JPH07121908B2 - 新規置換アミノ酸誘導体、その製法およびそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 【産業上の利用分野】

【０００１】本発明は新規置換アミノ酸誘導体、その製
法およびそれらを含む医薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】既知の変換酵素阻害剤の中で、いくつか
の物は、向知性薬（nootropic)として説明されてきた。
認知機能障害の調節剤としての特性を有する、ヨーロッ
パ特許出願ＥＰ３０７，８７４、ＥＰ２８８，９０７お
よびＥＰ２４３，６４５に記載された化合物がこの例で
ある。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の化合物は新規
であることの外に、薬理学的作用の強さにおいて、従来
技術の、向知性薬（nootropic)と異なっている。

【０００４】事実、本発明の化合物は、例えばオキシラ
セタムのような最も有効な向知性薬よりはるかに少ない
量で記憶の過程において促進作用を発揮する。

【０００５】この記憶増強作用は特に、コリン作働性神
経伝達を介して発揮される。更に、本発明の誘導体はア
ンジオテンシン変換酵素に対して阻害作用を有し、この
作用は抗血圧上昇作用および脳の異常（脳卒中、多発梗
塞性痴呆）における最も重要な危険因子の一つである高
血圧で生じる結果を妨げる作用を誘導体に付与する。

【０００６】即ち、これらの様々な特性は本発明の誘導
体が文献に記述されている関連した構造を有する誘導体
よりも、治療においてはるかに適していることを示して
いる。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明はより具体的には
一般式（Ｉ）に相当する新規二環状アミノ酸誘導体、

【０００８】

【化３】

【０００９】（式中； （イ）Ｒ₁ は線状もしくは分枝状の低級もしくは高級ア
ルコキシ基、又は線状もしくは分枝状の低級アルキル基
の１つ又は２つで任意に置換されていてもよいアミノ基
を表わし、

【００１０】（ロ）Ｒ₂ はアミノ基で任意に置換されて
いてもよい線状もしくは分枝状の低級アルキル基を表わ
し、

【００１１】（ハ）Ｒ₃ は、Ｒ₁ 又はＲ₃ に１つ以上の
アミノ基が存在するという条件で、アミノ基、線状もし
くは分枝状の低級もしくは高級アルコキシ基又は水酸基
を表わし、

【００１２】（ニ） Ｒ₄ は水素原子又はアリール基を
表わし、（ホ） ｍは１又は２に等しく、（ヘ） ｎは
１から６の間の数で、

【００１３】（ト） ＲａおよびＲｂは同一もしくは異
なり、ｍ＝１の時は水素原子を、又はｍ＝２の時は線状
又は分枝状の低級アルキル基もしくは水素原子を表わ
し、ここで低級という語はそのように記述された基が１
から６個の炭素原子を有していることを示し、高級とい
う語はそのように記述された基が７から１２個の炭素原
子を有していることを示しているものとする）、

【００１４】該化合物の鏡像異性体、ジアステレオ異性
体、およびエピマー、ならびに該化合物の薬学的に許容
し得る酸又は塩基との付加塩類に関する。

【００１５】薬学的に許容し得る酸として、塩酸、硫
酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、メタン
スルホン酸およびショウノウ酸などが言外の制限なしに
挙げられる。

【００１６】また、薬学的に許容し得る塩基として、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ｔ−ブチルアミンな
どが言外の制限なしに挙げられる。

【００１７】本発明はまた、一般式（Ｉ）の誘導体の製
法において、一般式

【００１８】

【化４】

【００１９】の化合物（式中、Ｒ₄ は一般式（Ｉ）と同
じ意味を有し、Ｒ′₃ はアミノ基又は線状又は分枝状の
低級又は高級アルコキシ基である）を、シアノ水素化ホ
ウ素ナトリウムのようなアルカリ金属混合水素化物の存
在下で、酸官能基が保護されている一般式、

【００２０】

【化５】

【００２１】（式中、Ｐはｔ−ブチルのようなアルキル
基で、Ｒ′₂ はベンジルオキシカルボニルのような保護
基で保護されたアミノ基で任意に置換された線状又は分
枝状の低級アルキル基である）のアミノ酸と還元的にア
ミノ化して、一般式、

【００２２】

【化６】

【００２３】（式中、Ｒ′₂ 、Ｒ′₃ 、Ｒ₄ 、Ｐおよび
ｎは上と同じ意味を持つ）の誘導体を得、この誘導体の
異性体を従来の分離法で任意に分離し、酸媒体中で脱保
護化し、一般式、

【００２４】

【化７】

【００２５】（式中、Ｒ′₂ ，Ｒ′₃ ，Ｒ₄ およびｎは
上と同じ意味を持つ）の誘導体を得、この一般式（Ｖ）
の誘導体を次に、Ｗ．ＫＯＮＩＧおよびＲ．ＧＥＩＧＥ
Ｒ（Ｂｅｒ．１０３，７８８，１９７０）が記述してい
るペプチドカップリング法によって一般式、

