JPH07133277A

JPH07133277A - カルバペネム誘導体

Info

Publication number: JPH07133277A
Application number: JP5279888A
Authority: JP
Inventors: Hidekazu Nakai; 英一中居; Toshiharu Kageyama; 俊治陰山; Tokuo Koide; 徳雄小出; Tomio Araki; 富雄新木; Takeshi Murakami; 猛村上; Chieko Nohara; 智恵子野原
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Astellas Pharma Inc
Priority date: 1993-11-09
Filing date: 1993-11-09
Publication date: 1995-05-23

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】一般式（Ｉ）【化１】Ｒ¹：低級アルキル基。Ｒ²：水素原子，陰電荷又はエス
テル残基。ｐ：１乃至２の整数。ｑ：０乃至３の整数。
ｒ，ｓ：同一又は異って０乃至４の整数。但し，ｒ＋ｓ
は１乃至６の整数。）で示されるカルバペネム誘導体又
はその塩。【効果】ＭＲＳＡ（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）
や耐性緑膿菌に対し優れた抗菌活性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は医薬，殊に抗菌剤として
有用な新規カルバペネム誘導体またはその塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】カルバペネム化合物は，ペニシリン骨格
の硫黄原子が炭素原子に置換され，２位に不飽和結合を
有する化合物の総称である。例えば，初期のカルバペネ
ム系抗生物質としては，ストレプトミセスカトレア
（Streptomyces cattleya）の発酵産物として得られる
チエナマイシンが挙げられる。このチエナマイシンは広
範囲にわたるグラム陽性菌，陰性菌に対して優れた抗菌
活性を有するものの，化学的安定性が悪く，実用化され
るまでには至っていない［Antimicrob. Agents Chemoth
er., 22, 62, (1982)；同，23, 300,(1983)]。次に，こ
のチエナマイシンの２位側鎖のアミノ基をホルムイミド
イル化したイミペネム（J. Med. Chem. 22, 1435, (197
9)］が実用的抗菌剤として登場した。この化合物は，優
れた抗菌活性と化学的安定性はある程度確保されている
ものの生体内において腎デヒドロペプチターゼ（ＤＨ
Ｐ）により分解不活性化が生じやすくＤＨＰ阻害剤の一
種であるシラスタチンと併用したイミペネム／シラスタ
チン（ＩＰＭ／ＣＳ）の配合処方となっている［Antimi
crob. Agents Chemother.12(SupplD), 1, (1983)］。一
方，カルバペネム骨格の１位にメチル基を導入した１−
メチルカルバペネム化合物が種々提案されており，この
中には，例えば，カルバペネム骨格の２位に置換チオ基
を導入したメロペネム［SM-7338, 特公昭 63-55514
号］， LJC10627（特開平 1-25779 号）といった開発中
の化合物が知られている。また，１−メチルカルバペネ
ム骨格の２位に，ヘテロ環チオ基を有する化合物を開示
したものもいくつか知られており，EP 545290 号等があ
げられる。現在，ペニシリン系，セファロスポリン系等
のβラクタム系化合物は副作用が少ない為，抗菌剤とし
て広く治療に用いられているが，近年，種々の既知抗生
物質の濫用により出現する耐性菌，中でも特に高い耐性
度を示すメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）や
耐性緑膿菌が出現し，社会的に深刻な問題となってい
る。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は，殊に多剤耐
性菌であるＭＲＳＡ（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）
や耐性緑膿菌等に対し優れた抗菌活性を有する新規なカ
ルバペネム誘導体の提供を目的とするものである。さら
に，本発明はＤＨＰ安定性を示し，生物学的安定性が高
い化合物を提供するものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者等は，グラム陽
性菌及び陰性菌の広範囲の菌に対して優れた抗菌活性を
有するカルバペネム誘導体を提供すべく研究を重ねた結
果，従来の化合物とは化学構造を全く異にするペネム環
２位に含窒素ヘテロ環置換低級アルキルチオアルキル基
を有するピロリジルチオ基で置換された新規なカルバペ
ネム誘導体を見い出し本発明を完成した。すなわち本発
明は，次の一般式（Ｉ）

