JPH07145167A - 置換アゼピノ［２，１−ａ］イソキノリン化合物 - Google Patents
置換アゼピノ［２，１−ａ］イソキノリン化合物Info
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- JPH07145167A JPH07145167A JP6173908A JP17390894A JPH07145167A JP H07145167 A JPH07145167 A JP H07145167A JP 6173908 A JP6173908 A JP 6173908A JP 17390894 A JP17390894 A JP 17390894A JP H07145167 A JPH07145167 A JP H07145167A
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- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
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- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 アンギオテンシン変換酵素抑制活性を有し、
中性エンドペプチダーゼ抑制活性を有することもある新
規な化合物およびそれらを含有する医薬組成物ならびに
その中間体を提供すること。 【構成】 式（Ｉ）： 【化１】 で示される４−置換−５−オキソ−１Ｈ−アゼピノ
[２，１−ａ]イソキノリン−７−カルボン酸およびその
エステル類。
中性エンドペプチダーゼ抑制活性を有することもある新
規な化合物およびそれらを含有する医薬組成物ならびに
その中間体を提供すること。 【構成】 式（Ｉ）： 【化１】 で示される４−置換−５−オキソ−１Ｈ−アゼピノ
[２，１−ａ]イソキノリン−７−カルボン酸およびその
エステル類。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、アンギオテンシン変換
酵素抑制活性を有する新規な４−置換−５−オキソ−１
Ｈ−アゼピノ[２,１−ａ]イソキノリン−７−カルボン
酸およびそのエステル類を提供するものであり、これら
のうちの幾つかは、中性エンドペプチダーゼ抑制活性を
有する。また、本発明は、このような選択的あるいは二
重作用抑制剤を含有する医薬組成物およびこれらの組成
物の使用法を提供する。さらに、本発明は、これらの新
規化合物および新規中間体を提供する。
酵素抑制活性を有する新規な４−置換−５−オキソ−１
Ｈ−アゼピノ[２,１−ａ]イソキノリン−７−カルボン
酸およびそのエステル類を提供するものであり、これら
のうちの幾つかは、中性エンドペプチダーゼ抑制活性を
有する。また、本発明は、このような選択的あるいは二
重作用抑制剤を含有する医薬組成物およびこれらの組成
物の使用法を提供する。さらに、本発明は、これらの新
規化合物および新規中間体を提供する。
【０００２】
【発明の構成】本発明の新規な４−置換−５−オキソ−
１Ｈ−アゼピノ[２,１−ａ]イソキノリン−７−カルボ
ン酸およびエステルには、式(Ｉ)：
１Ｈ−アゼピノ[２,１−ａ]イソキノリン−７−カルボ
ン酸およびエステルには、式(Ｉ)：
【化３３】 [式中、Ａは
【化３４】 Ｒ1およびＲ12は独立して水素、アルキル、アルケニ
ル、シクロアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、
アリール、置換アリール、ヘテロアリール、シクロアル
キルアルキレン、アリールアルキレン、置換アリールア
ルキレンおよびヘテロアリールアルキレンから選ばれる
基、あるいはＲ1およびＲ12はそれらが結合する炭素原
子と一緒になってシクロアルキル環またはベンゾ縮合シ
クロアルキル環を形成する；Ｒ2は水素、
ル、シクロアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、
アリール、置換アリール、ヘテロアリール、シクロアル
キルアルキレン、アリールアルキレン、置換アリールア
ルキレンおよびヘテロアリールアルキレンから選ばれる
基、あるいはＲ1およびＲ12はそれらが結合する炭素原
子と一緒になってシクロアルキル環またはベンゾ縮合シ
クロアルキル環を形成する；Ｒ2は水素、
【化３５】 またはＲ11−Ｓ−；Ｒ3、Ｒ5およびＲ7は独立して水
素、アルキル、置換アルキル、アリール−(ＣＨ2)p−、
置換アリール−(ＣＨ2)p−、ヘテロアリール−(ＣＨ2)p
−、
素、アルキル、置換アルキル、アリール−(ＣＨ2)p−、
置換アリール−(ＣＨ2)p−、ヘテロアリール−(ＣＨ2)p
−、
【化３６】 から選ばれる基；Ｒ4はアルキル、シクロアルキル−(Ｃ
Ｈ2)p−、置換アルキル、アリール−(ＣＨ2)p−、置換
アリール−(ＣＨ2)p−またはヘテロアリール−(ＣＨ2)p
−；Ｒ6はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル−
(ＣＨ2)p−、アリール−(ＣＨ2)p−、置換アリール−
(ＣＨ2)p−またはヘテロアリール−(ＣＨ2)p−；Ｒ8は
水素、低級アルキル、シクロアルキルまたはフェニル；
Ｒ9は水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはフェ
ニル；Ｒ10は低級アルキルまたはアリール−(ＣＨ2)p
−；Ｒ11はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル−
(ＣＨ2)p−、アリール−(ＣＨ2)p−、置換アリール−
(ＣＨ2)p−、ヘテロアリール−(ＣＨ2)p−、またはＲ11
が式：
Ｈ2)p−、置換アルキル、アリール−(ＣＨ2)p−、置換
アリール−(ＣＨ2)p−またはヘテロアリール−(ＣＨ2)p
−；Ｒ6はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル−
(ＣＨ2)p−、アリール−(ＣＨ2)p−、置換アリール−
(ＣＨ2)p−またはヘテロアリール−(ＣＨ2)p−；Ｒ8は
水素、低級アルキル、シクロアルキルまたはフェニル；
Ｒ9は水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはフェ
ニル；Ｒ10は低級アルキルまたはアリール−(ＣＨ2)p
−；Ｒ11はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル−
(ＣＨ2)p−、アリール−(ＣＨ2)p−、置換アリール−
(ＣＨ2)p−、ヘテロアリール−(ＣＨ2)p−、またはＲ11
が式：
【化３７】 を示して−Ｓ−Ｒ11が対称ジスルフィドを形成する；Ｘ
1およびＸ2は独立して水素、低級アルキル、低級アルコ
キシ、低級アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチル、
ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨ(低級アルキル)、−Ｎ(低
級アルキル)2、シクロアルキル−(ＣＨ2)p−およびアリ
ール−(ＣＨ2)p−、あるいはＸ1とＸ2は隣接する炭素原
子に結合し、互いに連結してベンゼン環または−Ｏ−
(ＣＨ2)m−Ｏ−を形成する(ここで、mは１または２)；
ｎは０または１；ｐは０または１〜６の整数；およびｑ
は０または１〜３の整数である]で示される化合物およ
びその医薬的に許容しうる塩が包含される。
1およびＸ2は独立して水素、低級アルキル、低級アルコ
キシ、低級アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチル、
ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨ(低級アルキル)、−Ｎ(低
級アルキル)2、シクロアルキル−(ＣＨ2)p−およびアリ
ール−(ＣＨ2)p−、あるいはＸ1とＸ2は隣接する炭素原
子に結合し、互いに連結してベンゼン環または−Ｏ−
(ＣＨ2)m−Ｏ−を形成する(ここで、mは１または２)；
ｎは０または１；ｐは０または１〜６の整数；およびｑ
は０または１〜３の整数である]で示される化合物およ
びその医薬的に許容しうる塩が包含される。
【０００３】「アルキル」とは、炭素数７以下の直鎖ま
たは分枝鎖基を意味する。「低級アルキル」とは、炭素
数４以下の直鎖または分枝鎖基を意味し、これらは好ま
しいアルキルである。「置換アルキル」とは、炭素数１
〜７の直鎖または分枝鎖基において、１個または２個以
上、好ましくは１,２または３個の水素が、ヒドロキ
シ、アミノ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、−Ｎ
Ｈ(低級アルキル)、−Ｎ(低級アルキル)2、低級アルコ
キシ、低級アルキルチオまたはカルボキシで置換された
基を意味する。「低級アルコキシ」および「低級アルキ
ルチオ」とは、酸素または硫黄に結合する上記低級アル
キル基を意味する。
たは分枝鎖基を意味する。「低級アルキル」とは、炭素
数４以下の直鎖または分枝鎖基を意味し、これらは好ま