【００２６】

【化８】

【００２７】（式中、Ｒａ，Ｒｂ，ｍおよびＲ₁ は一般
式（Ｉ）と同じ意味を持つ）の誘導体と結合させて、一
般式（Ｉ）の誘導体の特殊な例である一般式、

【００２８】

【化９】

【００２９】（式中、Ｒａ，Ｒｂ，Ｒ₁ ，Ｒ′₂ ，Ｒ′
₃ ，Ｒ₄ ，ｍおよびｎは上記と同じ意味を持つ）の誘導
体に至り、もし望むなら、Ｒ′₂ が線状又は分枝状の低
級アルキル基で、Ｒ′₃ が線状又は分枝状の低級又は高
級アルコキシ基である場合、塩基又は酸の作用を施して
一般式（Ｉ）の誘導体の特殊な例である一般式、

【００３０】

【化１０】

【００３１】（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ₁ 、Ｒ₄ 、ｍおよ
びｎは一般式（Ｉ）におけるのと同じ意味を持ち、Ｒ′
₂ は線状又は分枝状の低級アルキル基を表わす）の誘導
体に至り、あるいはまた、Ｒ′₂ が保護されたアミノ基
で置換されたアルキル基で、Ｒ′₃ が線状又は分枝状の
低級又は高級アルコキシ基である場合、一般式（Ｉ／
ａ）の誘導体はパラジウム化黒のような触媒の存在下で
水素化を施して一般式（Ｉ）の誘導体の特殊な例である
一般式、

【００３２】

【化１１】

【００３３】（式中、Ｒａ，Ｒｂ，Ｒ₁ ，Ｒ₄ ，ｎおよ
びｍは一般式（Ｉ）におけるのと同じ意味を持ち、Ｒ′
₂ はアミノ基で置換されたアルキル基を表わし、Ｒ′₃
は線状又は分枝状の低級又は高級アルコキシ基を表わ
す）の誘導体に至り、この誘導体（Ｉ／ｃ）は、もし望
むなら、塩基の作用を施して一般式（Ｉ）の誘導体の特
殊な例である一般式、

【００３４】

【化１２】

【００３５】（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ₁ 、Ｒ₄ 、ｎおよ
びｍは一般式（Ｉ）におけるのと同じ意味を持ち、Ｒ′
₂ はアミノ基で置換されたアルキル基を表わす）の誘導
体に至り、一般式（Ｉ／ａ），（Ｉ／ｂ），（Ｉ／ｃ）
および（Ｉ／ｄ）の誘導体類を従来の精製法により精製
し、その誘導体類の異性体を従来の分離法で任意に分離
して、もし望むなら、その誘導体類を薬学的に許容し得
る酸又は塩基との付加塩類に変換することを特徴とする
製法をも包含する。

【００３６】Ｒ₁ が高級アルコキシ基である一般式（V
I）の化合物類は新規であり、これらの化合物が一般式
（Ｉ）の化合物のための合成中間体を構成するので、一
般式（Ｉ）の化合物と同じように本発明の要素となって
いる。

【００３７】一般式（Ｉ）の化合物は非常に優利な薬理
学的特性を有している。

【００３８】これらはアンジオテンシンＩ変換酵素の阻
害作用を有する一方で、健忘症をもたらすスコポラミン
の拮抗作用がある。この第一の特性により、最初の既知
のＡＣＥ阻害剤、カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ
ｌ）に関して既に記載されているように、これらの化合
物は動脈高血圧性疾患およびそれによって起こる結果を
特に大脳のレベルで妨害でき、患者に安らぎを与えるこ
とができる。

【００３９】また、第二の特性により、これらの化合物
は老化、さらに老齢前、老齢および血管変性痴呆の際に
見られる学習や思い出す能力の機能障害を改善する。

【００４０】この利点はコリン作働性拮抗剤による実験
的健忘症に著しく発揮される。

【００４１】それ故、本発明の誘導体の記憶増強作用は
記憶の過程において、その密接な係りが古典的にも立証
されているコリン作働性神経伝達に特に関係している。

【００４２】これらの集合的な特性はそれ故、本発明の
誘導体に心臓血管や脳を保護する性質および、注意、警
戒、安心や記憶の能力をもたらす記憶機能に関して助長
する性質をもたらしている。

【００４３】これらの化合物の記憶作用は例えばオキシ
ラセタム（oxiracetam）のような最新の向知性薬の作用
より、ずっと強力に発揮される。

【００４４】それで、これらの化合物は脳卒中、老化や
アルツハイマー症、ピック病、多発梗塞性痴呆およびビ
ンスワンゲル病のような老齢又は老齢前痴呆に伴う神経
運動性障害の予防もしくは治療に有益であることが証明
されている。

【００４５】本発明の主題はまた、活性因子として、１
つ以上の一般式（Ｉ）の化合物又は該化合物の薬学的に
許容し得る酸又は塩基との付加塩の１つを単独で、又は
１つ以上の無毒で不活性な基剤又は賦形剤と組み合わせ
て含有する医薬組成物である。

【００４６】本発明による医薬組成物として、経口、非
経口又は鼻腔投与、裸錠又は糖衣錠、舌下錠、１回分包
装（ｓａｃｈｅｔｓ）、パケット（ｐａｃｋｅｔｓ）、
硬ゼラチンカプセル、舌下製剤、棒型薬、坐薬、クリー
ム、軟膏、皮膚ゼリーなどの形態の組成物が具体的には
挙げられる。