【０００５】

【化２】

【０００６】（式中の記号は以下の意味を示す。Ｒ¹：低級アルキル基。Ｒ²：水素原子，陰電荷又はエステル残基。ｐ：１乃至２の整数。ｑ：０乃至３の整数。ｒ，ｓ：同一又は異って０乃至４の整数。ただし，ｒ＋ｓは１乃至６の整数。）で示されるカルバ
ペネム誘導体又はその塩である。式（Ｉ）の記号の意味
をさらに説明すると次のとおりである。本明細書の一般
式の定義において「低級」なる用語は炭素数が１乃至６
個乃至直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。Ｒ¹におけ
る「低級アルキル基」としては，具体的には例えばメチ
ル基，エチル基，プロピル基，イソプロピル基，ブチル
基，イソブチル基，ｓｅｃ−ブチル基，ｔｅｒｔ−ブチ
ル基，ペンチル（アミル）基，イソペンチル基，ネオペ
ンチル基，ｔｅｒｔ−ペンチル基，１−メチルブチル
基，２−メチルブチル基，１，２−ジメチルプロピル
基，ヘキシル基，イソヘキシル基，１−メチルペンチル
基，２−メチルペンチル基，３−メチルペンチル基，
１，１−ジメチルブチル基，１，２−ジメチルブチル
基，２，２−ジメチルブチル基，１，３−ジメチルブチ
ル基，２，３−ジメチルブチル基，３，３−ジメチルブ
チル基，１−エチルブチル基，２−エチルブチル基，
１，１，２−トリメチルプロピル基，１，２，２−トリ
メチルプロピル基，１−エチル−１−メチルプロピル
基，１−エチル−２−メチルプロピル基等が挙げられ
る。

【０００７】Ｒ²における「エステル残基」としては，
生体内で代謝を受け加水分解されるエステル残基か，あ
るいはカルボキシル基の保護基となり得るエステル残基
が挙げられる。生体内で代謝を受け加水分解されるエス
テル残基としては，例えば，低級アルカノイルオキシ低
級アルキル基，低級アルケノイル低級アルキル基，シク
ロアルキルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基，低
級アルケノイルオキシ低級アルキル基，低級アルコキシ
低級アルカノイルオキシ低級アルキル基，低級アルコキ
シ低級アルキル基，低級アルコキシ低級アルコキシ低級
アルキル基，低級アルコキシカルボニルオキシ低級アル
キル基，低級アルコキシ低級アルコキシカルボニルオキ
シ低級アルキル基，ベンゾイルオキシ低級アルキル基，
２−オキソテトラヒドフラン−５−イル基，２−オキソ
−５−アルキル−１，３−ジオキソレン−４−イルメチ
ル基，テトラヒドロフラニルカルボニルオキシメチル
基，３−フタリジル基等の常用のエステル残基等が挙げ
られる。

【０００８】また，カルボキシル基の保護基となり得る
エステル残基としては，例えば，低級アルキル基，低級
アルケニル基，ハロゲノ低級アルキル基，低級アルコキ
シベンジル基，ニトロベンジル基，低級アルコキシベン
ズヒドリル基，ベンズヒドリル基などが挙げられる。上
記において低級アルカノイル基として炭素数２乃至６個
のもの，低級アルキル基として炭素数１乃至６個のも
の，低級アルケノイル基として炭素数２乃至６個のも
の，シクロアルキル基として炭素数３乃至８個，殊に炭
素数３乃至６個のもの，アルコキシ基として炭素数１乃
至６個，殊に１乃至４個のもの，低級アルケニル基とし
て炭素数が２乃至６個のものが好適な例として挙げられ
る。また，カルバペネム骨格２位の置換基末端含窒素ヘ
テロ環基は，３乃至８飽和含窒素ヘテロ環基が挙げら
れ，具体的にはアジリジニル基，アゼチニル基，ピロリ
ジニル基，ピペリジニル基，ヘキサヒドロアゼピニル
基，オクタヒドロアゾシニル基等が挙げられる。本発明
化合物（Ｉ）は酸および塩基と塩を形成する。酸との塩
としては，塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸，硫酸，硝
酸，リン酸等の鉱酸や，ギ酸，酢酸，プロピオン酸，シ
ュウ酸，マロン酸，コハク酸，フマール酸，マレイン
酸，乳酸，リンゴ酸，クエン酸，酒石酸，炭酸，ピクリ
ン酸，メタンスルホン酸，エタンスルホン酸，グルタミ
ン酸等の有機酸との酸付加塩を挙げることができる。ま
た塩基との塩としては例えばナトリウム，カリウム，マ
グネシウム，カルシウム，アルミニウムなど無機塩基，
メチルアミン，エチルアミン，エタノールアミンなどの
有機塩基またはリジン，オルニチンなどの塩基性アミノ
酸との塩やアンモニウム塩が挙げられる。さらに，本発
明化合物（Ｉ）は水和物，エタノール等の溶媒和物や結
晶多形の物資として単離される場合もある。本発明化合
物には不斉炭素原子が存在するため，複数の異性体が存
在する。本発明は，これらの異性体の分離したもの又は
混合物を含む。本発明カルバペネム環における好ましい
異性体は次式で示される，１Ｒ，５Ｓ及び６Ｓの立体配
置を有するものである。

