JPH07149642A - 抗血栓薬 - Google Patents
抗血栓薬Info
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- JPH07149642A JPH07149642A JP22385394A JP22385394A JPH07149642A JP H07149642 A JPH07149642 A JP H07149642A JP 22385394 A JP22385394 A JP 22385394A JP 22385394 A JP22385394 A JP 22385394A JP H07149642 A JPH07149642 A JP H07149642A
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- lower alkoxyphenyl
- alkoxyphenyl group
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- antithrombotic drug
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式〔Ｉ〕
【化５】
（式中、環Ａはトリ低級アルコキシフェニル基を表
す。）で示される２，５−ピロリジンジオン誘導体又は
その薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる抗血栓
薬。 【効果】 本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕は、優
れた抗血栓作用を示し、心筋梗塞等の予防・治療剤とし
て有用である。
す。）で示される２，５−ピロリジンジオン誘導体又は
その薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる抗血栓
薬。 【効果】 本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕は、優
れた抗血栓作用を示し、心筋梗塞等の予防・治療剤とし
て有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は抗血栓薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】血栓が心筋梗塞、脳卒中、肺塞栓症等の
各種疾病を惹起することは良く知られている。一方、血
中のプラスミンは血栓の構成成分であるフィブリンを水
溶性の高いフィブリン分解物に変化させ、血栓の形成を
抑制、血栓の溶解作用を有することも知られている。
各種疾病を惹起することは良く知られている。一方、血
中のプラスミンは血栓の構成成分であるフィブリンを水
溶性の高いフィブリン分解物に変化させ、血栓の形成を
抑制、血栓の溶解作用を有することも知られている。
【０００３】また、プラスミノーゲンは、組織プラスミ
ノーゲンアクチベーター、ウロキナーゼ、ストレプトキ
ナーゼ等のプラスミノーゲンアクチベーター（ＰＡ）に
より、プラスミンに変化するため、従来から、ＰＡ等の
酵素製剤が血栓形成の抑制、血栓溶解に使用されてい
る。
ノーゲンアクチベーター、ウロキナーゼ、ストレプトキ
ナーゼ等のプラスミノーゲンアクチベーター（ＰＡ）に
より、プラスミンに変化するため、従来から、ＰＡ等の
酵素製剤が血栓形成の抑制、血栓溶解に使用されてい
る。
【０００４】しかし、これら製剤は血中で速やかに分解
して薬効を喪失し、また、非経口投与でしか医薬用途に
供しえない難点がある。
して薬効を喪失し、また、非経口投与でしか医薬用途に
供しえない難点がある。
【０００５】最近、ＰＡの作用を阻害するプラスミノー
ゲンアクチベーターインヒビター（ＰＡＩ）−１等のプ
ラスミノーゲンアクチベーターインヒビター（ＰＡＩ）
が見いだされ、これが血栓の形成、溶解に関与している
ことが分かってきている。
ゲンアクチベーターインヒビター（ＰＡＩ）−１等のプ
ラスミノーゲンアクチベーターインヒビター（ＰＡＩ）
が見いだされ、これが血栓の形成、溶解に関与している
ことが分かってきている。
【０００６】一方、２，５−ピロリジンジオンの誘導体
としては、Ｎ−メチル−３，４−ジベンジリデン体〔ヌ
ーボウ・ジャーナル・デ・キミー（ＮＯＵＶＥＡＵ Ｊ
ＯＵＲＮＡＬ ＤＥ ＣＨＩＭＩＥ），Ｖｏｌ．１，Ｎ
ｏ．５，４１３−４１８（１９７７）〕が公知である
が、当該化合物の薬理活性は、なにも知られていない。
としては、Ｎ−メチル−３，４−ジベンジリデン体〔ヌ
ーボウ・ジャーナル・デ・キミー（ＮＯＵＶＥＡＵ Ｊ
ＯＵＲＮＡＬ ＤＥ ＣＨＩＭＩＥ），Ｖｏｌ．１，Ｎ
