム５．７g を水５０mlに懸濁し１０℃で７時間
攪拌した。固体を濾去し、次いで濃塩酸で中和した。ク
ロロホルムで水層を１回洗浄し、次いで水を減圧留去し
た。残渣にメタノールを加え、濾過し、メタノールを減
圧留去した。こうして得た残渣にテトラヒドロフラン５
０mlを加え、氷冷下リチウムアルミニウムハイドライド
３．４gを少しずつ加えた。室温で１．５時間攪拌し、
次いで塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。乾燥濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（ジク
ロロメタン：エタノール＝３０：１）で精製し、油状物
質を得た。
【０１４３】・収量 １．４g ・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ 4.62(2H,s) 7.25-7.35(1H,m) 7.38-7.60(5H,m) 7.90
-7.98(1H,m) 8.58-8.62(1H,m)
【０１４４】・（Ｅ）−エチル−（１Ｈ−３−フェニル
ピラゾール−４−イル）−２−プロペン酸エチル プロパギルアルデヒド５．０g をジメチルホルムアミド
４０mlに溶かし、室温でアジ化ナトリウム２．４g を加
えた。６５℃にて４時間攪拌し、水を加え酢酸エチルで
抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去
した。残渣をテトラヒドロフランに溶かし、室温で水素
化ナトリウム、次いでジエチルホスホノ酢酸エチルを加
え、１時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、
乾燥濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り精製して、褐色油状物を得た。
【０１４５】・収量 ７７０mg ・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；1.33(3H,t,J=7Hz) 4.
36(2H,q,J=7Hz) 6.82(1H,d,J=16Hz) 7.40-7.52(3H,m) 7.37-7.43(2H,m) 7.75(1H,d,J=16H
z)
【０１４６】・（Ｅ）−エチル３−（４−フェニルフル
オロキサン−３−イル）−２−プロペン酸エチル ４−フェニル−３−フルオロキサンメタノール１．５g
、活性二酸化マンガン９．４g をクロロホルム５０ml
に懸濁し、室温で２時間攪拌した。二酸化マンガンを濾
去し、溶媒を減圧留去した。残渣をテトラヒドロフラン
２０mlに溶かし、室温で水素化ナトリウム２３０mgを加
えた。発泡が終わってから、ジエチルホスホノ酢酸エチ
ル１．２mlを加え１時間攪拌した。水を加え、酢酸エチ
ルで抽出し、乾燥濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィ
ー（石油エーテル：酢酸エチル＝９：１）で精製し油状
物質を得た。
【０１４７】・収量 １６０mg ・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；1.32(3H,t,J=7Hz)
4.25(2H,q,J=7Hz) 7.28(1H,d,J=16Hz) 7.39(1H,d,J=16Hz) 7.55-7.66(5H,m)
【０１４８】・（Ｅ）−エチル ３−（２−フェニルピ
リジン−３−イル）−２−プロペン酸エチル
【０１４９】・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；1.30(3H,
t,J=7Hz) 4.12(2H,q,J=7Hz) 6.43(1H,d,J=16Hz) 7.32(1H,dd,J=5,8Hz) 7.42-7.58(5H,m) 7.78(1H,d,J=
16Hz) 7.97(1H,d,J=8Hz) 8.70(1H,dd,J=2,5Hz)
【０１５０】製造例７ （Ｅ）−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル）−２−プロペン酸エチル
【０１５１】
【化４２】
【０１５２】６０％水素化ナトリウム８．８g のテトラ
ヒドロフラン懸濁液３０mlに、ジエチルホスホノ酢酸エ
チル４９．３g のテトラヒドロフラン溶液１８０mlを氷
冷下滴下した。３０分攪拌後、３−フェニル−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−カルボキシアルデヒド３４．４g のテト
ラヒドロフラン溶液２５０mlを氷冷下加え、室温で１２
時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液で処理後、酢酸
エチルで抽出し、乾燥濃縮後、イソプロピルエーテル−
ｎ−ヘキサンより再結晶した。収量３６．３g。
【０１５３】・融点 ９１℃〜９４℃ ・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ） 1.31 (3H,t,J=7Hz) 4.23 (2H,q,J=7Hz) 6.26 (1H,d,J
=16Hz) 7.43〜7.55 (5H,m) 7.67 (1H,d,J=7Hz) 7.85 (1H,s)
【０１５４】製造例８〜製造例１１ 製造例７の方法に準じて、以下の化合物を得た。製造例８ （Ｅ）−｛３−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−イル｝−２−プロペン酸エチル
【０１５５】
【化４３】
【０１５６】・融点 １０６℃〜１０８℃ ・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ） 1.32 (3H,t,J=7Hz) 4.24 (2H,q,J=7Hz) 6.27 (1H,d,J
=16Hz) 7.15 (1H,m) 7.11 〜7.32 (2H,m) 7.45 (1H,m) 7.66
(1H,d,J=16Hz) 7.88 (1H,s)
【０１５７】製造例９ （Ｅ）−｛３−（５−メチルチオフェン−２−イル）−
１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−プロペン酸エチル
【０１５８】
【化４４】
【０１５９】・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ） 1.32 (3H,t,J=7Hz) 2.53 (3H,s) 4.25 (2H,d,J=7Hz) 6.26 (1H,d,J=16Hz) 6.79 (1H,d,J=4Hz) 7.08 (1H,d,
J=4Hz) 7.80 (1H,d,J=16Hz) 7.85(1H,s)
【０１６０】製造例１０ （Ｅ）−２−メチル−｛３−（５−メチルフラン−２−
イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−プロペン
酸エチル
【０１６１】
【化４５】
【０１６２】・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ） 1.36 (3H,t,J=7Hz) 2.14 (3H,s) 2.39 (3H,s) 4.27
(2H,q,J=7Hz) 6.13 (1H,d,J=3Hz) 6.59 (1H,d,J=3Hz) 7.27 (1H,s)
7.83 (1H,s)
【０１６３】製造例１１ （Ｅ）−３−｛３−（５−クロロチオフェン−２−イ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−プロペン酸
エチル
【０１６４】
【化４６】
【０１６５】・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ） 1.33 (3H,t,J=7Hz) 4.26 (2H,q,J=7Hz) 6.28 (1H,d,J
=15Hz) 6.96 (1H,d,J=4Hz) 7.07 (1H,d,J=4Hz) 7.73 (1H,d,J
=15Hz) 7.87 (1H,s)
【０１６６】製造例１２ （Ｅ）−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル）−２−プロペン酸
【０１６７】
【化４７】
【０１６８】製造例７で得られた（Ｅ）−（３−フェニ
ル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−プロペン酸エ
チル３５．７g にエタノール２００mlおよび１０％水酸
化ナトリウム水溶液１８０mlを加え、１時間半加熱還流
した。反応液を約２分の３位まで濃縮した後、３Ｎ塩酸
で中和し、析出した結晶を濾取した。収量３１．３g。
【０１６９】・融点 ２６３℃（分解） ・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ（ｐｐｍ） 6.32 (1H,d,J=16Hz) 7.46〜7.58 (5H,m) 7.49 (1H,d,
J=16Hz) 8.26 (1H,bs)
【０１７０】製造例１３〜製造例１６ 実施例１２の方法に準じて、以下の化合物を得た。製造例１３ （Ｅ）−｛３−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−イル｝−２−プロペン酸
【０１７１】
【化４８】
【０１７２】・融点 ２８１℃〜分解 ・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ（ｐｐｍ） 6.33 (1H,d,J=16Hz) 7.26〜7.39 (3H,m) 7.49 (1H,d,
J=16Hz) 7.59 (1H,m) 8.33 (1H,br-s)
【０１７３】本化合物は、以下の方法でも得ることがで
きた。50ml フラスコ中で、3-(3- フルオロフェニル)-
1H- ピラゾール-4- カルボキサアルデヒド (2g; 10.5 m
mol) 、 ジエチルフォスフォノ酢酸エチル (3.25 g;
14.5 mmol) 、ナトリウムメチラート メタノール溶液
（28％、 2.6 g; 12.0mmol) とテトラハイドロフラン
(20 ml) からなる混合液を室温で24時間撹拌した。反
応終了後、1N 苛性ソーダ水溶液 (50 ml) を加え、さ
らに36時間撹拌した。反応液を1N 塩酸水溶液で中和
し、水 (50 ml) を加えて析出する沈殿を濾取した。得
られた濾過体を水洗した後、良く乾燥して、アセトン
(15 ml ）中で一時間撹拌を続けた。さらに、イソプロ
ピルエーテル (15 ml) を加え、結晶を濾取して標題化
合物を 1.89 g ( 収率 79%) 得た。
【０１７４】製造例１４ （Ｅ）−｛３−（５−メチルチオフェン−２−イル）−
１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−プロペン酸
【０１７５】
【化４９】
【０１７６】・融点 ２２８℃〜分解 ・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ（ｐｐｍ） 2.50 (3H,s) 6.33 (1H,d,J=16Hz) 6.90 (1H,br-s)
7.12 (1H,br-s) 7.64 (1H,d,J=16Hz) 8.27 (1H,br-s)
【０１７７】製造例１５ （Ｅ）−２−メチル−｛３−（５−メチルフラン−２−
イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−プロペン
酸
【０１７８】
【化５０】
【０１７９】・融点 ２１５℃〜２１８℃ ・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ（ｐｐｍ） 2.02 (3H,s) 2.35 (3H,s) 6.26 (1H,d,J=3Hz) 6.57
(1H,d,J=3Hz) 7.79 (1H,s) 8.01 (1H,br-s)
【０１８０】製造例１６ （Ｅ）−３−｛３−（５−クロロチオフェン−２−イ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−プロペン酸
【０１８１】
【化５１】
【０１８２】・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ（ｐｐ
ｍ） 6.37 (1H,d,J=16Hz) 7.18 (1H,d,J=4Hz) 7.21 (1H,d,
J=4Hz) 7.60 (1H,d,J=16Hz) 8.39 (1H,s)
【０１８３】同様にして、以下の化合物を得た。 ・（Ｅ）−３−［３−（５−ブロモチオフェン−２−イ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−プロペン酸
【０１８４】・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；6.37
(1H,d,J=16Hz) 7.15(1H,bs) 7.32(1H,bs) 7.59(1H,
d,J=16Hz) 8.40(1H,bs)
【０１８５】・（Ｅ）−３−［３−（２，５−ジメチル
フラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−
２−プロペン酸
【０１８６】・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；2.25
(3H,s) 2.29(3H,s) 6.16(1H,s) 6.22(1H,d,J=16Hz) 7.35(1H,d,J=16Hz) 8.16(1H,s)
【０１８７】・（Ｅ）−３−［３−（４−メトキシフェ
ニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−プロペン
酸
【０１８８】・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；3.81
(3H,s) 6.29(1H,d,J=16Hz) 7.11(2H,d,J=9Hz) 7.45(2H,d,J=9Hz) 7.48(1H,d,J=16Hz) 8.20(1H,bs)
【０１８９】・（Ｅ）−３−［１Ｈ−３−（４−トリフ
ルオロメチルフェニル）ピラゾール−４−イル］−２−
プロペン酸
【０１９０】・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；6.36
(1H,d,J=16Hz) 7.50(1H,d,J=16Hz) 7.76(2H,d,J=8Hz) 7.90(2H,d,J=8Hz) 8.40(1H,bs)