【０００９】

【化３】

【００１０】製造法以下に本発明化合物の代表的な製法について説明する。
なお，本発明化合物は，下記製法以外にも従来公知の方
法を用いて合成できる。第一製法

【００１１】

【化４】

【００１２】（式中，Ｒ¹及びＲ²は前期の通りである。
Ｒ³はＲ²中のエステル残基のうちカルボキシル基の保護
基を，Ｒ⁴は，式−ＯＰＯ（ＯＰｈ）₂で示される基又は

【００１３】

【化５】

【００１４】を，Ｒ⁵はアミノ基の保護基を，Ｍは水素
原子またはアルカリ金属原子を意味する。）本発明化合
物（Ｉ）は，一般式（II）で示される化合物に，ジフェ
ニルホスホリルクロリドを反応させるか（第Ｉ−１工
程），化合物（III）に適当な酸化剤を用いて酸化し
（第Ｉ−２工程），化合物（IV）としたのち，チオール
化合物（Ｖ）との置換反応を行い（第II工程），所望に
より保護基を除去し，あるいは所望によるエステル化反
応，あるいは造塩反応に付することにより（第III工
程）を得ることができる。

【００１５】（第Ｉ−１工程）本工程は，化合物（II）
にジフェニルホスホリルクロリドを反応させる工程であ
る。この反応に用いられる溶媒としては，アセトン，メ
チルエチルケトン等のケトン類，ジメチルホルムアミ
ド，ジメチルアセトアミド，ジメチルスルホキシド，テ
トラヒドロフラン，ジクロロメタン，クロロホルム，ア
セトニトリルあるいはこれらの混合溶媒であってもよ
い。また，本反応では反応を促進するために塩基を添加
することができる。この場合の塩基としては，トリエチ
ルアミン，ジイソプロピルエチルアミン，ＤＢＵ，Ｎ−
メチルモルホリン，キヌクリジン等の有機塩基，水酸化
カリウム，水酸化ナトリウム，炭酸カリウム等の無機塩
基，ナトリウムメトキシド等の金属アルコラート等であ
る。反応温度は，冷却下乃至室温下，好ましくは冷却下
に設定される。

【００１６】（第Ｉ−２工程）本工程は，化合物（II
I）を適当な酸化剤を用いて酸化させる工程である。化
合物（III）の酸化は，ジクロロメタン，ジクロロエタ
ン，クロロホルム，四塩基炭素等のハロゲン化炭化水
素，アセトン，メチルエチルケトン等のケトン類，酢
酸，ピリジン，ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホ
キシド，アセトニトリル，テトラヒドロフラン，水，リ
ン酸緩衝液等の溶媒中，過安息香酸，ｍ−クロロ過安息
香酸，過酢酸，二酸化セレン，オゾン等により行われ
る。反応温度は，冷却下乃至加温下である。ここで，カ
ルボキシル基の保護基としては，例えば，低級アルキル
基，低級アルケニル基，ハロゲノ低級アルキル基，ニト
ロベンジル基，低級アルコキシベンズヒドリル基などが
挙げられる。

【００１７】第II工程次に，得られた化合物（IV）は，一般式（Ｖ）で示され
る化合物と置換反応させる。尚，化合物（IV）は一旦単
離してもよいし，第Ｉ工程の反応を行ったのち単離せ
ず，化合物（Ｖ）とを反応させてもよい。ここで，化合
物（Ｖ）のチオール化合物としては，一般式（Ｖ）で示
される単量体のものを反応させてもよく，一般式（Ｖ）
で示される化合物２分子がＳ−Ｓジスルフィド結合で結
合した化合物をトリフェニルメルカプタン等ジスルフィ
ド結合を切断する化合物と共に反応させてもよい。本工
程の溶媒としては，好ましくは第I-1工程で述べた溶媒
が用いられる。また，本工程は塩基の存在下に反応を行
ってもよく，この場合の塩基としては第I-1工程で述べ
た塩基が挙げられる。また，Ｍの意味するアルカリ金属
としては，カリウム，ナトリウム等が挙げられる。