ｏ．５，４１３−４１８（１９７７）〕が公知である
が、当該化合物の薬理活性は、なにも知られていない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れたＰＡ
活性促進作用、ＰＡＩ−１活性阻害作用を有し、かつ、
従来公知の酵素製剤とは異なり、経口投与及び非経口投
与のいずれでも優れた抗血栓作用を奏する新規２，５−
ピロリジンジオン誘導体を有効成分としてなる抗血栓薬
を提供するものである。
活性促進作用、ＰＡＩ−１活性阻害作用を有し、かつ、
従来公知の酵素製剤とは異なり、経口投与及び非経口投
与のいずれでも優れた抗血栓作用を奏する新規２，５−
ピロリジンジオン誘導体を有効成分としてなる抗血栓薬
を提供するものである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明の有効成分である
２，５−ピロリジンジオン誘導体は一般式〔Ｉ〕
２，５−ピロリジンジオン誘導体は一般式〔Ｉ〕
【０００９】
【化２】
【００１０】（式中、環Ａはトリ低級アルコキシフェニ
ル基を表す。）で示される。
ル基を表す。）で示される。
【００１１】本発明の有効成分である２，５−ピロリジ
ンジオン誘導体〔Ｉ〕又はその薬理的に許容しうる塩
は、優れたＰＡ活性促進作用、ＰＡＩ−１活性阻害作用
を有し、抗血栓薬として有用である。
ンジオン誘導体〔Ｉ〕又はその薬理的に許容しうる塩
は、優れたＰＡ活性促進作用、ＰＡＩ−１活性阻害作用
を有し、抗血栓薬として有用である。
【００１２】本発明の有効成分である２，５−ピロリジ
ンジオン誘導体〔Ｉ〕の薬効上好ましい化合物として
は、環Ａが３，４，５−トリ低級アルコキシフェニル
基、２，３，４−トリ低級アルコキシフェニル基、２，
４，５−トリ低級アルコキシフェニル基、２，４，６−
トリ低級アルコキシフェニル基等のトリ低級アルコキシ
フェニル基である化合物があげられる。
ンジオン誘導体〔Ｉ〕の薬効上好ましい化合物として
は、環Ａが３，４，５−トリ低級アルコキシフェニル
基、２，３，４−トリ低級アルコキシフェニル基、２，
４，５−トリ低級アルコキシフェニル基、２，４，６−
トリ低級アルコキシフェニル基等のトリ低級アルコキシ
フェニル基である化合物があげられる。
【００１３】薬効上より好ましい本発明の化合物として
は、環Ａが３，４，５−トリ低級アルコキシフェニル基
である化合物があげられ、とりわけトリ低級アルコキシ
フェニル基がトリメトキシフェニル基である化合物、特
に３−〔（Ｅ）−ベンジリデン〕−４−〔（Ｅ）−３，
４，５−トリメトキシベンジリデン〕−２，５−ピロリ
ジンジオンが好ましい。
は、環Ａが３，４，５−トリ低級アルコキシフェニル基
である化合物があげられ、とりわけトリ低級アルコキシ
フェニル基がトリメトキシフェニル基である化合物、特
に３−〔（Ｅ）−ベンジリデン〕−４−〔（Ｅ）−３，
４，５−トリメトキシベンジリデン〕−２，５−ピロリ
ジンジオンが好ましい。
【００１４】また、本発明の有効成分である２，５−ピ
ロリジンジオン誘導体〔Ｉ〕は、二つの二重結合に基づ
く４種の立体異性体及びその混合物をいずれも含むもの
である。この内、薬効上好ましい化合物は、二重結合部
位が共にＥ−配位を有するものである。
ロリジンジオン誘導体〔Ｉ〕は、二つの二重結合に基づ
く４種の立体異性体及びその混合物をいずれも含むもの
である。この内、薬効上好ましい化合物は、二重結合部
位が共にＥ−配位を有するものである。
【００１５】本発明の有効成分である２，５−ピロリジ
ンジオン誘導体〔Ｉ〕において、低級アルコキシ基とし
ては、炭素数１〜６、とりわけ炭素数１〜４のアルコキ
シ基があげられる。
ンジオン誘導体〔Ｉ〕において、低級アルコキシ基とし
ては、炭素数１〜６、とりわけ炭素数１〜４のアルコキ
シ基があげられる。
【００１６】本発明の有効成分である２，５−ピロリジ
ンジオン誘導体〔Ｉ〕は、遊離の形でもまたその薬理的
に許容しうる塩の形でも医薬用途に用いることができ
る。薬理的に許容しうる塩としては、例えば、ナトリウ
ム塩、カリウム塩の如きアルカリ金属塩、カルシウム塩
の如きアルカリ土類金属塩等をあげることができる。
ンジオン誘導体〔Ｉ〕は、遊離の形でもまたその薬理的
に許容しうる塩の形でも医薬用途に用いることができ
る。薬理的に許容しうる塩としては、例えば、ナトリウ
ム塩、カリウム塩の如きアルカリ金属塩、カルシウム塩
の如きアルカリ土類金属塩等をあげることができる。
【００１７】本発明の抗血栓薬は、経口的にも非経口的
にも投与することができ、また常法により、例えば、錠
剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、溶液、懸濁液、注射