【０１９１】・（Ｅ）−３−［３−（３−シアノフェニ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−プロペン酸
【０１９２】・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；6.35
(1H,d,J=16Hz) 7.46(1H,d,J=16Hz) 7.75(1H,dd,J=8,8
Hz) 7.87(1H,dd,J=1,8Hz) 7.93(1H,d,J=8Hz) 7.99(1H,s)
8.38(1H,bs)
【０１９３】・（Ｅ）−３−［１Ｈ−３−（３−ニトロ
フェニル）−ピラゾール−４−イル］−２−プロペン酸
【０１９４】・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；6.32
(1H,d,J=16Hz) 7.47(1H,d,J=16Hz) 7.60(1H,dd,J=8,
8Hz) 7.96(1H,d,J=8Hz) 8.22-8.32(2H,m) 8.37(1H,bs)
【０１９５】・（Ｅ）−３−［１Ｈ−３−（３−トリフ
ルオロメチルフェニル）ピラゾール−４−イル］−２−
プロペン酸
【０１９６】・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；6.30
(1H,d,J=16Hz) 7.44(1H,d,J=16Hz) 7.70-7.83(4H,m)
8.33(1H,bs)
【０１９７】・（Ｅ）−３−（１Ｈ−３−フェニルピラ
ゾール−４−イル）−３−メチル−２−プロペン酸
【０１９８】・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；2.00
(3H,s) 7.40-7.52(6H,m) 8.02(1H,bs)
【０１９９】・（Ｅ）−３−［１Ｈ−３−（２−メチル
フラン−５−イル）ピラゾール−４−イル］−２−プロ
ペン酸
【０２００】・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；6.26
(1H,BS) 6.32(1H,d,J=16Hz) 6.69(1H,bs) 7.79(1H,
d,J=16Hz) 8.21(1H,bs)
【０２０１】・（Ｅ）−３−（１Ｈ−３−フェニルピラ
ゾール−４−イル）−２−プロペン酸
【０２０２】・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；6.31
(1H,d,J=16Hz) 7.40-7.60(6H,m) 8.24(1H,bs)
【０２０３】・（Ｅ）−３−［１Ｈ−３−（ピリジン−
３−イル）ピラゾール−４−イル］−２−プロペン酸
【０２０４】・1H−ＮＭＲ 6.33(1H,d,J=16Hz) 7.45(1H,d,J=16Hz) 7.56(1H,dd,
J=5,8Hz) 7.95(1H,dt,J=2,8Hz) 8.37(1H,bs) 8.65(1H,dd,J=2,5
Hz) 8.73(1H,dd,J=1,2Hz)
【０２０５】・（Ｅ）−３−（１Ｈ−４−メチルフェニ
ルピラゾール−４−イル）−２−プロペン酸
【０２０６】1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；6.29(1
H,d,J=16Hz) 7.34(2H,d,J=8Hz) 7.40(2H,d,J=8Hz) 7.47(1H,d,J=16Hz) 8.22(1H,bs)
【０２０７】・（Ｅ）−３−（１Ｈ−３−メチルフェニ
ルピラゾ−ル−４−イル）−２−プロペン酸
【０２０８】・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；2.19
(3H,s) 6.30(1H,d,J=16Hz) 7.32-7.50(4H,m) 7.47(1
H,d,J=16Hz) 8.32(1H,bs)
【０２０９】・（Ｅ）−３−（１Ｈ−２−メトキシフェ
ニルピラゾール−４−イル）−２−プロペン酸
【０２１０】・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；7.08
(1H,t,J=8Hz) 7.18(1H,d,J=8Hz) 7.24(1H,d,J=16Hz) 7.26(1H,dd,J=2,8Hz) 7.47(1H,ddd,J=2,8,8Hz) 8.12
(1H,bs)
【０２１１】・（Ｅ）−３−（１Ｈ−２−クロロフェニ
ルピラゾール−４−イル）−２−プロペン酸
【０２１２】・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；6.07
(1H,d,J=16Hz) 7.17(1H,d,J=16Hz) 7.40-7.66(5H,m)
8.28(1H,bs)
【０２１３】・（Ｅ）−３−［１Ｈ−３−（４−ニトロ
フェニル）ピラゾール−４−イル］−２−プロペン酸 ・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；6.37(1H,d,J=16H
z) 7.51(1H,d,J=16Hz) 7.82(2H,d,J=8Hz) 8.37(2H,d,J=8Hz) 8.50(1H,bs)
【０２１４】・（Ｅ）−３−［１Ｈ−３−（チオフェン
−２−イル）ピラゾール−４−イル］−２−プロペン酸 ・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；6.35(1H,d,J=16H
z) 7.21(1H,dd,J=4,6Hz) 7.33(1H,bs) 7.66(1H,d,J=16Hz) 7.67(1H,bs) 8.33(1H,bs)
【０２１５】・（Ｅ）−３−｛３−（３−メチルチオフ
ェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２
−プロペン酸 ・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；2.16(3H,s) 6.21
(1H,d,J=16Hz) 7.08(1H,d,J=5Hz) 7.37(1H,d,J=16Hz) 7.62(1H,d,J=5Hz) 8.29(1Hz,s)
【０２１６】・（Ｅ）−３−｛３−（２−エチル−５−
メチルフラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル｝−２−プロペン酸 ・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；1.20(3H,t,J=7Hz)
2.25(3H,s) 2.63(2H,dd,J=7.14) 6.16(1H,s) 6.21(1H,d,J=16Hz) 7.35(1H,d,J=16Hz) 8.16(1H,s)
【０２１７】・（Ｅ）−３−（２，４−ジフェニル−１
Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−プロペン酸 ・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；7.12(1H,d,J=16H
z) 7.44(1H,dJ=16Hz) 7.52-7.67(6H,m) 7.72(2H,dd,J=1.8Hz) 8.35-8.42(2H,m)
【０２１８】製造例１７ ｛１−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−（ピリ
ジン−２−イル）｝エチルアルコール
【０２１９】
【化５２】
【０２２０】α−ピコリン２１．１g をテトラヒドロフ
ラン５００mlに溶かし−６０℃〜−５５℃に冷却した。
これに、２．５Ｍｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液９
９．６mlを内温が−５５℃を越えないように少しずつ滴
下した。滴下終了後２０分間攪拌し、これに４−クロロ
−２−ピリジンカルボキシアルデヒド３２．０g のテト
ラヒドロフラン溶液を内温−５５℃以下で滴下した。冷
浴を取り除き２０分間攪拌した後、水を加え酢酸エチル
で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を減圧留
去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル−ヘキサン＝２：１）で精製し、標題化合物２１．９
g を油状物質として得た。
【０２２１】・ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ） 3.13 (1H,dd,J=9Hz,15Hz) 3.39 (1H,dd,J=3Hz,15Hz) 5.20 (1H,dd,J=3Hz,9Hz) 6.34 (1H,br-s) 7.15 〜7.
21 (3H,m) 8.44 (1H,d,J=6Hz) 8.52 (1H,ddd,J=1,2,5Hz)
【０２２２】製造例１８ １−（３−クロロフェニル）−２−（１−トリフェニル
メチルイミダゾール−２−イル）エチルアルコール
【０２２３】
【化５３】
【０２２４】製造例１７の方法に準じて、上記化合物を
得た。 ・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ） 2.20 (1H,dd,J=3Hz,16Hz) 2.28 (1H,dd,J=10Hz,16Hz) 4.20 (1H,dd,J=3Hz,10Hz) 6.73 (1H,d,J=2Hz) 6.82〜
6.85 (2H,m) 6.98 (1H,d,J=2Hz) 7.06 〜7.10 (8H,m) 7.30 〜7.35
(9H,m)
【０２２５】製造例１９ １−（３−クロロフェニル）−２−（ピリジン−２−イ
ル）エチルアルコール
【０２２６】
【化５４】
【０２２７】２−ピコリン５．５８g のテトラヒドロフ
ラン溶液５０mlを−６５℃に冷却し、２．５Ｍｎ−ブチ
ルリチウム／へキサン溶液２６．４mlを滴下した。内温
−５０℃〜−３０℃にて３０分攪拌後、−５０℃にて３
−クロロベンズアルデヒド８．８５g のテトラヒドロフ
ラン溶液５０mlを滴下した。０℃まで昇温させ、冷却後
塩化アンモニウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出し
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。収量１
３．５g 。精製せず次の反応に用いた。
【０２２８】・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ） 3.11 (3H,d,J=6Hz) 5.15 (2H,t,J=6Hz) 7.11 (1H,d,J
=8Hz) 7.17〜7.33 (m,4H) 7.44 (1H,d,J=2Hz) 7.64 (1H,m) 8.54 (1H,d,J=5Hz)
【０２２９】製造例２０ １−（６−クロロピリジン−２−イル）−２−（ピリジ
ン−２−イル）エチルアルコール
【０２３０】
【化５５】
【０２３１】２−ピコリン５０．２g をテトラヒドロフ
ラン１３６３mlに溶解し、窒素気流下−５０℃で２．５
Ｍｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液２３７．２mlを加
えた。同温で５０分攪拌後、６−クロロ−２−ピリジン
カルボキシアルデヒド７６．２g をテトラヒドロフラン
１３６３mlに溶解し、−５０℃で加えた。更に同温で３
０分攪拌後、室温下０℃に昇温し、水を加えて反応を終
結させた。酢酸エチルおよび水を加え、標題化合物を酢
酸エチル層に抽出後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。反応液を濃縮後、シリカクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製
し、標題化合物３８．７g を得た。
【０２３２】・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ） 3.12 (1H,dd,J=9Hz,15Hz) 3.40 (1H,dd,J=3Hz,15Hz) 5.19 (1H,dd,J=3Hz,9Hz) 6.37 (1H,br-s) 7.15〜7.20
(3H,m) 7.51〜7.66 (3H,m) 8.50 (1H,ddd,J=1Hz,2Hz,5Hz)
【０２３３】製造例２１ ２−フェニル−１−（ピリジン−３−イル）エタノール ジエチルエーテル１００mlにマグネシウム２．４５g を
懸濁し、ベンジルブロマイド１５．９g をジエチルエー
テル１００mlを用いてゆっくり加えた。１時間還流下反
応させた後、室温に放冷、３−ピリジンアルデヒド１０
g をジエチルエーテル１００mlを用いて加えた。そのま
ま室温下１時間攪拌した後、塩化アンモニウム水溶液に
あけ、ジエチルエーテル、ジクロロメタンで順に抽出し
た。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、濃縮、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、
表題化合物２g を得た。 ・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；3.00(1H,dd,,J=7,14H
z) 3.03(1H,dd,J=8.14Hz) 4.95(1H,dd,J=7,8Hz) 7.10-7.33(6H,m) 7.68(1H,m) 8.47(1H,dd,J=2.4Hz)
8.49(1H,d,J=2Hz)
【０２３４】製造例２２ １−（３−クロロフェニル）−２−（２−エトキシカル
ボニルピリジン−６−イル）エタノール ２−カルボキシ−６−メチルピリジン１０g 、ヘキサメ
チルホスホラミド７０ml、テトラヒドロフラン２００ml
を混合し、−５０℃窒素下で１．６Ｍｎ−ブチルリチウ
ムへキサン溶液１００mlを加えた。−１０℃に昇温し、
同温で１時間攪拌後、再び−５０℃に冷却し、３−クロ
ロベンズアルデヒド１０．３g をテトラヒドロフラン１
００mlを用いて加えた。室温に昇温し、水を加え、反応
を停止後、濃縮した。更に水を加え、塩酸でｐＨ３−４
とし、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。こうして
得られた粗カルボン酸体９．３９g を得た。これを、エ
タノール中で硫酸を触媒としてエチルエステル化し、表
題化合物８．６g を得た。 ・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；1.45(3H,t,J=7Hz) 3.