【００１８】第III工程本工程は，化合物（VI）が保護基を有する場合，保護基
を脱離する工程である。即ち，Ｒ³の保護基として，ｐ
−ニトロベンジル基，ベンジル基，ベンズヒドリル基等
を有する場合，これらの保護基の除去は化合物（VI）を
１）亜鉛又は鉄を使用する還元，２）液安還元又は３）
パラジウム−炭素又は水酸化パラジウム−炭素を用いる
接触還元することによって行なうことができる。上記
１）の還元法は化合物（VI）を緩衝液（必要に応じて不
活性溶媒を添加する）中に加え，次いで反応対応量もし
くは過剰量の亜鉛添加し冷却下乃至加温下攪拌すること
により行うことができる。２）の還元法は化合物（VI）
を液体アンモニア中に加え，次いで金属ナトリウム添加
し攪拌することにより行なうことができる。また，３）
の還元法はパラジウム−炭素又は水酸化パラジウム−炭
素のような触媒存在下，冷却下乃至加温下で行うことが
できる。上記反応の反応時間は，原料や反応試薬等の反
応条件により適宜変動するが，数十分乃至数十時間，好
ましくは数十分乃至数時間である。

【００１９】反応液から目的物質の単離，精製は，有機
溶媒による抽出，クロマトグラフィー，結晶化等を適宜
組み合わせることによって常法により行われる。また，
化合物（Ｉ）がエステル残基を有する場合には常法によ
りアルコール又はそのハライド，スルホネート，スルフ
ェイト，ジアゾ化合物等のエステル化剤を反応させるこ
とにより，または，化合物（Ｉ）が塩を有する場合に
は，常法の造塩反応を付することにより得ることができ
る。上記一般式（Ｖ）で示される原料化合物は，例えば
以下の方法により合成することができる。

【００２０】

【化６】

【００２１】（式中，Ｒ⁵はアミノ基の保護基を，Ｒ⁶は
ヒドロキシ基の保護基を，Ｒ⁷はメチル基，エチル基等
の低級アルキル基又はメトキシベンジル基等の置換アリ
ール基を，Ｘは塩素原子，臭素原子又はヨウ素原子等の
ハロゲン原子を，Ｍは水素原子又は金属アルカリ原子を
意味する。）本製造法は，カルバペネム骨格２位の置換
基合成法である。ジオール体（ａ）の末端ヒドロキシ基
のみをスルホニル化し，化合物（ｂ）を得，化合物
（ｂ）のスルホニルオキシ基をハロゲン化し化合物
（ｃ）とする。この化合物（ｃ）とチオール化合物
（ｄ）とを塩基存在下反応させ化合物（ｅ）を得た。得
られた化合物（ｅ）のヒドロキシ基の保護基Ｒ⁶を除去
後，ジオール体（ｆ）の環上の水酸基のみをスルホニル
化し，次にチオアセチル化，さらにアセチル基を除去す
ることにより化合物（VII）を得ることができる。ここ
にスルホニル化，ハロゲン化，フルフィド化，ヒドロキ
シ基の保護基の除去，チオアセチル化及び脱アセチル化
は常法に従えばよい。

【００２２】例えばスルホニル化は、トリエチレンアミ
ン，ピリジン等の塩基存在下、塩化メタンスルホニル，
塩化ｐ−トルエンスルホニルを用い，ジクロロメタ
ン，クロロホルム，ジエチルエーテル，テトラヒドロフ
ラン等を溶媒として，冷却下好ましくは−２０℃から室
温で反応させれば良い。また少量の４−ジメチルアミノ
ピリジンを加えてもよい。スルホニル基のハロゲン化
は，ヨウ化ナトリウム，臭化リチウム等を用い，アセト
ン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等を溶媒として，室
温から加温下好ましくは７０℃で反応させればよい。ス
ルフィド化は，アセトニトリル，テトラヒドロフラン等
を溶媒として室温から加温下でトリエチルアミン，ジイ
リプロピルエチルアミン等の塩基存在下反応させればよ
い。

