JPH07165574A - 抗血栓薬 - Google Patents
抗血栓薬Info
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- JPH07165574A JPH07165574A JP22385694A JP22385694A JPH07165574A JP H07165574 A JPH07165574 A JP H07165574A JP 22385694 A JP22385694 A JP 22385694A JP 22385694 A JP22385694 A JP 22385694A JP H07165574 A JPH07165574 A JP H07165574A
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- antithrombotic drug
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式〔Ｉ〕
【化５】
（式中、環Ａはトリ低級アルコキシフェニル基、Ｒ1 及
びＲ2 は、一方が低級アルコキシ基で他方が式：−ＮＨ
Ｒ3 で示される基を表し、Ｒ3 は置換基を有していても
よい低級アルキル基、水酸基、置換基を有していてもよ
い低級アルコキシ基又は置換基を有していてもよいアミ
ノ基を表す。）で示される３−ブテン酸誘導体又はその
薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる抗血栓薬。 【効果】 本発明の有効成分である３−ブテン酸誘導体
は優れた抗血栓作用を示し、心筋梗塞等の予防・治療剤
として有用である。
びＲ2 は、一方が低級アルコキシ基で他方が式：−ＮＨ
Ｒ3 で示される基を表し、Ｒ3 は置換基を有していても
よい低級アルキル基、水酸基、置換基を有していてもよ
い低級アルコキシ基又は置換基を有していてもよいアミ
ノ基を表す。）で示される３−ブテン酸誘導体又はその
薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる抗血栓薬。 【効果】 本発明の有効成分である３−ブテン酸誘導体
は優れた抗血栓作用を示し、心筋梗塞等の予防・治療剤
として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は抗血栓薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】血栓が心筋梗塞、脳卒中、肺塞栓症等の
各種疾病を惹起することは良く知られている。一方、血
中のプラスミンは血栓の構成成分であるフィブリンを水
溶性の高いフィブリン分解物に変化させ、血栓の形成を
抑制、血栓の溶解作用を有することも知られている。
各種疾病を惹起することは良く知られている。一方、血
中のプラスミンは血栓の構成成分であるフィブリンを水
溶性の高いフィブリン分解物に変化させ、血栓の形成を
抑制、血栓の溶解作用を有することも知られている。
【０００３】また、プラスミノーゲンは、組織プラスミ
ノーゲンアクチベーター、ウロキナーゼ、ストレプトキ
ナーゼ等のプラスミノーゲンアクチベーター（ＰＡ）に
より、プラスミンに変化するため、従来から、ＰＡ等の
酵素製剤が血栓形成の抑制、血栓溶解に使用されてい
る。
ノーゲンアクチベーター、ウロキナーゼ、ストレプトキ
ナーゼ等のプラスミノーゲンアクチベーター（ＰＡ）に
より、プラスミンに変化するため、従来から、ＰＡ等の
酵素製剤が血栓形成の抑制、血栓溶解に使用されてい
る。
【０００４】しかし、これら製剤は血中で速やかに分解
して薬効を喪失し、また、非経口投与でしか医薬用途に
供しえない難点がある。
して薬効を喪失し、また、非経口投与でしか医薬用途に
供しえない難点がある。
【０００５】最近、ＰＡの作用を阻害するプラスミノー
ゲンアクチベーターインヒビター（ＰＡＩ）−１等のプ
ラスミノーゲンアクチベーターインヒビター（ＰＡＩ）
が見出され、これが血栓の形成、溶解に関与しているこ
とが分かってきている。
ゲンアクチベーターインヒビター（ＰＡＩ）−１等のプ
ラスミノーゲンアクチベーターインヒビター（ＰＡＩ）