20(2H,d,J=6Hz) 4.46(2H,dd,J=7,14Hz) 5.20(1H,t,J=6Hz) 7.20-7.34(4H,m) 7.47(1Hm) 7.79
(1H,dd,J=8,8Hz) 8.02(1H,dd,J=1,8Hz)
【０２３５】製造例１７または２１の方法に準じて、以
下の化合物を得た。 １，２−ジ−（ピリジン−２−イル）エタノール ２−メチルピリジン２３．６５g をテトラヒドロフラン
５００mlに溶解し、−５０℃窒素気流下で１．６Ｍｎ−
ブチルリチウムへキサン溶液１７５mlを加えた。攪拌
下、室温に昇温し、２−ピリジンアルデヒド２７．２g
をテトラヒドロフラン２００mlを用いて加えた。そのま
ま室温で３０分攪拌後、水を加え、酢酸エチル、ジクロ
ロメタンで順次抽出した。抽出液は、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーで
精製して表題化合物１８．９５g を得た。 ・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；3.14(1H,dd,J=9,15Hz)
3.37(1H,dd,J=3,15Hz) 5.23(1H,dd,J=3,9Hz) 7.15-7.20(3H,m) 7.51(1H,ddd,J=1,2,8Hz) 7.61(1H,d
dd,J=2,8,8Hz) 7.68(1H,ddd,J=2,8,8Hz) 8.52(1H,dd,J=2,5Hz) 8.55(1H,ddd,J=1,2,5Hz)
【０２３６】１−（３−ベンジルオキシフェニル）−２
−（ピリジン−２−イル）エタノール・1H−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3 ）δ；3.11(1H,d,J=4Hz) 3.12(1H,d,J=8Hz)
5.06(2H,s) 5.14(1H,dd,J=4,8Hz) 6.88(1H,ddd,J=1,2,8Hz) 7.00
(1H,dd,J=1,8Hz) 7.07-7.11(2H,m) 7.18(1H,dd,J=2,5,8Hz) 7.25(1H,d
d,J=8,8Hz) 7.29-7.46(5H,m) 7.61(1H,ddd,J=2,8,8Hz) 8.52(1H,d
dd,J=1,2,5Hz)
【０２３７】１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ
フェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−エタノール ・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；3.07(1H,dd,J=4,15Hz)
3.13(1H,dd,J=9,15Hz) 3.88(3H,s) 5.09(1H,dd,J=4,9Hz) 5.14(2H,s) 6.83-6.86(2H,m)
7.10(1H,s) 7.18(1H,ddd,J=1,5,8Hz) 7.30(1H,m) 7.36(2H,ddd,J
=1,8,8Hz) 7.43(2H,dd,J=1,8Hz) 7.61(1H,ddd,J=2,8,8Hz) 8.52(1H,ddd,J=1,2,5Hz)
【０２３８】｛１−（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）−２−（ピリジン−２−イル）｝エタノール ・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；3.06(1H,dd,J=3,15Hz)
3.12(1H,dd,J=9,15Hz) 5.08(1H,d,J=3,9Hz) 5.95(2H,s) 6.78(1H,d,J=8Hz) 6.87(1H,ddd,J=1,2,8H
z) 6.96(1H,d,J=2Hz) 7.11(1H,d,J=8Hz) 7.19(1H,ddd,J=
1,5,8Hz) 7.63(1H,ddd,J=2,8,8Hz) 8.54(1H,ddd,J=1,2,5Hz)
【０２３９】｛１−（２，３−ジメトキシフェニル）−
２−（ピリジン−２−イル）｝エタノール ・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；3.09(1H,dd,J=9,15Hz)
3.19(1H,dd,J=3,15Hz) 3.86(3H,s) 3.88(3H,s) 5.45(1H,dd,J=3,9Hz) 5.84(1H,s br) 6.84(1H,dd,J=
2,8Hz) 7.06(1H,dd,J=8,8Hz) 7.10(1H,d,J=8Hz) 7.13(1H,dd
d,J=1,2,8Hz) 7.18(1H,ddd,J=1,5,8Hz) 7.61(1H,dddJ=2,8,8Hz) 8.54(1H,ddd,J=1,2,5Hz)
【０２４０】１−（３，５−ジメトキシフェニル）−２
−（ピリジン−２−イル）エタノール・1H−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3 ）δ；3.10(2H,d,J=6Hz) 3.76(6H,s) 5.11(1
H,t,J=6Hz) 6.37(1H,dd,J=2,2Hz) 6.60(2H,d,J=2Hz) 7.12(1H,d,J
=8Hz) 7.18(1H,dd,J=5,8Hz) 7.62(2H,ddd,J=2,8,8Hz) 8.53
(1H,dd,J=2,5Hz)
【０２４１】１−（３−メトキシフェニル）−２−（５
−メチルピリジン−２−イル）エタノール ・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；2.32(3H,s) 3.08(2H,
d,J=6Hz) 3.81(3H,s) 5.11(1H,t,J=6Hz) 6.81(1H,dd,J=2,8Hz) 6.93-7.06(3H,m) 7.25(1H,dd,J
=8,8Hz) 7.43(1H,dd,J=2,8Hz) 8.36(1H,d,J=2Hz)
【０２４２】１−（３−メトキシフェニル）−２−（６
−メチルピリジン−２−イル）エタノール ・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；2.56(3H,s) 3.07(2H,
d,J=6Hz) 3.81(3H,s) 5.11(1H,t,J=6Hz) 6.81(1H,ddd,J=2,2,8Hz) 6.91(1H,d,J=8Hz) 6.97-7.6
0(3H,m) 7.26(1H,dd,J=8,8Hz) 7.51(1H,dd,J=8,8Hz)
【０２４３】１−（３−クロロフェニル）−２−（６−
メチルピリジン−２−イル）エタノール ・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；2.56(3H,s) 3.04(2H,
d,J=6Hz) 5.10(1H,t,J=6Hz) 6.90(1H,d,J=8Hz) 7.05(1H,d,J=8Hz) 7.19-7.63(3H,m) 7.45(1H,dd,J=2,
2Hz) 2.52(1H,dd,J=8,8Hz)
【０２４４】１−（３−クロロフェニル）−２−（３−
メチルピリジン−２−イル）エタノール ・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；2.21(3H,s) 2.87(1H,
dd,J=10,14Hz) 3.07(1H,dd,J=3,14Hz) 5.24(1H,dd,J=3,10Hz) 7.12(1H,dd,J=5,10Hz) 7.23-
7.33(3H,m) 7.44-7.49(2H,m) 8.38(1H,dd,J=2,5Hz)
【０２４５】製造例２３ Ｎ−［｛１−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−
（ピリジン−２−イル）｝エチル］フタルイミド
【０２４６】
【化５６】
【０２４７】｛１−（４−クロロピリジン−２−イル）
−２−（ピリジン−２−イル）｝エチルアルコール２
１．９g 、トリフェニルホスフィン２７．１g 、フタル
イミド１５．２g をテトラヒドロフラン２００mlに溶か
し、−２０℃に冷却した。これに、ジエチルアゾジカル
ボキシレート１８．０g のテトラヒドロフラン溶液を滴
下した。滴下終了後、室温に戻し、２０分間攪拌した。
塩酸水を加え、酢酸エチルで洗浄した後、塩酸水溶液を
炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を加熱留去した後、残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝３：１〜１：１）で精製し、標題化合物２３．４g
（収率：６８．８％）を結晶として得た。
【０２４８】製造例２４ Ｎ−｛１−（３−クロロフェニル）−２−（ピリジン−
２−イル）エチル｝フタルイミド
【０２４９】
【化５７】
【０２５０】トリフェニルホスフィン１６．５g のテト
ラヒドロフラン溶液７０mlを−５０℃に冷却し、アゾジ
カルボン酸ジエチル１１．０g のテトラヒドロフラン溶
液４０mlをゆっくり滴下した。−３０℃にて３０分攪拌
後、製造例１９で得られた粗１−（３−クロロフェニ
ル）−２−（ピリジン−２−イル）エチルアルコール１
３．４g のテトラヒドロフラン溶液５０mlを滴下した。
同温を保持しながら３０分攪拌後フタルイミド９．２８
g を加え、室温にて３０分攪拌した。酢酸エチルで抽出
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣を
カラムクロマトグラフィーに付し、トルエンと酢酸エチ
ルの混合溶媒にて溶出した。収量１２．９g 。
【０２５１】・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ） 3.64 (1H,dd,J=6Hz,14Hz) 4.14 (1H,dd,J=11Hz,14Hz) 5.95 (1H,dd,J=6Hz,11Hz) 7.05 (1H,m) 7.14 (1H,d,J
=8Hz) 7.22〜7.29 (2H,m) 7.47 〜7.53 (2H,m) 7.60 (1H,d,
J=2Hz) 7.63〜7.68 (2H,m) 7.73〜7.78 (2H,m) 8.48 (1H,d,J=
5Hz)
【０２５２】製造例２５ Ｎ−｛１−（６−クロロピリジン−２−イル）−２−
（ピリジン−２−イル）エチル｝フタルイミド
【０２５３】
【化５８】
【０２５４】製造例２０で得られた１−（６−クロロピ
リジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）エチ
ルアルコール３８．６g 、トリフェニルホスフィン４
７．８g 、フタルイミド２６．８g をテトラヒドロフラ
ン５００mlに溶解し、アゾジカルボン酸ジエチル３１．
７g を加え、終夜室温で攪拌した。反応液を濃縮し、ジ
エチルエーテルを加え不要物を濾別した。濾液をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）により精製し、標題化合物を粗精製物として７７．
１g 得た。
【０２５５】・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ） 3.92 (1H,dd,J=6Hz,14Hz) 4.00 (1H,dd,J=11Hz,14Hz) 6.04 (1H,dd,J=6Hz,11Hz) 7.04 (1H,ddd,J=1,5,6Hz) 7.22 (1H,d,J=8Hz) 7.33 (1H,d,J=8Hz) 7.44〜7.80
(7H,m) 8.41 (1H,ddd,J=1,2,5Hz)
【０２５６】製造例２６ １−（６−クロロピリジン−２−イル）−２−（ピリジ
ン−２−イル）エチルアミン
【０２５７】
【化５９】
【０２５８】製造例２５で得られた粗Ｎ−｛１−（６−
クロロピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イ
ル）エチル｝フタルイミド７７g 、ヒドラジン１水和物
１６．５g をメタノール１ｌに混合し、２時間加熱還流
下反応させた。室温に放置した後、析出した結晶を濾別
し、濾液を濃縮した。水、酢酸エチルを加え、酢酸エチ
ル層に目的化合物を抽出した後、飽和食塩水で洗浄、無
水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮後シリカゲルクロマトグ
ラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝５：９５）で
精製し、標題化合物２２．３８g を得た。
【０２５９】・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ） 3.09 (1H,dd,J=9Hz,14Hz) 3.26 (1H,dd,J=5Hz,14Hz) 4.48 (1H,dd,J=5Hz,9Hz) 7.09 (1H,d,J=8Hz) 7.13 (1H,ddd,J=1Hz,5Hz,8Hz) 7.19 (1H,t,J=8Hz) 7.2
0 (1H,t,J=8Hz) 7.56 (1H,t,J=8Hz) 7.57 (1H,td,J=8,2Hz) 8.56 (1H,ddd,J=1,2,5Hz)
【０２６０】製造例２７ １−（３−クロロフェニル）−２−（１−トリフェニル
メチルイミダゾール−２−イル）エチルアミン
【０２６１】
【化６０】
【０２６２】製造例２６の方法に準じて標題化合物を得
た。 ・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ） 2.19 (2H,d,J=7Hz) 3.94 (1H,t,J=7Hz) 6.75 (1H,d,J
=2Hz) 6.83〜6.86 (1H,m) 6.90 〜6.93 (1H,m) 6.99 (1H,d,
J=2Hz) 7.03〜7.13 (8H,m) 7.25 〜7.36 (9H,m)
