JPH0714873B2 - 局所性製薬組成物 - Google Patents

局所性製薬組成物

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JPH0714873B2
JPH0714873B2 JP58016846A JP1684683A JPH0714873B2 JP H0714873 B2 JPH0714873 B2 JP H0714873B2 JP 58016846 A JP58016846 A JP 58016846A JP 1684683 A JP1684683 A JP 1684683A JP H0714873 B2 JPH0714873 B2 JP H0714873B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は局所性製薬組成物並びに皮膚および粘膜の外傷
の治療に於けるその使用に関する。
リチウム、特に炭酸リチウムの如き、リチウム塩の経口
投与および非経口投与は躁うつ病の治療に広範に適用さ
れた。リチウム治養は躁うつ病の躁状態の治療に特に有
効であり、また躁うつ病の再発防止にも特に有効である
と報告されている。
躁うつ病の治療に於けるリチウム塩の経口投与は、更に
口唇ヘルペスに苦しむ患者並びに性器ヘルペスをも持つ
患者に於ける反回性のヘルペス感染の寛解に伴なわれて
いたことが報告されている（Lieb,N.Eng.J.Med.301（19
79）,942頁）。
米国特許第3639625号（1972年２月、Sherwin）は皮膚炎
を治療し止痒性を生ずるためのコハク酸リチウム含有製
薬組成物につき記載しており、かくしてこの組成物は局
所適用に好適である。
本願出願人の1981年４月７日出願の米国特許出願第2519
01号は、ジホモ−γ−リノレン酸および／またはγ−リ
ノレン酸またはリノール酸の有効量を躁うつ病に苦しみ
リチウム治療をうけている患者に経口投与することによ
る該患者のリチウム治療の副作用の治療方法を記載す
る。
今、本願出願人はＥ系列プロスタグランジンの生体内水
準を選択的に増加し得る物質、シクロオキシゲナーゼ酵
素を抑制し得る物質、リポキシゲナーゼ生成物の生体内
形成を抑制し得る物質およびリシンから選ばれた一種以
上の物質とリチウムとの共同局所投与が皮膚および粘膜
の外傷の治療に有効であることを提案する。
かくして、一局面に於て、本発明はジホモ−γ−リノレ
ン酸およびその生合成前駆物質から選ばれる少なくとも
一種の物質とともに少なくとも一種の生理学的に許容し
得るリチウム塩を含む局所投与用の製薬組成物を提供す
る。
皮膚および粘膜の外傷は一般に炎症性の応答に関連し、
ついで順に炎症は或種のプロスタグランジンおよび関連
物質の過度のおよび／又は欠陥のある生成に一部よるも
のと思われる。プロスタグランジンおよび関連物質は二
つの主な物質、すなわちジホモ−γ−リノレン酸および
アラキドン酸から体内で生合成される。一般に、Ｅ系列
のプロスタグランジンは有益な抗炎症性を示し、かかる
プロスタグランジンの少量はアラキドン酸から生成さ
れ、アラキドン酸から誘導されたプロスタグランジン生
成物のほとんどは抗炎症性を示す。ジホモ−γ−リノレ
ン酸から誘導される主たるプロスタグランジン生成物は
抗炎症を示すプロスタグランジンE1である。シクロオキ
シゲナーゼ酵素によるジホモ−γ−リノレン酸およびア
ラキドン酸からのプロスタグランジンおよび関連物質の
製造に付随して酵素リポキシゲナーゼの作用の結果とし
てその他の生合成物がこれらの酸から形成される。これ
らのリポキシゲナーゼ生成物はまた炎症性を示す。
プロスタグランジンおよびリポキシゲナーゼ生成物への
体内代謝用のジホモ−γ−リノレン酸およびアラキドン
酸は、通常上記の酸の内因性貯蔵から、または食物源か
ら入手し得る。例えば、ジホモ−γ−リノレン酸はその
前駆物質であるγ−リノレン酸およびリノール酸の食事
源から生合成し得る。動物に於て、アラキドン酸はジホ
モ−γ−リノレン酸から容易に生合成できるが、成人に
於てはかかる機構は特に有効ではなく、その結果プロス