剤、点滴注射剤のような適宜の医薬製剤として用いるこ
とができる。
にも投与することができ、また常法により、例えば、錠
剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、溶液、懸濁液、注射
剤、点滴注射剤のような適宜の医薬製剤として用いるこ
とができる。
【００１８】２，５−ピロリジンジオン誘導体〔Ｉ〕又
はその薬理的に許容しうる塩の投与量は、投与方法、患
者の年齢・体重・状態あるいは疾患の程度により異なる
が、通常１日あたりの投与量は、経口投与の場合には、
０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．５〜５０ｍｇ
／ｋｇ、非経口投与の場合には、０．０１〜１０ｍｇ／
ｋｇ、とりわけ０．０５〜５ｍｇ／ｋｇであるのが好ま
しい。
はその薬理的に許容しうる塩の投与量は、投与方法、患
者の年齢・体重・状態あるいは疾患の程度により異なる
が、通常１日あたりの投与量は、経口投与の場合には、
０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．５〜５０ｍｇ
／ｋｇ、非経口投与の場合には、０．０１〜１０ｍｇ／
ｋｇ、とりわけ０．０５〜５ｍｇ／ｋｇであるのが好ま
しい。
【００１９】本発明の有効成分である２，５−ピロリジ
ンジオン誘導体〔Ｉ〕は、例えば一般式〔ＩＩ〕
ンジオン誘導体〔Ｉ〕は、例えば一般式〔ＩＩ〕
【００２０】
【化３】
【００２１】（式中、Ｒ1 及びＲ2 は、一方が低級アル
コキシ基で他方がアミノ基を表し、環Ａは前記と同一意
味を有する。）で示されるカルバモイル化合物を分子内
閉環反応させることにより製造することができる。
コキシ基で他方がアミノ基を表し、環Ａは前記と同一意
味を有する。）で示されるカルバモイル化合物を分子内
閉環反応させることにより製造することができる。
【００２２】分子内閉環反応は、適当な溶媒（例えば、
テトラヒドロフラン等の有機溶媒又はこれら有機溶媒と
水との混合溶媒等）中、塩基（例えば、リチウムジイソ
プロピルアミド等の低級アルキル置換アルカリ金属アミ
ド等）の存在下で適宜実施することができる。
テトラヒドロフラン等の有機溶媒又はこれら有機溶媒と
水との混合溶媒等）中、塩基（例えば、リチウムジイソ
プロピルアミド等の低級アルキル置換アルカリ金属アミ
ド等）の存在下で適宜実施することができる。
【００２３】上記反応において、化合物〔Ｉ〕が立体異
性体の混合物として得られた場合は必要により、例え
ば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法等の常法に
よりそれぞれ分離することができる。
性体の混合物として得られた場合は必要により、例え
ば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法等の常法に
よりそれぞれ分離することができる。
【００２４】なお原料化合物〔ＩＩ〕は、例えば、
（１）ベンズアルデヒド又はトリ低級アルコキシベンズ
アルデヒドとコハク酸ジ低級アルキルエステルとの縮合
反応により３−低級アルコキシカルボニル−４−フェニ
ル（又はトリ低級アルコキシフェニル）−３−ブテン酸
とした後、（２）エステル化の常法により対応する低級
アルキルエステルを製し、（３）これをトリ低級アルコ
キシベンズアルデヒド（又は工程（１）でトリ低級アル
コキシベンズアルデヒドを使用した時は、本工程ではベ
ンズアルデヒドを使用）と反応させて、一般式〔ＩＩ
Ｉ〕
（１）ベンズアルデヒド又はトリ低級アルコキシベンズ
アルデヒドとコハク酸ジ低級アルキルエステルとの縮合
反応により３−低級アルコキシカルボニル−４−フェニ
ル（又はトリ低級アルコキシフェニル）−３−ブテン酸
とした後、（２）エステル化の常法により対応する低級
アルキルエステルを製し、（３）これをトリ低級アルコ
キシベンズアルデヒド（又は工程（１）でトリ低級アル
コキシベンズアルデヒドを使用した時は、本工程ではベ
ンズアルデヒドを使用）と反応させて、一般式〔ＩＩ
Ｉ〕
【００２５】
【化４】
【００２６】（式中、Ｒ11及びＲ21は、一方が低級アル
コキシ基で他方が水酸基を表し、環Ａは前記と同一意味
を有する。）で示されるブテン酸エステル化合物とし、
次いで、（４）化合物〔ＩＩＩ〕、その塩又はその反応
性誘導体をアンモニアと反応させて製造することができ
る。
コキシ基で他方が水酸基を表し、環Ａは前記と同一意味
を有する。）で示されるブテン酸エステル化合物とし、
次いで、（４）化合物〔ＩＩＩ〕、その塩又はその反応
性誘導体をアンモニアと反応させて製造することができ