【０２６３】製造例２８ ｛１−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−（ピリ
ジン−２−イル）｝エチルアミン
【０２６４】
【化６１】
【０２６５】製造例２３で得られたＮ−［｛１−（４−
クロロピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イ
ル）｝エチル］フタルイミド９９g をエタノール１ｌに
とかし、ヒドラジン１水和物４１mlを加えて１時間還流
した。析出した白色固体を濾去し、濾液を減圧留去し
た。再度固体を濾去した後、シリカゲルクロマトグラフ
ィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製
し、標題化合物３８．６gを油状物質として得た。
【０２６６】・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ） 2.26 (2H,br-s) 3.07 (1H,dd,J=9,14Hz) 3.28 (1H,d
d,J=5,14Hz) 4.50 (1H,dd,J=5,9Hz) 7.08 (1H,d,J=8Hz) 7.14 (1H,
ddd,J=1,5,8Hz) 7.17 (1H,dd,J=2,5Hz) 7.34 (1H,d,J=2Hz) 7.57 (1H,
td,J=8,2Hz) 8.47 (1H,d,J=6Hz) 8.57 (1H,ddd,J=1,2,5Hz)
【０２６７】製造例２９ ｛１−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−（ピリ
ジン−２−イル）｝エチルアミン
【０２６８】
【化６２】
【０２６９】（１）１，１，１，３，３，３−ヘキサメ
チルジシラザン２．５g （１５．５mmol）のテトラヒド
ロフラン（６ml）溶液を−２０℃に冷却し、−１５℃を
越えないように１．６５Ｍ ｎ−ブチルリチウム／ｎ−
ヘキサン９．４ml（１５．５mmol）を３分間要して滴下
し、−２０℃で１５分間攪拌した。次いで、この溶液に
４−クロロ−２−ピリジルアルデヒド２．０g （１４．
１mmol）のテトラヒドロフラン（６ml）溶液を−１５℃
を越えないように３分間要して滴下し、−１０℃まで昇
温させ、１５分間攪拌して、２−（メチル−Ｎ−トリメ
チルシラニルイミノ）−４−クロロピリジンを得た。
【０２７０】（２）α−ピコリン１．６g （１７．２mm
ol）のテトラヒドロフラン（６０ml）溶液を−６５℃に
冷却し−５５℃を越えないように１．６５Ｍ ｎ−ブチ
ルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液１０．３ml（１７．０mm
ol）を３分間要して滴下し−６５℃で４５分間攪拌し
た。
【０２７１】次いで、この溶液に（１）で得られた２−
（メチル−Ｎ−トリメチルシラニルイミノ）−４−クロ
ロピリジンを−６０℃を越えないように２分間を要して
滴下し、−６５℃で１５分間攪拌した。得られた反応液
を飽和塩化アンモニウム水溶液１００mlで希釈後、酢酸
エチル１００mlで２回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し
たあと減圧乾固し、標題化合物の粗生成物を得た。これ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−
ジクロロメタン系）で精製し、緑色油状の標題化合物を
得た。
【０２７２】製造例３０ １−（３−クロロフェニル）−２−（ピリジン−２−イ
ル）エチルアミン
【０２７３】
【化６３】
【０２７４】製造例２４で得られたＮ−｛１−（３−ク
ロロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）エチル｝
フタルイミド１２．７g に、抱水ヒドラジン５．２５g
のエタノール溶液１５０mlを加え、２時間加熱還流し
た。析出した結晶を濾別し、濾液を濃縮し、酢酸エチル
を加え、再度析出した不要物を濾別後、濾液を濃縮する
ことにより、標題化合物を得た。収量７．９g 。
【０２７５】・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ） 3.01 (1H,dd,J=9Hz,14Hz) 3.11 (1H,dd,J=5Hz,14Hz) 4.48 (1H,dd,J=5Hz,9Hz) 7.05 (1H,d,J=8Hz) 7.15 (1H,ddd,J=2Hz,5Hz,8Hz) 7.18 〜7.27 (3H,m) 7.41 (1H,d,J=2Hz) 7.58 (1H,td,J=2Hz,8Hz) 8.58(1
H,d,J=5Hz)
【０２７６】製造例３１ （−）−Ｎ−｛１−（２，５−ジフルオロフェニル）−
２−（ピリジン−２−イル）｝エチルアミン
【０２７７】
【化６４】
【０２７８】｛１−（２，５−ジフルオロフェニル）−
２−（ピリジン−２−イル）｝エチルアミン３６g 、Ｒ
−（−）−マンデル酸２５．７３g 、塩酸１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド３
２．４３g 、１−ヒドロキシベンズトリアゾール２２．
８６g 、トリエチルアミン２３、５７mg、テトラヒドロ
フラン５００mlの化合物を４５分加熱還流した。反応液
を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水を順次加
え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーに付した。クロロホルム：磯プロピ
ルアルコール＝１００：１（Ｖ／Ｖ）より、５０：１
（Ｖ／Ｖ）まで暫時溶出し、先に出てきたジアステレオ
マーを分取した。酢酸エチル−ヘキサンより結晶化し、
２４．３g を得た。こうして得られた結晶を、６Ｎ塩酸
中で２時間加熱還流した後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留
去し、上記化合物を１３．１g 得た。
【０２７９】・［α］D 20 ＝−５５．９°（ｃ＝１，メ
タノール） ・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ） 3.03(1H,dd,J=14,9Hz) 3.20(1H,dd,J=14,5Hz) 4.72(1
H,dd,J=9,5Hz) 6.85-6.91(1H,m) 6.94-7.00(1H,m) 7.09(1H,d,J=8Hz) 7.13-7.21(2H,m) 7.58(1H,dt,J=8,2Hz) 8.57(1H,ddd,
J=5,2,1Hz)
【０２８０】（＋）−Ｎ−｛１−（２，５−ジフルオロ
フェニル）−２−（ピリジン−２−イル）｝エチルアミ
ン ・［α］D 20 ＝＋５５．９°（ｃ＝１，メタノール）製造例３２ （−）−１−（６−クロロピリジン−２−イル）−２−
（ピリジン−２−イル）エチルアミン
【０２８１】
【化６５】
【０２８２】（±）−１−（６−クロロピリジン−２−
イル）−２−（ピリジン−２−イル）エチルアミン２
２．４g 、（Ｒ）−（−）−マンデル酸１４．６g 、塩
酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド２０．３g 、１−ヒドロキシベンズトリア
ゾール１６．１g 、トリエチルアミン１６．６mlをテト
ラヒドロフラン１０００mlに混合し、１時間加熱還流下
反応させた。反応液を濃縮し、水、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、シリカゲル
クロマトグラフィー（イソプロピルアルコール：クロロ
ホルム＝１：９９）で精製した。目的とするアミンのジ
アステレオマー体は、クロマトグラフィーの際に溶出さ
れてくる最初の方であり、１５．２g を得た。このジア
ステレオマー体１５．２g に６Ｎ塩酸水３００mlを加
え、１．５時間加熱還流し加水分解した。室温放冷後、
希水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１３とし、酢酸エチル
で抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、濃縮して標題化合物８．９g を得た。
【０２８３】・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ） 3.09 (1H,dd,J=9Hz,14Hz) 3.26 (1H,dd,J=5Hz,14Hz) 4.48 (1H,dd,J=5Hz,9Hz) 7.09 (1H,d,J=8Hz) 7.13 (1H,ddd,J=1Hz,5Hz,8Hz) 7.19 (1H,t,J=8Hz) 7.
20 (1H,t,J=8Hz) 7.56 (1H,t,J=8Hz) 7.57 (1H,td,J=2Hz,8Hz) 8.56 (1H,ddd,J=1Hz,2Hz,5Hz)
【０２８４】製造例３３ （−）−１−（３−クロロフェニル）−２−（ピリジン
−２−イル）エチルアミン
【０２８５】
【化６６】
【０２８６】製造例３０で得られた１−（３−クロロフ
ェニル）−２−（ピリジン−２−イル）エチルアミン３
５．９g とＤ−酒石酸２３．２g をエタノール５００m
l、水１００mlの混合溶媒に９０℃で溶かした。室温に
戻し、析出した結晶を濾取した。この湿った結晶をエタ
ノール３００ml、水６０mlの９０℃で溶かし、室温に戻
し析出した結晶を濾取した。こうして得られた結晶を水
酸化ナトリウム水溶液に懸濁し、トルエンで抽出した。
トルエン層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去し
て、標題化合物の淡黄色油状物質７．７g を得た。光学
純度は、高速液体クロマトグラフィー（ヘキサン：イソ
プロパノール＝８：１、ジエチルアミン０．１％含有）
で測定した（＞９７％ｅｅ）。
【０２８７】・［α］D 20 −７８．９°（ｃ＝０．５
９８，メタノール） ・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ） 3.01 (1H,dd,J=9Hz,14Hz) 3.12 (1H,dd,J=5Hz,14Hz) 4.49 (1H,dd,J=5Hz,9Hz) 7.15 (1H,dd,J=5Hz,8Hz) 7.19〜7.28 (3H,m) 7.41 (1H,s) 7.58 (1H,td,J=2Hz,
8Hz) 7.60 (1H,d,J=8Hz) 8.59(1H,d,J=5Hz)
【０２８８】製造例３４ （−）−｛１−（４−クロロピリジン−２−イル）−２
−（ピリジン−２−イル）｝エチルアミン
【０２８９】
【化６７】
【０２９０】製造例３２と同様にして、標題化合物を得
た。 ・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ） 3.07 (1H,dd,J=9Hz,14Hz) 3.28 (1H,dd,J=5Hz,14Hz) 4.50 (1H,dd,J=5Hz,9Hz) 7.08 (1H,d,J=8Hz) 7.14 (1H,ddd,J=1Hz,5Hz,8Hz) 7.17 (1H,dd,J=2Hz,5H
z) 7.34 (1H,d,J=2Hz) 7.57 (1H,dt,J=2Hz,8Hz) 8.47 (1
Hz,d,J=6Hz) 8.57 (1H,ddd,J=1Hz,2Hz,5Hz) ・［α］D 20 −５５．４℃（ｃ＝０．３８６，メタノ
ール）（＋）−｛１−（４−クロロピリジン−２−イル）−２
−（ピリジン−２−イル）｝エチルアミン ・［α］D 20 ＋５５．４℃（ｃ＝０．３８６，メタノ
ール）
【０２９１】製造例３５ ４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシア
ルデヒド
【０２９２】
【化６８】
【０２９３】（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５
−イル）メチルアルコール１g 、活性二酸化マンガン３
g を１，４−ジオキサン１０mlと混合し、外温８０℃で
３０分反応させた。反応混合物を熱時濾過した後、濾過
物をアセトンで洗い、洗液と濾液を濃縮して標題化合物
０．７g を得た。
【０２９４】・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ（ｐｐ
ｍ） 7.42〜7.52 (3H,m) 7.81 〜7.84 (2H,m) 8.03 (1H,s)
9.87 (1H,s)
【０２９５】製造例３６ （Ｅ）−３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５
−イル）−２−プロペン酸・塩酸塩
【０２９６】
【化６９】
【０２９７】５５％油性水素化ナトリウム１７．７g を
テトラヒドロフラン５００mlに懸濁し、ジエチルホスホ
ノ酢酸エチル９５g をテトラヒドロフラン２００mlに溶
かしてゆっくり加えた。そのまま３０分室温で攪拌し、
４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシア
ルデヒド６３．６g をテトラヒドロフラン５００mlに溶
かして加えた。室温で終夜攪拌後、濃縮し、水、酢酸エ
チルを加えて酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗
浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィーで精製した。メタノール：ジク
ロロメタン＝２：９８で溶出し、主要な２つの生成物を
単離した。２つのうち、初めに出てくるものが目的とす
る化合物のエチルエステル体であり、これを粗生成物と
して２１．５g 得た。
【０２９８】この粗生成物をメタノール２００ml、２Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液の混合溶媒に溶かし、１時間加
熱還流下加水分解した。反応液を濃縮し、水、ジクロロ
メタンを加えて、水層に抽出した。水層を更にジクロロ
