JPH07149657A - 微粉砕コレスチポル塩酸塩およびそれを有効成分とする抗高コレステロール血症用医薬組成物 - Google Patents
微粉砕コレスチポル塩酸塩およびそれを有効成分とする抗高コレステロール血症用医薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 従来の顆粒形態のコレスチポル塩酸塩は砂味
テキスチャーを有し、医薬上エレガントでなく、これを
改良する。 【構成】 ９５％を超える粒子が非球状の破砕粒子であ
り、７５（重量または容量）％を超える粒子が直径６５
μｍ未満であり、かつ３０（重量または容量）％を超え
る粒子が直径３０μｍ未満である微粉砕コレスチポル塩
酸塩、およびそれを有効成分としてなる単位投与形態の
抗高コレステロール血症用医薬組成物。 【効果】 本発明のコレスチポル塩酸塩は、患者に十分
便利かつ効果的で、医薬上エレガントである。
テキスチャーを有し、医薬上エレガントでなく、これを
改良する。 【構成】 ９５％を超える粒子が非球状の破砕粒子であ
り、７５（重量または容量）％を超える粒子が直径６５
μｍ未満であり、かつ３０（重量または容量）％を超え
る粒子が直径３０μｍ未満である微粉砕コレスチポル塩
酸塩、およびそれを有効成分としてなる単位投与形態の
抗高コレステロール血症用医薬組成物。 【効果】 本発明のコレスチポル塩酸塩は、患者に十分
便利かつ効果的で、医薬上エレガントである。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規な形態のコレスチポ
ル塩酸塩、およびこれを含有させた新規な医薬組成物に
関する。さらに詳しくは、本発明は、実質的に均一に小
さく、医薬上エレガントな微粉砕コレスチポル塩酸塩、
およびそれを含有させたヒトにおいて高コレステロール
血症を治療するのに有用な医薬組成物に関する。本発明
の医薬組成物は錠剤（特に、５００ｍｇを超える薬剤を
含有させた錠剤）、口に合うまたは砂味の無い経口懸濁
剤または散剤（付香または未付香）、および改良された
味を有する種々の含薬剤食品を包含する。
ル塩酸塩、およびこれを含有させた新規な医薬組成物に
関する。さらに詳しくは、本発明は、実質的に均一に小
さく、医薬上エレガントな微粉砕コレスチポル塩酸塩、
およびそれを含有させたヒトにおいて高コレステロール
血症を治療するのに有用な医薬組成物に関する。本発明
の医薬組成物は錠剤（特に、５００ｍｇを超える薬剤を
含有させた錠剤）、口に合うまたは砂味の無い経口懸濁
剤または散剤（付香または未付香）、および改良された
味を有する種々の含薬剤食品を包含する。
【０００２】
【従来の技術】コレスチポルはジエチレントリアミンお
よび１−クロロ−２，３−エポキシプロパン（塩酸塩）
の高分子量共重合体として記載されている塩基性アニオ
ン交換樹脂であり、５個のアミノ窒素のうちほぼ１個が
プロトン化されている。それは、吸湿性で、水または水
性液体に入れると膨潤する淡黄色樹脂である。メルクイ
ンデックス（第十版）＃２４４０、２４３８頁参照。コ
レスチポル塩酸塩は、コレスチド・グラニュールズ（CO
LESTIDRGranules)として顆粒形態で商業的に入手でき
る。フィジシャンズ・デスク・レファレンス（Physicia
n's Desk Reference)（PDR)第４２版、２１１９（１９
８８）参照。
よび１−クロロ−２，３−エポキシプロパン（塩酸塩）
の高分子量共重合体として記載されている塩基性アニオ
ン交換樹脂であり、５個のアミノ窒素のうちほぼ１個が
プロトン化されている。それは、吸湿性で、水または水
性液体に入れると膨潤する淡黄色樹脂である。メルクイ
ンデックス（第十版）＃２４４０、２４３８頁参照。コ
レスチポル塩酸塩は、コレスチド・グラニュールズ（CO
LESTIDRGranules)として顆粒形態で商業的に入手でき
る。フィジシャンズ・デスク・レファレンス（Physicia
n's Desk Reference)（PDR)第４２版、２１１９（１９
８８）参照。
【０００３】コレスチド・グラニュールズは経口用高脂