が見出され、これが血栓の形成、溶解に関与しているこ
とが分かってきている。
【０００６】一方、ヌーボウ・ジャーナル・デ・キミー
（ＮＯＵＶＥＡＵ ＪＯＵＲＮＡＬＤＥ ＣＨＩＭＩ
Ｅ），Ｖｏｌ．１，Ｎｏ．５，４１３−４１８（１９７
７）には、ジベンジリデンコハク酸が開示されている
が、該化合物の薬理活性はなにも知られていない。
（ＮＯＵＶＥＡＵ ＪＯＵＲＮＡＬＤＥ ＣＨＩＭＩ
Ｅ），Ｖｏｌ．１，Ｎｏ．５，４１３−４１８（１９７
７）には、ジベンジリデンコハク酸が開示されている
が、該化合物の薬理活性はなにも知られていない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れたＰＡ
活性促進作用、ＰＡＩ−１活性阻害作用を有し、かつ、
従来公知の酵素製剤とは異なり、経口投与及び非経口投
与のいずれでも優れた抗血栓作用を奏する新規３−ブテ
ン酸誘導体を有効成分としてなる抗血栓薬を提供するも
のである。
活性促進作用、ＰＡＩ−１活性阻害作用を有し、かつ、
従来公知の酵素製剤とは異なり、経口投与及び非経口投
与のいずれでも優れた抗血栓作用を奏する新規３−ブテ
ン酸誘導体を有効成分としてなる抗血栓薬を提供するも
のである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は一般式〔Ｉ〕
【０００９】
【化２】
【００１０】（式中、環Ａはトリ低級アルコキシフェニ
ル基、Ｒ1 及びＲ2 は、一方が低級アルコキシ基で他方
が式：−ＮＨＲ3 で示される基を表し、Ｒ3 は置換基を
有していてもよい低級アルキル基、水酸基、置換基を有
していてもよい低級アルコキシ基又は置換基を有してい
てもよいアミノ基を表す。）で示される３−ブテン酸誘
導体またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分として
なる抗血栓薬に関する。
ル基、Ｒ1 及びＲ2 は、一方が低級アルコキシ基で他方
が式：−ＮＨＲ3 で示される基を表し、Ｒ3 は置換基を
有していてもよい低級アルキル基、水酸基、置換基を有
していてもよい低級アルコキシ基又は置換基を有してい
てもよいアミノ基を表す。）で示される３−ブテン酸誘
導体またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分として
なる抗血栓薬に関する。
【００１１】本発明の有効成分である３−ブテン酸誘導
体〔Ｉ〕又はその薬理的に許容しうる塩は優れたＰＡ活
性促進作用、ＰＡＩ−１活性阻害作用を有し、抗血栓薬
として有用である。
体〔Ｉ〕又はその薬理的に許容しうる塩は優れたＰＡ活
性促進作用、ＰＡＩ−１活性阻害作用を有し、抗血栓薬
として有用である。
【００１２】本発明の有効成分である３−ブテン酸誘導
体〔Ｉ〕の具体例としては、環Ａが３，４，５−トリ低
級アルコキシフェニル基、２，３，４−トリ低級アルコ
キシフェニル基、２，４，５−トリ低級アルコキシフェ
ニル基、２，４，６−トリ低級アルコキシフェニル基な
どのトリ低級アルコキシフェニル基であり、Ｒ3 が１）
水酸基、低級アルコキシ基、フェニル基及び窒素原子含
有６員複素環式基（例えば、ピリジル基、モルホリノ基
等）から選ばれる基１〜３個を有していてもよい低級ア
ルキル基、２）水酸基、３）フェニル基で置換されてい
てもよい低級アルコキシ基、又は４）低級アルキル基で
置換されていてもよいアミノ基である化合物があげられ
る。
体〔Ｉ〕の具体例としては、環Ａが３，４，５−トリ低
級アルコキシフェニル基、２，３，４−トリ低級アルコ
キシフェニル基、２，４，５−トリ低級アルコキシフェ
ニル基、２，４，６−トリ低級アルコキシフェニル基な
どのトリ低級アルコキシフェニル基であり、Ｒ3 が１）
水酸基、低級アルコキシ基、フェニル基及び窒素原子含
有６員複素環式基（例えば、ピリジル基、モルホリノ基
等）から選ばれる基１〜３個を有していてもよい低級ア
ルキル基、２）水酸基、３）フェニル基で置換されてい
てもよい低級アルコキシ基、又は４）低級アルキル基で
置換されていてもよいアミノ基である化合物があげられ
る。
【００１３】これら３−ブテン酸誘導体〔Ｉ〕の内、薬