メタンで洗浄後、塩酸でｐＨ２〜３とした。析出してき
た結晶を濾取、水洗後、乾燥して、標題化合物１３．５
g を得た。
【０２９９】・ＭＡＳＳ ｍ／ｚ：２１５（ＭＨ+ ） ・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ（ｐｐｍ） 6.15 (1H,d,J=13Hz) 6.97 (1H,d,J=13Hz) 7.53〜7.67
(5H,m) 9.13 (1H,s)
【０３００】製造例３７ （Ｚ）−３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５
−イル）−２−プロペン酸・塩酸塩
【０３０１】
【化７０】
【０３０２】製造例３６において、シリカゲルクロマト
グラフィーで後から溶出されてくる分画を得ると、
（Ｚ）−３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５
−イル）−２−プロペン酸のエチルエステル体が７６．
５g 得られた。これにメタノール５００ml、２Ｎ水酸化
ナトリウム溶液の混合溶媒に溶かし、一時間加熱還流下
加水分解した。反応液を濃縮し、水、ジクロロメタンを
加えて水層に抽出した。水層をジクロロメタンで洗浄
し、塩酸でｐＨ４とした。析出してきた結晶を濾取、水
洗後、乾燥して標題化合物５１．３g を得た。
【０３０３】・ＭＡＳＳ ｍ／ｚ：２１５（ＭＨ+ ） ・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ（ｐｐｍ） 6.90 (1H,d,J=16Hz) 7.40 (1H,d,J=16Hz) 7.54〜7.65
(6H,m) 9.40 (1H,s)
【０３０４】製造例３８ ｛１−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−（ピリ
ジン−２−イル）｝エタノン
【０３０５】
【化７１】
【０３０６】ピコリン１グラム（１１ミリモル）のテト
ラヒドロフラン（２０ミリリットル）溶液を−７８℃に
冷却し、−６０℃以下の温度を保ちながら１．６Ｍｎ−
ブチルリチウム／ヘキサン溶液６．４ミリリットル（１
１ミリモル）を滴下した。滴下終了後そのままの温度で
３０分攪拌し、−４０℃に冷却した４−クロロピコリン
酸メチルエステル１．８４グラム（１１ミリモル）のテ
トラヒドロフラン４０ミリリットル溶液を前記反応液に
加えた。そのままの温度で、３０分攪拌後、室温に戻し
酢酸エチル２００ミリリットルと水２００ミリリットル
を加え、重曹水でｐＨ７に中和した。酢酸エチル層を分
液して、水洗、食塩水洗後硫酸マグネシウムで乾燥し、
有機層を濃縮して、標題化合物を得た。
【０３０７】・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ケト型：エ
ノール型＝１：１０ ケト型；δ（ppm) 4.70(10H,s) 7.17 〜7.34(10H,m) 7.48(10H,d,J=6Hz) 8.06(10H,s) 8.52〜8.60(10H,m) エノール型；δ（ppm) 6.81(10H,s) 7.61(10H,dd,J=5,6Hz) 7.20(10H,d,J=6Hz) 7.27(10H,d,J=5Hz) 7.67(10H,dd,J=5,6Hz) 7.98 (10H,s) 8.35(1H,d,J=5Hz) 8.51(1H,d,J=5Hz) ・ＭＡＳＳ ｍ／ｚ：２３３（ＭＨ+ ）
【０３０８】製造例３９ ｛１−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−（ピリ
ジン−２−イル）｝エタノンオキシム
【０３０９】
【化７２】
【０３１０】実施例３１で得られた１−（４−クロロ−
２−ピリジル）−２−（２−ピリジル）エタノンに、ヒ
ドロキシルアミン塩酸塩１．４グラム（２２ミリモル）
と炭酸水素ナトリウム１．８グラム（２２ミリモル）を
溶かしたメタノール溶液５０ミリリットルを加え、室温
で１８時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮後、酢酸エチル３
００ミリリットルと水２００ミリリットルを加え、水層
をｐＨ７に調整して有機層を分けた。有機層は水洗、食
塩水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
残渣にアセトン２０ミリリットルを加え、生じた結晶を
濾取して標題化合物１．７７グラムを得た。収率６７
％。
【０３１１】・融点 １６２〜３℃ ・ＭＡＳＳ ｍ／ｚ：２４８（ＭＨ+ ） ・1H−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ） δ（ｐｐｍ） 4.70 (2H,s) 7.17 〜7.24 (2H,m) 7.35 (1H,d,J=6Hz) 7.66 (1H,dd,J=6,6Hz) 8.00 (1H,s) 8.34(1H,d,J=5H
z) 8.42 (1H,d,J=5Hz)
【０３１２】製造例４０ ｛１−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−（ピリ
ジン−２−イル）｝エチルアミン
【０３１３】
【化７３】
【０３１４】１−（４−クロロ−２−ピリジル）−２−
（２−ピリジル）エタノンオキシム１５グラム（６０．
６ミリモル）をトリフルオロ酢酸１２０ミリリットルに
溶解し、亜鉛粉末２２グラムを数回に分けて反応液に加
えた。添加終了後、氷冷下２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
９００ミリリットルとジクロロメタン５００ミリリット
ル混合液に加え、有機層を分液し、水洗、食塩水洗後、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、標題化合物１
３．４７グラムを得た。収率９６％。
【０３１５】実施例１ （＋）−（Ｅ）−Ｎ−｛１−（３−クロロフェニル）−
２−（ピリジン−２−イル）エチル｝−３−（３−１Ｈ
−フェニルピラゾール−４−イル）−２−プロペン酸ア
ミド
【０３１６】
【化７４】
【０３１７】（Ｅ）−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾー
ル−４−イル）−２−プロペン酸２．９３g 、（−）−
１−（３−クロロフェニル）−２−（ピリジン−２−イ
ル）エチルアミン３．１８g １−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２．７６
g 、１−ヒドロキシベンズトリアゾール１．９４g 、ト
リエチルアミン２．０１mlをテトラヒドロフランに懸濁
し、６０℃で１時間攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽
出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウム
を濾去し、溶媒を減圧留去した後シリカゲルクロマトグ
ラフィー（ジクロロメタン：エタノール＝２０：１）で
精製した。微黄色アモルファスの標題化合物を５．３２
g 得た。
【０３１８】・［α］D 20 ＋７６．６°（ｃ＝０．４
８３、メタノール） ・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ） 3.18 (1H,dd,J=8Hz,14Hz) 3.32 (1H,dd,J=5Hz,14Hz)
5.42 (1H,m) 6.28 (1H,d,J=16Hz) 7.06 (1H,d,J=8Hz) 7.10 〜7.24
(5H,m) 7.36〜7.50 (3H,m) 7.44〜7.50 (2H,m) 7.55 (1H,d,
J=16Hz) 7.58 (1H,td,J=2Hz,8Hz) 7.80 (1H,s) 8.20 (1H,d,J=
8Hz) 8.45 (1H,d,J=5Hz)
【０３１９】実施例２ （＋）−（Ｅ）−Ｎ−｛１−（４−クロロピリジン−２
−イル）−２−（ピリジン−２−イル）−エチル｝−３
−｛（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４
−イル｝−２−プロペン酸アミド
【０３２０】
【化７５】
【０３２１】（Ｅ）−｛３−（３−フルオロフェニル）
−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−プロペン酸７．
１g 、（−）−１−（４−クロロピリジン−２−イル）
−２−（ピリジン−２−イル）エチルアミン６．５g 、
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド塩酸塩５．９g 、１−ヒドロキシベンズトリ
アゾール４．１g 、トリエチルアミン４．３mlをテトラ
ヒドロフランに懸濁し、６０℃で１時間攪拌した。水を
加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。硫酸マグネシウムを濾去し、溶媒を減圧留去しシリ
カゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：エタノー
ル＝２０：１〜１０：１）で精製した。溶出液を減圧留
去すると固化した。この固体にジクロロメタンを加えゲ
ル状にし濾過し、固体を濾取した。再度固体にジクロロ
メタンを加えゲル状に濾過し、標題化合物を白色固体と
して５．２２g を濾取した。
【０３２２】・［α］D 20 ＋５２．５°（ｃ＝０．５
９４、メタノール） ・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ） 3.34〜3.46 (2H,m) 5.55 (1H,m) 6.30 (1H,d,J=16Hz) 7.04〜7.20 (5H,m) 7.20 〜7.30 (2H,m) 7.38 (1H,d
t,J=6Hz,9Hz) 7.56 (1H,d,J=16Hz) 7.57 (1H,dt,J=2Hz,8Hz) 7.83
(1H,s) 8.01 (1H,d,J=8Hz) 8.41 (1Hz,d,J=5Hz) 8.46 (1H,d,
J=5Hz)
【０３２３】実施例３−１６ 実施例１および２に準じた方法により標題化合物を得
た。
【０３２４】実施例３ （Ｅ）−Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）−３−｛３
−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−
イル｝−２−プロペン酸アミド
【０３２５】
【化７６】
【０３２６】・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ） 3.08〜3.22 (2H,m) 5.40 (1H,td,J=8Hz,8Hz) 6.14 (1
H,d,J=16Hz) 6.76 (1H,d,J=8Hz) 6.86 (1H,dd,J=3Hz,5Hz) 7.04 〜
7.28 (12H,m) 7.47 (1H,s) 7.61 (1H,d,J=16Hz)
【０３２７】実施例４ （＋）−（Ｅ）−Ｎ−｛１−（４−クロロピリジン−２
−イル）−２−（ピリジン−２−イル）エチル−３−
（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−
プロペン酸アミド
【０３２８】
【化７７】
【０３２９】・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ） 3.37 (1H,dd,J=5Hz,14Hz) 3.41 (1H,dd,J=7Hz,14Hz) 5.53〜5.58 (1H,m) 6.33 (1H,d,J=16Hz) 7.10 〜7.14
(3H,m) 7.20 (1H,d,J=2Hz) 7.37 〜7.42 (3H,m) 7.48 〜7.50
(2H,m) 7.56 (1H,dt,J=2Hz,8Hz) 7.59 (1H,d,J=16Hz) 7.82
(1H,s) 8.13 (1H,br) 8.38 (1H,d,J=5Hz) 8.44 (1H,ddd,J=1H
z,2Hz,5Hz)
【０３３０】実施例５ （＋）−（Ｅ）−Ｎ−｛１−（３−クロロフェニル）−
２−（ピリジン−２−イル）｝エチル−３−｛３−（２
−クロロチオフェン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−
４−イル｝−２−プロペン酸アミド
【０３３１】
【化７８】
【０３３２】・［α］D 20 ＋７３．４° ・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ） 3.18 (1H,dd,J=9Hz,14Hz) 3.33(1H,dd,J=4Hz,14Hz)
5.45 (1H,m) 6.26 (1H,d,J=16Hz) 6.79 (1H,d,J=4Hz) 6.96 (1H,d,
J=4Hz) 7.12〜7.26 (6H,m) 7.55 〜7.63 (2H、m) 7.68 (1H,s) 8.44 (1H,d,J=7Hz) 8.49 (1H,ddd,J=1Hz,2Hz,5Hz)
【０３３３】実施例６ （＋）−（Ｅ）−Ｎ−｛１−（２，５−ジフルオロフェ
ニル）−２−（ピリジン−２−イル）｝エチル−３−
（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−
プロペンアミド
【０３３４】
【化７９】
【０３３５】・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ） 3.22 (1H,dd,J=7Hz,14Hz) 3.35 (1H,dd,J=5Hz,14Hz) 5.62〜5.67 (1H,m) 6.35 (1H,d,J=16Hz) 6.95 〜7.02
(2H,m) 7.17 (1H,ddd,J=1Hz,5Hz,8Hz) 7.40 〜7.61 (7H,m)
7.91 (1H,s) 8.02 (1H,br-s) 8.50 (1H,m)