【００２３】ヒドロキシ基の保護基の除去は，テトラブ
チルアンモニウムクロリドを用い，テトラヒドロフラン
等を溶媒として，０℃から室温で反応させれば良い。ま
た塩化水素の水溶液，酢酸エチル溶液，ジオキサン溶液
等を用い，室温で反応させても除去することができる。
チオアセチル化は，チオ酢酸カリウムを用い，Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，酢酸エ
チル等を溶媒として，室温〜加温下好ましくは９０℃で
反応させれば良い。脱アセチル化は，メタノール，テト
ラヒドロフラン等を溶媒として，水酸化ナトリウム水
溶液，ナトリウムメトキシド等を用い冷却下好ましくは
０℃から室温で反応させれば良い。

【００２４】

【発明の効果】本発明化合物は，抗グラム陽性菌（＋）
及び陰性菌（−）活性を有する。殊に多剤耐性菌，例え
ばメチシリン耐性黄色ブドウ状球菌（ＭＲＳＡ）や耐性
緑膿菌(P. aeruginosa) に抗菌活性を有する。

【００２５】

【表１】抗菌活性（in vitro）以下に，本発明化合物のＭＩＣを示す。対照化合物，ＩＰＭ／ＣＳ：イミペネム／シラスタチン

【００２６】さらに本発明化合物は腎における分解酵素
デヒドロペプチターゼ（ＤＨＰ−１）に安定であり生物
学的安定性が高い。本発明化合物（Ｉ）の１種又は２種
以上を有効成分として含有する製剤は，通常製剤化に用
いられる担体や賦形剤，その他の添加剤を用いて調剤さ
れる。製剤用の担体や賦形剤としては，固体又は液体の
何れでもよく，例えば乳糖，ステアリン酸マグネシウ
ム，スターチ，タルク，ゼラチン，寒天，ペクチン，ア
ラビアゴム，オリーブ油，ゴマ油，カカオバター，エチ
レングリコール等やその他常用のものが挙げられる。投
与は錠剤，丸剤，カプセル剤，顆粒剤，散剤，液剤等に
よる経口投与あるいは静注，筋注等の注射剤，座剤，経
皮剤等による非経口投与の何れの形態であってもよい。
投与量は症状，投与対象の年齢，性別等を考慮して個々
の場合に応じて適宜決定される。

【００２７】以上，本発明化合物及びその製造法につい
て説明したが，以下実施例によってさらに詳細に説明す
る。なお，本発明化合物の原料物質には新規物が含まれ
ているので参考例として説明する。参考例で得られた化
合物の理化学的性状は下表２乃至４に示す。参考例１（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキ
シ−２−［（Ｒ）−１，３−ジヒドロキシプロピル］−
Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン１８．０ｇのジクロロメタン溶液１８０ｍｌに，氷冷
下４−ジメチルアミノピリジン４８５ｍｇとトリエチ
ルアミン１６．６ｍｌと塩化ｐ−トルエンスルホニル
９．０８ｇを加え，室温で５時間攪拌した。反応液に水
を加え，ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後，溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトで精製した。クロロホルム−酢酸エチル
（１０：１〜１：１）で溶出される画分より（２Ｓ，４
Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ）プロピル］−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジン７．６０ｇを得た。さら
にクロロホルム−メタノール（２５：１〜１０：１）で
溶出される画分より原料のジオール体５．７３ｇを回
収した。

【００２８】参考例２（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキ
シ−２−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ）プロピル］−Ｎ−（ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ピロリジン３．１５ｇのアセ
トン溶液１５０ｍｌにヨウ化ナトリウム２．８０ｇを加
え，３時間還流した。アセトンを留去し，残留物に水と
クロロホルムを加え，クロロホルムで抽出した。残留物
はシリカゲルカラムクロマトで精製した。クロロホルム
−酢酸エチル（９：１）で溶出される画分より（２Ｓ，
４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−ヨードプロピル］−Ｎ
−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
２．７０ｇを得た。

【００２９】参考例３（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキ
シ−２−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−ヨードプロピ
ル］−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン１．８８ｇのアセトニトリル溶液５０ｍｌに，
（Ｓ）−３−メルカプト−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジン１．１３ｇとジイソプロ
ピルエチルアミン１．０ｍｌを加え，室温で一終夜攪拌
した。アセトニトリルを留去し，残留物に水を加え，ク
ロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥
後，溶媒を留去し，残留シリカゲルカラムクロマトで精
製した。クロロホルム−酢酸エチル（９：１）で溶出さ
れる画分より，（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシロキシ−２−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３
−［（３Ｓ）−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン−３−イルチオ］プロピル］−Ｎ−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
１．７３ｇを得た。