タグランジン合成用アラキドン酸の主たる源は酸それ自
体の摂取から得ることができる。
皮膚炎を治療し止痒性を生ずるためのコハク酸リチウム
の前記活性はジホモ−γ−リノレン酸およびアラキドン
酸の内因性貯蔵からこれらの酸の放出を阻止するリチウ
ムの能力によるものであり、その結果炎症性プロスタグ
ランジンおよびリポキシゲナーゼ生成物へ転化するため
の該化合物の入手性が減少するものと考えられる。
しかし、前記の如く、Ｅ系列プロスタグランジンはその
抗炎症性により皮膚および粘膜外傷の治療に有益である
と考えられ、それ故本発明の組成物はＥ系列プロスタグ
ランジンの生体内水準を選択的に増加し得る一種以上の
物質を混入する。
Ｅ系列のプロスタグランジン、特にプロスタグランジン
E1の生体内水準は、ジホモ−γ−リノレン酸および／ま
たはγ−リノレン酸およびリノール酸の如き、その生合
成前駆物質を組成物に、便利には0.01〜80重量％、好ま
しくは１〜15重量％の量で混入することにより増加し得
る。所望ならば、Ｅ系列プロスタグランジンの水準はジ
ホモ−γ−リノレン酸の内因生貯蔵を代謝する作用をす
る物質を包含することにより増加出来、かかる物質の例
は便利には0.01〜10重量％、好ましくは0.1〜５重量％
の亜鉛イオンを与えるのに充分な量の製薬的に許容し得
る亜鉛塩を包含する。この目的はまた組成物中に、例え
ばアスコルビン酸（例えば0.01〜20重量％、好ましくは
0.1〜５重量％の量）、エタノール（例えば0.01〜80重
量％、好ましくは0.1〜10重量％の量）およびスピロノ
ラクトン（例えば0.01〜20重量％、好ましくは0.1〜５
重量％の量）の如き、Ｅ系列プロスタグランジンへのジ
ホモ−γ−リノレン酸の生合成転化（bioconversion）
を活性化し得る物質を包含することによつても達成し得
る。
生体内で、Ｅ系列プロスタグランジンはそれ自体その他
のプロスタグランジンの生合成前駆物質（bioprecursor
s）として作用し得る。例えば、プロスタグランジンE1
はプロスタグランジンF1aに転化でき、このプロスタグ
ランジンF1aは所望の抗炎症作用を示さない。従つて、
Ｅ系列プロスタグランジンの水準は、その他のプロスタ
グランジンへのそれらの生合成転化を阻止し得る物質を
混入することにより増加し得る。上記物質の例はルチン
およびその他のバイオフラボノイドである。ルチンは0.
01〜20重量％、好ましくは0.1〜10重量％の量で粗成物
に便利に混入し得る。
前記の如く、Ｅ系列のプロスタグランジンはアラキドン
酸の代謝のプロスタグランジン生成物の極く少割合を形
成する。アラキドン酸からのプロスタグランジン生成物
の大部分は抗炎症作用を与えないので、それ故アラキド
ン酸の生合成転化に於けるＥ系列プロスタグランジンの
形成を選択的に促進し得る物質を本発明の組成物に混入
することが望ましいことがある。この目的に使用し得る
物質の例は、便利には組成物に対し0.01〜20重量％、好
ましくは0.1〜５重量％の量のグルタチオンである。ま
たアラキドン酸からいずれのプロスタグランジンへの転
化を阻止し得る物質を組成物中に包含することも望まし
いことがある。使用し得る上記物質の一つは（20:5n3）
エイコサペンタエン酸であり、これは便利には0.01〜20
重量％、好ましくは0.1〜５重量％の量で存在し得る。
前記の如く、シクロオキシゲナーゼ酵素によるジホモ−
γ−リノレン酸およびアラキドン酸からのプロスタグラ
ンジンの生合成はまたそれ自体炎症性を示すリポキシゲ
ナーゼ生成物の形成と関連がある。かくしてプロスタグ
ランジンの生合成はシクロオキシゲナーゼ酵素を抑制し
得る物質により抑制または阻止し得ることが判つた。リ
ポキシゲナーゼ生成物の形成は例えばビタミンＥおよび
関連するトコフエロールの存在下で抑制または阻止し得
ることも判つた。かくして、一態様に於て、本発明の組
成物はＥ系列プロスタグランジンの生体内水準を選択的
に増加し得る一種以上の物質の他に必要によりシクロオ
キシゲナーゼ酵素を抑制し得る一種以上の物質および／
またはリポキシゲナーゼ生成物の形成を抑制し得る一種