効上好ましいものとしては、環Ａが３，４，５−トリ低
級アルコキシフェニル基、Ｒ3 が１）水酸基１〜３個を
有していてもよい低級アルキル基、２）水酸基、３）低
級アルコキシ基又は４）低級アルキル基で置換されてい
てもよいアミノ基である化合物があげられる。
効上好ましいものとしては、環Ａが３，４，５−トリ低
級アルコキシフェニル基、Ｒ3 が１）水酸基１〜３個を
有していてもよい低級アルキル基、２）水酸基、３）低
級アルコキシ基又は４）低級アルキル基で置換されてい
てもよいアミノ基である化合物があげられる。
【００１４】本発明の有効成分である一般式〔Ｉ〕で示
される３−ブテン酸誘導体は、二つの二重結合に基づく
４種の立体異性体及びその混合物をいずれも含むもので
ある。この内、薬効上好ましい化合物は、二重結合部位
が共にＥ−配位を有するものである。
される３−ブテン酸誘導体は、二つの二重結合に基づく
４種の立体異性体及びその混合物をいずれも含むもので
ある。この内、薬効上好ましい化合物は、二重結合部位
が共にＥ−配位を有するものである。
【００１５】本発明の有効成分である３−ブテン酸誘導
体〔Ｉ〕において、低級アルキル基及び低級アルコキシ
基の具体例としては、炭素数１〜６、とりわけ炭素数１
〜４のアルキル基及びアルコキシ基があげられる。
体〔Ｉ〕において、低級アルキル基及び低級アルコキシ
基の具体例としては、炭素数１〜６、とりわけ炭素数１
〜４のアルキル基及びアルコキシ基があげられる。
【００１６】本発明の有効成分である３−ブテン酸誘導
体〔Ｉ〕は、遊離の形でもまたその薬理的に許容しうる
塩の形でも医薬用途に用いることができる。薬理的に許
容しうる塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩の如き無機酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩の如
き有機酸塩等をあげることができる。
体〔Ｉ〕は、遊離の形でもまたその薬理的に許容しうる
塩の形でも医薬用途に用いることができる。薬理的に許
容しうる塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩の如き無機酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩の如
き有機酸塩等をあげることができる。
【００１７】本発明の抗血栓薬は、経口的にも非経口的
にも投与することができ、また常法により、例えば、錠
剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、溶液、懸濁液、注射
剤、点滴注射剤のような適宜の医薬製剤として用いるこ
とができる。
にも投与することができ、また常法により、例えば、錠
剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、溶液、懸濁液、注射
剤、点滴注射剤のような適宜の医薬製剤として用いるこ
とができる。
【００１８】３−ブテン酸誘導体〔Ｉ〕又はその薬理的
に許容しうる塩の投与量は、投与方法、患者の年齢・体
重・状態あるいは疾患の程度により異なるが、通常１日
当たりの投与量は、経口投与の場合には、０．１〜１０
０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ、非経
口投与の場合には、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ、とりわ
け０．０５〜５ｍｇ／ｋｇであるのが好ましい。
に許容しうる塩の投与量は、投与方法、患者の年齢・体
重・状態あるいは疾患の程度により異なるが、通常１日
当たりの投与量は、経口投与の場合には、０．１〜１０
０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ、非経
口投与の場合には、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ、とりわ
け０．０５〜５ｍｇ／ｋｇであるのが好ましい。
【００１９】本発明の有効成分である３−ブテン酸誘導
体〔Ｉ〕は、例えば一般式〔ＩＩ〕