しいアルキルである。「置換アルキル」とは、炭素数１
〜７の直鎖または分枝鎖基において、１個または２個以
上、好ましくは１,２または３個の水素が、ヒドロキ
シ、アミノ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、−Ｎ
Ｈ(低級アルキル)、−Ｎ(低級アルキル)2、低級アルコ
キシ、低級アルキルチオまたはカルボキシで置換された
基を意味する。「低級アルコキシ」および「低級アルキ
ルチオ」とは、酸素または硫黄に結合する上記低級アル
キル基を意味する。
【０００４】「シクロアルキル」とは、炭素数３〜７の
飽和環式基を意味し、シクロペンチルおよびシクロヘキ
シルが最も好ましい。「アルケニル」とは、１個または
２個の二重結合を有する炭素数３〜７の直鎖または分枝
鎖基を意味する。１個の二重結合を有する炭素数３〜５
の直鎖基が好ましい。「置換アルケニル」とは、１個ま
たは２個の二重結合を有する炭素数３〜７の直鎖または
分枝鎖基において、１個の水素が、ヒドロキシ、アミ
ノ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、−ＮＨ(低級
アルキル)、−Ｎ(低級アルキル)2、低級アルコキシ、低
級アルキルチオまたはカルボキシで置換された基を意味
する。「アルキレン」とは、炭素数７以下の直鎖または
分枝鎖基を意味し、−ＣＨ2−、−(ＣＨ2)2−、−(ＣＨ
2)3−、−(ＣＨ2)4−、
飽和環式基を意味し、シクロペンチルおよびシクロヘキ
シルが最も好ましい。「アルケニル」とは、１個または
２個の二重結合を有する炭素数３〜７の直鎖または分枝
鎖基を意味する。１個の二重結合を有する炭素数３〜５
の直鎖基が好ましい。「置換アルケニル」とは、１個ま
たは２個の二重結合を有する炭素数３〜７の直鎖または
分枝鎖基において、１個の水素が、ヒドロキシ、アミ
ノ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、−ＮＨ(低級
アルキル)、−Ｎ(低級アルキル)2、低級アルコキシ、低
級アルキルチオまたはカルボキシで置換された基を意味
する。「アルキレン」とは、炭素数７以下の直鎖または
分枝鎖基を意味し、−ＣＨ2−、−(ＣＨ2)2−、−(ＣＨ
2)3−、−(ＣＨ2)4−、
【化３８】 などが挙げられる。
【０００５】「アリール」とは、フェニル、１−ナフチ
ルおよび２−ナフチルを意味する。「置換アリール」と
は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチ
オ、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、
−ＮＨ(低級アルキル)または−Ｎ(低級アルキル)2から
選ばれる１個の置換基を有するフェニル、１−ナフチル
および２−ナフチル、ならびにメチル、メトキシ、メチ
ルチオ、ハロ、ヒドロキシおよびアミノから選ばれる置
換基を有する２置換および３置換のフェニル、１−ナフ
チルおよび２−ナフチルを意味する。
ルおよび２−ナフチルを意味する。「置換アリール」と
は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチ
オ、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、
−ＮＨ(低級アルキル)または−Ｎ(低級アルキル)2から
選ばれる１個の置換基を有するフェニル、１−ナフチル
および２−ナフチル、ならびにメチル、メトキシ、メチ
ルチオ、ハロ、ヒドロキシおよびアミノから選ばれる置
換基を有する２置換および３置換のフェニル、１−ナフ
チルおよび２−ナフチルを意味する。
【０００６】「ヘテロアリール」とは、１個または２個
のＯ原子およびＳ原子および／または１〜４個のＮ原子
を含む５員または６員の不飽和環基を意味する(ただ
し、環上のヘテロ原子の合計数は４以下である)。ヘテ
ロアリール環基は炭素原子または窒素原子を介して結合
する。好ましいヘテロアリール基は、２−,３−または
４−ピリジル、４−イミダゾリル、４−チアゾリル、２
−および３−チエニル、ならびに２−および３−フリル
である。「ヘテロアリール」には、上記Ｏ、ＳおよびＮ
原子含有５員または６員環基がベンゼン環またはピリジ
ル環に融合した二環式環基も含まれる。好ましい二環式
環基は、２−および３−インドリル、ならびに４−およ
び５−キノリニルである。単環式または二環式ヘテロア
リール環基もまた、その炭素原子上、低級アルキル、ハ
ロ、ヒドロキシ、ベンジルまたはシクロヘキシルメチル
から選ばれる置換基を有していてもよい。また、もし単
環式または二環式環基が置換しうるＮ原子を有するなら
ば、このＮ原子もまた、
のＯ原子およびＳ原子および／または１〜４個のＮ原子
を含む５員または６員の不飽和環基を意味する(ただ
し、環上のヘテロ原子の合計数は４以下である)。ヘテ
ロアリール環基は炭素原子または窒素原子を介して結合
する。好ましいヘテロアリール基は、２−,３−または
４−ピリジル、４−イミダゾリル、４−チアゾリル、２
−および３−チエニル、ならびに２−および３−フリル
である。「ヘテロアリール」には、上記Ｏ、ＳおよびＮ
原子含有５員または６員環基がベンゼン環またはピリジ
ル環に融合した二環式環基も含まれる。好ましい二環式
環基は、２−および３−インドリル、ならびに４−およ
び５−キノリニルである。単環式または二環式ヘテロア
リール環基もまた、その炭素原子上、低級アルキル、ハ
ロ、ヒドロキシ、ベンジルまたはシクロヘキシルメチル
から選ばれる置換基を有していてもよい。また、もし単
環式または二環式環基が置換しうるＮ原子を有するなら
ば、このＮ原子もまた、
【化３９】 ２,４−ジニトロフェニル、低級アルキル、ベンジルま
たはベンズヒドリルなどのＮ保護基で置換されていても
よい。
たはベンズヒドリルなどのＮ保護基で置換されていても
よい。
【０００７】Ａが
【化４０】 である本発明化合物(Ｉ)は、式(ＩＩ)：
【化４１】 で示されるアシルメルカプト含有側鎖を式(ＩＩＩ)：
【化４２】 で示されるアゼピノ[２,１−ａ]イソキノリンとカップ
リングさせて、式(ＩＶ)：
リングさせて、式(ＩＶ)：
【化４３】 [上記式中、Ｒ3はメチル、エチル、ｔ−ブチルまたはベ
ンジルなどの容易に除去しうるエステル保護基である]
で示される生成物を得ることにより製造しうる。上記反
応は、塩化メチレンなどの有機溶媒中、１−エチル−３
−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド、ヘキサフルオロリン酸ベ
ンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルア
ミノ)ホスホニウムまたはカルボジイミダゾールなどの
カップリング試薬の存在下に行うことができる。別法と
して、カップリングの前に、アシルメルカプトカルボン
酸(ＩＩ)を酸塩化物、混合無水物、対称無水物、活性エ
ステルなどの活性化体に変換することができる。
ンジルなどの容易に除去しうるエステル保護基である]
で示される生成物を得ることにより製造しうる。上記反
応は、塩化メチレンなどの有機溶媒中、１−エチル−３
−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド、ヘキサフルオロリン酸ベ
ンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルア
ミノ)ホスホニウムまたはカルボジイミダゾールなどの
カップリング試薬の存在下に行うことができる。別法と
して、カップリングの前に、アシルメルカプトカルボン
酸(ＩＩ)を酸塩化物、混合無水物、対称無水物、活性エ
ステルなどの活性化体に変換することができる。
【０００８】公知の方法により、生成物(ＩＶ)をＲ2が
水素であり、Ｒ3が水素であるメルカプタン生成物に変
換することができる。たとえば、Ｒ6がメチルであり、
Ｒ3がメチルまたはエチルである場合、メタノール性水
酸化ナトリウムで処理することにより、Ｒ2およびＲ3が
水素である生成物が得られる。Ｒ2が水素である生成物
(Ｉ)は、式(Ｖ)：
水素であり、Ｒ3が水素であるメルカプタン生成物に変
換することができる。たとえば、Ｒ6がメチルであり、
Ｒ3がメチルまたはエチルである場合、メタノール性水
酸化ナトリウムで処理することにより、Ｒ2およびＲ3が
水素である生成物が得られる。Ｒ2が水素である生成物
(Ｉ)は、式(Ｖ)：
【化４４】 [式中、ハロはＦ、ＣｌまたはＢｒである]で示されるア
シルハライドでアシル化するかまたは式(ＶＩ)：
シルハライドでアシル化するかまたは式(ＶＩ)：
【化４５】 で示される無水物でアシル化して、Ｒ2が
【化４６】 である他の生成物(Ｉ)を得ることができる。
【０００９】Ｒ2が−Ｓ−Ｒ11であり、Ｒ11がアルキ
ル、置換アルキル、シクロアルキル−(ＣＨ2)p−、アリ
ール−(ＣＨ2)p−、置換アリール−(ＣＨ2)p−またはヘ
テロアリール−(ＣＨ2)p−である生成物(Ｉ)は、Ｒ2が
水素である生成物(Ｉ)を、水性アルコール溶媒中で、式
(ＶＩＩ)：
ル、置換アルキル、シクロアルキル−(ＣＨ2)p−、アリ
ール−(ＣＨ2)p−、置換アリール−(ＣＨ2)p−またはヘ