【００３０】参考例４（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキ
シ−２−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−［（３Ｓ）−
Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン−３−イルチオ］プロピル］−Ｎ−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン１．７０ｇのテト
ラヒドロフラン溶液３０ｍｌに氷冷下１Ｎ−フッ化テト
ラブチルアンモニウム，テトラヒドロフラン溶液２．５
ｍｌを加え，室温で２時間攪拌した。テトラヒドロフラ
ンを留去し，残留物に酢酸エチルを加え，飽和食塩水で
洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後，溶媒を留去
し，残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製した。ク
ロロホルム−メタノール（２５：１）で溶出される画分
より，（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［（Ｒ）
−１−ヒドロキシ−３−［（３Ｓ）−Ｎ−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イルチ
オ］プロピル］−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン１．０８ｇを得た。

【００３１】参考例５（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシ−３−［（３Ｓ）−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イルチオ］プロ
ピル］−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン１．０８ｇのテトラヒドロフラン溶液に氷
冷下トリエチルアミン０．４５ｍｌと塩化メタンスルホ
ニル０．２１ｍｌを加え，同温で１時間攪拌した。反応
液に多量の酢酸エチルを加え，飽和食塩水で洗浄した。
無水硫酸マグネシウムで乾燥後，溶媒を留去し，残留物
をシリカゲルカラムクロマトで精製した。クロロホルム
−メタノール（５０：１）で溶出される画分より，（２
Ｓ，４Ｒ）−２−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−
［（３Ｓ）−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン−３−イルチオ］プロピル］−４−メタ
ンスルホニルオキシ−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン８４０ｍｇを得た。

【００３２】参考例６（２Ｓ，４Ｒ）−２−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−
［（３Ｓ）−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン−３−イルチオ］プロピル］−４−メタ
ンスルホニルオキシ−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン８２０ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド溶液２０ｍｌにチオ酢酸カリウム４２０ｍ
ｇを加え，７０℃で３時間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドを留去し，残留物に酢酸エチルを加え，
水，飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾
燥後，溶媒を留去し，残留物をシリカゲルカラムクロマ
トで精製した。クロロホルム−メタノール（５０：１）
で溶出される画分より（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチ
オ−２−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−［（３Ｓ）−
Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン−３−イルチオ］プロピル］−Ｎ−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン４７５ｍｇを得た。

【００３３】参考例７（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシ−３−［（３Ｓ）−Ｎ−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イルチオ］プ
ロピル］−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン４７１ｍｇのテトラヒドロフラン溶液１
０ｍｌにメタノール１０ｍｌを加え，氷冷下，１Ｎ−水
酸化ナトリウム水溶液０．８０ｍｌを加え，室温で３０
分間攪拌した。氷冷下１Ｎ−塩酸０．８０ｍｌを加え，
テトラヒドロフランとメタノールを留去した。残留物に
酢酸エチルを加え，飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後，溶媒を留去して，（２Ｓ，４Ｓ）
−２−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−［（３Ｓ）−Ｎ
−（ｐ−ニトロベンジルカルボニル）ピロリジン−３−
イルチオ］プロピル］−４−メルカプト−Ｎ−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン４３４ｍｇ
を得た。

【００３４】参考例８（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキ
シ−２−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−ヨードプロピ
ル］−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン２．１０ｇのアセトニトリル溶液５０ｍｌに，
４−メルカプト−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピペリジン１．６６ｇとジイソプロピルエチル
アミン１．０ｍｌを加え，室温で一終夜攪拌した。以
下，参考例３と同様にに処理して，（２Ｓ，４Ｒ）−４
−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−［（Ｒ）−
１−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピペリジン−４−イルチオ］プロピル］
−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリ
ジン１．６４ｇを得た。

【００３５】参考例９（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキ
シ−２−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イ
ルチオ］プロピル］−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン１．７２ｇのテトラヒドロフラ
ン溶液２５ｍｌに氷冷下１Ｎ−フッ化テトラブチルアン
モニウム・テトラヒドロフラン溶液４．８ｍｌを加え，
室温で２時間攪拌した。以下，参考例４と同様に処理し
て（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−３−［Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピペリジン−４−イルチオ］プロピル−Ｎ−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
１．０１ｇを得た。