血症剤として市販されている。コレスチド・グラニュー
ルズは、液体に懸濁させて経口消費する場合、顕著な砂
味を有するものの、無味かつ無臭である。
血症剤として市販されている。コレスチド・グラニュー
ルズは、液体に懸濁させて経口消費する場合、顕著な砂
味を有するものの、無味かつ無臭である。
【０００４】コレステロールは胆汁酸の主要な、恐らく
は唯一の前駆体である。正常な消化の間、胆汁酸は肝臓
および胆嚢より胆汁を介して腸に分泌される。胆汁酸は
食物に存在する脂肪を乳化させ、かくして吸収を容易な
らしめる。分泌された胆汁酸の大部分は腸で再吸収さ
れ、門脈循環を介して肝臓に戻り、かくして腸肝サイク
ルを完成させる。ごく少量の胆汁酸のみが正常な血清中
で見い出される。フィジシャンズ・デスク・レファレン
ス(Physician's Desk Reference)(P.D.R.)第４２版、１
９８８、２１１５頁。
は唯一の前駆体である。正常な消化の間、胆汁酸は肝臓
および胆嚢より胆汁を介して腸に分泌される。胆汁酸は
食物に存在する脂肪を乳化させ、かくして吸収を容易な
らしめる。分泌された胆汁酸の大部分は腸で再吸収さ
れ、門脈循環を介して肝臓に戻り、かくして腸肝サイク
ルを完成させる。ごく少量の胆汁酸のみが正常な血清中
で見い出される。フィジシャンズ・デスク・レファレン
ス(Physician's Desk Reference)(P.D.R.)第４２版、１
９８８、２１１５頁。
【０００５】コレスチポル塩酸塩、例えばコレスチド・
グラニュールズは一次高コレステロール血症（低密度リ
ポ蛋白の上昇）をもつ患者の上昇した血清コレステロー
ルの減少のための規定食に対する付加治療として示され
ている。
グラニュールズは一次高コレステロール血症（低密度リ
ポ蛋白の上昇）をもつ患者の上昇した血清コレステロー
ルの減少のための規定食に対する付加治療として示され
ている。
【０００６】従来、コレスチポル塩酸塩の公知形態は顆
粒形態、特にコレスチド・グラニュールズだけであり、
それは、少なくとも７５重量または容量％の粒子が直径
１００ミクロンを超え、かつ少なくとも３０％の粒子が
直径８０ミクロンを超えるコレスチポル塩酸塩の球状ビ
ーズよりなる。これらの顆粒は経口的に消費しなければ
ならず、典型的には、経口消費時に良好な呈味ビヒクル
との混合を必要とする。コレスチド・グラニュールズは
コレスチポル塩酸塩が９９.５重量％を超える。抗−高
コレステロール血症に使用するコレスチド・グラニュー
ルズの典型的な日用量は１日当たり１０グラムから３０
グラムまで変化する。この薬剤を摂取する患者は、通
常、血清コレステロールレベルを減少させて維持するた
めに生きている間ずっと抗−コレステロール血症薬剤を
摂取し続けなければならない。
粒形態、特にコレスチド・グラニュールズだけであり、
それは、少なくとも７５重量または容量％の粒子が直径
１００ミクロンを超え、かつ少なくとも３０％の粒子が
直径８０ミクロンを超えるコレスチポル塩酸塩の球状ビ
ーズよりなる。これらの顆粒は経口的に消費しなければ
ならず、典型的には、経口消費時に良好な呈味ビヒクル
との混合を必要とする。コレスチド・グラニュールズは
コレスチポル塩酸塩が９９.５重量％を超える。抗−高
コレステロール血症に使用するコレスチド・グラニュー
ルズの典型的な日用量は１日当たり１０グラムから３０
グラムまで変化する。この薬剤を摂取する患者は、通
常、血清コレステロールレベルを減少させて維持するた
めに生きている間ずっと抗−コレステロール血症薬剤を
摂取し続けなければならない。
【０００７】コレスチポル塩酸塩の従前の公知形態、す
なわちコレスチド・グラニュールズは患者によく受け入
れられていない。というのは、製品の砂味テキスチャー
が好ましくなく、医薬上のエレガンスおよび患者許容性
をひどく台なしにしてしまうからである。さらに、顆粒
処方の使用は、消費時に該薬剤を液体ビヒクルと混合し
なければならないことを意味し、これは多くの患者にと
って不都合である。例えば、この薬剤を摂取するため
に、患者は粉末を秤量し、それを液体ビヒクルに分散さ