る。
【００２７】本明細書中、二重結合を有する化合物（例
えば、化合物〔Ｉ〕、〔ＩＩ〕、〔ＩＩＩ〕）の構造式
は、特に明記しない限り、二重結合部位における配位は
シス配位（Ｚ）であってもよく、又トランス配位（Ｅ）
であってもよいことを表す。
えば、化合物〔Ｉ〕、〔ＩＩ〕、〔ＩＩＩ〕）の構造式
は、特に明記しない限り、二重結合部位における配位は
シス配位（Ｚ）であってもよく、又トランス配位（Ｅ）
であってもよいことを表す。
【００２８】実験例１ 〔プラスミノーゲンアクチベーター（ＰＡ）活性〕ウシ
頸動脈由来内皮細胞を終濃度３μＭの検体を含む増殖用
培地（Ｅ’ＭＥＭ＋１０％ウシ胎児血清）で３〜４日間
一世代培養した後、得られた細胞単層を血清無添加の培
地で２回洗浄した。さらに血清無添加の培地を加え、３
７℃、５％ＣＯ2 −９５％ａｉｒ下で２４時間インキュ
ベートし、その上清を４℃、３，０００ｒｐｍで１０分
間遠心することによってコンディションド メディウム
（ＣＭ）を調製した。ＣＭ中のＰＡ活性は、Ｂ．Ｗｉｍ
ａｎらの方法（合成基質法；Ｃｌｉｎ．Ｃｈｉｍ．Ａｃ
ｔａ，１２７，２７９，１９８３）に準じて測定した。
ＣＭ中のＰＡ活性は既知量のｔ−ＰＡより作製した標準
曲線から算出し、１０6 個内皮細胞当たりのＰＡ活性に
換算した。結果は、検体非存在下でのＰＡ活性に対する
相対活性として下記第１表に記載した。
頸動脈由来内皮細胞を終濃度３μＭの検体を含む増殖用
培地（Ｅ’ＭＥＭ＋１０％ウシ胎児血清）で３〜４日間
一世代培養した後、得られた細胞単層を血清無添加の培
地で２回洗浄した。さらに血清無添加の培地を加え、３
７℃、５％ＣＯ2 −９５％ａｉｒ下で２４時間インキュ
ベートし、その上清を４℃、３，０００ｒｐｍで１０分
間遠心することによってコンディションド メディウム
（ＣＭ）を調製した。ＣＭ中のＰＡ活性は、Ｂ．Ｗｉｍ
ａｎらの方法（合成基質法；Ｃｌｉｎ．Ｃｈｉｍ．Ａｃ
ｔａ，１２７，２７９，１９８３）に準じて測定した。
ＣＭ中のＰＡ活性は既知量のｔ−ＰＡより作製した標準
曲線から算出し、１０6 個内皮細胞当たりのＰＡ活性に
換算した。結果は、検体非存在下でのＰＡ活性に対する
相対活性として下記第１表に記載した。
【００２９】
【表１】
【００３０】実験例２ 〔プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター（ＰＡ
Ｉ）−１活性阻害作用〕検体を終濃度０．１％Ｎｉｋｋ
ｏｌ（ＨＣＯ−６０，日光ケミカルズ）に１０ｍｇ／１
０ｍｌあるいは１００ｍｇ／１０ｍｌとなるように懸濁
し、ウィスター系雄性ラットに１０ｍｌ／ｋｇずつ１日
１回８日間強制経口投与した。最終投与２時間後にペン
トバルビタールナトリウム麻酔下、腹部下行静脈より血
液を採取し、その血液にクエン酸を加え、プラズマを調
製した。プラズマ中ＰＡＩ−１活性は実験例１と同様の
方法で測定した。結果は、溶媒のみを投与した対照群の
ＰＡＩ−１活性を１００とした場合の阻害％として下記
第２表に記載した。
Ｉ）−１活性阻害作用〕検体を終濃度０．１％Ｎｉｋｋ
ｏｌ（ＨＣＯ−６０，日光ケミカルズ）に１０ｍｇ／１
０ｍｌあるいは１００ｍｇ／１０ｍｌとなるように懸濁
し、ウィスター系雄性ラットに１０ｍｌ／ｋｇずつ１日
１回８日間強制経口投与した。最終投与２時間後にペン
トバルビタールナトリウム麻酔下、腹部下行静脈より血
液を採取し、その血液にクエン酸を加え、プラズマを調
製した。プラズマ中ＰＡＩ−１活性は実験例１と同様の
方法で測定した。結果は、溶媒のみを投与した対照群の
ＰＡＩ−１活性を１００とした場合の阻害％として下記
第２表に記載した。
【００３１】
【表２】
【００３２】製造例１ （１）（Ｅ）−３−メトキシカルボニル−４−フェニル
−３−ブテン酸メチルエステル２３．１ｇ及び３，４，
５−トリメトキシベンズアルデヒド１９．４ｇのｔ−ブ
チルアルコール１００ｍｌ溶液を、カリウムｔ−ブチラ
ート１１．１ｇのｔ−ブチルアルコール１００ｍｌ溶液
に室温で攪拌下滴下し、次いで、１時間攪拌する。反応
液を冷水２００ｍｌに注いで、イソプロピルエーテル抽
出する。
−３−ブテン酸メチルエステル２３．１ｇ及び３，４，
５−トリメトキシベンズアルデヒド１９．４ｇのｔ−ブ
チルアルコール１００ｍｌ溶液を、カリウムｔ−ブチラ
ート１１．１ｇのｔ−ブチルアルコール１００ｍｌ溶液
に室温で攪拌下滴下し、次いで、１時間攪拌する。反応
液を冷水２００ｍｌに注いで、イソプロピルエーテル抽
出する。
【００３３】水層をｐＨ２−３に調整し、酢酸エチルで
抽出後、酢酸エチル層を洗浄、乾燥し、溶媒を留去す
る。残査をジエチルエーテルで結晶化して、（Ｅ）−２
−〔（Ｅ）−３，４，５−トリメトキシベンジリデン〕