【００３６】参考例１０（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［（Ｒ）−ヒド
ロキシ−３−［Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピペリジン−４−イルチオ］プロピル］−Ｎ−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
１．００ｇのテトラヒドロフラン溶液に氷冷下トリエチ
ルアミン０．４０ｍｌと塩化メタンスルホニル０．２０
ｍｌを加え，氷冷下１時間攪拌した。以下参考例５と同
様に処理して，（２Ｓ，４Ｒ）−２−［（Ｒ）−１−ヒ
ドロキシ−３−［Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピペリジン−４−イルチオ］プロピル］−４−
メタンスルホニルオキシ−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピペリジン７９５ｍｇを得た。

【００３７】参考例１１（２Ｓ，４Ｒ）−２−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−
［Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピペリ
ジン−４−イルチオ］プロピル］−４−メタスルホニル
オキシ−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン７８１ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
溶液２０ｍｌに，チオ酢酸カリウム３９２ｍｇを加え，
７０℃で４時間攪拌した。以下，参考例６と同様に処理
して，（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イルチオ］
プロピル］−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン５８３ｍｇを得た。

【００３８】参考例１２（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピペリジン−４−イルチオ］プロピル］−
Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン５７３ｍｇのテトラヒドロフラン溶液にメタノール１
０ｍｌを加え，氷冷下１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液
０．９５ｍｌを加え，室温で３０分間攪拌した。反応液
に氷冷下，１Ｎ−塩酸０．９５ｍｌを加え，以下参考例
７と同様に処理して，（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（Ｒ）−
１−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピペリジン−４−イルチオ］プロピル］
−４−メルカプト−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）ピペリジン５２２ｍｇを得た。

【００３９】

【表２】

【００４０】

【表３】

【００４１】

【表４】実施例１

【００４２】

【化７】

【００４３】ＰＮＢ：ｐ−ニトロベンジル基，ＰＮＺ：
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ジフェ
ノキシホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−
３−カルボキシラート４２６ｍｇのアセトニトリル溶液
２５ｍｌに氷冷下，ジイソプロピルエチルアミン０．１
４ｍｌと（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シ−３−［（３Ｓ）−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン−３−イルチオ］プロピル］−
４−メルカプト−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン４３４ｍｇを加え，氷冷下で２時間
攪拌した。

【００４４】反応液に酢酸エチル１５０ｍｌを加え，飽
和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後，
溶媒を留去し，残留物をシリカゲルカラムクロマトで精
製した。クロロホルム−メタノール（５００：８）で溶
出する画分より，ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−
［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３
−［（３Ｓ）−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン−３−イルチオ］プロピル］−Ｎ−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−
４−イルチオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボキシラート３２７ｍｇを得た。

【００４５】理化学的性状質量分析値（ＦＡＢ（Ｐｏｓ．），ｍ／ｓ）：９６６
（（Ｍ＋１）⁺）核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃ＴＭＳ内部標準） δ：０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．０５
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．５２（４Ｈ，
ｍ），１．８−２．２（３Ｈ，ｍ），２．３−２．６
（２Ｈ，ｍ），２．８−３．４（７Ｈ，ｍ），３．４６
（２Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｍ），３．９４（３
Ｈ，ｍ），４．９１（４Ｈ，ｓ），４．９２，５．１８
（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），７．２１，７．
９１（８Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３４，
７．９１（４Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）実施例２

【００４６】

【化８】

【００４７】ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［（２
Ｓ，４Ｓ）−２−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−
［（３Ｓ）−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン−３−イルチオ］プロピル］−Ｎ−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−
イルチオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−
３−カルボキシラート３１２ｍｇのテトラヒドロフラン
溶液４ｍｌにｐＨ７の０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液４
ｍｌと炭素担持２０％水酸化パラジウム３６０ｍｇを加
え，室温，常圧下にて水素下２．５時間攪拌した。パラ
ジウムを濾別し，テトラヒドロフランを留去後，残留し
た水溶液を酢酸エチルで洗浄した。

【００４８】水溶液をダイヤイオンＨＰ−２０に吸着さ
せ，水−メタノール（９：１〜３：１）で溶出する画分
を集め，減圧濃縮後，凍結乾燥して，（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−
［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３
−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルチオ］プロピル］
ピロリジン−４−イルチオ］−１−メチル−１−カルバ
ペン−２−エム−３−カルボン酸５７ｍｇを得た。