体〔Ｉ〕は、例えば一般式〔ＩＩ〕
【００２０】
【化３】
【００２１】（式中、Ｒ11及びＲ21は、一方が低級アル
コキシ基で他方が水酸基を表し、環Ａは前記と同一意味
を有する。）で示される化合物、その塩又はその反応性
誘導体と、一般式〔ＩＩＩ〕
コキシ基で他方が水酸基を表し、環Ａは前記と同一意味
を有する。）で示される化合物、その塩又はその反応性
誘導体と、一般式〔ＩＩＩ〕
【００２２】
【化４】
【００２３】（式中、Ｒ3 は前記と同一意味を有す
る。）で示されるアミン化合物とを縮合させることによ
り製造することができる。
る。）で示されるアミン化合物とを縮合させることによ
り製造することができる。
【００２４】例えば、化合物〔ＩＩ〕の反応性誘導体と
アミン化合物との縮合反応は、適当な溶媒（例えばトリ
クロロメタン）中、脱酸剤の存在又は非存在下に実施す
ることができる。反応性誘導体としては、例えば、酸ハ
ライド、混酸無水物、活性エステル等、酸アミド縮合に
常用されるものをいずれも用いることができる。
アミン化合物との縮合反応は、適当な溶媒（例えばトリ
クロロメタン）中、脱酸剤の存在又は非存在下に実施す
ることができる。反応性誘導体としては、例えば、酸ハ
ライド、混酸無水物、活性エステル等、酸アミド縮合に
常用されるものをいずれも用いることができる。
【００２５】なお、原料化合物〔ＩＩ〕は、例えば、
（１）ベンズアルデヒド又はトリ低級アルコキシベンズ
アルデヒドとコハク酸ジ低級アルキルエステルとの縮合
反応により３−低級アルコキシカルボニル−４−フェニ
ル（又はトリ低級アルコキシフェニル）−３−ブテン酸
とした後、（２）エステル化の常法により対応する低級
アルキルエステルを製し、（３）これをトリ低級アルコ
キシベンズアルデヒド（又は工程（１）でトリ低級アル
コキシベンズアルデヒドを使用した時は、本工程ではベ
ンズアルデヒドを使用）と反応させて製造することがで
きる。
（１）ベンズアルデヒド又はトリ低級アルコキシベンズ
アルデヒドとコハク酸ジ低級アルキルエステルとの縮合
反応により３−低級アルコキシカルボニル−４−フェニ
ル（又はトリ低級アルコキシフェニル）−３−ブテン酸
とした後、（２）エステル化の常法により対応する低級
アルキルエステルを製し、（３）これをトリ低級アルコ
キシベンズアルデヒド（又は工程（１）でトリ低級アル
コキシベンズアルデヒドを使用した時は、本工程ではベ
ンズアルデヒドを使用）と反応させて製造することがで
きる。
【００２６】本明細書中、二重結合を有する化合物 (例
えば、化合物〔Ｉ〕、〔ＩＩ〕、〔ＩＶ〕）の構造式
は、特に明記しない限り、二重結合部位における配位が
シス配位（Ｚ）であってもよく、又トランス配位（Ｅ）
であってもよいことを表す。
えば、化合物〔Ｉ〕、〔ＩＩ〕、〔ＩＶ〕）の構造式
は、特に明記しない限り、二重結合部位における配位が
シス配位（Ｚ）であってもよく、又トランス配位（Ｅ）
であってもよいことを表す。
【００２７】実験例 〔プラスミノーゲン アクチベータ（ＰＡ）活性〕ウシ
頸動脈由来内皮細胞を終濃度３μＭの検体を含む増殖用
培地（Ｅ’ＭＥＭ＋１０％ウシ胎児血清）で３〜４日間
一世代培養した後、得られた細胞単層を血清無添加の培
地で２回洗浄した。さらに血清無添加の培地を加え、３
７℃、５％ＣＯ2 −９５％ａｉｒ下で２４時間インキュ
ベートし、その上清を４℃、３，０００ｒｐｍで１０分
間遠心することによってコンディションド メディウム
（ＣＭ）を調製した。ＣＭ中のＰＡ活性は、Ｂ．Ｗｉｍ
ａｎらの方法（合成基質法；Ｃｌｉｎ．Ｃｈｉｍ．Ａｃ
ｔａ，１２７，２７９，１９８３）に準じて測定した。
ＣＭ中のＰＡ活性は既知量のｔ−ＰＡより作製した標準
曲線から算出し、１０6 個内皮細胞当たりのＰＡ活性に
換算した。結果は、検体非存在下でのＰＡ活性に対する
相対活性として下記第１表に記載した。
頸動脈由来内皮細胞を終濃度３μＭの検体を含む増殖用
培地（Ｅ’ＭＥＭ＋１０％ウシ胎児血清）で３〜４日間
一世代培養した後、得られた細胞単層を血清無添加の培
地で２回洗浄した。さらに血清無添加の培地を加え、３
７℃、５％ＣＯ2 −９５％ａｉｒ下で２４時間インキュ
ベートし、その上清を４℃、３，０００ｒｐｍで１０分