−３−カルボキシ−４−フェニル−３−ブテン酸メチル
エステル２５．７ｇを淡黄色結晶として得る。
抽出後、酢酸エチル層を洗浄、乾燥し、溶媒を留去す
る。残査をジエチルエーテルで結晶化して、（Ｅ）−２
−〔（Ｅ）−３，４，５−トリメトキシベンジリデン〕
−３−カルボキシ−４−フェニル−３−ブテン酸メチル
エステル２５．７ｇを淡黄色結晶として得る。
【００３４】Ｍ．Ｐ．：１５３−１５４℃（酢酸エチル
−イソプロピルエーテル混液より再結晶） （２）本品２５．７ｇのトリクロロメタン５０ｍｌ溶液
に、氷水冷下、チオニルクロライド４．７ｍｌを滴下す
る。次いで、ジメチルホルムアミド１滴を加えた後、３
０分間加熱還流する。反応液を２５℃以下まで冷却後、
濃アンモニア水２０ｍｌ中へ激しく攪拌しながら滴下す
る。そのまま３０分間攪拌した後、有機層を分離し、洗
浄、乾燥後、溶媒を留去する。残査をジエチルエーテル
より結晶化・ろ取して（Ｅ）−２−〔（Ｅ）−３，４，
５−トリメトキシベンジリデン〕−３−カルバモイル−
４−フェニル−３−ブテン酸メチルエステル２４．９ｇ
を淡黄色結晶として得る。
−イソプロピルエーテル混液より再結晶） （２）本品２５．７ｇのトリクロロメタン５０ｍｌ溶液
に、氷水冷下、チオニルクロライド４．７ｍｌを滴下す
る。次いで、ジメチルホルムアミド１滴を加えた後、３
０分間加熱還流する。反応液を２５℃以下まで冷却後、
濃アンモニア水２０ｍｌ中へ激しく攪拌しながら滴下す
る。そのまま３０分間攪拌した後、有機層を分離し、洗
浄、乾燥後、溶媒を留去する。残査をジエチルエーテル
より結晶化・ろ取して（Ｅ）−２−〔（Ｅ）−３，４，
５−トリメトキシベンジリデン〕−３−カルバモイル−
４−フェニル−３−ブテン酸メチルエステル２４．９ｇ
を淡黄色結晶として得る。
【００３５】Ｍ．Ｐ．：１７９−１８０℃（酢酸エチル
より再結晶） （３）本品２４．９ｇのテトラヒドロフラン７５ｍｌ溶
液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１５．６ｍｌを加
え、１時間加熱還流する。室温まで冷却後、２Ｎ塩酸１
５．６ｍｌを加え、減圧下で濃縮した後、トリクロロメ
タンを加え、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残査を酢
酸エチルより再結晶して、３−〔（Ｅ）−ベンジリデ
ン〕−４−〔（Ｅ）−３，４，５−トリメトキシベンジ
リデン〕−２，５−ピロリジンジオン１７．６ｇを黄色
板状晶として得る。
より再結晶） （３）本品２４．９ｇのテトラヒドロフラン７５ｍｌ溶
液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１５．６ｍｌを加
え、１時間加熱還流する。室温まで冷却後、２Ｎ塩酸１
５．６ｍｌを加え、減圧下で濃縮した後、トリクロロメ
タンを加え、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残査を酢
酸エチルより再結晶して、３−〔（Ｅ）−ベンジリデ
ン〕−４−〔（Ｅ）−３，４，５−トリメトキシベンジ
リデン〕−２，５−ピロリジンジオン１７．６ｇを黄色
板状晶として得る。
【００３６】Ｍ．Ｐ．：１５８−１５９℃ なお、再結晶母液をシリカゲルカラムクロマト精製して
３−〔（Ｅ）−ベンジリデン〕−４−〔（Ｚ）−３，
４，５−トリメトキシベンジリデン〕−２，５−ピロリ
ジンジオンを橙色結晶として得る。
３−〔（Ｅ）−ベンジリデン〕−４−〔（Ｚ）−３，
４，５−トリメトキシベンジリデン〕−２，５−ピロリ
ジンジオンを橙色結晶として得る。
【００３７】Ｍ．Ｐ．：１９３−１９５℃（酢酸エチル
−ｎ−ヘキサン混液より再結晶） 製造例２ （１）（Ｚ）−３−メトキシカルボニル−４−フェニル
−３−ブテン酸メチルエステルを製造例１−（１）及び
（２）と同様に処理して、（Ｚ）−２−〔（Ｅ）−３，
４，５−トリメトキシベンジリデン〕−３−カルバモイ
ル−４−フェニル−３−ブテン酸メチルエステルを無色
結晶として得る。
−ｎ−ヘキサン混液より再結晶） 製造例２ （１）（Ｚ）−３−メトキシカルボニル−４−フェニル
−３−ブテン酸メチルエステルを製造例１−（１）及び
（２）と同様に処理して、（Ｚ）−２−〔（Ｅ）−３，
４，５−トリメトキシベンジリデン〕−３−カルバモイ
ル−４−フェニル−３−ブテン酸メチルエステルを無色
結晶として得る。
【００３８】Ｍ．Ｐ．：１４４−１４６℃（酢酸エチル
−ｎ−ヘキサン混液より再結晶） （２）本品を製造例１−（３）と同様に処理して、３−
〔（Ｚ）−ベンジリデン〕−４−〔（Ｅ）−３，４，５
−トリメトキシベンジリデン〕−２，５−ピロリジンジ