以上の物質を含有し得る。シクロオキシゲナーゼ酵素を
抑制し得る物質は、例えばアセチルサリチル酸、インド
メタシン、メフエナム酸（mefenamic acid）、ケトプロ
フエン、イブプロフエン、およびパラセタモールを包含
する。リポキシゲナーゼ生成物の形成は、例えばビタミ
ンＥおよび／または関連トコフエロール、またはその他
の製薬的に許容し得るリポキシゲナーゼ抑制剤により抑
制し得る。
本発明の組成物がウイルス性感染に関連する外傷の局所
性適用に使用される場合には、Ｅ系列プロスタグランジ
ンの生体内水準を選択的に増加し得る物質、シクロオキ
シゲナーゼ酵素を抑制し得る物質および／またはリポキ
シゲナーゼ生成物の形成を抑制し得る物質と共に必要に
よりウイルス性複製（replication）を抑制し得るリシ
ンを組成物に混入することが望ましいことがある。リシ
ンは便利には0.01〜20重量％、好ましくは0.1〜５重量
％の量で組成物に存在し得る。浮腫がある場合には、こ
れは炎症または感染されている細胞への治療剤の接近を
制限し得る。それ故、局所の浮腫を減少できかつ組成物
のその他成分の患部細胞への浸透を助ける形態で本発明
の組成物を投与することが有利であり得る。これは一種
以上の高分子量ポリサツカリドを更に組成物へ混入する
ことにより達成し得る。かかるポリサツカリドの例は、
デキストランスルフエートの如き、デキストランを包含
する。
本発明の組成物は局所投与に適した形態である。上記形
態の例は、クリーム、軟膏、溶液、懸濁液、乳化液、ロ
ーシヨン、ゲルおよびスプレーを包含する。上記形態
は、かかる目的に通常使用される製薬担体および賦形剤
によりつくることができる。本発明の組成物は軟膏の形
態であることが好ましく、これは例えばラノリン、パラ
フインまたはセチルアルコールの如き適当な基剤を用い
て便利に処方し得る。
本発明の組成物は、皮膚および粘膜、例えば口、鼻、
眼、耳、性器もしくは胃腸の粘膜の障害の治療に使用し
得る。特に、本発明の組成物は湿疹および乾せんの如
き、炎症性障害に由来するそう痒症、外傷および毒ヅタ
に対するアレルギー反応のようなアレルギー反応による
外傷の治療に使用できることは勿論のこと、かかる外傷
に対して鎮静、鎮痛作用をも有している。その他、本発
明の組成物はウイルス性感染に由来する外傷、例えば単
純疱疹または帯状ヘルペスの如きウイルス性ヘルペスと
の感染による外傷、例えば口唇ヘルペス、陰部疱疹およ
び帯状疱疹に於ける外傷並びに表面の傷、やけどおよび
昆虫がかんだり刺したりする結果としての局部毒に由来
する外傷の治療に使用し得る。
かくして、別局面に於て、本発明は皮膚または粘膜の外
傷に有効量の本発明の組成物を局所投与することからな
る皮膚または粘膜の外傷の治療方法を提供する。
本発明に使用するリチウム塩は生理学的に許容されるも
のであり、かかる塩の例は炭酸リチウム、塩化リチウ
ム、硫酸リチウム、クエン酸リチウム、コハク酸リチウ
ム、サリチル酸リチウムおよびアセチルサリチル酸リチ
ウムを包含する。
本発明の組成物がジホモ−γ−リノレン酸を含有する場
合には、これは所望によりその少なくとも一部を前記の
γ−リノレン酸またはリノール酸の如き、その生合成前
駆物質の等量で置換してもよい。所望により、これら物
質は混合して使用し得る。これらの物質は、例えばそれ
らのC1〜C4アルキル（例えばメチルおよびエチル）エス
テルおよびこれら酸のトリグリセライドの如き、生理学
的に許容し得る官能性誘導体の形態で使用することもで
きる。本発明の使用のためのリノール酸の便利な源は、
それが主成分を形成する多くの野菜油である。かかる油
の例は、綿実油、大豆油、ピーナッツ油、とうもろこし
油、ひまわり油、サフラワー油、けし実油、亜麻仁油お
よびエノ油を包含し、ここではリノール酸はそのトリグ
リセライドの形態をとり、これら野菜油はそのまま、す
なわちそれらからリノール酸を単離する処理を受けない
で使用し得る。
現在、γ−リノレン酸の高含量を有する公知の源はわず
かである。現在入手し得る一つの源はメマツヨイグサの
実、γ−リノレン酸およびリノール酸のトリグリセライ