【０３３６】実施例７ （Ｅ）−｛３−（２−クロロチオフェン−５−イル）−
１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−｛１−（ピリジン
−２−イル）−２−フェニル｝エチル−２−プロペン酸
アミド・塩酸塩
【０３３７】
【化８０】
【０３３８】・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ（ｐｐ
ｍ） 3.24 (2H、m) 5.50 (1H,m) 6.51 (1H,d,J=16Hz) 7.13
(1H,d,J=4Hz) 7.17 (1H,d,J=4Hz) 7.20 〜7.37 (5H,m) 7.41 (1H,d,
J=16Hz) 7.91 (1H,m) 8.03 (1H,d,J=8Hz) 8.17 (1H,s) 8.52
(1H,m) 8.84 (1H,d,J=6Hz) 9.23 (1H,m)
【０３３９】実施例８ （Ｅ）−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル）−Ｎ−｛１，２−ジ（ピリジン−２−イル）エチル
−２−プロペン酸アミド
【０３４０】
【化８１】
【０３４１】・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ） 3.37 (1H,dd,J=6Hz,14Hz) 3.43 (1H,dd,J=8Hz,14Hz)
5.60 (1H,m) 6.33 (1H,d,J=15Hz) 7.09〜7.14 (3H,m) 7.17 (1H,d,
J=8Hz) 7.36〜7.60 (8H,m) 7.82 (1H,s) 8.09 (1H,d,J=8Hz) 8.44 (1H,dd,J=2Hz,5Hz) 8.48 (1H,ddd,J=1Hz,2Hz,5H
z)
【０３４２】実施例９ （＋）−（Ｅ）−Ｎ−｛１−（６−クロロピリジン−２
−イル）−２−（ピリジン−２−イル）エチル−３−
｛３−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−
４−イル｝−２−プロペン酸アミド
【０３４３】
【化８２】
【０３４４】・［α］D 20 ＋１０４．３° ・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ） 3.37 (1H,dd,J=6Hz,14Hz) 3.42 (1H,dd,J=8Hz,14Hz)
5.56 (1H,m) 6.29 (1H,d,J=16Hz) 7.02〜7.37 (8H,m) 7.49 〜7.58
(2H,m) 7.77 (1H,s) 8.01 (1H,d,J=8Hz) 8.46 (1H,dd,J=2Hz,
6Hz)
【０３４５】実施例１０ （Ｅ）−３−｛３−（２，５−ジメチルフラン−３−イ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−｝−Ｎ−｛１−
（３−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−２−イ
ル）｝−エチル−２−プロペン酸アミド
【０３４６】
【化８３】
【０３４７】・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ） 2.25 (3H,s) 2.26 (3H,s) 3.20 (1H,dd,J=8Hz,14Hz) 3.34 (1H,dd,J=5Hz,14Hz) 3.73 (3H,s) 5.42 (1H,m)
6.01 (1H,s) 6.22 (1H,d,J=16Hz) 6.50〜6.78 (2H,m) 6.83 (1H,d,
J=8Hz) 7.05 (1H,d,J=8Hz) 7.12 〜7.20 (2H,m) 7.40 (1H,d,
J=16Hz) 7.56 (1H,td,J=2Hz,8Hz) 7.75 (1H,d,J=7Hz) 7.81 (1
H,s) 8.50 (1H,d,J=5Hz)
【０３４８】実施例１１ （Ｅ）−３−｛３−（２−クロロチオフェン−５−イ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−｛１−（フ
ラン−２−イル）−２−フェニル｝エチル−２−プロペ
ン酸アミド
【０３４９】
【化８４】
【０３５０】・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ（ｐｐ
ｍ） 3.02 (1H,dd,J=7Hz,14Hz) 3.13 (1H,dd,J=5Hz,14Hz)
5.23 (1H,m) 6.23 (1H,d,J=3Hz) 6.32 〜6.44 (2H,m) 7.04 〜7.26
(8H,m) 7.38 (1H,d,J=16Hz) 7.57 (1H,s) 8.16 (1H,bs) 8.5
2 (1H,d,J=9Hz)
【０３５１】実施例１２ （Ｅ）−Ｎ−（１−メチル−２−フェニル）エチル−３
−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２
−プロペン酸アミド
【０３５２】
【化８５】
【０３５３】・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ（ｐｐ
ｍ） 1.04 (3H,d,J=6Hz) 2.63 (1H,dd,J=7Hz,13Hz) 2.79 (1H,dd,J=7Hz,13Hz) 4.05 (1H,m) 6.35 (1H,d,J
=16Hz) 7.14〜7.36 (6H,m) 7.40 〜7.60 (5H,m) 7.94 (1H,d,
J=8Hz)
【０３５４】実施例１３ （Ｅ）−３−｛３−（２，５−ジメチルフラン−３−イ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−｛１−（３
−メトキシフェニル）−２−（２−メチルピリジン−６
−イル）エチル｝−２−プロペン酸アミド
【０３５５】
【化８６】
【０３５６】・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ） 2.23 (3H,s) 2.24 (3H,s) 2.51 (3H,s) 3.13 (1H,d
d,J=8Hz,14Hz) 3.28 (1H,dd,J=5Hz,14Hz) 3.73 (3H,s) 5.39 (1H,m) 6.01 (1H,d,J=2Hz) 6.23 (1H,d,J=16Hz) 6.72 (1H,d
d,J=3Hz,8Hz) 6.78 (1H,t,J=2Hz) 6.83 (1H,d,J=8Hz) 6.88 (1H,d,J
=8Hz) 7.00 (1H,d,J=8Hz) 7.17 (1H,t,J=8Hz) 7.41 (1H,d,J
=16Hz) 7.46 (1H,t,J=8Hz) 7.80 (1H,s) 8.04 (1H,d,J=7Hz)
【０３５７】実施例１４ （Ｅ）−Ｎ−｛１−（３−クロロフェニル）−２−（１
−トリフェニルメチルイミダゾール−２−イル）｝エチ
ル−３−｛３−（２−クロロチオフェン−５−イル）−
１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−プロペン酸アミド
【０３５８】
【化８７】
【０３５９】・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ） 2.32 (1H,dd,J=4Hz,16Hz) 2.68 (1H,dd,J=8Hz,16Hz) 4.32〜4.40 (1H,m) 6.10 (1H,d,J=16Hz) 6.73 (1H,s) 6.80 (1H,d,J=4Hz) 6.88 〜7.14 (11H,m) 7.25〜7.35
(9H,m) 7.53 (1H,d,J=15Hz) 7.67 (1H,s) 8.82 (1H,d,J=8Hz)
【０３６０】実施例１５ （Ｅ）−Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）−（４−フ
ェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−プロペ
ン酸アミド
【０３６１】
【化８８】
【０３６２】・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ） 3.04 (2H,d,J=8Hz) 5.28 (1H,dd,J=7Hz,15Hz) 6.40
(1H,br-s) 6.98〜7.30 (16H,m) 7.56 (1H,d,J=15Hz)
【０３６３】実施例１６ （Ｚ）−Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）−（４−フ
ェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−プロペ
ン酸アミド
【０３６４】
【化８９】
【０３６５】・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ） 3.15 (2H,d,J=8Hz) 5.32 (1H,dd,J=8Hz,15Hz) 5.51
(1H,d,J=13Hz) 6.46 (1H,d,J=8Hz) 6.82 (1H,d,J=13Hz) 7.07 〜7.61
(16H,br-s)
【０３６６】
【０３６７】実施例 （Ｅ）−３−｛（２−ベンジルアミノ）ベンジル｝−
｛３−（２−クロロチオフェン−５−イル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル｝−２−プロペンアミド ・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；4.40(2H,s) 4.63
(2H,s) 5.31(1H,s) 6.40-7.38(14H,m) 7.70(1H,d,J=16Hz) 8.30(1H,s br) 13.31(1H,s br)
【０３６８】実施例 １−［（Ｅ）−３−｛３−（２−クロロチオフェン−５
−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アクリロイ
ル］モルフィン ・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；3.31(4H,m) 3.60
(4H,m) 7.05(1H,d,J=18Hz) 7.08-7.20(2H,m) 7.55(1H,d,J=18Hz) 8.36(1H,br s) 13.34(1H,br s)
【０３６９】実施例 （Ｅ）−３−｛３−（２−クロロチオフェン−５−イ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−ピロリジノ
−２−プロペンアミド塩酸塩 ・1H−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ；2.05(4H,m) 3.56(4H,m)
5.90(1H,d,J=15Hz) 6.80(2H,s) 7.21(1H,d,J=15Hz) 7.73(1H,s)
【０３７０】実施例 （Ｅ）−３−｛３−（２−クロロチオフェン−５−イ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アクリロイル］
チオモルホリン ・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；2.58(4H,m) 3.88
(4H,m) 7.05(1H,d,J=14Hz) 7.10-7.25(2H,m) 7.55(1H,d,J=14Hz) 8.39(1H,br s)
【０３７１】実施例 ４−ベンジル−１−［（Ｅ）−３−｛３−（２−クロロ
チオフェン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル｝アクリロイル］ピペリジン ・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；1.04(2H,m) 1.60
(2H,m) 1.76(1H,m) 2.30-2.70(4H,m) 2.94(1H,m) 4.16(1H,m) 4.40(1H,m) 7.05(1H,d,J=15Hz) 7.05-7.
30(7H,m) 7.58(1H,d,J=15Hz) 8.18(1H,s) 13.15(1H,s)
【０３７２】実施例 ２−ヒドロキシエチル−１−｛（Ｅ）−３−（４−フェ
ニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−アクリロイ
ル｝ピペリジン ・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；1.25-1.85(6H,m) 1.9
0(1H,m) 2.86(1H,t,J=14Hz) 3.25(1H,t,J=10Hz) 3.55(1H,m) 3.83(1H,d,J=14Hz) 4.30-4.90(2H,m) 7.08(1H,d,J=15Hz) 7.75(1H,d,J=15
Hz) 7.15-7.75(6H,m)
【０３７３】実施例 （Ｅ）−３−（１Ｈ−３−フェニルピラゾール−４−イ
ル）−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）−エチル］−
２−プロペン酸アミド ・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；3.05(2H,t,J=6Hz) 3.
76(2H,dt,J=5,6Hz) 6.18(1H,d,J=16Hz) 6.82(1H,t,J=5Hz) 7.10-7.70(9H,m) 7.79(1H,s) 8.4
6-8.50(1H,m)
【０３７４】実施例 （Ｅ）−３−［１Ｈ−（３−フルオロフェニル）ピラゾ
ール−４−イル］−Ｎ−［（Ｒ）−１−フェニルエチ
ル］−２−プロペンアミド ・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；1.55(3H,d,J=7Hz) 5.