テロアリール−(ＣＨ2)p−である生成物(Ｉ)は、Ｒ2が
水素である生成物(Ｉ)を、水性アルコール溶媒中で、式
(ＶＩＩ)：
【化４７】 で示されるスルホニル化合物と反応させることにより製
造することができる。化合物(ＶＩＩ)は文献に記載され
ているかまたは公知の方法で製造することができる。た
とえば、スミス(Smith)らの「Biochemistry」,１４,ｐ
７６６〜７７１(１９７５年)参照。
造することができる。化合物(ＶＩＩ)は文献に記載され
ているかまたは公知の方法で製造することができる。た
とえば、スミス(Smith)らの「Biochemistry」,１４,ｐ
７６６〜７７１(１９７５年)参照。
【００１０】対称ジスルフィド生成物(Ｉ)は、オンデッ
ティ(Ondetti)らの米国特許第４１０５７７６号に記載
されているように、Ｒ2が水素である生成物(Ｉ)をヨウ
素で直接酸化することにより製造することができる。Ｒ
12が水素であるアシルメルカプト側鎖化合物(ＩＩ)が、
文献に記載されている。たとえば、オンデッティらの米
国特許第４１０５７７６号および同第４３３９６００
号、ハスランジャー(Haslanger)らの米国特許第４８０
１６０９号、デラニー(Delaney)らの米国特許第４７２
２８１０号等参照。
ティ(Ondetti)らの米国特許第４１０５７７６号に記載
されているように、Ｒ2が水素である生成物(Ｉ)をヨウ
素で直接酸化することにより製造することができる。Ｒ
12が水素であるアシルメルカプト側鎖化合物(ＩＩ)が、
文献に記載されている。たとえば、オンデッティらの米
国特許第４１０５７７６号および同第４３３９６００
号、ハスランジャー(Haslanger)らの米国特許第４８０
１６０９号、デラニー(Delaney)らの米国特許第４７２
２８１０号等参照。
【００１１】Ｒ1およびＲ12が両方とも水素以外であ
り、ｎが０であるアシルメルカプト側鎖化合物は、式
(ＶＩＩＩ)：
り、ｎが０であるアシルメルカプト側鎖化合物は、式
(ＶＩＩＩ)：
【化４８】 で示される置換カルボン酸を、リチウムジイソプロピル
アミドの存在下、ビス[[(４−メトキシ)フェニル]メチ
ル]ジスルフィドと反応させ、式(ＩＸ)：
アミドの存在下、ビス[[(４−メトキシ)フェニル]メチ
ル]ジスルフィドと反応させ、式(ＩＸ)：
【化４９】 で示される化合物を得、該化合物(ＩＸ)をトリフルオロ
メタンスルホン酸などで処理してメトキシベンジル保護
基を除去し、次いで、アシルハライド(Ｖ)または無水物
(ＶＩ)でアシル化することにより製造することができ
る。
メタンスルホン酸などで処理してメトキシベンジル保護
基を除去し、次いで、アシルハライド(Ｖ)または無水物
(ＶＩ)でアシル化することにより製造することができ
る。
【００１２】Ｒ1およびＲ12が両方とも水素以外であ
り、ｎが１であるアシルメルカプト側鎖化合物は、式
(Ｘ)：
り、ｎが１であるアシルメルカプト側鎖化合物は、式
(Ｘ)：
【化５０】 で示される置換カルボン酸を、ピリジン中、塩化パラト
ルエンスルホニルと反応させ、式(ＸＩ)：
ルエンスルホニルと反応させ、式(ＸＩ)：
【化５１】 で示されるラクタムを得、該ラクタム(ＸＩ)をジメチル
ホルムアミドの存在下、式(ＸＩＩ)：
ホルムアミドの存在下、式(ＸＩＩ)：
【化５２】 で示されるセシウムチオ酸で処理することにより製造す
ることができる。
ることができる。
【００１３】Ａが
【化５３】 [式中、Ｒ1およびＲ12は前記に同じ、Ｒ7はエステル保
護基である]である化合物(Ｉ)は、式(ＸＩＩＩ)：
護基である]である化合物(Ｉ)は、式(ＸＩＩＩ)：
【化５４】 で示される酸を、前記カップリング試薬の存在下、アゼ
ピノ[２,１−ａ]イソキノリン(ＩＩＩ)とカップリング
させることにより製造することができ、式(ＸＩＶ)：
ピノ[２,１−ａ]イソキノリン(ＩＩＩ)とカップリング
させることにより製造することができ、式(ＸＩＶ)：
【化５５】 で示される生成物を得る。別法として、カップリング反
応の前に、酸(ＸＩＩＩ)を酸塩化物などの活性化体に変
換することができる。酸(ＸＩＩＩ)は、ウァーシャウス
キー(Warshawsky)らの欧州特許出願第５３４３９６号お
よび同第５３４４９２号に記載されている。
応の前に、酸(ＸＩＩＩ)を酸塩化物などの活性化体に変
換することができる。酸(ＸＩＩＩ)は、ウァーシャウス
キー(Warshawsky)らの欧州特許出願第５３４３９６号お
よび同第５３４４９２号に記載されている。
【００１４】Ａが
【化５６】 [式中、Ｒ1およびＲ7は前記に同じ]である化合物(Ｉ)
は、式(ＸＶ)：
は、式(ＸＶ)：
【化５７】 で示されるケト酸またはエステルを、還元条件下、アゼ
ピノ[２,１−ａ]イソキノリン(ＩＩＩ)と反応させるこ
とにより製造することができ、式(ＸＶＩ)：
ピノ[２,１−ａ]イソキノリン(ＩＩＩ)と反応させるこ
とにより製造することができ、式(ＸＶＩ)：
【化５８】 で示される生成物を得る。ケト酸およびエステル(ＸＶ)
は文献に記載されている。たとえば、ライル(Ruyle)ら
の米国特許第４５８４２９４号およびパーソンズ(Parso
ns)らの米国特許第４８７３２３５号参照。別法とし
て、アゼピノ[２,１−ａ]イソキノリン(ＩＩＩ)を式(Ｘ
ＶＩＩ)：
は文献に記載されている。たとえば、ライル(Ruyle)ら
の米国特許第４５８４２９４号およびパーソンズ(Parso
ns)らの米国特許第４８７３２３５号参照。別法とし
て、アゼピノ[２,１−ａ]イソキノリン(ＩＩＩ)を式(Ｘ
ＶＩＩ)：
【化５９】 で示されるトリフレートと反応させて生成物(ＸＶＩ)を
得ることができる。
得ることができる。
【００１５】Ａが
【化６０】 [式中、Ｒ4は前記に同じ、Ｒ5は低級アルキルまたはベ
ンジルである]である化合物(Ｉ)は、式(ＸＶＩＩＩ)：
ンジルである]である化合物(Ｉ)は、式(ＸＶＩＩＩ)：
【化６１】 で示されるホスホノクロリデートを、アゼピノ[２,１−
ａ]イソキノリン(ＩＩＩ)とカップリングさせることに
より製造することができる。塩酸塩であり、Ｒ3が低級
アルキルまたはベンジルである化合物(ＩＩＩ)が好まし
い。Ｒ3およびＲ5エステル保護基を、たとえば水素添加
により除去し、Ｒ3およびＲ5が水素である対応生成物
(Ｉ)を得ることができる。ホスホノクロリデート(ＸＶ
ＩＩＩ)は、文献に記載されている。たとえば、カラニ
ュースキー(Karanewsky)らの米国特許第４４３２９７１
号および同第４４３２９７２号、カラニュースキーの米
国特許第４４６０５７９号参照。
ａ]イソキノリン(ＩＩＩ)とカップリングさせることに
より製造することができる。塩酸塩であり、Ｒ3が低級
アルキルまたはベンジルである化合物(ＩＩＩ)が好まし
い。Ｒ3およびＲ5エステル保護基を、たとえば水素添加
により除去し、Ｒ3およびＲ5が水素である対応生成物
(Ｉ)を得ることができる。ホスホノクロリデート(ＸＶ
ＩＩＩ)は、文献に記載されている。たとえば、カラニ
ュースキー(Karanewsky)らの米国特許第４４３２９７１
号および同第４４３２９７２号、カラニュースキーの米
国特許第４４６０５７９号参照。
【００１６】Ｒ5またはＲ7が
【化６２】 であるエステル生成物(Ｉ)は、Ｒ5またはＲ7が水素であ
り、Ｒ3がエステル保護基である対応化合物(Ｉ)を、式
(ＸＩＸ)：
り、Ｒ3がエステル保護基である対応化合物(Ｉ)を、式
(ＸＩＸ)：
【化６３】 または式(ＸＸ)：
【化６４】 [式中、Ｌはクロロ、ブロモまたはトリルスルホニルオ
キシなどの脱離基である]で示される化合物で処理し、
次いで、Ｒ3エステル保護基を除去することにより製造
することができる。
キシなどの脱離基である]で示される化合物で処理し、
次いで、Ｒ3エステル保護基を除去することにより製造
することができる。
【００１７】Ｒ3が
【化６５】 [式中、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は前記に同じ]であるエステ
ル生成物(Ｉ)は、Ｒ3が水素であり、Ｒ2が
ル生成物(Ｉ)は、Ｒ3が水素であり、Ｒ2が
【化６６】 である対応化合物(Ｉ)を、化合物(ＸＩＸ)または(ＸＸ)
で処理することにより製造することができる。アゼピノ
[２,１−ａ]イソキノリン(ＩＩＩ)は、次の工程にした
がって製造することができ、この工程も本発明に含まれ
る。すなわち、Ｌ−ヒドロキシノルロイシンを式(ＸＸ
Ｉ)：
で処理することにより製造することができる。アゼピノ
[２,１−ａ]イソキノリン(ＩＩＩ)は、次の工程にした
がって製造することができ、この工程も本発明に含まれ
る。すなわち、Ｌ−ヒドロキシノルロイシンを式(ＸＸ
Ｉ)：
【化６７】 [式中、Ｐ1はベンジルオキシカルボニルなどのアミノ保
護基またはフタルイミドなどのＮ原子と一緒になって保
護基を形成する基である]で示されるＮ保護化合物に変
換する。たとえば、Ｎ−カルボエトキシフタルイミドで
処理することによりＰ1−Ｎが
護基またはフタルイミドなどのＮ原子と一緒になって保
護基を形成する基である]で示されるＮ保護化合物に変
換する。たとえば、Ｎ−カルボエトキシフタルイミドで
処理することによりＰ1−Ｎが
【化６８】 である化合物(ＸＸＩ)が得られる。
【００１８】次いで、化合物(ＸＸＩ)を式(ＸＸＩＩ)：