オンを黄色結晶として得る。
−ｎ−ヘキサン混液より再結晶） （２）本品を製造例１−（３）と同様に処理して、３−
〔（Ｚ）−ベンジリデン〕−４−〔（Ｅ）−３，４，５
−トリメトキシベンジリデン〕−２，５−ピロリジンジ
オンを黄色結晶として得る。
【００３９】Ｍ．Ｐ．：１７６−１７８℃（酢酸エチル
−ｎ−ヘキサン混液より再結晶） 製造例３ （１）（Ｅ）−３−メトキシカルボニル−４−フェニル
−３−ブテン酸メチルエステル及び２，４，６−トリメ
トキシベンズアルデヒドとを製造例１−（１）と同様に
処理して、（Ｅ）−２−〔（Ｅ）−２，４，６−トリメ
トキシベンジリデン〕−３−カルボキシ−４−フェニル
−３−ブテン酸メチルエステル（泡状物）及び（Ｅ）−
２−〔（Ｚ）−２，４，６−トリメトキシベンジリデ
ン〕−３−カルボキシ−４−フェニル−３−ブテン酸メ
チルエステル（Ｍ．Ｐ．：２０８−２１０℃）を得る。
−ｎ−ヘキサン混液より再結晶） 製造例３ （１）（Ｅ）−３−メトキシカルボニル−４−フェニル
−３−ブテン酸メチルエステル及び２，４，６−トリメ
トキシベンズアルデヒドとを製造例１−（１）と同様に
処理して、（Ｅ）−２−〔（Ｅ）−２，４，６−トリメ
トキシベンジリデン〕−３−カルボキシ−４−フェニル
−３−ブテン酸メチルエステル（泡状物）及び（Ｅ）−
２−〔（Ｚ）−２，４，６−トリメトキシベンジリデ
ン〕−３−カルボキシ−４−フェニル−３−ブテン酸メ
チルエステル（Ｍ．Ｐ．：２０８−２１０℃）を得る。
【００４０】（２）（Ｅ）−２−〔（Ｅ）−２，４，６
−トリメトキシベンジリデン〕−３−カルボキシ−４−
フェニル−３−ブテン酸メチルエステルを製造例１−
（２）と同様に処理して、（Ｅ）−２−〔（Ｅ）−２，
４，６−トリメトキシベンジリデン〕−３−カルバモイ
ル−４−フェニル−３−ブテン酸メチルエステルを得
る。
−トリメトキシベンジリデン〕−３−カルボキシ−４−
フェニル−３−ブテン酸メチルエステルを製造例１−
（２）と同様に処理して、（Ｅ）−２−〔（Ｅ）−２，
４，６−トリメトキシベンジリデン〕−３−カルバモイ
ル−４−フェニル−３−ブテン酸メチルエステルを得
る。
【００４１】Ｍ．Ｐ．：１７３−１７４℃ （３）上記生成物を製造例１−（３）と同様に処理し
て、３−〔（Ｅ）−ベンジリデン〕−４−〔（Ｅ）−
２，４，６−トリメトキシベンジリデン〕−２，５−ピ
ロリジンジオンを得る。
て、３−〔（Ｅ）−ベンジリデン〕−４−〔（Ｅ）−
２，４，６−トリメトキシベンジリデン〕−２，５−ピ
ロリジンジオンを得る。
【００４２】Ｍ．Ｐ．：２４６−２４８℃ 製造例４ （１）（Ｅ）−３−メトキシカルボニル−４−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）−３−ブテン酸メチル
エステル及びベンズアルデヒドとを製造例１−（１）と
同様に処理して、（Ｅ）−２−〔（Ｅ）−ベンジリデ
ン〕−３−カルボキシ−４−（３，４，５−トリメトキ
シフェニル）−３−ブテン酸メチルエステルを得る。
４，５−トリメトキシフェニル）−３−ブテン酸メチル
エステル及びベンズアルデヒドとを製造例１−（１）と
同様に処理して、（Ｅ）−２−〔（Ｅ）−ベンジリデ
ン〕−３−カルボキシ−４−（３，４，５−トリメトキ
シフェニル）−３−ブテン酸メチルエステルを得る。
【００４３】Ｍ．Ｐ．：１３１−１３３℃ （２）本品を製造例１−（２）と同様に処理して、
（Ｅ）−２−〔（Ｅ）−ベンジリデン〕−３−カルバモ
イル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３
−ブテン酸メチルエステルを得る。
（Ｅ）−２−〔（Ｅ）−ベンジリデン〕−３−カルバモ
イル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３
−ブテン酸メチルエステルを得る。
【００４４】Ｍ．Ｐ．：１２１−１２２℃ （３）本品を製造例１−（３）と同様に処理して、３−
〔（Ｅ）−ベンジリデン〕−４−〔（Ｅ）−３，４，５
−トリメトキシベンジリデン〕−２，５−ピロリジンジ
オンを得る。
〔（Ｅ）−ベンジリデン〕−４−〔（Ｅ）−３，４，５
−トリメトキシベンジリデン〕−２，５−ピロリジンジ
オンを得る。
【００４５】製造例５−８ （１）参考例１及び４−５で得た対応原料化合物と対応
ベンズアルデヒド化合物とを製造例１−（１）と同様に
処理して、下記第３表記載の化合物を得る。
ベンズアルデヒド化合物とを製造例１−（１）と同様に
処理して、下記第３表記載の化合物を得る。
【００４６】
【表３】
【００４７】（２）上記生成物を製造例１−（２）と同
様に処理して、下記第４表記載の化合物を得る。