29-5.38(1H,m) 5.82(1H,d,J=8Hz) 6.20(1H,d,J=16Hz) 7.06-7.42(9H,m) 7.61(1H,d,J=16
Hz) 7.79(1H,s)
【０３７５】実施例 （Ｅ）−３−［３−（２−クロロチオフェン−５−イ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−（（Ｅ）−
２−フェニルシクロプロピル）−２−プロペンアミド ・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；1.16-1.32(2H,m) 2.1
2(1H,m) 3.01(1H,m) 6.04(1H,bs) 6.19(1H,d,J=16Hz) 6.89(1H,d,J=4Hz) 7.05(1H,d,J=4
Hz) 7.14-7.22(2H,m) 7.23-7.31(3H,m) 7.69(1H,d,J=16H
z) 7.71(1H,s)
【０３７６】実施例 Ｎ−［３−［−（２−クロロチオフェン−５−イル）−
１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（Ｅ）−２−プロペノ
イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン ・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；2.27-2.93(2H,m)
3.69-3.91(2H,m) 4.69(1H,bs) 4.84(1H,bs) 7.07-7.25(8H,m) 7.56(1H,d,J=15Hz) 8.39(1H,bs)実施例１７ （Ｅ）−Ｎ−｛１−（３−クロロフェニル）−２−（１
Ｈ−イミダゾール−２−イル）｝エチル−３−［｛３−
（２−クロロチオフェン−５−イル）｝−１Ｈ−ピラゾ
ール−４−イル］−２−プロペン酸アミド
【０２７７】
【化９０】
【０２７８】実施例１４で得られた（Ｅ）−Ｎ−｛１−
（３−クロロフェニル）−２−（１−トリフェニルメチ
ルイミダゾール−２−イル）｝エチル−３−｛３−（２
−クロロチオフェン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−
４−イル｝−２−プロペン酸アミド０．２５g のジクロ
ロメタン溶液１０mlにトリフルオロ酢酸０．５mlを加
え、室温で一夜攪拌する。更に反応液にトリフルオロ酢
酸０．５mlを加え、６時間攪拌する。トリフルオロ酢酸
を大部分留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付す。ジクロロメタン−メタノール＝８０：１
（Ｖ／Ｖ）より７０：１（Ｖ／Ｖ）まで漸次溶出して、
標題化合物を０．１２６g を得る。
【０２７９】・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ（ｐｐ
ｍ） 3.05〜3.16 (2H,m) 5.37 (1H,q,J=8Hz) 6.47 (1H,d,J
=16Hz) 6.91 (2H,s) 7.15 〜7.34 (6H,m) 7.44 (1H,d,J=16H
z) 8.21 (1H,br-s) 8.80 (1H,d,J=8Hz) 13.4 (1H,br-s)
【０２８０】実施例１８ （Ｅ）−３−｛（２−クロロチオフェン−５−イル）−
１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ2 −フェニル−Ｎ2
−ベンジル−２−プロペン酸ヒドラジド
【０２８１】
【化９１】
【０２８２】（Ｅ）−３−｛３−（２−クロロチオフェ
ン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−プロ
ペン酸１．０g をジクロロメタンに溶かし、オキザリル
クロライド１．４mlと触媒量のジメチルホルムアミドを
加え室温で５時間攪拌した。溶媒と過剰のオキザリルク
ロライドを減圧留去し、残渣をテトラヒドラフランに溶
かした。トリエチルアミン１．６mlと１−フェニル−１
−ベンジルヒドラジン９４０mgを加え、室温で３０分間
攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物６２
０mgを淡黄色アモルファスとして得た。
【０２８３】・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ（ｐｐ
ｍ） 4.72(2H,s) 6.46(1H,d,J=16Hz) 6.70 〜6.81(3H,m) 7.10〜7.46(10H,m) 7.54(1H,d,J=16Hz)
【０２８４】実施例１９ （＋）−（Ｅ）−Ｎ−｛１−（３−クロロフェニル）−
２−（ピリジン−２−イル）−エチル｝−３−（１−シ
アノメチル−３−フェニルピラゾール−４−イル）−２
−プロペン酸アミド
【０２８５】
【化９２】
【０２８６】（−）−（Ｅ）−Ｎ−｛１−（３−クロロ
フェニル）−２−（ピリジン−２−イル）エチル｝−３
−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２
−プロペン酸アミド１９．１g をジメチルホルムアミド
１５０mlに溶かし、氷冷攪拌下６０％水素化ナトリウム
２．７３g を少しずつ加えた。４５分攪拌した後、ブロ
モアセトニトリル４．７６mlを滴下した。３０分後氷水
を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。硫酸マグネシウムを濾去し、溶媒を減圧留去した
後シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサン系）で精製した。最初に溶出されてくるのは、
（＋）−（Ｅ）−Ｎ−｛１−（３−クロロフェニル）−
２−（ピリジン−２−イル）エチル｝−３−（２−シア
ノメチル−３−フェニルピラゾール−４−イル）−２−
プロペン酸アミドであった。酢酸エチル−ジエチルエー
テルで結晶化し、微黄色固体３．３４g を得た。２番目
に溶出されてきたものが、標題化合物であり、エタノー
ル−イソプロピルエーテルより結晶化させ、白色結晶１
１．７g を得た。
【０２８７】・［α］D 20 ＋４４．５° ・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ） 3.13 (1H,dd,J=7Hz,14Hz) 3.33 (1H,dd,J=5Hz,14Hz)
5.13 (2H,s) 5.38 (1H,m) 6.27 (1H,d,J=16Hz) 6.95 (1H,d,J=8Hz)
7.06 (1H,m) 7.12〜7.20 (4H,m) 7.37 〜7.46 (3H,m) 7.30 〜7.60
(4H,m) 7.86 (1H,s) 8.01 (1H,d,J=7Hz) 8.50 (1H,d,J=5Hz)
【０２８８】実施例２０〜２６ 実施例１９の方法に準じて、以下の化合物を得た。実施例２０ （＋）−（Ｅ）−３−（１−シアノメチル−３−フェニ
ルピラゾール−４−イル）−Ｎ−｛１−（２，５−ジフ
ルオロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）エチル
−２−プロペン酸アミド
【０２８９】
【化９３】
【０２９０】・融点 １７５〜１７６℃ ・ＭＡＳＳ ｍ／ｚ ： ４７０（ＭＨ+ ） ・重量分析（Ｃ27Ｈ21Ｆ2 Ｎ5 Ｏとして） 理論値 Ｃ 69.08 Ｈ 4.51 Ｎ 14.92 ％ 測定値 Ｃ 69.10 Ｈ 4.56 Ｎ 14.88 ％ ・［α］D 20 ＋２０．３°
【０２９１】・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ） 3.19 (1H,dd,J=7Hz,14Hz) 3.33 (1H,dd,J=5Hz,14Hz)
5.12 (2H,s) 5.63 (1H,dd,J=5Hz,7Hz) 6.29 (1H,d,J=16Hz) 6.63〜
6.67 (1H,m) 6.79〜6.85 (1H,m) 6.94 〜7.00 (2H,m) 7.15 (ddd,J
=1Hz,5Hz,5Hz) 7.36〜7.58 (6H,m) 7.87 (1H,s) 8.05 (1H,d,J=7Hz) 8.49 (1H,ddd,J=1Hz,2Hz,5Hz)
【０２９２】実施例２１ （＋）−（Ｅ）−Ｎ−｛１−（２−クロロピリジン−６
−イル）−２−（ピリジン−２−イル）エチル｝−３−
｛１−シアノメチル−３−（３−フルオロフェニル）−
ピラゾール−４−イル｝−２−プロペン酸アミド
【０２９３】
【化９４】
【０２９４】・［α］D 20 ＋７５．３° ・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ） 3.31 (1H,dd,J=6Hz,14Hz) 3.43 (1H,dd,J=7Hz,14Hz)
5.13 (2H,s) 5.51 (1H,dd,J=7Hz,13Hz) 6.30 (1H,d,J=16Hz) 7.00
〜7.16 (5H,m) 7.26〜7.56 (6H,m) 7.71 (1H,d,J=7Hz) 7.86 (1H,s)
8.47 (1H,m)
【０２９５】実施例２２ （＋）−（Ｅ）−Ｎ−｛１−（４−クロロピリジン−２
−イル）−２−（ピリジン−２−イル）エチル−３−
（１−シアノメチル）−３−フェニルピラゾール−４−
イル）｝−２−プロペン酸アミド
【０２９６】
【化９５】
【０２９７】・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ） 3.33 (1H,dd,J=5Hz,14Hz) 3.43 (1H,dd,J=7Hz,14Hz)
5.12 (2H,s) 5.51 (1H,dd,J=5Hz,7Hz) 6.30 (1H,d,J=16Hz) 7.03 (1H,d,J=7Hz) 7.10 〜7.15 (3H,m) 7.40 〜7.59
(6H,m) 7.84 (1H,d,J=7Hz) 7.86 (1H,s) 7.84 (1H,d,J=7Hz)
7.86 (1H,s) 8.41 (1H,d,J=5Hz) 8.47 (1H,ddd,J=1Hz,2Hz,5Hz)
【０２９８】実施例２３ （Ｅ）−３−｛１−シアノメチル−３−（２，５−ジメ
チルフラン−３−イル）ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−
｛１−（３−メトキシフェニル）−２−（２−メチルピ
リジン−６−イル）エチル｝−２−プロペン酸アミド
【０２９９】
【化９６】
【０３００】・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ） 2.26 (3H,s) 2.29 (3H,s) 2.53 (3H,s) 3.11 (1H,d
d,J=8Hz,14Hz) 3.29 (1H,dd,J=4Hz,14Hz) 3.73 (3H,s) 5.35 (1H,m)
6.06 (1H,s) 6.18 (1H,d,J=16Hz) 6.70〜6.74 (2H,m) 6.77 〜6.82
(2H,m) 7.00 (1H,d,J=8Hz) 7.16 (1H,m) 7.42 (1H,d,J=16Hz) 7.43 (1H,t,J=8Hz) 7.74 (1H,s) 7.94 (1H,d,J=7Hz)
【０３０１】実施例２４ （Ｅ）−３−｛１−シアノメチル−３−（２，５−ジメ
チルフラン−３−イル）−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ
−｛１−（３−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−
２−イル）｝エチル−２−プロペン酸アミド
【０３０２】
【化９７】
【０３０３】・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ） 2.27 (3H,s) 2.30 (3H,s) 3.17 (1H,dd,J=8Hz,14Hz,) 3.33 (1H,dd,J=5Hz,14Hz) 3.72 (3H,s) 5.05 (2H,s)
5.39 (1H,m) 6.06 (1H,s) 6.20 (1H,d,J=16Hz) 6.70 〜6.76 (2H,
m) 6.79 (1H,d,J=8Hz) 7.00 (1H,d,J=8Hz) 7.12〜7.20
(2H,m) 7.40 (1H,d,J=16Hz) 7.55 (1H,td,J=2Hz,8Hz) 7.76
(1H,s) 7.78 (1H,d,J=8Hz) 8.51 (1H,d,J=5Hz)
【０３０４】実施例２５ （Ｅ）−（１−シアノメチル−３−（２，５−ジメチル
フラン−３−イル）ピラゾール−４−イル）−Ｎ−｛１
−（２−メチルピリジン−６−イル）−２−（ピリジン
−２−イル）｝エチル−２−プロペン酸アミド
【０３０５】
【化９８】
【０３０６】・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ） 2.27 (3H,s) 2.31 (3H,s) 2.52 (3H,s) 3.28 (1H,d
d,J=6Hz,14Hz) 3.42 (1H,dd,J=7Hz,14Hz) 5.08 (2H,s) 5.49 (1H,dd,
J=7Hz,14Hz) 6.07 (1H,s) 6.25 (1H,d,J=16Hz) 6.81 (1H,d,J=8Hz) 6.83 (1H,d,J=8Hz) 7.05 (1H,d,J=8Hz) 7.11 (1H,m)
7.40 (1H,m) 7.42 (1H,d,J=16Hz) 7.53 (1H,td,J=2Hz,8Hz) 7.67
(1H,d,J=7Hz) 7.79 (1H,s) 8.48 (1H,m)
【０３０７】実施例２６ （＋）−（Ｅ）−Ｎ−｛１−（３−クロロフェニル）−
２−（ピリジン−２−イル）｝エチル−３−｛１−シア
ノメチル−３−（２−クロロチオフェン−５−イル）ピ
ラゾール−４−イル｝２−プロペン酸アミド
【０３０８】
【化９９】
【０３０９】・［α］D 20 ＋５４．９° ・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ） 3.14 (1H,dd,J=7Hz,14Hz) 3.35 (1H,dd,J=5Hz,14Hz)
5.08 (2H,s) 5.39 (1H,m) 6.32 (1H,d,J=16Hz) 6.88 (1H,d,J=4Hz) 6.95 (1H,d,J=8Hz) 7.05 〜7.20 (6H,m) 7.54 〜7.60
(2H,m) 7.82 (1H,s) 8.13 (1H,d,J=6Hz) 8.55 (1H,m)
【０３１０】実施例２７ （Ｅ）−３−｛１−シアノメチル−３−（チオフェン−
２−イル）ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−（１，２−ジ
フェニルエチル）−２−プロペン酸チオアミド
【０３１１】
【化１００】
【０３１２】（Ｅ）−３−｛１−シアノメチル−３−
（チオフェン−２−イル）ピラゾール−４−イル｝−Ｎ
−（１，２−ジフェニルエチル）−２−プロペン酸アミ
ド７２０mg、ローソン試薬２．２g をトルエンに懸濁
し、４０分間還流した。室温に戻し、析出した固体を濾
去した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィーで精製した。淡黄色アモルファスとして標
題化合物を１８０mg得た。
【０３１３】・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ） 3.25 (1H,dd,J=7Hz,14Hz) 3.42 (1H,dd,J=6Hz,14Hz) 6.04 (1H,td,J=7Hz,7Hz) 6.57 (1H,d,J=16Hz) 7.08〜
7.45 (14H,m) 7.73 (1H,s) 7.84 (1H,d,J=16Hz)
【０３１４】実施例２８ （＋）−Ｅ−Ｎ−［１−（４−クロロピリジン−２−イ
ル）−２−（ピリジン−２−イル）−エチル］−３−
［３−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−
４−イル］−２−プロペンアミド
【０３１５】
【化１０１】
【０３１６】窒素ガス気流下製造例３２で得られた
（−）−｛１−（４−クロロピリジン−２−イル）−２
−ピリジン−２−イル）｝−エチルアミン４．０g をテ
トラヒドロフラン８０mlに溶解し、製造例１３で得られ
た（Ｅ）−｛３−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル｝−２−プロペン酸４．２g 、次い
で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩を加え、２４℃で１９時間攪拌し
た。その後反応液を水１２０mlで抽出した後、抽出液を
合わせて１％酢酸水８０ml、飽和炭酸水素ナトリウム８
０ml、飽和食塩水８０mlの順に洗浄し、減圧下濃縮乾固
し、その表題化合物（ＨＰＬＣ純度９８．１％）を得
た。次に、これを１規定塩酸１２０mlに溶解しジクロロ
メタン８０mlで２回洗浄した後炭酸水素ナトリウムで中
和し、析出物を濾取、よく水洗後５０℃で５時間通風乾
燥を行い表題化合物７．２５g 、ＨＰＬＣ純度９８．６
％を微黄色の粉末として得た。
【０３１７】・収率 ９５％ ・［α］D 20 ＋５２．５° ・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；3.34-3.46 (2H,m) 5.