間遠心することによってコンディションド メディウム
（ＣＭ）を調製した。ＣＭ中のＰＡ活性は、Ｂ．Ｗｉｍ
ａｎらの方法（合成基質法；Ｃｌｉｎ．Ｃｈｉｍ．Ａｃ
ｔａ，１２７，２７９，１９８３）に準じて測定した。
ＣＭ中のＰＡ活性は既知量のｔ−ＰＡより作製した標準
曲線から算出し、１０6 個内皮細胞当たりのＰＡ活性に
換算した。結果は、検体非存在下でのＰＡ活性に対する
相対活性として下記第１表に記載した。
【００２８】
【表１】
【００２９】製造例１ （１）カリウムｔ−ブチレート１６．８ｇのｔ−ブチル
アルコール１５０ｍｌ溶液に、ベンズアルデヒド１５．
９ｇ及びコハク酸ジメチルエステル２６．３ｇのｔ−ブ
チルアルコール２０ｍｌ溶液を、室温で攪拌しながら滴
下し、次いで、３０分間攪拌する。反応液を氷水２００
ｍｌに注いで、イソプロピルエーテルで抽出する。水層
をｐＨ２−３に調整し、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチ
ル層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残査をメタノー
ル７５ｍｌに溶かし、氷冷下、チオニルクロライド１
０．９ｍｌを滴下し、室温で一晩放置した後、溶媒を留
去する。残査にイソプロピルエーテルを加え、洗浄、乾
燥後、溶媒を留去する。残査を減圧下で蒸留することに
より、（Ｅ）−３−メトキシカルボニル−４−フェニル
−３−ブテン酸メチルエステル２３．２ｇを無色油状物
として得る。
アルコール１５０ｍｌ溶液に、ベンズアルデヒド１５．
９ｇ及びコハク酸ジメチルエステル２６．３ｇのｔ−ブ
チルアルコール２０ｍｌ溶液を、室温で攪拌しながら滴
下し、次いで、３０分間攪拌する。反応液を氷水２００
ｍｌに注いで、イソプロピルエーテルで抽出する。水層
をｐＨ２−３に調整し、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチ
ル層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残査をメタノー
ル７５ｍｌに溶かし、氷冷下、チオニルクロライド１
０．９ｍｌを滴下し、室温で一晩放置した後、溶媒を留
去する。残査にイソプロピルエーテルを加え、洗浄、乾
燥後、溶媒を留去する。残査を減圧下で蒸留することに
より、（Ｅ）−３−メトキシカルボニル−４−フェニル
−３−ブテン酸メチルエステル２３．２ｇを無色油状物
として得る。
【００３０】収 率 ：６６％ Ｂ．Ｐ．：１３５−１３７℃（０．３ｍｍＨｇ） （２）本品２３．１ｇ及び３，４，５−トリメトキシベ
ンズアルデヒド１９．４ｇのｔ−ブチルアルコール１０
０ｍｌ溶液を、カリウムｔ−ブチレート１１．１ｇのｔ
−ブチルアルコール１００ｍｌ溶液に室温で、攪拌しな
がら滴下し、次いで、１時間攪拌する。反応液を冷水２
００ｍｌに注いで、イソプロピルエーテルで抽出する。
水層をｐＨ２−３に調整し、酢酸エチルで抽出し、酢酸
エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残査をジエ
チルエーテルで洗浄することにより、（Ｅ）−２−
〔（Ｅ）−３，４，５−トリメトキシベンジリデン〕−
３−カルボキシ−４−フェニル−３−ブテン酸メチルエ
ステル２５．７ｇを淡黄色結晶として得る。
ンズアルデヒド１９．４ｇのｔ−ブチルアルコール１０
０ｍｌ溶液を、カリウムｔ−ブチレート１１．１ｇのｔ
−ブチルアルコール１００ｍｌ溶液に室温で、攪拌しな
がら滴下し、次いで、１時間攪拌する。反応液を冷水２
００ｍｌに注いで、イソプロピルエーテルで抽出する。
水層をｐＨ２−３に調整し、酢酸エチルで抽出し、酢酸
エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残査をジエ
チルエーテルで洗浄することにより、（Ｅ）−２−
〔（Ｅ）−３，４，５−トリメトキシベンジリデン〕−
３−カルボキシ−４−フェニル−３−ブテン酸メチルエ
ステル２５．７ｇを淡黄色結晶として得る。
【００３１】収 率 ：６５％ Ｍ．Ｐ．：１５３−１５４℃（酢酸エチル−イソプロピ
ルエーテルより再結晶） （３）本品６．０ｇのトリクロロメタン３０ｍｌ溶液