【化６９】 [式中、Ｒ13はメチルまたはエチルなどの容易に除去し
うるエステル保護基である]で示されるアミノ酸エステ
ルとカップリングさせる。このカップリング反応を前述
のカップリング試薬の存在下に行い、式(ＸＸＩＩＩ)：
うるエステル保護基である]で示されるアミノ酸エステ
ルとカップリングさせる。このカップリング反応を前述
のカップリング試薬の存在下に行い、式(ＸＸＩＩＩ)：
【化７０】 で示される化合物を得る。アルコール(ＸＸＩＩＩ)を塩
化オキサリル／ジメチルスルホキシドおよびトリエチル
アミン処理などによって酸化して、式(ＸＸＩＶ)：
化オキサリル／ジメチルスルホキシドおよびトリエチル
アミン処理などによって酸化して、式(ＸＸＩＶ)：
【化７１】 で示されるアルデヒドを得る。
【００１９】アルデヒド(ＸＸＩＶ)を、塩化メチレンま
たはクロロホルムなどの適当な溶媒中、トリフルオロ酢
酸またはｐ−トルエンスルホン酸などの非水性酸で処理
することにより環化して、式(ＸＸＶ)：
たはクロロホルムなどの適当な溶媒中、トリフルオロ酢
酸またはｐ−トルエンスルホン酸などの非水性酸で処理
することにより環化して、式(ＸＸＶ)：
【化７２】 で示されるオキサゾロ[３,２−ａ]アゼピン−２,５−ジ
オンを得る。要すれば、環化反応前にアルデヒド(ＸＸ
ＩＶ)からＲ13エステル保護基を除去することができ
る。
オンを得る。要すれば、環化反応前にアルデヒド(ＸＸ
ＩＶ)からＲ13エステル保護基を除去することができ
る。
【００２０】化合物(ＸＸＶ)を塩化メチレンまたはクロ
ロホルムなどの適当な溶媒中、トリフルオロメタンスル
ホン酸などの強酸性条件下で処理して、式(ＸＸＶＩ)：
ロホルムなどの適当な溶媒中、トリフルオロメタンスル
ホン酸などの強酸性条件下で処理して、式(ＸＸＶＩ)：
【化７３】 で示されるアゼピノ[２,１−ａ]イソキノリンを得る。
Ｒ3がメチルの場合、ジアゾメタン処理などにより化合
物(ＸＸＶＩ)をアルキル化してＲ3エステル保護基を導
入し、次いで、Ｐ1保護基を除去する。たとえば、Ｐ1−
Ｎ−が
Ｒ3がメチルの場合、ジアゾメタン処理などにより化合
物(ＸＸＶＩ)をアルキル化してＲ3エステル保護基を導
入し、次いで、Ｐ1保護基を除去する。たとえば、Ｐ1−
Ｎ−が
【化７４】 の場合、ヒドラジン処理により化合物(ＩＩＩ)を得る。
【００２１】上述の反応において、Ｘ1またはＸ2のいず
れか一方あるいは両方がヒドロキシまたはアミノなら
ば、ヒドロキシまたはアミノ置換基を、公知のヒドロキ
シまたはアミノ保護基で保護し、該保護基は合成の最終
段階で除去する。化合物(Ｉ)は、構造のベンゾ融合ラク
タム部分に３個の不斉中心を有し、さらに側鎖部分に１
個の不斉中心の存在が可能である。上述のアゼピノ[２,
１−ａ]イソキノリンは光学的純粋体が好ましいけれど
も、それ以外のすべての異性体も本発明の範囲に含まれ
る。上述の工程において、出発物質としてラセミ体、エ
ナンチオマーまたはジアステレオマーが使用できる。ジ
アステレオマー化合物を製造する場合、それらは常套の
クロマトグラフィー法または分別結晶法により分割する
ことができる。橋頭炭素に結合する水素が、下記に示す
ような配向となるのが好ましい。
れか一方あるいは両方がヒドロキシまたはアミノなら
ば、ヒドロキシまたはアミノ置換基を、公知のヒドロキ
シまたはアミノ保護基で保護し、該保護基は合成の最終
段階で除去する。化合物(Ｉ)は、構造のベンゾ融合ラク
タム部分に３個の不斉中心を有し、さらに側鎖部分に１
個の不斉中心の存在が可能である。上述のアゼピノ[２,
１−ａ]イソキノリンは光学的純粋体が好ましいけれど
も、それ以外のすべての異性体も本発明の範囲に含まれ
る。上述の工程において、出発物質としてラセミ体、エ
ナンチオマーまたはジアステレオマーが使用できる。ジ
アステレオマー化合物を製造する場合、それらは常套の
クロマトグラフィー法または分別結晶法により分割する
ことができる。橋頭炭素に結合する水素が、下記に示す
ような配向となるのが好ましい。
【化７５】
【００２２】Ｒ3、Ｒ5および／またはＲ7が水素である
化合物(Ｉ)は、医薬的に許容しうる塩形状で単離しう
る。この目的に適当な塩とは、ナトリウムおよびカリウ
ムなどのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウ
ムなどのアルカリ土類金属塩およびアルギニン、リシン
などのアミノ酸から誘導された塩である。塩が沈殿する
溶媒中あるいは水性溶媒中で、酸形状の化合物を所望の
イオンを供給する当量の塩基と反応させ、次いで、凍結
乾燥することにより、このような塩が得られる。
化合物(Ｉ)は、医薬的に許容しうる塩形状で単離しう
る。この目的に適当な塩とは、ナトリウムおよびカリウ
ムなどのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウ
ムなどのアルカリ土類金属塩およびアルギニン、リシン
などのアミノ酸から誘導された塩である。塩が沈殿する
溶媒中あるいは水性溶媒中で、酸形状の化合物を所望の
イオンを供給する当量の塩基と反応させ、次いで、凍結
乾燥することにより、このような塩が得られる。
【００２３】Ａが
【化７６】 Ｒ2が水素、
【化７７】 またはＲ11−Ｓ−；ｎが０または１；Ｒ12が水素；Ｒ1
がアリール−ＣＨ2−、置換アリール−ＣＨ2−、ヘテロ
アリール−ＣＨ2−、シクロアルキル−ＣＨ2−(ここで
シクロアルキルの炭素数は５〜７)または炭素数１〜７
の直鎖または分枝鎖アルキル；Ｒ6が炭素数１〜４の低
級アルキルまたはフェニル；Ｒ3が水素または炭素数１
〜４の低級アルキル；Ｒ11が炭素数１〜４の低級アルキ
ル；およびＸ1とＸ2が両方とも水素である本発明化合物
が好ましい。
がアリール−ＣＨ2−、置換アリール−ＣＨ2−、ヘテロ
アリール−ＣＨ2−、シクロアルキル−ＣＨ2−(ここで
シクロアルキルの炭素数は５〜７)または炭素数１〜７
の直鎖または分枝鎖アルキル；Ｒ6が炭素数１〜４の低
級アルキルまたはフェニル；Ｒ3が水素または炭素数１
〜４の低級アルキル；Ｒ11が炭素数１〜４の低級アルキ
ル；およびＸ1とＸ2が両方とも水素である本発明化合物
が好ましい。
【００２４】Ｒ2が水素または
【化７８】 (特に水素)；ｎが０；Ｒ1がベンジル；およびＲ3が水素
である本発明化合物が最も好ましい。
である本発明化合物が最も好ましい。
【００２５】Ａが
【化７９】 である化合物は、アンギオテンシン変換酵素および中性
エンドペプチダーゼを抑制する能力を持つ二重の抑制作
用を有する薬物である。Ａが、
エンドペプチダーゼを抑制する能力を持つ二重の抑制作
用を有する薬物である。Ａが、
【化８０】 である本発明化合物(Ｉ)は、アンギオテンシン変換酵素
を抑制する能力を持つ選択的抑制剤である。従って、す
べての本発明化合物(Ｉ)(その医薬的に許容しうる塩を
包含)は、アンギオテンシン変換酵素抑制剤が有用であ
ることがわかっている生理的状況の治療に使用できる。
このような状況としては、高血圧症および鬱血性心不全
などの心臓血管病、緑内障および腎不全などの腎臓疾患
などの、血圧、小窩内圧およびレニンの異常を特徴とす
る疾病状態が挙げられる。該二重の抑制作用を有する薬
物は中性エンドペプチダーゼ抑制剤が有用であることが
わかっている生理的状況の治療にも使用できる。かかる
状況としては、特に高血圧症などの心臓血管病、高アル
ドステロン症、腎臓疾患、緑内障、急性あるいは慢性の
痛みの軽減などが挙げられる。従って、化合物(Ｉ)は血
圧降下剤として有用であり、さらに二重抑制作用薬物
(Ｉ)は、その利尿およびナトリウム排泄特性によっても
この目的に有用である。ヒトなどの哺乳動物において、
本発明化合物(Ｉ)(その医薬的に許容しうる塩を包含）
を、約１〜１００mg／kg(体重)／日、好ましくは約１〜
５０mg／kg(体重)／日の量で投与しうる。本発明化合物
(Ｉ)は経口投与が好ましいが、皮下注射、筋肉注射およ
び静脈注射などの非経口経路も、局所投与経路として使
用しうる。１日用量分は１日１回投与または２〜４回の
分割投与が可能である。
を抑制する能力を持つ選択的抑制剤である。従って、す
べての本発明化合物(Ｉ)(その医薬的に許容しうる塩を
包含)は、アンギオテンシン変換酵素抑制剤が有用であ
ることがわかっている生理的状況の治療に使用できる。
このような状況としては、高血圧症および鬱血性心不全
などの心臓血管病、緑内障および腎不全などの腎臓疾患
などの、血圧、小窩内圧およびレニンの異常を特徴とす
る疾病状態が挙げられる。該二重の抑制作用を有する薬
物は中性エンドペプチダーゼ抑制剤が有用であることが
わかっている生理的状況の治療にも使用できる。かかる
状況としては、特に高血圧症などの心臓血管病、高アル
ドステロン症、腎臓疾患、緑内障、急性あるいは慢性の
痛みの軽減などが挙げられる。従って、化合物(Ｉ)は血
圧降下剤として有用であり、さらに二重抑制作用薬物
(Ｉ)は、その利尿およびナトリウム排泄特性によっても
この目的に有用である。ヒトなどの哺乳動物において、
本発明化合物(Ｉ)(その医薬的に許容しうる塩を包含）
を、約１〜１００mg／kg(体重)／日、好ましくは約１〜
５０mg／kg(体重)／日の量で投与しうる。本発明化合物
(Ｉ)は経口投与が好ましいが、皮下注射、筋肉注射およ