【００４７】適当な投薬量は患者の年齢や体重、状況の
性質や厳しさの程度、および投与経路によって変る。投
与経路には経口、鼻腔、直腸又は非経口などが可能であ
る。一般的には、一回の投薬量は、２４時間当たり１か
ら３回投与するとして、０．１から１００mgの範囲であ
る。

【００４８】次の実施例は本発明を説明するものであっ
て、これを何ら限定するものではない。

【実施例】

【００４９】実施例１：（３Ｓ）−２｛（Ｓ）−２−
〔（Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチルアミ
ノ〕プロピオニル｝−３−カルバモイルー２−アザビシ
クロ〔２．２．２〕オクタン Ｗ．ＫＯＮＩＧとＲ．ＧＥＩＧＥＲ（Ｂｅｒ，１０３，
７８８，１９７０）によって記述された（ＤＣＣ／ＨＯ
ＢＴ）ペプチドカップリング法を用いて、特許ＦＲ２，
５８５，７０９記載の（３Ｓ）−３−カルバモイル−２
−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン０．０２モルと
ＶＩＮＣＥＮＴら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ
ｅｒｓ ２３，（１９８２），１６７７−１６８０）の
記述による（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−１−エトキシカルボ
ニル）ブチル〕アラニン０．０２モルとから、目的の生
成物を調製し、この生成物をシリカゲルを用いたクロマ
トグラフィー（溶離溶媒：ジクロロメタン／エタノー
ル、９０：１０）で精製し、次いで凍結乾燥する。

【００５０】収率：５８％ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：

【００５１】

【化１３】

【００５２】ａ δ＝０．９ ppm（３Ｈ，ｍ）ｂ δ＝１．３ ppm（６Ｈ，ｍ）ｃ δ＝１．６ ppm（１２Ｈ，ｍ）ｄ δ＝２．０ ppm（１Ｈ，ｍ）ｅ δ＝３．１から３．６ ppm（２Ｈ，ｍ）の間ｆ δ＝４．０ ppm（１Ｈ，ｍ）ｇ δ＝４．２ ppm（２Ｈ，ｑ）ｈ δ＝４．４ ppm（１Ｈ，ｍ）

【００５３】実施例２：（３Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−
〔（Ｓ）−１−カルボキシブチルアミノ〕−プロピオニ
ル｝−３−カルバモイル−２−アザビシクロ−〔２．
２．２〕オクタン 実施例１で得た化合物の４．２５ミリモル（１．５ｇ）
を０．１規定の水酸化ナトリウム５０cm³ 中に溶解す
る。溶液を室温で２４時間放置し、１規定の塩酸を加え
て中和してから、蒸発乾涸する。残渣をイソプロパノー
ル５０cm³ で取り出し、濾過、蒸発してから、水４０cm
³ 中に取り込む。目的の生成物は凍結乾燥後得られる。収率 ：９４％ ¹ Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：

【００５４】

【化１４】

【００５５】ａ δ＝０．９ ppm（３Ｈ，ｔ）ｂ δ＝１．０から２．４ ppm（１３Ｈ，ｍ）の間ｃ δ＝１．２ ppm（３Ｈ，ｄ）ｄ δ＝３．０５ ppm（１Ｈ，ｔ）ｅ δ＝３．８５ ppm（１Ｈ，ｍ）ｆ δ＝３．９ ppm（１Ｈ，ｑ）ｇ δ＝４．１ ppm（１Ｈ，ｄ）

【００５６】実施例３：（３Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−
〔（Ｓ）−１−カルバモイルブチルアミノ〕プロピオニ
ル｝−３−カルバモイル−２−アザビシクロ〔２．２．
２〕オクタン Ａ段階：（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−１−カルバモイルブチ
ル〕アラニン （Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブ
チル〕アラニン１０ｇを２８％アンモニア水溶液１００
ｍｌ中に１００℃で１８時間放置する。溶媒を蒸発した
後、残渣を水５０ｍｌで取り出す。溶液を蒸発乾涸して
から、イソプロパノール１００ｍｌで取り出し、蒸発さ
せる。目的の生成物は真空下で乾燥後得られる。収率 ：９５％ ^１ Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６）：

【００５７】

【化１５】

【００５８】ａ δ＝０．９ ppm（３Ｈ，ｔ）ｂ δ＝１．３ ppm（３Ｈ，ｄ）ｃ δ＝１．２から１．７ ppm（４Ｈ，ｍ）の間ｄ δ＝３．１ ppm（１Ｈ，ｑ）ｅ δ＝３．２ ppm（１Ｈ，ｍ） Ｂ段階：（３Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２〔（Ｓ）−１−カ
ルバモイルブチルアミノ〕プロピオニル｝−３−カルバ
モイル−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン （Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブ
チル〕アラニンをＡ段階で得た（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−
１−カルバモイルブチル〕アラニンで置きかえて実施例
１と同じ操作を行い、目的の生成物を得て、この生成物
をシリカゲルを用いるクロマトグラフィー（溶離溶媒：
ジクロロメタン／メタノール／アンモニア溶液，９０：
１０：０．５）で精製する。収率 ：２２％ ¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：