【００４９】理化学的性状質量分析値（ＦＡＢ（Ｐｏｓ．），ｍ／ｓ）：４７２
（（Ｍ＋１）⁺）赤外線吸収スペクトルνｍａｘ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４００（ＯＨ），１７５０（Ｃ＝Ｏ），１５８４，１
４５６，１３９６核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１．１４
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．６５（２Ｈ，
ｍ），１．９１（５Ｈ，ｍ），２．２４（１Ｈ，ｍ），
２．３４（１Ｈ，ｍ），２．６４（１Ｈ，ｍ），２．７
３（２Ｈ，ｍ），３．０−３．６（６Ｈ，ｍ），３．９
４（１Ｈ，ｍ），４．２８（１Ｈ，ｍ）実施例３

【００５０】

【化９】

【００５１】ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
−２−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン
−２−エム−３−カルボキシラート４６９ｍｇのアセト
ニトリル溶液２５ｍｌに氷冷下，ジイソプロピルエチル
アミン０．１５ｍｌと（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（Ｒ）−
１−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピペリジン−４−イルチオ］プロピル］
−４−メルカプト−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）ピロリジン５０１ｍｇを加え，氷冷下３時間
攪拌した。

【００５２】以下，実施例１と同様に処理してｐ−ニト
ロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イルチオ］
プロピル］−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン−４−イルチオ］−１−メチル−１−カ
ルバペン−２−エム−３−カルボキシラート４０７ｍｇ
を得た。

【００５３】理化学的性状質量分析値（ＦＡＢ（Ｐｏｓ．），ｍ／ｓ）：９７９
（（Ｍ＋１）⁺）核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃ＴＭＳ内部標準） δ：１．２−１．４（６Ｈ，ｍ），１．５−１．８（６
Ｈ，ｍ），１．８−２．０（３Ｈ，ｍ），２．２−２．
５（１Ｈ，ｍ），２．６７（１Ｈ，ｍ），２．８４（２
Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｍ），３．２−３．４（３
Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｍ），４．０３（４Ｈ，
ｍ），４．２６（２Ｈ，ｍ），５．２２（４Ｈ，ｓ），
５．２４，５．５０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１４Ｈｚ），
７．５１，８．２２（４Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），７．５３，８．２４（４Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝８．４
Ｈｚ），７．６５，８．２４（４Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ）実施例４

【００５４】

【化１０】

【００５５】ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−
［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３
−［Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピペ
リジン−４−イルチオ］プロピル］−Ｎ−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］
−１−メチル−１−カルバパン−２−エム−３−カルボ
キシラート３８３ｍｇのチトラヒドロフラン溶液４ｍｌ
に，ｐＨ７の０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液４ｍｌと炭
素担持２０％水酸化パラジウム４００ｍｇを加え，室
温，常圧下にて水素下２．５時間攪拌した。

【００５６】実施例２と同様に処理して，（１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
−３−（ピペリジン−４−イルチオ）プロピル］ピロリ
ジン−４−イルチオ］−１−メチル−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸４４ｍｇを得た。

【００５７】理化学的性状質量分析値（ＦＡＢ（Ｐｏｓ．），ｍ／ｓ）：４８６
（（Ｍ＋１）⁺）赤外線吸収スペクトルνｍａｘ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４６４（ＯＨ），２９８４，１７５０（Ｃ＝Ｏ），１
６３４１４５８，１３９８核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１．１４
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．４−１．８（５
Ｈ，ｍ），１．９−２．２（４Ｈ，ｍ），２．３４（１
Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，
ｍ），３．０−３．７（５Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，
ｍ），３．９３（１Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｍ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者新木富雄茨城県つくば市二の宮２−５−９ルーミー筑波316 (72)発明者村上猛茨城県つくば市の宮３−13−１ルーミーにのみや422 (72)発明者野原智恵子茨城県つくば市二の宮３−24−６ハイツライラック202

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】（式中の記号は以下の意味を示す。Ｒ¹：低級アルキル基。Ｒ²：水素原子，陰電荷又はエステル残基。ｐ：１乃至２の整数。ｑ：０乃至３の整数。ｒ，ｓ：同一又は異って０乃至４の整数。ただし，ｒ＋ｓは１乃至６の整数。）で示されるカルバ
ペネム誘導体又はその塩。