び静脈注射などの非経口経路も、局所投与経路として使
用しうる。１日用量分は１日１回投与または２〜４回の
分割投与が可能である。
【００２６】本発明化合物(Ｉ)は、ヒトＡＮＦ９９−１
２６と組合せて投与することができる。このような組合
せは、本発明化合物(Ｉ)を約１〜１００mg／kg(体重)、
およびヒトＡＮＦ９９−１２６を約０.００１〜０.１mg
／kg(体重)の量で含有する。本発明化合物(Ｉ)は、他の
医薬活性化合物と組合せて投与することができる。たと
えば、カルシウムチャンネル遮断剤、カリウムチャンネ
ル賦活剤、コレステロール降下剤等。
２６と組合せて投与することができる。このような組合
せは、本発明化合物(Ｉ)を約１〜１００mg／kg(体重)、
およびヒトＡＮＦ９９−１２６を約０.００１〜０.１mg
／kg(体重)の量で含有する。本発明化合物(Ｉ)は、他の
医薬活性化合物と組合せて投与することができる。たと
えば、カルシウムチャンネル遮断剤、カリウムチャンネ
ル賦活剤、コレステロール降下剤等。
【００２７】本発明抑制化合物(Ｉ)またはその医薬的に
許容しうる塩と他の医薬的に許容しうる成分を、上述の
医薬用途に合せて配合することができる。経口投与用の
適当な組成物(製剤)としては、錠剤、カプセル剤および
エリキシル剤が挙げられ、また非経口投与用の適当な組
成物としては、滅菌溶液および懸濁液が挙げられる。緑
内障の治療用の適当な組成物としては、米国特許第４４
４２０８９号に記載されているように、溶液剤、軟膏お
よび固体挿入剤などの局所投与用組成物も挙げられる。
約１０〜５００mgの有効成分を、通常の製剤化で行われ
る方法で、生理学的に許容しうるビヒクル、担体、賦形
剤、結合剤、保存剤、安定化剤、フレーバー等と共に配
合して単位投与剤形とする。次に本発明の実施例を述べ
る。温度は摂氏である。薄層クロマトグラフィー(ＴＬ
Ｃ)は、他に特別の指示がない限り、シリカゲルで行
う。
許容しうる塩と他の医薬的に許容しうる成分を、上述の
医薬用途に合せて配合することができる。経口投与用の
適当な組成物(製剤)としては、錠剤、カプセル剤および
エリキシル剤が挙げられ、また非経口投与用の適当な組
成物としては、滅菌溶液および懸濁液が挙げられる。緑
内障の治療用の適当な組成物としては、米国特許第４４
４２０８９号に記載されているように、溶液剤、軟膏お
よび固体挿入剤などの局所投与用組成物も挙げられる。
約１０〜５００mgの有効成分を、通常の製剤化で行われ
る方法で、生理学的に許容しうるビヒクル、担体、賦形
剤、結合剤、保存剤、安定化剤、フレーバー等と共に配
合して単位投与剤形とする。次に本発明の実施例を述べ
る。温度は摂氏である。薄層クロマトグラフィー(ＴＬ
Ｃ)は、他に特別の指示がない限り、シリカゲルで行
う。
【００２８】
実施例１ [４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,１２ｂα]]−１,２,３,４,
５,７,８,１２ｂ−オクタヒドロ−４−[(２−メルカプ
ト−１−オキソ−３−フェニルプロピル)アミノ]−５−
オキソ−アゼピノ[２,１−ａ]イソキノリン−７−カル
ボン酸 ａ)(Ｓ)−２−フタルイミド−６−ヒドロキシカプロン
酸 水(１２ml)中の(＋)−Ｌ−ε−ヒドロキシノルロイシン
[ボダンツキー(Bodanszky)らの「J. Med. Chem.」,１９７
８,２１,１０３０〜１０３５に記載の操作に準じて調
製](１.０３０g、７.０ミリモル)および炭酸ナトリウム
(７４５mg、７.０ミリモル)の溶液をＮ−カルボエトキ
シフタルイミド(１.４９５g、７.０ミリモル)で処理
し、混合物を室温で２時間撹拌する。溶液を濾過し、０
℃に冷却し、次いで、６Ｎ塩酸で酸性化して白色沈殿を
得る。濾過して固体を集め、８０℃で１時間減圧乾燥
し、標記化合物(１.２９７g)を得る。m.p.１６２〜１６
３℃；[α]D＝−３５.７°(ｃ＝１.３,メタノール)。
５,７,８,１２ｂ−オクタヒドロ−４−[(２−メルカプ
ト−１−オキソ−３−フェニルプロピル)アミノ]−５−
オキソ−アゼピノ[２,１−ａ]イソキノリン−７−カル
ボン酸 ａ)(Ｓ)−２−フタルイミド−６−ヒドロキシカプロン
酸 水(１２ml)中の(＋)−Ｌ−ε−ヒドロキシノルロイシン
[ボダンツキー(Bodanszky)らの「J. Med. Chem.」,１９７
８,２１,１０３０〜１０３５に記載の操作に準じて調
製](１.０３０g、７.０ミリモル)および炭酸ナトリウム
(７４５mg、７.０ミリモル)の溶液をＮ−カルボエトキ
シフタルイミド(１.４９５g、７.０ミリモル)で処理
し、混合物を室温で２時間撹拌する。溶液を濾過し、０
℃に冷却し、次いで、６Ｎ塩酸で酸性化して白色沈殿を
得る。濾過して固体を集め、８０℃で１時間減圧乾燥
し、標記化合物(１.２９７g)を得る。m.p.１６２〜１６
３℃；[α]D＝−３５.７°(ｃ＝１.３,メタノール)。
【００２９】ｂ)(Ｒ＊)−Ｎ−(２−フタルイミド−６−
ヒドロキシ−１−オキソヘキシル)-L-フェニルアラニン・エチルエステルジメチルホルムアミド (１０ml)中のＬ−フェニルアラニンエチルエ
ステル塩酸塩(９９８mg、４.３ミリモル)の溶液に４−
メチルモルホリン(５７５μl、５２９mg、５.２ミリモ
ル)を加える。室温で５分間撹拌後、溶液を０℃に冷却
し、(Ｓ)−２−フタルイミド−６−ヒドロキシカプロン
酸(１.００２g、３.６ミリモル)、ヒドロキシベンゾト
リアゾール(５８２mg、４.３ミリモル)および１−エチ
ル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
(７７０mg、４.０ミリモル)で連続的に処理する。得ら
れる混合物を０℃で０.５時間、室温で１.５時間撹拌す
る。溶液を酢酸エチルおよび水に分配し、有機抽出物を
０.５Ｎ塩酸、水、５０％飽和重炭酸ナトリウムおよび
食塩水で連続的に処理し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウ
ム)し、濾過し、揮発物を除去し、本質的に純粋な標記
生成物(１.６３g)を油状物／泡状物で得る。ＴＬＣ
(１：１−アセトン：ヘキサン)、Ｒｆ＝０.３０。
ヒドロキシ−１−オキソヘキシル)-L-フェニルアラニン・エチルエステルジメチルホルムアミド (１０ml)中のＬ−フェニルアラニンエチルエ
ステル塩酸塩(９９８mg、４.３ミリモル)の溶液に４−
メチルモルホリン(５７５μl、５２９mg、５.２ミリモ
ル)を加える。室温で５分間撹拌後、溶液を０℃に冷却
し、(Ｓ)−２−フタルイミド−６−ヒドロキシカプロン
酸(１.００２g、３.６ミリモル)、ヒドロキシベンゾト
リアゾール(５８２mg、４.３ミリモル)および１−エチ
ル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
(７７０mg、４.０ミリモル)で連続的に処理する。得ら
れる混合物を０℃で０.５時間、室温で１.５時間撹拌す
る。溶液を酢酸エチルおよび水に分配し、有機抽出物を
０.５Ｎ塩酸、水、５０％飽和重炭酸ナトリウムおよび
食塩水で連続的に処理し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウ
ム)し、濾過し、揮発物を除去し、本質的に純粋な標記
生成物(１.６３g)を油状物／泡状物で得る。ＴＬＣ
(１：１−アセトン：ヘキサン)、Ｒｆ＝０.３０。
【００３０】ｃ)(Ｒ＊)−Ｎ−(２−フタルイミド−１,
６−ジオキソヘキシル)−Ｌ−フェニルアラニン・エチ
ルエステル 塩化メチレン(１０ml)中の塩化オキサリル(３７０μl、
５３８mg、４.２ミリモル)の溶液(−７８℃)を、塩化メ
チレン(１.５ml)中のジメチルスルホキシド(６１０μ
l、６７２mg、８.６ミリモル)の溶液で滴下処理する。
１０分後、塩化メチレン(１０ml)中の上記ｂ項の生成物
(１.６１６g、３.６ミリモル)を加える。さらに１５分
後、混合物をトリエチルアミン(４.０ml)で処理し、−
７８℃で５分間撹拌し、次いで、０℃まで暖める。得ら
れる白色スラリーを０.５Ｎ塩酸と酢酸エチルに分配す
る。有機抽出物を食塩水で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸
ナトリウム)し、濾過し、揮発物を除去する。残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィー(メルクシリカゲル、４
０：６０−アセトン：ヘキサン)に付して標記生成物
(１.４７４g)を油状物／泡状物で得る。ＴＬＣ(１：１
−アセトン：ヘキサン)、Ｒｆ＝０.４５。
６−ジオキソヘキシル)−Ｌ−フェニルアラニン・エチ
ルエステル 塩化メチレン(１０ml)中の塩化オキサリル(３７０μl、
５３８mg、４.２ミリモル)の溶液(−７８℃)を、塩化メ
チレン(１.５ml)中のジメチルスルホキシド(６１０μ
l、６７２mg、８.６ミリモル)の溶液で滴下処理する。
１０分後、塩化メチレン(１０ml)中の上記ｂ項の生成物
(１.６１６g、３.６ミリモル)を加える。さらに１５分
後、混合物をトリエチルアミン(４.０ml)で処理し、−
７８℃で５分間撹拌し、次いで、０℃まで暖める。得ら