【００５９】

【化１６】

【００６０】ａ δ＝０．８ ppm（３Ｈ，ｔ）ｂ δ＝１．１ ppm（３Ｈ，ｄ）ｃ δ＝１．２から２．３ ppm（１３Ｈ，ｍ）の間ｄ δ＝２．７ ppm（１Ｈ，ｍ）ｅ δ＝３．４ ppm（１Ｈ，ｍ）ｆ δ＝３．８ ppm（１Ｈ，ｍ）ｇ δ＝４．１ ppm（１Ｈ，ｍ）

【００６１】実施例４：（３Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−
〔（Ｓ）−１−カルバモイルブチル−アミノ〕プロピオ
ニル｝−２−アザビシクロ〔２．２．２〕−オクタン−
３−カルボン酸ｎ−オクチルエステル Ａ段階：（３Ｓ）−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クタン−３−カルボン酸ｎ−オクチルエステル塩酸塩 塩化チオニル９．６mlを０℃まで冷却したｎ−オクタノ
ール６０mlを入れた２５０mlの丸底フラスコに滴加す
る。０℃で１０分間かくはんした後、（３Ｓ）−２−ア
ザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−カルボン酸
（特許ＦＲ２，５８５，７０９記載）１８．６ｇをゆっ
くり加える。反応混合物を室温で一晩かくはんしてか
ら、８０℃で６時間加熱し、再び室温で一晩放置する。
無水エーテル１００mlを加え、未反応の塩酸塩を濾過し
てから、濾液を濃縮して水／エーテルの混合物（５０：
５０）に取り込む。水相を濃縮し、真空下で乾燥して目
的の生成物を得る。収率 ：８１％ Ｂ段階：（３Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−〔（Ｓ）−１−
カルバモイルブチルアミノ〕プロピオニル｝−２−アザ
ビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−カルボン酸ｎ−
オクチルエステル （Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブ
チル〕アラニンを実施例３のＡ段階に記述の（Ｓ）−Ｎ
−〔（Ｓ）−１−カルバモイルブチル〕アラニンで、お
よび、（３Ｓ）−３−カルバモイル−２−アザビシクロ
〔２．２．２〕−オクタンをＡ段階で得た（前もってト
リエチルアミンで中和した）（３Ｓ）−２−アザビシク
ロ〔２．２．２〕オクタン−３−カルボン酸ｎ−オクチ
ルエステル塩酸塩で置き換えて、実施例１記述と同じ操
作を行い、シリカゲルを用いるクロマトグラフィー（溶
離溶媒：ジクロロメタン／エタノール，９５：５）で精
製して目的の生成物を得る。収率 ：２１％ ¹ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃ ）：

【００６２】

【化１７】

【００６３】ａ δ＝０．９ ppm（６Ｈ，ｍ）ｂ δ＝１．１５から１．９０ ppm（２７Ｈ，ｍ）の間ｃ δ＝２．０５ ppm（１Ｈ，ｍ）ｄ δ＝２．８５ ppm（１Ｈ，ｔ）ｅ δ＝３．４ ppm（１Ｈ，ｑ）ｆ δ＝３．８ ppm（１Ｈ，ｍ）ｇ δ＝４．００から４．２５ ppm（２Ｈ，ｍ）の間ｈ δ＝４．４ ppm（１Ｈ，ｍ）

【００６４】実施例５：（３Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−
〔（Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）３−フェニルプ
ロピルアミノ〕プロピオニル｝−３−カルバモイル−２
−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン （Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブ
チル〕アラニンをＪ．Ｓ．ＫＡＬＴＥＮＢＲＯＷＮら
（Ｏｒｇａｎｉｃ ＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓＰｒｏｃ
ｅｄｕｒｅｓ Ｉｎｔ．１５（１−２），３５−４０
（１９８３））の記述による（Ｓ）−Ｎ−〔１−（エト
キシカルボニル）−３−フェニルプロピル〕アラニンで
置き換えて、実施例１記述と同じ操作を行い、得られた
目的の生成物を０．５規定の塩酸に溶解し、不溶物を分
離するために濾過し、濾液を中和し、沈澱物を分離する
ために濾過し、水で洗った後精製する。収率 ：８５％ ¹ Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：

【００６５】

【化１８】

【００６６】ａ δ＝１．１ ppm（３Ｈ，ｄ）ｂ δ＝１．２ ppm（３Ｈ，ｔ）ｃ δ＝１．３から２．３ ppm（１１Ｈ，ｍ）の間ｄ δ＝２．６ ppm（２Ｈ，ｍ）ｅ δ＝３．２ ppm（２Ｈ，ｍ）ｆ δ＝３．５ ppm（１Ｈ，ｍ）ｇ δ＝４．０ ppm（１Ｈ，ｍ）ｈ δ＝４．１ ppm（２Ｈ，ｑ）ｉ δ＝７．２ ppm（５Ｈ，ｍ）

【００６７】実施例６：（３Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−
〔（Ｓ）−１−カルボキシ−３−フェニルプロピルアミ
ノ〕プロピオニル｝−３−カルバモイル−２−アザビシ
クロ〔２．２．２〕オクタン 実施例５で得た化合物の１ｇを６規定塩酸５０cm³ に溶
解し、８時間還流する。蒸発後、残渣を水５０cm³ に溶
解し、ＤＯＷＥＸ５０ＷＸ８樹脂と結合させる。水で洗
った後、生成物を水−ピリジン混合物（９０：１０）で
溶離する。蒸発後得られた目的の生成物をシリカゲルを
用いるクロマトグラフィー（溶離溶媒：アセトン／水，
９０：１０）で精製し、水で取り込んでから凍結乾燥す
る。収率 ：１３％ ¹ Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：