ドの形態でこれらの酸を含有する該実からの油抽出物で
ある。γ−リノレン酸の別の源は少量のリノール酸とγ
−リノレン酸に一層富む源とを与えるBorago officinal
isの実である。またこれらの実の油抽出物はそのまま使
用でき、あるいは所望により所望のγ−リノレン酸およ
び／またはリノール酸に富む油組成物を得るために分留
してもよい。
本発明に使用するためのジホモ−γ−リノレン酸は公知
方法によりγ−リノレン酸からつくることができる。
便利のため、前記の酸すなわちジホモ−γ−リノレン
酸、γ−リノレン酸またはリノール酸との塩の形態でリ
チウムを使用することが適切であり得る。
リノール酸からγ−リノレン酸（これはひき続いてジホ
モ−γ−リノレン酸に転化される）への生合成転化は亜
鉛の存在下で促進される。ジホモ−γ−リノレン酸から
プロスタグランジンE1への転化もまた亜鉛により高めら
れることが判つた。かくして、上記のとおり、本発明の
組成物は所望により例えば硫酸亜鉛またはグルコン酸亜
鉛の如き、生理学的に許容し得る亜鉛塩を含有し得る。
本発明の組成物に於て亜鉛塩の使用は、それ自体が治癒
性を有し得ることから、脂肪酸およびプロスタグランジ
ン代謝への効果とは独立に有益であり得る。
本発明の組成物は便利には組成物中に0.01〜25重量％、
好ましくは１〜５重量％のリチウムイオンを与えるのに
充分な量のリチウム塩を含有する。組成物がビタミンＥ
および／または関連トコフエロールを含有する場合に
は、これらは便利には0.01〜25重量％、好ましくは１〜
10重量％の量で存在する。
或種の状況下では、ジホモ−γ−リノレン酸およびアラ
キドン酸の両者からの全てのシクロオキシゲナーゼ生成
物およびリポキシゲナーゼ生成物の形成を制限すること
が望ましいことがある。この場合には、リチウム塩と、
ジホモ−γ−リノレン酸もしくはその前駆物質を共同し
て投与することなしにリポキシゲナーゼ生成物の形成を
抑制し得るトコフエロールとの組合せを使用することが
適切であり得る。
以下に実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明する。
例１ 軟膏 重量％ クエン酸リチウム ８ ビタミンＥ １ メマツヨイグサの油 ８ 硫酸亜鉛 ２ デキストランスルフエート ２ 上記成分を、無刺激性乳化剤と一種以上のセチルアルコ
ールを含有する基剤またはラノリン基剤の如き、適当な
軟膏基剤を用いて処方した。
例２〜８ 軟膏 下記成分を例１に記載のような適当な軟膏基剤を用いて
表１に示した量で処方した。
例９〜11 軟膏 下記成分を、例１に記載したような適当な軟膏基剤を用
いて表２に示した重量％で処方した。
例12〜15 軟膏 下記成分を、例１に記載のような適当な軟膏基剤を用い
て表３に示した重量％で処方した。
試験例 本発明の組成物の皮膚または粘膜の損傷の治療における
有用性を試験するために、下記組成（単位は重量％）の
軟膏１〜３を用いた。軟膏２及び３は比較組成物であ
る。
軟膏１（本発明） ８％ コハク酸リチウム ３％ マツヨイグサ油 （英国薬局方羊毛アルコール中） 軟膏２（比較例） ８％ コハク酸リチウム （英国薬局方羊毛アルコール中） 軟膏３（比較例） ５％ マツヨイグサ油 （英国薬局方羊毛アルコール中） 〔試験Ａ〕 過去に湿疹やアトピー歴のない中年男性の手の病変部を
診断したところ、典型的な接触性皮膚炎の外観を呈して
おり、接触性皮膚炎であると診断した。接触性皮膚炎を
惹起した因子はつきとめることはできなかったが、何ら
かの抗原との接触に関連したものであると推察された。
軟膏２、３及び１を病変部に外用投与した。軟膏２及び
３を１日あたり３ないし４回投与しても、実質的な改善
は観られなかった。軟膏１を投与するまでの数カ月にわ
たりこの状態が続いていたが、軟膏１を１日あたり３〜
４回投与することにより、第４日目には極めて劇的な実
質的改善が達成された。軟膏１での治療の10日目には病
変部が完全にきれいになった。軟膏１での治療をさらに
10日間継続した後に治療を終了したが、状態が悪化する