れる白色スラリーを０.５Ｎ塩酸と酢酸エチルに分配す
る。有機抽出物を食塩水で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸
ナトリウム)し、濾過し、揮発物を除去する。残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィー(メルクシリカゲル、４
０：６０−アセトン：ヘキサン)に付して標記生成物
(１.４７４g)を油状物／泡状物で得る。ＴＬＣ(１：１
−アセトン：ヘキサン)、Ｒｆ＝０.４５。
【００３１】ｄ)[３Ｓ−(３α,６β,９ａα)]−テトラ
ヒドロ−３−(フェニルメチル)−６−フタルイミド−オ
キサゾロ[３,２−ａ]アゼピン−２,５(３Ｈ,６Ｈ)ジオ
ン クロロホルム(２０５ml)中の上記ｃ項の生成物(６.１１
g、１３.６ミリモル)およびトリフルオロ酢酸(３４ml)
の混合物を６日間還流する。溶液を室温まで冷却し、飽
和重炭酸ナトリウムで中和する。層を分離し、水性層を
塩化メチレンで抽出する。集めた有機層を水で洗浄し、
乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、揮発物を除去し、暗
黄橙色油状物を得る。残渣をフラッシュクロマトグラフ
ィー(メルクシリカゲル、４０〜６０％酢酸エチル／ヘ
キサン)に付して標記生成物(３.０７５g)(ＮＭＲ測定の
結果、Ｃ−７ジアステレオマーの９２：８混合物であ
る)を白色泡状物で得る。ＴＬＣ(１：１−酢酸エチル：
ヘキサン)、Ｒｆ＝０.３７。
ヒドロ−３−(フェニルメチル)−６−フタルイミド−オ
キサゾロ[３,２−ａ]アゼピン−２,５(３Ｈ,６Ｈ)ジオ
ン クロロホルム(２０５ml)中の上記ｃ項の生成物(６.１１
g、１３.６ミリモル)およびトリフルオロ酢酸(３４ml)
の混合物を６日間還流する。溶液を室温まで冷却し、飽
和重炭酸ナトリウムで中和する。層を分離し、水性層を
塩化メチレンで抽出する。集めた有機層を水で洗浄し、
乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、揮発物を除去し、暗
黄橙色油状物を得る。残渣をフラッシュクロマトグラフ
ィー(メルクシリカゲル、４０〜６０％酢酸エチル／ヘ
キサン)に付して標記生成物(３.０７５g)(ＮＭＲ測定の
結果、Ｃ−７ジアステレオマーの９２：８混合物であ
る)を白色泡状物で得る。ＴＬＣ(１：１−酢酸エチル：
ヘキサン)、Ｒｆ＝０.３７。
【００３２】ｅ)[４Ｓ−(４α,７α,１２ｂα)]−１,
２,３,４,５,７,８,１２ｂ−オクタヒドロ−４−フタル
イミド−５−オキソ−アゼピノ[２,１−ａ]イソキノリ
ン−７−カルボン酸メチルエステル トリフルオロメタンスルホン酸(２０g)およびトリフル
オロメタンスルホン酸無水物(３.０ml)の僅かに冷蔵し
た(１０℃)溶液に、塩化メチレン(５０ml)中の上記ｄ項
の生成物(１.５０g、３.７０ミリモル)の溶液を加える
と淡い黄色の不均質混合物が得られる。室温で２１時間
撹拌後、溶液に砕氷を入れ、酢酸エチルで抽出する。酢
酸エチル抽出物を水および食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸
ナトリウム)し、濾過し、揮発物を除去し、泡状物を得
る。泡状物をメタノールと塩化メチレンに溶解し、過剰
のエーテル性ジアゾメタンで５時間処理する。過剰のジ
アゾメタンを酢酸を加えて分解し、溶媒を回転蒸発器に
て除去し、固体を得る。残渣を塩化メチレン／酢酸エチ
ル／エチルエーテルから再結晶して純標記生成物(８８
０mg)を得る。母液をフラッシュクロマトグラフィー(メ
ルクシリカゲル、１：１−酢酸エチル：ヘキサン)に付
し、所望の画分を取り出し、前述の溶媒から結晶化させ
た残渣から、さらに２３６mgの生成物が得られ、総収量
は１.１１６gである。m.p.２５４〜２５６℃。ＴＬＣ
(１：１−酢酸エチル：ヘキサン)、Ｒｆ＝０.２５；
[α]D＝−２０４.７°。
２,３,４,５,７,８,１２ｂ−オクタヒドロ−４−フタル
イミド−５−オキソ−アゼピノ[２,１−ａ]イソキノリ
ン−７−カルボン酸メチルエステル トリフルオロメタンスルホン酸(２０g)およびトリフル
オロメタンスルホン酸無水物(３.０ml)の僅かに冷蔵し
た(１０℃)溶液に、塩化メチレン(５０ml)中の上記ｄ項
の生成物(１.５０g、３.７０ミリモル)の溶液を加える
と淡い黄色の不均質混合物が得られる。室温で２１時間
撹拌後、溶液に砕氷を入れ、酢酸エチルで抽出する。酢
酸エチル抽出物を水および食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸
ナトリウム)し、濾過し、揮発物を除去し、泡状物を得
る。泡状物をメタノールと塩化メチレンに溶解し、過剰
のエーテル性ジアゾメタンで５時間処理する。過剰のジ
アゾメタンを酢酸を加えて分解し、溶媒を回転蒸発器に
て除去し、固体を得る。残渣を塩化メチレン／酢酸エチ
ル／エチルエーテルから再結晶して純標記生成物(８８
０mg)を得る。母液をフラッシュクロマトグラフィー(メ
ルクシリカゲル、１：１−酢酸エチル：ヘキサン)に付
し、所望の画分を取り出し、前述の溶媒から結晶化させ
た残渣から、さらに２３６mgの生成物が得られ、総収量
は１.１１６gである。m.p.２５４〜２５６℃。ＴＬＣ
(１：１−酢酸エチル：ヘキサン)、Ｒｆ＝０.２５；
[α]D＝−２０４.７°。
【００３３】ｆ)[４Ｓ−(４α,７α,１２ｂα)]−１,
２,３,４,５,７,８,１２ｂ−オクタヒドロ−４−アミノ
−５−オキソ−アゼピノ[２,１−ａ]イソキノリン−７
−カルボン酸メチルエステル メタノール(６ml)中の上記ｅ項の生成物(７２０mg、１.
７２ミリモル)の溶液をヒドラジン一水和物(１８４μ
l、１９０mg、３.８０ミリモル)で処理する。室温で１
７時間撹拌後、混合物(沈殿の存在する濃厚な溶液とな
っている)を０℃に冷却し、１Ｎ塩酸(１０ml)を加えて
２時間撹拌する。溶液を濾過し、濾液を酢酸エチルで洗
浄する。酢酸エチル層を０.５Ｎ塩酸で一回抽出し、集
めた水性層を１Ｎ水酸化ナトリウム(約１３ml)で塩基性
にする。水性混合物を塩化メチレンで３回抽出し、集め
た塩化メチレン抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過
し、揮発物を除去して本質的に純粋な標記生成物(５１
４mg)を白色油状物／泡状物で得る。ＴＬＣ(８：１：１
−塩化メチレン：酢酸：メタノール)、Ｒｆ＝０.５０。
２,３,４,５,７,８,１２ｂ−オクタヒドロ−４−アミノ
−５−オキソ−アゼピノ[２,１−ａ]イソキノリン−７
−カルボン酸メチルエステル メタノール(６ml)中の上記ｅ項の生成物(７２０mg、１.
７２ミリモル)の溶液をヒドラジン一水和物(１８４μ
l、１９０mg、３.８０ミリモル)で処理する。室温で１
７時間撹拌後、混合物(沈殿の存在する濃厚な溶液とな
っている)を０℃に冷却し、１Ｎ塩酸(１０ml)を加えて
２時間撹拌する。溶液を濾過し、濾液を酢酸エチルで洗
浄する。酢酸エチル層を０.５Ｎ塩酸で一回抽出し、集
めた水性層を１Ｎ水酸化ナトリウム(約１３ml)で塩基性
にする。水性混合物を塩化メチレンで３回抽出し、集め
た塩化メチレン抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過
し、揮発物を除去して本質的に純粋な標記生成物(５１
４mg)を白色油状物／泡状物で得る。ＴＬＣ(８：１：１
−塩化メチレン：酢酸：メタノール)、Ｒｆ＝０.５０。
【００３４】ｇ)(Ｓ)−２−(アセチルチオ)ベンゼンプ
ロピオン酸 硫酸(２.５Ｎ、３６５ml)中のＤ−フェニルアラニン(３
０.０g、１８１ミリモル)および臭化カリウム(７３.５
g)の溶液に、亜硝酸ナトリウム(１０.３g、２８０ミリ
モル)を反応混合物の温度を０℃に維持しながら１時間
かけて加える。混合物を０℃でさらに１時間、次いで、
室温で１時間撹拌する。反応溶液をエーテルで抽出し、
エーテルを水で逆抽出し、エーテル層を乾燥(硫酸ナト
リウム)する。エーテルを減圧除去し、油状残渣を蒸留
して(Ｒ)−２−ブロモ−３−ベンゼンプロピオン酸(２
５.７g)を得る。b.p.１４１°(０.５５mmＨg)；[α]D＝
＋１４.５°(ｃ＝２.４,クロロホルム)。アセトニトリ
ル(１８０.５ml)中のチオ酢酸(７ml、９７.９ミリモル)
および水酸化カリウム(５.４８g、９７.９ミリモル)の
混合物をアルゴン下、室温にて１.７５時間撹拌する。
混合物を氷浴で冷却し、アセトニトリル(２０ml)中の
(Ｒ)−２−ブロモ−３−ベンゼンプロピオン酸(２０.４
g、８９ミリモル)の溶液を１０分かけて加える。反応物
をアルゴン下、室温で５時間撹拌し、濾過し、アセトニ
トリルを減圧除去する。油状残渣を酢酸エチルに再溶解
し、１０％重硫酸カリウムおよび水で洗浄する。酢酸エ
チルを減圧除去して粗生成物(１９.６g)を得る。粗生成
物をそのジシクロヘキシルアミン塩を経て、結晶化溶媒
としてイソプロピルエーテルを用いて精製する。(Ｓ)−
２−(アセチルチオ)ベンゼンプロピオン酸ジシクロヘキ
シルアミン塩の分析用サンプルを酢酸エチルから再結晶
して調製する。m.p.１４６〜１４７℃；[α]D＝−３９.