様に処理して、下記第４表記載の化合物を得る。
【００４８】
【表４】
【００４９】（３）上記生成物を製造例１−（３）と同
様に処理して、下記第５表記載の化合物を得る。
様に処理して、下記第５表記載の化合物を得る。
【００５０】
【表５】
【００５１】参考例１ カリウムｔ−ブチラート１６．８ｇのｔ−ブチルアルコ
ール１５０ｍｌ溶液に、ベンズアルデヒド１５．９ｇ及
びコハク酸ジメチルエステル２６．３ｇのｔ−ブチルア
ルコール２０ｍｌ溶液を、室温で攪拌下滴下し、次い
で、３０分間攪拌する。反応液を氷水２００ｍｌに注い
で、イソプロピルエーテル抽出する。水層をｐＨ２−３
に調整し、酢酸エチルで抽出後、酢酸エチル層を洗浄、
乾燥し、溶媒を留去する。残査をメタノール７５ｍｌに
溶かし、氷冷下、チオニルクロライド１０．９ｍｌを滴
下し、室温で一晩放置した後、溶媒を留去する。残査に
イソプロピルエーテルを加え、洗浄、乾燥後、溶媒を留
去する。残査を減圧下で蒸留することにより、（Ｅ）−
３−メトキシカルボニル−４−フェニル−３−ブテン酸
メチルエステル２３．２ｇを無色油状物として得る。
ール１５０ｍｌ溶液に、ベンズアルデヒド１５．９ｇ及
びコハク酸ジメチルエステル２６．３ｇのｔ−ブチルア
ルコール２０ｍｌ溶液を、室温で攪拌下滴下し、次い
で、３０分間攪拌する。反応液を氷水２００ｍｌに注い
で、イソプロピルエーテル抽出する。水層をｐＨ２−３
に調整し、酢酸エチルで抽出後、酢酸エチル層を洗浄、
乾燥し、溶媒を留去する。残査をメタノール７５ｍｌに
溶かし、氷冷下、チオニルクロライド１０．９ｍｌを滴
下し、室温で一晩放置した後、溶媒を留去する。残査に
イソプロピルエーテルを加え、洗浄、乾燥後、溶媒を留
去する。残査を減圧下で蒸留することにより、（Ｅ）−
３−メトキシカルボニル−４−フェニル−３−ブテン酸
メチルエステル２３．２ｇを無色油状物として得る。
【００５２】Ｂ．Ｐ．：１３５−１３７℃（０．３ｍｍ
Ｈｇ） 参考例２ ベンズアルデヒド２１．２ｇ及びコハク酸ジメチルエス
テル４０．９ｇを参考例１と同様に処理し、シリカゲル
精製して、（Ｚ）−３−メトキシカルボニル−４−フェ
ニル−３−ブテン酸メチルエステル２．３ｇを無色シロ
ップ状物として得る。
Ｈｇ） 参考例２ ベンズアルデヒド２１．２ｇ及びコハク酸ジメチルエス
テル４０．９ｇを参考例１と同様に処理し、シリカゲル
精製して、（Ｚ）−３−メトキシカルボニル−４−フェ
ニル−３−ブテン酸メチルエステル２．３ｇを無色シロ
ップ状物として得る。
【００５３】参考例３ ３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド及びコハク
酸ジメチルエステルを参考例１と同様に処理して（Ｅ）
−３−メトキシカルボニル−４−（３，４，５−トリメ
トキシフェニル）−３−ブテン酸メチルエステルを淡黄
色シロップ状物として得る。
酸ジメチルエステルを参考例１と同様に処理して（Ｅ）
−３−メトキシカルボニル−４−（３，４，５−トリメ
トキシフェニル）−３−ブテン酸メチルエステルを淡黄
色シロップ状物として得る。
【００５４】参考例４−５ 対応原料化合物を参考例１と同様に処理して、下記第６
表記載の化合物を得る。
表記載の化合物を得る。
【００５５】
【表６】
【００５６】
【発明の効果】本発明の有効成分である２，５−ピロリ
ジンジオン誘導体〔Ｉ〕及びその薬理的に許容し得る塩
は、優れたＰＡ活性促進作用、ＰＡＩ−１活性阻害作用
を有し、又、ラット静脈血栓モデルにおいて有意に血栓
重量を減少させる等優れた線溶促進作用を奏し、しかも
経口及び非経口投与のいずれでも、このような作用を発
現する。さらに、本発明の有効成分である２，５−ピロ
リジンジオン誘導体〔Ｉ〕又はその薬理的に許容しうる
塩は、毒性も低く、高い安全性を有する。例えば、ラッ
トに３−〔（Ｅ）−ベンジリデン〕−４−〔（Ｅ）−
３，４，５−トリメトキシベンジリデン〕−２，５−ピ
ロリジンジオン３００ｍｇ／ｋｇを経口投与した場合、
１カ月間経過しても死亡例は観察されなかった。
ジンジオン誘導体〔Ｉ〕及びその薬理的に許容し得る塩
は、優れたＰＡ活性促進作用、ＰＡＩ−１活性阻害作用
を有し、又、ラット静脈血栓モデルにおいて有意に血栓
重量を減少させる等優れた線溶促進作用を奏し、しかも
経口及び非経口投与のいずれでも、このような作用を発
現する。さらに、本発明の有効成分である２，５−ピロ
リジンジオン誘導体〔Ｉ〕又はその薬理的に許容しうる
塩は、毒性も低く、高い安全性を有する。例えば、ラッ
トに３−〔（Ｅ）−ベンジリデン〕−４−〔（Ｅ）−
３，４，５−トリメトキシベンジリデン〕−２，５−ピ
ロリジンジオン３００ｍｇ／ｋｇを経口投与した場合、