ことはなかった。その後、状態はときとして少々の悪化
をみたが、リチウムとマツヨイグサ油の併用（つまり、
軟膏１に相当する軟膏）に対して常にすみやかに反応し
た。試験Ａの結果を定量的なスケール０から10までに照
らすと、以下のとおりである。０は完全な健常状態であ
り10は観察された病変の最重篤状態を示す。
治療開始時の症状重篤度 ９ コハク酸リチウム（10日後） ８ マツヨイグサ油（10日後） ７ コハク酸リチウム＋マツヨイグサ油（10日後） １ 〔試験Ｂ〕 試験Ａと同じ軟膏を用い、手に体に重篤な乾癬をもつ婦
人を治療した。患者は、主として手に、時折は身体の他
の部分にも生まれてこのかたひどい乾癬を有していた。
患者をまず軟膏２で治療したが、約４日後には手の部分
に一過性の部分的改善が観られた。しかしながら、治療
の継続によってもその改善は維持されず、10日目には症
状はもとにもどった。軟膏３を病変部に約10日間投与し
たが、皮膚の軟化と病変部位の縮小が若干みられたもの
の、基礎病変部に変化はなかった。軟膏１を投与するこ
とにより、以前には手に負えなかった病状に実質的に１
週間で効果がみられ、患者の手の乾癬は10日でほぼ改善
された。その後の２週間で乾癬は消失し、問題とならな
いような小さな班のみが残った。その後の数カ月にわた
り皮膚の状態は維持されたままであった。試験Ｂの結果
を定量的に示す以下のおとりである。
治療開始時の症状重篤度 ９ コハク酸リチウム（10日後） ７ マツヨイグサ油（10日後） ６ コハク酸リチウム＋マツヨイグサ油（10日後） ３ コハク酸リチウム＋マツヨイグサ油（３週間後） １ 上記試験Ａ及び試験Ｂの結果は、リチウム及びマツヨイ
グサ油を含む本発明の組成物が、それら成分のうちのい
ずれかのみを含む組成物に比べて、格別に優れているこ
とを示すものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/375 9454−4Ｃ 31/405 9454−4Ｃ 31/585 9454−4Ｃ 31/61 9454−4Ｃ 31/715 9454−4Ｃ 31/72 9454−4Ｃ 33/14 9454−4Ｃ 35/78 Ｂ 8217−4Ｃ 38/00

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ジホモ−γ−リノレン酸およびその生合成
    前駆物質から選ばれる少なくとも一種の物質とともに少
    なくとも一種の生理学的に許容し得るリチウム塩を含
    む、皮膚または粘膜の損傷を治療するための局所投与用
    製薬組成物。
  2. 【請求項２】ジホモ−γ−リノレン酸、γ−リノレン
    酸、及び／又はリノール酸とともに少なくとも一種の生
    理学的に許容し得るリチウム塩を含む特許請求の範囲第
    （１）項記載の組成物。
  3. 【請求項３】生理学的に許容し得る亜鉛塩をさらに含む
    特許請求の範囲第（１）項記載の組成物。
  4. 【請求項４】アスコルビン酸、エタノール、またはスピ
    ロノラクトンをさらに含む特許請求の範囲第（１）項記
    載の組成物。
  5. 【請求項５】ルチンをさらに含む特許請求の範囲第
    （１）項記載の組成物。
  6. 【請求項６】グルタチオンをさらに含む特許請求の範囲
    第（１）項記載の組成物。
  7. 【請求項７】エイコサペンタエン酸をさらに含む特許請
    求の範囲第（１）項記載の組成物。
  8. 【請求項８】アセチルサリチル酸、インドメタシン、メ
    フェナム酸、ケトプロフェン、イブプロフェン及びパラ
    セタモールの一種以上をさらに含む特許請求の範囲第
    （１）項記載の組成物。
  9. 【請求項９】ビタミンＥ及び関連トコフェロール類から
    選ばれる物質をさらに含む特許請求の範囲第（１）項記
    載の組成物。
  10. 【請求項１０】デキストランをさらに含む特許請求の範
    囲第（１）項記載の組成物。
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