【００６８】

【化１９】

【００６９】ａ δ＝１．３ ppm（３Ｈ，ｄ）ｂ δ＝１．２から２．２ ppm（１１Ｈ，ｍ）の間ｃ δ＝２．６ ppm（２Ｈ，ｍ）ｄ δ＝３．１ ppm（１Ｈ，ｔ）ｅ δ＝４．０ ppm（３Ｈ，ｍ）ｆ δ＝７．２ ppm（５Ｈ，ｍ）

【００７０】実施例７：（３Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−
〔（Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）３−フェニルプ
ロピルアミノ〕−６−アミノヘキサノイル｝−３−カル
バモイル−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン Ａ段階：（３Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−〔（Ｓ）−１−
（エトキシカルボニル）３−フェニルプロピルアミノ〕
−６−（ベンジルオキシカルボニル−アミノ）ヘキサノ
イル｝−３−カルバモイル−２−アザビシクロ〔２．
２．２〕オクタン （Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブ
チル〕アラニンを、特許ＦＲ２，６１９，８１３記載の
（Ｓ）−２−〔（Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−
３−フェニルプロピルアミノ〕−６−（ベンジルオキシ
カルボニルアミノ）ヘキサン酸で置き換えて、実施例１
と同じ操作を行い、目的の生成物を得る。収率 ：６３％ Ｂ段階：（３Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−〔（Ｓ）−１−
（エトキシカルボニル）３−フェニルプロピルアミノ〕
−６−アミノヘキサノイル｝−３−カルバモイル−２−
アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン Ａ段階で得た生成物の６．４ｇを無水エタノール６０ml
に溶解する。パラジウム化黒（１０％Ｐｄ）０．５ｇを
添加し、３kg／cm² の水素圧下、室温で２０時間水素化
分解後、混合物を濾過、蒸発させる。残渣を水１００ml
に取り込む。溶液を濾過し、凍結乾燥して目的の生成物
を得る。収率 ：８２％ ¹ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃ ）：

【００７１】

【化２０】

【００７２】ａ δ＝１．３ ppm（３Ｈ，ｔ）ｂ δ＝１．７ ppm（１４Ｈ，ｍ）ｃ δ＝２．２ ppm（１Ｈ，ｍ）ｄ δ＝２．７ ppm（６Ｈ，ｔ）ｅ δ＝３．１ ppm（１Ｈ，ｍ）ｆ δ＝３．５から４．１ ppm（２Ｈ，ｍ）の間ｇ δ＝４．２ ppm（２Ｈ，ｑ）ｈ δ＝４．４ ppm（１Ｈ，ｍ）ｉ δ＝７．３ ppm（５Ｈ，ｍ）

【００７３】実施例８：（３Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−
〔（Ｓ）−１−カルボキシ−３−フェニル−プロピルア
ミノ〕−６−アミノヘキサノイル｝−３−カルバモイル
−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン 実施例１で得た化合物を実施例７で得た（３Ｓ）−２−
｛（Ｓ）−２−〔（Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）
−３−フェニルプロピルアミノ〕−６−アミノヘキサノ
イル｝−３−カルバモイル−２−アザビシクロ〔２．
２．２〕オクタンで置き換えて、実施例２と同じ操作を
行い、目的の生成物を得る。収率 ：７２％ ¹ Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：

【００７４】

【化２１】

【００７５】ａ δ＝２．１から３．０ ppm（７Ｈ，ｍ）の間ｂ δ＝３．４ ppm（１Ｈ，ｍ）ｃ δ＝３．８ ppm（１Ｈ，ｍ）ｄ δ＝４．０５ ppm（１Ｈ，ｍ）ｅ δ＝７．１ ppm（５Ｈ，ｍ）

【００７６】実施例９：（３Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−
〔（Ｓ）−１−カルバモイル−３−フェニルプロピルア
ミノ〕プロピオニル｝−３−カルバモイル−２−アザビ
シクロ〔２．２．２〕オクタン Ａ段階：（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−１−カルバモイル−３
−フェニルプロピル〕アラニン （Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブ
チル〕アラニンを、（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−１−（エト
キシカルボニル）−３−フェニルプロピル〕アラニンで
置き換えて実施例３のＡ段階と同じ操作を行い、目的の
生成物を得る。収率 ：９６％ ¹ Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：

【００７７】

【化２２】

【００７８】ａ δ＝１．２５ ppm（３Ｈ，ｄ）ｂ δ＝１．７から２．０ ppm（２Ｈ，ｍ）ｃ δ＝３．０から３．３５ ppm（２Ｈ，ｍ）の間ｄ δ＝２．６ ppm（２Ｈ，ｍ）ｅ δ＝７．３ ppm（５Ｈ，ｍ） Ｂ段階：（３Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−〔（Ｓ）−１−
カルバモイル−３−フェニルプロピルアミノ〕プロピオ
ニル｝−３−カルバモイル−２−アザビシクロ〔２．
２．２〕オクタン （Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−１−カルバモイルブチル〕アラ
ニンを前段階で得た（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−１−カルバ
モイル−３−フェニルプロピル〕アラニンで置き換え
て、実施例３のＢ段階と同じ操作を行い、シリカゲルで
精製（溶離溶媒：ジクロロメタン／メタノール／アンモ
ニア溶液，９０：１０：０．５）後、目的の生成物を得
る。収率 ：２４％ ¹ Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：