１カ月間経過しても死亡例は観察されなかった。
【００５７】従って、本発明の有効成分は抗血栓薬とし
て有用であり、例えば、心筋梗塞、脳卒中、肺塞栓症、
深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞症、狭心症、汎発性血管
内血液凝固症及びその他の静脈閉塞症の如き血管病並び
に糖尿病合併症の予防及び治療薬として使用することが
できる。また、経皮的冠動脈形成術後あるいは血栓溶解
療法後の再閉塞の予防薬、動脈硬化症の治療・予防薬と
しても使用することができる。
て有用であり、例えば、心筋梗塞、脳卒中、肺塞栓症、
深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞症、狭心症、汎発性血管
内血液凝固症及びその他の静脈閉塞症の如き血管病並び
に糖尿病合併症の予防及び治療薬として使用することが
できる。また、経皮的冠動脈形成術後あるいは血栓溶解
療法後の再閉塞の予防薬、動脈硬化症の治療・予防薬と
しても使用することができる。
Claims (7)
- 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 （式中、環Ａはトリ低級アルコキシフェニル基を表
す。）で示される２，５−ピロリジンジオン誘導体また
はその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる抗血
栓薬。 - 【請求項２】 環Ａが３，４，５−トリ低級アルコキシ
フェニル基、２，３，４−トリ低級アルコキシフェニル
基、２，４，５−トリ低級アルコキシフェニル基又は
２，４，６−トリ低級アルコキシフェニル基である請求
項１記載の抗血栓薬。 - 【請求項３】 環Ａが３，４，５−トリ低級アルコキシ
フェニル基である請求項１記載の抗血栓薬。 - 【請求項４】 二重結合部位が共にＥ−配位を有する請
求項１、２又は３記載の抗血栓薬。 - 【請求項５】 環Ａがトリメトキシフェニル基である請
求項１又は４記載の抗血栓薬。 - 【請求項６】 ３−〔（Ｅ）−ベンジリデン〕−４−
〔（Ｅ）−３，４，５−トリメトキシベンジリデン〕−
２，５−ピロリジンジオン又はその薬理的に許容しうる
塩を有効成分としてなる抗血栓薬。 - 【請求項７】 心筋梗塞、脳卒中、肺塞栓症、深部静脈
血栓症、末梢動脈閉塞症、狭心症、汎発性血管内血液凝
固症、静脈閉塞症又は糖尿病合併症の予防・治療剤であ
る請求項１、２、３、４、５又は６記載の抗血栓薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22385394A JPH07149642A (ja) | 1993-09-24 | 1994-09-20 | 抗血栓薬 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23760693 | 1993-09-24 | ||
| JP5-237606 | 1993-09-24 | ||
| JP22385394A JPH07149642A (ja) | 1993-09-24 | 1994-09-20 | 抗血栓薬 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07149642A true JPH07149642A (ja) | 1995-06-13 |
Family
ID=26525721
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP22385394A Pending JPH07149642A (ja) | 1993-09-24 | 1994-09-20 | 抗血栓薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07149642A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009001949A1 (ja) | 2007-06-27 | 2008-12-31 | Kowa Company, Ltd. | ピラゾロン誘導体 |
-
1994
- 1994-09-20 JP JP22385394A patent/JPH07149642A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009001949A1 (ja) | 2007-06-27 | 2008-12-31 | Kowa Company, Ltd. | ピラゾロン誘導体 |
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