に、氷冷下、チオニルクロライド１．１ｍｌを滴下す
る。次いで、ジメチルホルムアミド２滴を加えた後、３
０分間還流する。反応液を２５℃以下まで冷却後、４０
％メチルアミン水溶液１０ｍｌ中へ激しく攪拌しながら
滴下する。そのまま３０分間攪拌した後、有機層を分離
し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残査をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トリクロロメタ
ン：アセトン＝５：１）にて精製することにより、
（Ｅ）−２−〔（Ｅ）−３，４，５−トリメトキシベン
ジリデン〕−３−メチルカルバモイル−４−フェニル−
３−ブテン酸メチルエステル５．４ｇを結晶として得
る。
ルエーテルより再結晶） （３）本品６．０ｇのトリクロロメタン３０ｍｌ溶液
に、氷冷下、チオニルクロライド１．１ｍｌを滴下す
る。次いで、ジメチルホルムアミド２滴を加えた後、３
０分間還流する。反応液を２５℃以下まで冷却後、４０
％メチルアミン水溶液１０ｍｌ中へ激しく攪拌しながら
滴下する。そのまま３０分間攪拌した後、有機層を分離
し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残査をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トリクロロメタ
ン：アセトン＝５：１）にて精製することにより、
（Ｅ）−２−〔（Ｅ）−３，４，５−トリメトキシベン
ジリデン〕−３−メチルカルバモイル−４−フェニル−
３−ブテン酸メチルエステル５．４ｇを結晶として得
る。
【００３２】収 率 ：８７％ Ｍ．Ｐ．：１５５−１５７℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ンより再結晶） 製造例２−１７ 対応原料化合物を製造例１と同様に処理して、下記第２
及び３表記載の化合物を得る。
ンより再結晶） 製造例２−１７ 対応原料化合物を製造例１と同様に処理して、下記第２
及び３表記載の化合物を得る。
【００３３】
【表２】
【００３４】
【表３】
【００３５】
【発明の効果】本発明の有効成分である３−ブテン酸誘
導体〔Ｉ〕は、優れたＰＡ活性促進作用、ＰＡＩ−１活
性阻害作用を有し、経口及び非経口投与のいずれでも優
れた抗血栓作用を奏する。
導体〔Ｉ〕は、優れたＰＡ活性促進作用、ＰＡＩ−１活
性阻害作用を有し、経口及び非経口投与のいずれでも優
れた抗血栓作用を奏する。
【００３６】また、本発明の有効成分は、毒性が低く医
薬として安全性が高い。例えば、本発明の有効成分であ
る（Ｅ）−２−〔（Ｅ）−３，４，５−トリメトキシベ
ンジリデン〕−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）
カルバモイル−４−フェニル−３−ブテン酸メチルエス
テルを３００ｍｇ／ｋｇの投与量でマウスに経口投与
し、３日間観察しても死亡例は認められなかった。
薬として安全性が高い。例えば、本発明の有効成分であ
る（Ｅ）−２−〔（Ｅ）−３，４，５−トリメトキシベ
ンジリデン〕−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）
カルバモイル−４−フェニル−３−ブテン酸メチルエス
テルを３００ｍｇ／ｋｇの投与量でマウスに経口投与
し、３日間観察しても死亡例は認められなかった。
【００３７】従って、本発明の有効成分は、抗血栓薬と
して有用であり、例えば、心筋梗塞、脳卒中、肺塞栓
症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞症、狭心症、汎発性
血管内血液凝固症及びその他の静脈閉塞症の如き血管病
並びに糖尿病合併症の予防及び治療薬として使用するこ
とができる。また、経皮的冠動脈形成術後あるいは血栓
溶解治療後の再閉塞の予防薬、動脈硬化症の治療・予防
薬としても使用することができる。
して有用であり、例えば、心筋梗塞、脳卒中、肺塞栓
症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞症、狭心症、汎発性