【００７９】

【化２３】

【００８０】ａ δ＝１．１５ ppm（３Ｈ，ｄ）ｂ δ＝１．２０から１．９０ ppm（９Ｈ，ｍ）の間ｃ δ＝１．９ ppm（２Ｈ，ｍ）ｄ δ＝２．６５ ppm（２Ｈ，ｍ）ｅ δ＝２．８０ ppm（２Ｈ，ｍ）ｆ δ＝３．４５ ppm（１Ｈ，ｍ）ｇ δ＝４．１５ ppm（１Ｈ，ｍ）ｈ δ＝７．２ ppm（５Ｈ，ｍ）

【００８１】実施例１０：（３Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２
−〔（Ｓ）−１−カルバモイル−３−フェニルプロピル
アミノ〕−６−アミノヘキサノイル｝−２−アザビシク
ロ〔２．２．２〕オクタン−３−カルボン酸ｎ−オクチ
ルエステル塩酸塩 Ａ段階〕：（Ｓ）−２−〔（Ｓ）−１−カルバモイル−
３−フェニルプロピルアミノ〕−６−（ベンジルオキシ
カルボニルアミノ）ヘキサン酸 （Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブ
チル〕アラニンを（Ｓ）−２−〔（Ｓ）−１−（エトキ
シカルボニル）−３−フェニルプロピルアミノ〕−６−
（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ヘキサン酸で置き
換えて、実施例３のＡ段階と同じ操作を行い、目的の生
成物を得る。収率 ：８５％ ¹ Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：

【００８２】

【化２４】

【００８３】ａ δ＝０．７から１．８ ppm（６Ｈ，ｍ）の間ｂ δ＝１．９ ppm（２Ｈ，ｍ）ｃ δ＝２．６５ ppm（２Ｈ，ｍ）ｄ δ＝３．０ ppm（２Ｈ，ｍ）ｅ δ＝３．１５から３．５ ppm（２Ｈ，ｍ）の間ｆ δ＝５．００ ppm（２Ｈ，ｓ）ｇ δ＝７．２５ ppm（１０Ｈ，ｍ）

【００８４】Ｂ段階：（３Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−
〔（Ｓ）−１−カルバモイル−３−フェニル−プロピル
アミノ〕−６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−
ヘキサノイル｝−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オク
タン−３−カルボン酸ｎ−オクチルエステル （Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−１−カルバモイルブチル〕アラ
ニンをＡ段階で得た（Ｓ）−２−〔（Ｓ）−１−カルバ
モイル−３−フェニルプロピルアミノ〕−６−（ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ）ヘキサン酸で置き換えて、
実施例４のＢ段階と同じ操作を行い、目的の生成物を得
て、シリカゲルを用いるクロマトグラフィー（溶離溶
媒：ジクロロメタン／エタノール，９７：３）で精製す
る。収率 ：２６％

【００８５】Ｃ段階：（３Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−
〔（Ｓ）−１−カルバモイル−３−フェニルプロピルア
ミノ〕−６−アミノヘキサノイル｝−２−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン−３−カルボン酸ｎ−オクチル
エステル塩酸塩 実施例７のＡ段階で得た生成物をＢ段階に記述の生成物
で置き換えて、実施例７のＢ段階と同じ操作を行い、エ
ーテル中に油性の残渣を溶解し、エーテル性の塩化水素
で酸性化し、濾過しヘキサンで洗い、水に溶解し、凍結
乾燥して目的の生成物を得る。収率 ：６１％ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ）：

【００８６】

【化２５】

【００８７】ａ δ＝０．８ ppm（３Ｈ，ｔ）ｂ δ＝１．０から２．１ ppm（２９Ｈ，ｍ）の間ｃ δ＝２．６ ppm（２Ｈ，ｔ）ｄ δ＝２．９ ppm（２Ｈ，ｔ）ｅ δ＝３．６ ppm（１Ｈ，ｔ）ｆ δ＝約４．１ ppm（５Ｈ，ｍ）ｇ δ＝７．１ ppm（５Ｈ，ｍ）

【００８８】実施例１１：２−｛（Ｓ）−２−〔（Ｓ）
−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル
アミノ〕プロピオニル｝−３−カルバモイル−２−アザ
ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン，α−異性体 （３Ｓ）−３−カルバモイル−２−アザビシクロ〔２．
２．２〕オクタンをフランス特許Ｎｏ．８９／０８，６
７２記載の３−カルバモイル−２−アザビシクロ〔２．
２．１〕ヘプタン，α−異性体で置き換えて、実施例５
と同じ操作を行い、シリカゲルを用いるクロマトグラフ
ィー（溶離溶媒：ジクロロメタン／メタノール／アンモ
ニア溶液，９５：５：０．５）にかけた後、目的の生成
物を得る。収率 ：１９％ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：