６°(ｃ＝１.３９、クロロホルム)。 元素分析(Ｃ11Ｈ12Ｏ3Ｓ・Ｃ12Ｈ23Ｎとして)： 計算値：Ｃ６８.１１；Ｈ８.７０；Ｎ３.４５；Ｓ７.９
１； 実測値：Ｃ６７.９３；Ｈ８.７１；Ｎ３.３７；Ｓ７.９
４。 ジシクロヘキシルアミン塩を水に懸濁させ、１Ｎ塩酸で
酸性化し、酢酸エチルで抽出することによって遊離酸を
再産生して(Ｓ)−２−(アセチルチオ)ベンゼンプロピオ
ン酸を得る。 [α]D＝−７０.１°(ｃ＝１.９１,クロロホルム)。 元素分析(Ｃ11Ｈ12Ｏ3Ｓとして)： 計算値：Ｃ５８.９１；Ｈ５.３９；Ｓ１４.３０； 実測値：Ｃ５８.７３；Ｈ５.４１；Ｓ１４.５３。
ロピオン酸 硫酸(２.５Ｎ、３６５ml)中のＤ−フェニルアラニン(３
０.０g、１８１ミリモル)および臭化カリウム(７３.５
g)の溶液に、亜硝酸ナトリウム(１０.３g、２８０ミリ
モル)を反応混合物の温度を０℃に維持しながら１時間
かけて加える。混合物を０℃でさらに１時間、次いで、
室温で１時間撹拌する。反応溶液をエーテルで抽出し、
エーテルを水で逆抽出し、エーテル層を乾燥(硫酸ナト
リウム)する。エーテルを減圧除去し、油状残渣を蒸留
して(Ｒ)−２−ブロモ−３−ベンゼンプロピオン酸(２
５.７g)を得る。b.p.１４１°(０.５５mmＨg)；[α]D＝
＋１４.５°(ｃ＝２.４,クロロホルム)。アセトニトリ
ル(１８０.５ml)中のチオ酢酸(７ml、９７.９ミリモル)
および水酸化カリウム(５.４８g、９７.９ミリモル)の
混合物をアルゴン下、室温にて１.７５時間撹拌する。
混合物を氷浴で冷却し、アセトニトリル(２０ml)中の
(Ｒ)−２−ブロモ−３−ベンゼンプロピオン酸(２０.４
g、８９ミリモル)の溶液を１０分かけて加える。反応物
をアルゴン下、室温で５時間撹拌し、濾過し、アセトニ
トリルを減圧除去する。油状残渣を酢酸エチルに再溶解
し、１０％重硫酸カリウムおよび水で洗浄する。酢酸エ
チルを減圧除去して粗生成物(１９.６g)を得る。粗生成
物をそのジシクロヘキシルアミン塩を経て、結晶化溶媒
としてイソプロピルエーテルを用いて精製する。(Ｓ)−
２−(アセチルチオ)ベンゼンプロピオン酸ジシクロヘキ
シルアミン塩の分析用サンプルを酢酸エチルから再結晶
して調製する。m.p.１４６〜１４７℃；[α]D＝−３９.
６°(ｃ＝１.３９、クロロホルム)。 元素分析(Ｃ11Ｈ12Ｏ3Ｓ・Ｃ12Ｈ23Ｎとして)： 計算値：Ｃ６８.１１；Ｈ８.７０；Ｎ３.４５；Ｓ７.９
１； 実測値：Ｃ６７.９３；Ｈ８.７１；Ｎ３.３７；Ｓ７.９
４。 ジシクロヘキシルアミン塩を水に懸濁させ、１Ｎ塩酸で
酸性化し、酢酸エチルで抽出することによって遊離酸を
再産生して(Ｓ)−２−(アセチルチオ)ベンゼンプロピオ
ン酸を得る。 [α]D＝−７０.１°(ｃ＝１.９１,クロロホルム)。 元素分析(Ｃ11Ｈ12Ｏ3Ｓとして)： 計算値：Ｃ５８.９１；Ｈ５.３９；Ｓ１４.３０； 実測値：Ｃ５８.７３；Ｈ５.４１；Ｓ１４.５３。
【００３５】ｈ)[４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,１２ｂα]]
−１,２,３,４,５,７,８,１２ｂ−オクタヒドロ−４−
[[２−(アセチルチオ)−１−オキソ−３−フェニルプロ
ピル]アミノ]−５−オキソ−アゼピノ[２,１−ａ]イソ
キノリン−７−カルボン酸メチルエステル 塩化メチレン(１５ml)中の上記ｆ項の生成物(１.７２ミ
リモル)および(Ｓ)−２−(アセチルチオ)ベンゼンプロ
ピオン酸(４４５mg、１.９９ミリモル)の冷溶液(０℃)
をトリエチルアミン(２７５μl、２００mg、１.９８ミ
リモル)、次いで、ベンゾトリアゾール−１−イルオキ
シ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオ
ロホスフェート(８３８mg、１.８９ミリモル)で処理す
る。溶液を０℃で１時間、次いで、室温で２時間撹拌す
る。混合物を酢酸エチルおよび０.５Ｎ塩酸に分配し、
次いで、水および飽和重炭酸ナトリウム／食塩水で連続
的に洗浄する。溶液を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過
し、揮発物を除去する。残渣をフラッシュクロマトグラ
フィー(メルクシリカゲル、４０〜６０％アセトン／ヘ
キサン)に付して純標記生成物(７６６mg)を白色泡状物
で得る。ＴＬＣ(１：１−アセトン：ヘキサン)、Ｒｆ＝
０.３９。
−１,２,３,４,５,７,８,１２ｂ−オクタヒドロ−４−
[[２−(アセチルチオ)−１−オキソ−３−フェニルプロ
ピル]アミノ]−５−オキソ−アゼピノ[２,１−ａ]イソ
キノリン−７−カルボン酸メチルエステル 塩化メチレン(１５ml)中の上記ｆ項の生成物(１.７２ミ
リモル)および(Ｓ)−２−(アセチルチオ)ベンゼンプロ
ピオン酸(４４５mg、１.９９ミリモル)の冷溶液(０℃)
をトリエチルアミン(２７５μl、２００mg、１.９８ミ
リモル)、次いで、ベンゾトリアゾール−１−イルオキ
シ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオ
ロホスフェート(８３８mg、１.８９ミリモル)で処理す
る。溶液を０℃で１時間、次いで、室温で２時間撹拌す
る。混合物を酢酸エチルおよび０.５Ｎ塩酸に分配し、
次いで、水および飽和重炭酸ナトリウム／食塩水で連続
的に洗浄する。溶液を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過
し、揮発物を除去する。残渣をフラッシュクロマトグラ
フィー(メルクシリカゲル、４０〜６０％アセトン／ヘ
キサン)に付して純標記生成物(７６６mg)を白色泡状物
で得る。ＴＬＣ(１：１−アセトン：ヘキサン)、Ｒｆ＝
０.３９。
【００３６】ｉ)[４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,１２ｂα]]
−１,２,３,４,５,７,８,１２ｂ−オクタヒドロ−４−
[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピ
ル)アミノ]−５−オキソ−アゼピノ[２,１−ａ]イソキ
ノリン−７−カルボン酸 メタノール(１０ml、アルゴン通気により脱酸素したも
の)中のｈ項の生成物(６５２mg、１.３２ミリモル)の冷
溶液(０℃)を１Ｎ水酸化ナトリウム(１０ml、アルゴン
通気により脱酸素したもの)で処理する。１時間撹拌
後、溶液を室温まで暖め、テトラヒドロフラン(５ml)で
処理し、撹拌をさらに２時間継続する。混合物を１Ｎ塩
酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出
物を水および食塩水で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナト
リウム)し、濾過し、揮発物を除去し、油状物を得る。
該物質をフラッシュクロマトグラフィー(メルクシリカ
ゲル、酢酸エチル、次いで２％酢酸／酢酸エチル)に付
す。所望の画分を集めて揮発物を除去し、酢酸エチルで
２回共沸する。混合物を少量の塩化メチレンに溶解し、
ヘキサンでトリチュレートして泡状物を得る。揮発物を
除去し残渣をヘキサンでスラリー化し、再度揮発物を除
去して乾固し、風乾して、標記生成物(４３０mg)を比較
的堅い白色泡状物で得る。ＴＬＣ(５％酢酸／酢酸エチ
ル)、Ｒｆ＝０.０５；[α]D＝−３８.７°(ｃ＝０.６
７,クロロホルム)。 ＨＰＬＣ：ＹＭＣ Ｓ３ ＯＤＳカラム(６.０×１５０m
m)；４０％Ａ：９０％水−１０％メタノール−０.２％
リン酸および６０％Ｂ：１０％水−９０％メタノール−
０.２％リン酸；流速１.５ml／分,２２０nmで検出；ｔR
＝１８.７２分(１００％)。 元素分析(Ｃ24Ｈ26Ｎ2Ｏ4Ｓ・０.３２Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ６４.８８；Ｈ６.０４；Ｎ６.３０；Ｓ７.２
２； 実測値：Ｃ６４.８８；Ｈ６.４１；Ｎ５.８７；Ｓ７.０
９。
−１,２,３,４,５,７,８,１２ｂ−オクタヒドロ−４−
[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピ
ル)アミノ]−５−オキソ−アゼピノ[２,１−ａ]イソキ
ノリン−７−カルボン酸 メタノール(１０ml、アルゴン通気により脱酸素したも
の)中のｈ項の生成物(６５２mg、１.３２ミリモル)の冷
溶液(０℃)を１Ｎ水酸化ナトリウム(１０ml、アルゴン
通気により脱酸素したもの)で処理する。１時間撹拌
後、溶液を室温まで暖め、テトラヒドロフラン(５ml)で
処理し、撹拌をさらに２時間継続する。混合物を１Ｎ塩
酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出
物を水および食塩水で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナト
リウム)し、濾過し、揮発物を除去し、油状物を得る。
該物質をフラッシュクロマトグラフィー(メルクシリカ
ゲル、酢酸エチル、次いで２％酢酸／酢酸エチル)に付
す。所望の画分を集めて揮発物を除去し、酢酸エチルで
２回共沸する。混合物を少量の塩化メチレンに溶解し、
ヘキサンでトリチュレートして泡状物を得る。揮発物を
除去し残渣をヘキサンでスラリー化し、再度揮発物を除
去して乾固し、風乾して、標記生成物(４３０mg)を比較
的堅い白色泡状物で得る。ＴＬＣ(５％酢酸／酢酸エチ
ル)、Ｒｆ＝０.０５；[α]D＝−３８.７°(ｃ＝０.６
７,クロロホルム)。 ＨＰＬＣ：ＹＭＣ Ｓ３ ＯＤＳカラム(６.０×１５０m
m)；４０％Ａ：９０％水−１０％メタノール−０.２％
リン酸および６０％Ｂ：１０％水−９０％メタノール−
０.２％リン酸；流速１.５ml／分,２２０nmで検出；ｔR
＝１８.７２分(１００％)。 元素分析(Ｃ24Ｈ26Ｎ2Ｏ4Ｓ・０.３２Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ６４.８８；Ｈ６.０４；Ｎ６.３０；Ｓ７.２
２； 実測値：Ｃ６４.８８；Ｈ６.４１；Ｎ５.８７；Ｓ７.０
９。
【００３７】実施例２ 下記組成を有する１０００個の錠剤を充分なバルク量か
ら製造する。
ら製造する。