55(1H,m) 6.30(1H,d,J=16Hz) 7.04-7.20(5H,m) 7.20-7.30(2H,m) 7.38(1H,dt,J=6,9Hz) 7.56(1H,d,J=
16Hz) 7.58(1H,dt,J=2,8Hz) 7.83(1H,s) 8.01(1H,d,J=8Hz)
8.41(1H,d,J=5Hz) 8.46(1H,d,J=5Hz)
【０３１８】実施例２９ （＋）−Ｅ−Ｎ−［１−（４−クロロピリジン−２−イ
ル）−２−（ピリジン−２−イル）−エチル］−３−
［３−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−
４−イル］−２−プロペンアミド１フマル酸塩１水和物
【０３１９】
【化１０２】
【０３２０】実施例１２で得られた（＋）−（Ｅ）−Ｎ
−［１−（４−クロロピリジン−２−イル）−エチル］
−３−［３−（３−フルオロフェニル）１Ｈ−ピラゾー
ル−４−イル］−２−プロペンアミド３８．０g をエタ
ノール４８０ml、水１６０mlに加熱溶解し、不要物を濾
去した。濾液を氷冷攪拌し、種つけした。４０分後析出
した結晶を濾取し、８０℃で２日間風乾し、表題化合物
３９．０g を得た。 ・融点 １５３．５−１５６℃ ・［α］D ＋４４．８°（ｃ＝１、メタノール） ・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；3.18(1H,dd,J=9,1
4Hz) 3.32(1H,dd,J=4,14Hz) 5.43-5.50(1H,m) 6.44(1H,d,J=16Hz) 6.63(2H,s) 7.17-7.35(6H,m) 7.
40-7.44(2H,m) 7.52-7.59(1H,m) 7.66(1H,ddd,J=2,8,8Hz) 8.07(1H,
bs) 8.48(1H,ddd,J=1,2,5Hz) 8.52(1H,dd,J=1,5Hz) 8.63
(1H,d,J=8Hz)
【化２８】
【化２８】
【化１０３】
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 211/27 9280−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 209/48 213/38 213/61 233/64 １０６ 261/08 263/32 271/04 271/08 275/02 277/30 285/06 285/10 291/04 333/46 339/04 339/06 341/00 401/12 ２３１ 401/14 ２３１ 405/12 ２３１ 405/14 ２３１ 409/04 ２３１ 409/12 ２３１ 409/14 ２３１ 417/12 ２３１ (31)優先権主張番号 特願平5−237188 (32)優先日 平５(1993)８月31日 (33)優先権主張国 日本（ＪＰ） (72)発明者 三宅 一俊 茨城県牛久市栄町１−56−51 (72)発明者 大工 嘉治 茨城県土浦市永国1162−11 (72)発明者 岸 直也 茨城県つくば市稲荷前９−７ つくばね第 ２寮204 (72)発明者 吉田 房代 茨城県牛久市井ノ岡町2124 (72)発明者 野本 研一 茨城県つくば市竹園１−６−２ 901−505 (72)発明者 小川 利明 茨城県北相馬郡藤代町宮和田740−１− 1014 (72)発明者 高村 忠伸 茨城県土浦市乙戸南２−12−12 (72)発明者 野瀬 浩一 茨城県北相馬郡守谷町けやき台２−34−７ (72)発明者 富松 幹夫 茨城県つくば市下広岡668−32 (72)発明者 水野 正則 茨城県鹿島郡波崎町土合北１−１−17 (72)発明者 根木 茂人 茨城県つくば市東２−８−15 (72)発明者 左右田 茂 茨城県牛久市牛久町1687−21

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 ｛式中、環Ａは芳香環を意味する。Ｘ、Ｙ、Ｚは、酸素
    原子、硫黄原子、窒素原子または炭素原子を意味する。
    Ｒ1 は置換若しくは無置換のアリール基または置換若し
    くは無置換のヘテロアリール基を意味する。Ｒ2 、Ｒ3
    またはＲ4 は、同一または相異なる水素原子、低級アル
    キル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、式−Ｗ
    −Ｑ（式中Ｗは、低級アルキル基から誘導される基を意
    味する。Ｑは置換されていてもよいアリール基、置換さ
    れていてもよいヘテロアリール基、シクロアルキル基、
    シアノ基、水酸基、低級アルコキシ基、アシルオキシ
    基、カルボキシ基、式−ＮＲ9 Ｒ10（式中Ｒ9 、Ｒ
    10は、同一または相異なる水素原子、低級アルキル基、
    アシル基、カルバモイル基またはアルキルカルバモイル
    基を意味する。更に、Ｒ9 、Ｒ10は結合している窒素原
    子と一緒になって、環を形成していてもよい。）で示さ
    れる基を意味する。Ｒ5 、Ｒ6 は同一または相異なる水
    素原子または低級アルキル基を意味する。Ｂは、酸素原
    子または硫黄原子を意味する。Ｒ7 、Ｒ8 は同一または
    相異なる水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
    基、置換されていてもよいアリール基、置換されていて
    もよいアリールアルキル基、置換されていてもよいヘテ
    ロアリール基、置換されていてもよいヘテロアリールア
    ルキル基、保護されていてもよいカルボキシアルキル
    基、式 【化２】 （式中、Ｒ11は、水素原子、低級アルキル基、置換され
    ていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリー
    ルアルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基
    を意味する。Ｒ12は水素原子、水酸基、低級アルキル
    基、低級アルコキシ基、保護されていてもよいカルボキ
    シル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されてい
    てもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリ
    ール基、置換されていてもよいアリールアルキル基また
    は置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基を意
    味する。Ｒ13は水素原子、水酸基、低級アルキル基、低
    級アルコキシ基、置換されていてもよいアリール基、置
    換されていてもよいヘテロアリール基を意味する。）で
    示される基、式−Ｖ−Ｅ［式中Ｖは、式−ＣＯ−で示さ
    れる基、式−（ＣＨ2 ）−で示される基、式 【化３】 （式中Ｒ14は、置換されていてもよいアリール基または
    置換されていてもよいヘテロアリール基を意味する。ｍ
    は０または１の整数を意味する。）で示される基を意味
    する。Ｅは、置換されていてもよいアリール基または置
    換されていてもよいヘテロアリール基を意味する。］で
    示される基を意味する。更にＲ7 とＲ8 は、結合してい
    る窒素原子と一緒になって、環を形成していてもよい。
    また、この環は、置換基を有していてもよい。ただし、
    Ｘ、Ｙ、Ｚにおいて、いずれか１〜３個が窒素原子で
    あり、この窒素原子のいずれかまたはすべてが、隣り合
    う２つの原子のうちの１つと二重結合で結合している場
    合、窒素原子を１個、酸素原子または硫黄原子を１個
    とる場合は、これに該当するＸ、Ｙ、Ｚの持つ置換基Ｒ
    2 、Ｒ3 若しくはＲ4 は、取り得ないものとする。また
    更に、Ｘ、Ｙ、Ｚの持つ置換基Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 のうち
    ひとつは、必ず無置換である。｝で表されるプロペン酸
    誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
  2. 【請求項２】一般式 【化４】 （式中Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｂ
    は前記の意味を有する。）で示される請求項１記載のプ
    ロペン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
  3. 【請求項３】一般式 【化５】 （式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｂ
    は前記の意味を有する。）で示される請求項１記載のプ
    ロペン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
  4. 【請求項４】一般式 【化６】 （式中Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｂ
    は前記の意味を有する。）で示される請求項１記載のプ
    ロペン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
  5. 【請求項５】一般式（II） 【化７】 （式中Ｒ15は前記Ｒ1 と、Ｒ16は前記Ｒ3 と同様の意味
    を有する。）で示されるプロペン酸誘導体またはその薬
    理学的に許容できる塩。
  6. 【請求項６】一般式(III) 【化８】 （式中Ｒ17は前記Ｒ1 と、Ｒ18は前記Ｒ3 と同様の意味
    を有する。）で示されるプロペン酸誘導体またはその薬
    理学的に許容できる塩。
  7. 【請求項７】一般式（IV） 【化９】 （式中Ｒ19及びＲ20は同一または相異なる置換されてい
    てもよいアリール基、置換されていてもよいアリールア
    ルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基また
    は置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基を意
    味する。）で示されるアミン。
  8. 【請求項８】式 【化１０】 で示されるアミン。
  9. 【請求項９】Ｒ1 が置換されたアリール基である請求項
    ４記載のプロペン酸誘導体またはその薬理学的に許容で
    きる塩。
  10. 【請求項１０】Ｒ3 が水素原子である請求項４記載のプ
    ロペン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
  11. 【請求項１１】Ｒ5 が水素原子である請求項４記載のプ
    ロペン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
  12. 【請求項１２】Ｒ6 が水素原子である請求項４記載のプ
    ロペン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
  13. 【請求項１３】Ｂが酸素原子である請求項４記載のプロ
    ペン酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
  14. 【請求項１４】Ｒ7 またはＲ8 のいずれか一つが水素原
    子である請求項４記載のプロペン酸誘導体またはその薬
    理学的に許容できる塩。
  15. 【請求項１５】Ｒ7 またはＲ8 いずれか一つが式 【化１１】 で示される基である請求項４記載のプロペン酸誘導体ま
    たはその薬理学的に許容できる塩。
  16. 【請求項１６】置換されたアリール基が、式 【化１２】 で示される基である請求項４記載のプロペン酸誘導体ま
    たはその薬理学的に許容できる塩。
  17. 【請求項１７】式 【化１３】 で示される基が、式 【化１４】 である請求項４記載のプロペン酸誘導体またはその薬理
    学的に許容できる塩。
  18. 【請求項１８】化合物が、式 【化１５】 である請求項４記載のプロペン酸誘導体またはその薬理
    学的に許容できる塩。
  19. 【請求項１９】請求項１記載のプロペン酸誘導体または
    その薬理学的に許容できる塩を有効成分とするアデノシ
    ンレセプター拮抗作用が有効な疾患の予防・治療剤。
  20. 【請求項２０】請求項１記載のプロペン酸誘導体または
    その薬理学的に許容できる塩を有効成分とするアデノシ
    ンＡ１拮抗作用が有効な疾患の予防・治療剤。
  21. 【請求項２１】請求項１記載のプロペン酸誘導体または
    その薬理学的に許容できる塩を有効成分とする腎不全予
    防・治療剤。
  22. 【請求項２２】請求項１記載のプロペン酸誘導体または
    その薬理学的に許容できる塩を有効成分とする慢性腎不
    全予防・治療剤。
  23. 【請求項２３】請求項１記載のプロペン酸誘導体または
    その薬理学的に許容できる塩を有効成分とする利尿剤。
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