【００８９】

【化２６】

【００９０】ａ δ＝１．１ ppm（３Ｈ，ｄ）ｂ δ＝１．２ ppm（３Ｈ，ｔ）ｃ δ＝１．３から１．９ ppm（８Ｈ，ｍ）の間ｄ δ＝２．６ ppm（３Ｈ，ｍ）ｅ δ＝３．１ ppm（１Ｈ，ｍ）ｆ δ＝３．６ ppm（１Ｈ，ｍ）ｇ δ＝４．０ ppm（１Ｈ，ｍ）ｈ δ＝４．１ ppm（２Ｈ，ｑ）ｉ δ＝４．４ ppm（１Ｈ，ｍ）ｊ δ＝７．２ ppm（５Ｈ，ｍ）

【００９１】実施例１２：２−｛（Ｓ）−２−〔（Ｓ）
−１−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ〕プロピオ
ニル｝−３−カルバモイル−２−アザビシクロ〔２．
２．１〕ヘプタン，α−異性体 （３Ｓ）−３−カルバモイル−２−アザビシクロ〔２．
２．２〕オクタンをフランス特許Ｎｏ．８９／０８，６
７２記載の３−カルバモイル−２−アザビシクロ〔２．
２．１〕ヘプタン，α−異性体で置き換えて、実施例１
と同じ操作を行い、目的の生成物を得る。収率 ：３８％ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：

【００９２】

【化２７】

【００９３】ａ δ＝０．８ ppm（３Ｈ，ｔ）ｂ δ＝１．１ ppm（３Ｈ，ｄ）ｃ δ＝１．２ ppm（３Ｈ，ｔ）ｄ δ＝１．０から１．７ ppm（１０Ｈ，ｍ）の間ｅ δ＝２．６ ppm（１Ｈ，ｍ）ｆ δ＝３．１ ppm（１Ｈ，ｔ）ｇ δ＝３．５ ppm（１Ｈ，ｑ）ｈ δ＝４．１ ppm（３Ｈ，ｍ）ｉ δ＝４．４ ppm（１Ｈ，ｍ）

【００９４】実施例１３：（３Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２
−〔（Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチルアミ
ノ〕プロピオニル｝−３−カルバモイル−１，４−ジメ
チル−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン （Ｓ）−カルバモイル−２−アザビシクロ〔２．２．
２〕オクタンをフランス特許Ｎｏ．８９／０８，６７２
記載の（Ｓ）−カルバモイル−１，４−ジメチル−２−
アザビシクロ〔２．２．２〕オクタンで置き換えて、実
施例１と同じ操作を行い目的の生成物を得る。

【００９５】実施例１４：（３Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２
−〔（Ｓ）−１−カルバモイルブチルアミノ〕プロピオ
ニル｝−４−メチル−１−イソプロピル−２−アザビシ
クロ〔２．２．２〕オクタン−３−カルボン酸ｎ−オク
チルエステル 実施例４のＡ段階の（３Ｓ）−２−アザビシクロ〔２．
２．２〕オクタン−３−カルボン酸を、フランス特許Ｎ
ｏ．８９／０８，６７２記載の（３Ｓ）−４−メチル−
１−イソプロピル−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クタン−３−カルボン酸に置き換えて、実施例４と同じ
操作を行い、目的の生成物を得る。

【００９６】本発明の誘導体の薬理学的研究

【００９７】実施例１５：アンジオテンシン１変換酵素
における阻害作用 変換酵素の活性は、ヒピュリールヒスチジールロイシン
（ＨＨＬ）の馬尿酸への変換反応を利用するＲＹＡＮ
Ｊ．Ｗ．ら（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，１９７７，１６
７，５０１−５０４）の方法によって、ｉｎ ｖｉｔｒ
ｏで決定される。馬尿酸は酢酸エチルで抽出後、液体シ
ンチレーションで分析される。化学物の阻害作用は基質
および変換酵素の存在下、異なる用量でのインキュベー
ションによって決定する。その結果は化合物のＩＣ_５０
で表わす。これらの条件下で、実施例２の化合物は５×
１０^−８Ｍに等しいＩＣ_５０を有し、実施例８の化合物
の場合は１．８×１０^−８Ｍである。

【００９８】実施例１６：錯記憶（ｐｒｏｍｎｅｓｉ
ｃ）効果 体重２１０−２４０ｇの雄のＯＦＡラット（Ｉｆｆａ−
Ｃｒｅｄｏ）を標準的な環境条件下で個別のケージに入
れておく。記憶テストはスコポラミンの事前注射で実験
的な健忘症を起している状態での一試行・受動回避（ｏ
ｎｅ ｔｒｉａｌ−ｐａｓｓｉｖｅ ａｖｏｉｄａｎｃ
ｅ）を調べるテストである。

【００９９】テスト用の装置は自動的に閉じるドアで二
つの区画に仕切られる囲いからなる。条件付けの日に、
それぞれのラットを嫌悪を催すような（白く、明るく照
らされた）区画に６０秒間入れる。

【０１００】次にドアを素早く開け、ラットが心地よく
感じる（黒で暗い）区画に自由に入れるようにする。し
かし、そちらに行くとドアが閉まり、ついで暗い区画の
床から電気的ショック（０．６ｍＡで３秒間）を受けざ
るを得ないようにしておく。同じことを２４時間後に行
って記憶の保持を測定する。このために、黒の区画へ通
過するまでの反応時間を最大観察時間、３００秒間に設
定して、測定する。