【表１】 [４Ｓ[４α(Ｒ＊),７α,１２ｂα]]−１,２,３,４,５, ２００mg ７,８,１２ｂ−オクタヒドロ−４−[(２−メルカプト− １−オキソ−３−フェニルプロピル)アミノ]−５−オキ ソ−アゼピノ[２,１−ａ]イソキノリン−７−カルボン酸 コーンスターチ １００mg ゼラチン ２０mg アビセル(微結晶セルロース) ５０mg ステアリン酸マグネシウム ５mg ３７５mg 実施例１の生成物とコーンスターチをゼラチン水溶液と
ともに混合する。混合物を乾燥し、微粉末になるまです
りつぶす。アビセル、次いでステアリン酸マグネシウム
を混合し、造粒処理を行う。次いで、混合物を錠剤成型
機で打錠し、それぞれ２００mgの有効成分を含有する１
０００個の錠剤を製造する。同様の操作により、５０mg
〜５００mgの有効成分を含有する錠剤またはカプセル剤
を製造することができる。
ともに混合する。混合物を乾燥し、微粉末になるまです
りつぶす。アビセル、次いでステアリン酸マグネシウム
を混合し、造粒処理を行う。次いで、混合物を錠剤成型
機で打錠し、それぞれ２００mgの有効成分を含有する１
０００個の錠剤を製造する。同様の操作により、５０mg
〜５００mgの有効成分を含有する錠剤またはカプセル剤
を製造することができる。
Claims (9)
- 【請求項１】 式： 【化１】 [式中、Ａは 【化２】 Ｒ1およびＲ12は独立して水素、アルキル、アルケニ
ル、シクロアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、
アリール、置換アリール、ヘテロアリール、シクロアル
キルアルキレン、アリールアルキレン、置換アリールア
ルキレンおよびヘテロアリールアルキレンから選ばれる
基、あるいはＲ1およびＲ12はそれらが結合する炭素原
子と一緒になってシクロアルキル環またはベンゾ縮合シ
クロアルキル環を形成する；Ｒ2は水素、 【化３】 またはＲ11−Ｓ−；Ｒ3、Ｒ5およびＲ7は独立して水
素、アルキル、置換アルキル、アリール−(ＣＨ2)p−、
置換アリール−(ＣＨ2)p−、ヘテロアリール−(ＣＨ2)p
−、 【化４】 から選ばれる基；Ｒ4はアルキル、シクロアルキル−(Ｃ
Ｈ2)p−、置換アルキル、アリール−(ＣＨ2)p−、置換
アリール−(ＣＨ2)p−またはヘテロアリール−(ＣＨ2)p
−；Ｒ6はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル−
(ＣＨ2)p−、アリール−(ＣＨ2)p−、置換アリール−
(ＣＨ2)p−またはヘテロアリール−(ＣＨ2)p−；Ｒ8は
水素、低級アルキル、シクロアルキルまたはフェニル；
Ｒ9は水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはフェ
ニル；Ｒ10は低級アルキルまたはアリール−(ＣＨ2)p
−；Ｒ11はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル−
(ＣＨ2)p−、アリール−(ＣＨ2)p−、置換アリール−
(ＣＨ2)p−、ヘテロアリール−(ＣＨ2)p−、またはＲ11
が式： 【化５】 を示して−Ｓ−Ｒ11が対称ジスルフィドを形成する；Ｘ
1およびＸ2は独立して水素、低級アルキル、低級アルコ
キシ、低級アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチル、
ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨ(低級アルキル)、−Ｎ(低
級アルキル)2、シクロアルキル−(ＣＨ2)p−およびアリ
ール−(ＣＨ2)p−、あるいはＸ1とＸ2は隣接する炭素原
子に結合し、互いに連結してベンゼン環または−Ｏ−
(ＣＨ2)m−Ｏ−を形成する(ここで、mは１または２)；
ｎは０または１；ｐは０または１〜６の整数；およびｑ
は０または１〜３の整数である]で示される化合物およ
びその医薬的に許容しうる塩。 - 【請求項２】 Ａが 【化６】 Ｒ2が水素、 【化７】 またはＲ11−Ｓ−；Ｒ3が水素または炭素数１〜４の低
級アルキル；ｎが０または１；Ｒ12が水素；Ｒ11が炭素
数１〜４の低級アルキル；Ｒ1がアリール−ＣＨ2−、置
換アリール−ＣＨ2−、ヘテロアリール−ＣＨ2−、シク
ロアルキル−ＣＨ2−(ここでシクロアルキルの炭素数は
５〜７)または炭素数１〜７の直鎖または分枝鎖アルキ
ル；Ｒ6が炭素数１〜４の低級アルキルまたはフェニ
ル；およびＸ1とＸ2が両方とも水素である請求項１に記
載の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ2が水素または 【化８】 ｎが０；Ｒ1がベンジル；およびＲ3が水素である請求項
４に記載の化合物。 - 【請求項４】 [４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,１２ｂα]]−
１,２,３,４,５,７,８,１２ｂ−オクタヒドロ−４−
[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピ
ル)アミノ]−５−オキソ−アゼピノ[２,１−ａ]イソキ
ノリン−７−カルボン酸である請求項３に記載の化合
物。 - 【請求項５】 医薬的に許容しうる担体および１個また
はそれ以上の式： 【化９】 [式中、Ａ、Ｘ1、Ｘ2およびＲ3は請求項１と同意義であ
る]で示される化合物およびその医薬的に許容しうる塩
からなる高血圧症および鬱血性心不全などの心臓血管疾
患の治療に有用な医薬組成物。 - 【請求項６】 式： 【化１０】 で示される化合物の製造法であって、 ａ)Ａが 【化１１】 およびＲ3が水素である場合、式： 【化１２】 で示されるアシルメルカプト側鎖またはその活性化体を
式： 【化１３】 [式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ1、Ｒ12、Ｒ6およびｎは請求項１
と同意義であり、Ｒ3は容易に除去しうるエステル保護
基である]で示されるアミンとカップリングさせ、次い
で、アシル基 【化１４】 およびＲ3エステル保護基を除去する； ｂ)Ａが 【化１５】 である場合、式： 【化１６】 で示されるカルボン酸またはその活性化体を式： 【化１７】 [式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ1、Ｒ12およびｑは請求項１と同意
義であり、Ｒ3およびＲ7はエステル保護基である]で示
されるアミンとカップリングさせる； ｃ)Ａが 【化１８】 およびＲ3が水素である場合、式： 【化１９】 で示されるケト酸またはエステルもしくは式： 【化２０】 で示されるトリフレートを、式： 【化２１】 [式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ1およびＲ7は請求項１と同意義で
あり、Ｒ3は容易に除去しうるエステル保護基である]で
示されるアミンと反応させ、次いで、Ｒ3エステル保護
基を除去する；および ｄ)Ａが 【化２２】 およびＲ3が水素である場合、式： 【化２３】 で示されるホスホノクロリデートを式： 【化２４】 [式中、Ｘ1、Ｘ2およびＲ4は請求項１と同意義であり、
Ｒ3およびＲ5は容易に除去しうるエステル保護基であ
る]で示されるアミンとカップリングさせ、次いで、Ｒ3
およびＲ5エステル保護基を除去することを特徴とする
製造法。 - 【請求項７】 式： 【化２５】 [式中、Ｘ1およびＸ2は独立して水素、低級アルキル、
低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロ、トリフルオ
ロメチル、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨ(低級アルキ
ル)、−Ｎ(低級アルキル)2、シクロアルキル−(ＣＨ2)p
−およびアリール−(ＣＨ2)p−、あるいはＸ1とＸ2は隣
接する炭素原子に結合し、互いに連結してベンゼン環ま
たは−Ｏ−(ＣＨ2)m−Ｏ−を形成する(ここで、mは１ま
たは２)；Ｒ3は水素、低級アルキルまたはアリール−
(ＣＨ2)p−；およびｐは０または１〜６の整数］で示さ
れる化合物。 - 【請求項８】 Ｘ１およびＸ2が両方とも水素；および
Ｒ3がメチルである請求項７に記載の化合物。 - 【請求項９】 式： 【化２６】 [式中、Ｘ1およびＸ2は独立して水素、低級アルキル、
低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロ、トリフルオ
ロメチル、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨ(低級アルキ
ル)、−Ｎ(低級アルキル)2、シクロアルキル−(ＣＨ2)p
−、アリール−(ＣＨ2)p−、あるいはＸ1とＸ2は隣接す
る炭素原子に結合し、互いに連結してベンゼン環または
−Ｏ−(ＣＨ2)m−Ｏ−を形成する(ここで、mは１または
２)；ｐは０または１〜６の整数；およびＲ3は容易に除
去しうるエステル保護基である]で示される化合物の製
造法であって、 ａ)式： 【化２７】 [式中、Ｐ1はアミノ保護基、またはＮ原子と一緒になっ
てアミノ保護基を形成する]で示されるアミノ酸を式： 【化２８】 で示されるアミノ酸エステルとカップリングさせ、式： 【化２９】 [式中、Ｒ13は容易に除去しうるエステル保護基である]
で示されるジペプチドを得； ｂ)ａ項の生成物を式： 【化３０】 で示されるアルデヒドに変換し； ｃ)ｂ項の生成物を酸で処理して環化し、式： 【化３１】 で示される化合物を得； ｄ)ｃ項のオキサゾール[３,２−ａ]アゼピン−２,５−
ジオン生成物を強酸性条件下で処理して、式： 【化３２】 で示される化合物を得；次いで ｅ)ｄ項のアゼピノ[２,１−ａ]イソキノリン生成物を処
理して、Ｒ3エステル保護基を導入し、Ｎ−保護基を除
去することを特徴とする製造法。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A045 | Written measure of dismissal of application [lapsed due to lack of payment] |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A045 Effective date: 20040427 |