血管内血液凝固症及びその他の静脈閉塞症の如き血管病
並びに糖尿病合併症の予防及び治療薬として使用するこ
とができる。また、経皮的冠動脈形成術後あるいは血栓
溶解治療後の再閉塞の予防薬、動脈硬化症の治療・予防
薬としても使用することができる。
Claims (6)
- 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 （式中、環Ａはトリ低級アルコキシフェニル基、Ｒ1 及
びＲ2 は、一方が低級アルコキシ基で他方が式：−ＮＨ
Ｒ3 で示される基を表し、Ｒ3 は置換基を有していても
よい低級アルキル基、水酸基、置換基を有していてもよ
い低級アルコキシ基又は置換基を有していてもよいアミ
ノ基を表す。）で示される３−ブテン酸誘導体又はその
薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる抗血栓薬。 - 【請求項２】 環Ａが３，４，５−トリ低級アルコキシ
フェニル基である請求項１記載の抗血栓薬。 - 【請求項３】 Ｒ3 が１）水酸基、低級アルコキシ基、
フェニル基及び窒素原子含有６員複素環式基から選ばれ
る基１〜３個を有していてもよい低級アルキル基、２）
水酸基、３）フェニル基で置換されていてもよい低級ア
ルコキシ基又は４）低級アルキル基で置換されていても
よいアミノ基である請求項１又は２記載の抗血栓薬。 - 【請求項４】 Ｒ3 が１）水酸基１〜３個を有していて
もよい低級アルキル基、２）水酸基、３）低級アルコキ
シ基又は４）低級アルキル基で置換されていてもよいア
ミノ基である請求項１又は２記載の抗血栓薬。 - 【請求項５】 二重結合部位が共にＥ−配位を有する請
求項１、２、３又は４記載の抗血栓薬。 - 【請求項６】 心筋梗塞、脳卒中、肺塞栓症、深部静脈
血栓症、抹消動脈閉塞症、狭心症、汎発性血管内血液凝
固症、静脈閉塞症又は糖尿病合併症の予防・治療剤であ
る請求項１、２、３、４又は５記載の抗血栓薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22385694A JPH07165574A (ja) | 1993-09-24 | 1994-09-20 | 抗血栓薬 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23760993 | 1993-09-24 | ||
| JP5-237609 | 1993-09-24 | ||
| JP22385694A JPH07165574A (ja) | 1993-09-24 | 1994-09-20 | 抗血栓薬 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07165574A true JPH07165574A (ja) | 1995-06-27 |
Family
ID=26525726
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP22385694A Pending JPH07165574A (ja) | 1993-09-24 | 1994-09-20 | 抗血栓薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07165574A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009001949A1 (ja) | 2007-06-27 | 2008-12-31 | Kowa Company, Ltd. | ピラゾロン誘導体 |
-
1994
- 1994-09-20 JP JP22385694A patent/JPH07165574A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009001949A1 (ja) | 2007-06-27 | 2008-12-31 | Kowa Company, Ltd. | ピラゾロン誘導体 |
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