【０１０１】上記の条件で観察したところ、対照動物で
は罰付きの黒の区画へは行かなかった。スコポラミン投
与の健忘症のラット（最初の条件付けの３０分前に１mg
／kgＩ．Ｐ．）では、通過の反応時間は、対照動物に比
べて大きく減少している。

【０１０２】本発明の化合物の記憶増強効果はスコポラ
ミンを投与した動物で測定した。これらの化合物を記憶
テストの前３日間に１日２回、および条件付テストの１
時間前（即ち、スコポラミン投与の３０分前）にＩ．
Ｐ．に投与する。化合物の錯記憶（ｐｒｏｍｎｅｓｉ
ｃ）効果は健忘症動物の通過時間を増加させる。本発明
の化合物を記憶障害の治療において提案された最新のノ
ウトロピック（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ）剤、オキシラセタ
ムと比較する。

【０１０３】結果：健忘症でない対照動物では、記憶保
持の平均反応時間は２９５秒で、９５％の動物は罰付き
の区画には戻らない。健忘症の対照動物では、記憶保持
の平均反応時間は著しく減少し（１１１．９秒：ｐ＜
０．００１）、罰付きの区画に戻らない動物は１１％に
すぎない（ｐ＜０．００５）。

【０１０４】本発明の化合物は、スコポラミンによる健
忘症を著しく抑制する。この保護作用は化合物のあるも
ので、０．０１mg／kg以上で観察され、錯記憶（ｐｒｏ
ｍｎｅｓｉｃ）量の範囲は、０．０１から１mg／kgであ
る。この効果は記憶力を促進する化合物に特有の逆Ｕ−
型曲線をたどる。

【０１０５】次の表は例として、本発明の二つの誘導体
および最新の向知性薬のオキシラセタムで得られた結果
を対照している。本条件下で、オキシラセタムは３０mg
/kg以上で保護活性を示す。

【０１０６】

【表１】

【０１０７】＊ｐ＜０．０５ ＊＊ｐ＜０．０１
＊＊＊ｐ＜０．００５ （スコポラミン対照と比較して） 通過の反応時間：Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙテスト ３００秒保持％：３００秒の保持テスト中回避のパーセ
ント評価におけるＬｏｇ−ｒａｎｋテスト

【０１０８】即ち、本発明の化合物のノウトロピック
（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ）効果は特に、これらの化合物が
記憶および思い出す能力を改善するように促すコリン作
働性神経伝達によって発揮される。

【０１０９】実施例１７：医薬組成物 錠剤：２mgの活性因子を含む錠剤１０００錠の調剤処方 （３Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−〔（Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチル アミノプロピオニル｝−３−カルバモイル−２−アザビシクロ〔２．２．２〕 オクタン …２ｇ ヒドロキシプロピルセルロース …２ｇ コムギ澱粉 …１０ｇ ラクトース …１００ｇ ステアリン酸マグネシウム …３ｇ タルク …３ｇ

フロントページの続き (72)発明者 ヨランデ ヘルブ フランス国 プトウ，リュ エイシェンベ ルゲル 16 (72)発明者 ジャン ルパグル フランス国 シャトウ，リュ デ ブラミ ンク ５

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中、 （イ）Ｒ₁ は線状もしくは分枝状の低級もしくは高級ア
   ルコキシ基、又は線状もしくは分枝状の低級アルキル基
   の１つ又は２つで任意に置換されていてもよいアミノ基
   を表わし、 （ロ）Ｒ₂ はアミノ基で任意に置換されていてもよい線
   状もしくは分枝状低級アルキル基を表わし、 （ハ）Ｒ₃ は、Ｒ₁ 又はＲ₃ に１つ以上のアミノ基が存
   在するという条件で、アミノ基、線状もしくは分枝状の
   低級もしくは高級アルコキシ基又は水酸基を表わし、 （ニ）Ｒ₄ は水素原子又はアリール基を表わし、 （ホ）ｍは１又は２であり、 （ヘ）ｎは１から６の間の数で、 （ト）ＲａおよびＲｂは同一もしくは異なり、 ｍ＝１のときは水素原子を表わし、ｍ＝２のときは線状
   もしくは分枝状の低級アルキル基又は水素原子を表わ
   す。ここで、低級という語は１から６個の炭素原子を有
   していることを示し、高級という語は７から１２個の炭
   素原子を有していることを示すものとする）の化合物、
   該化合物の鏡像異性体、ジアステレオ異性体およびエピ
   マー、ならびに該化合物の薬学的に許容し得る酸又は塩
   基との付加塩類。
2. 【請求項２】 ｍが１である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 ｍが２である請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ₁ がアミノ基である請求項１記載の化
   合物。
5. 【請求項５】 Ｒ₁ がｎ−オクチルオキシ基を表わし、
   Ｒ₃ がアミノ基を表わす請求項１記載の化合物。
6. 【請求項６】 一般式（VI）で示される化合物。 【化２】 （式中、Ｒ₁ は７から１２個の炭素原子を有するアルコ
   キシ基を表わす）
7. 【請求項７】 活性成分として、請求項１から５のいず
   れかに記載の化合物を含有する向知性薬。
8. 【請求項８】 活性成分として、請求項１から５のいず
   れかに記載の化合物を含有する抗高血圧薬。