せ、全部を飲み下さなければならない。医薬上よりエン
ガントで便利な投与形態は錠剤またはカプセル剤の製品
であろう。しかしながら、許容されないほど大多数の錠
剤の摂取は錠剤投与形態のコレスチポル塩酸塩の摂取を
現実的なものとすることを要する。カプセル剤はコレス
チポル塩酸塩６００ｍｇを取り扱うことが物理的に可能
であるに過ぎない。さらに、現在入手できるコレスチポ
ル塩酸塩顆粒は、許容されないほど大きなサイズの錠剤
をつくることなく６００ｍｇを超える強度の錠剤化をす
ることができない。
なわちコレスチド・グラニュールズは患者によく受け入
れられていない。というのは、製品の砂味テキスチャー
が好ましくなく、医薬上のエレガンスおよび患者許容性
をひどく台なしにしてしまうからである。さらに、顆粒
処方の使用は、消費時に該薬剤を液体ビヒクルと混合し
なければならないことを意味し、これは多くの患者にと
って不都合である。例えば、この薬剤を摂取するため
に、患者は粉末を秤量し、それを液体ビヒクルに分散さ
せ、全部を飲み下さなければならない。医薬上よりエン
ガントで便利な投与形態は錠剤またはカプセル剤の製品
であろう。しかしながら、許容されないほど大多数の錠
剤の摂取は錠剤投与形態のコレスチポル塩酸塩の摂取を
現実的なものとすることを要する。カプセル剤はコレス
チポル塩酸塩６００ｍｇを取り扱うことが物理的に可能
であるに過ぎない。さらに、現在入手できるコレスチポ
ル塩酸塩顆粒は、許容されないほど大きなサイズの錠剤
をつくることなく６００ｍｇを超える強度の錠剤化をす
ることができない。
【０００８】従来、コレスチポル塩酸塩は患者に十分便
利かつ効果的な薬剤を提供する十分な医薬上のエレガン
スおよび効果を有していなかった。
利かつ効果的な薬剤を提供する十分な医薬上のエレガン
スおよび効果を有していなかった。
【０００９】少なくとも７５重量または容量％の粒子が
直径１００ミクロンを超え、かつ３０重量または容量％
の粒子が直径８０ミクロンを超える球状ビーズ形態のコ
レスチポル塩酸塩は公知である。ＰＤＲ、前掲、２１５
頁参照。高コレステロール血症を治療するための球状ビ
ーズ形態の経口コレスチポル塩酸塩処方の使用もまた公
知である。例えば、米国特許第３６９２８９５号参照。
直径１００ミクロンを超え、かつ３０重量または容量％
の粒子が直径８０ミクロンを超える球状ビーズ形態のコ
レスチポル塩酸塩は公知である。ＰＤＲ、前掲、２１５
頁参照。高コレステロール血症を治療するための球状ビ
ーズ形態の経口コレスチポル塩酸塩処方の使用もまた公
知である。例えば、米国特許第３６９２８９５号参照。
【００１０】米国特許第４４０４３４６号は、抗−高コ
レステロール血症性のコレスチラミン樹脂を粉砕する方
法を開示し、特許請求している。粉末化コレスチラミン
樹脂は、樹脂粒子を水または有機溶媒と接触させること
によって膨潤または収縮させて粒子内にひずみを生じさ
せ、回転アトリションミル中で該膨潤または収縮させた
粒子を摩砕することにより該粒子を細砕することによっ
て製造される。９０％の重量および／または数が湿潤膨
潤状態で平均３０ミクロン以下の平均粒子直径であるよ
うな粒子サイズが得られたことが報告されている。
レステロール血症性のコレスチラミン樹脂を粉砕する方
法を開示し、特許請求している。粉末化コレスチラミン
樹脂は、樹脂粒子を水または有機溶媒と接触させること
によって膨潤または収縮させて粒子内にひずみを生じさ
せ、回転アトリションミル中で該膨潤または収縮させた
粒子を摩砕することにより該粒子を細砕することによっ
て製造される。９０％の重量および／または数が湿潤膨
潤状態で平均３０ミクロン以下の平均粒子直径であるよ
うな粒子サイズが得られたことが報告されている。
【００１１】ＥＰ−Ｂ−００２６５７４号は、一般に合
成ポリマーイオン交換または吸着剤樹脂、特にコレスチ
ラミンを粉砕する方法を特許請求している。また、それ
は、この方法によって得られた細砕合成ポリマーイオン
交換または吸着財樹脂、およびこの方法によって得られ
た細砕コレスチラミン、および医薬処方中における樹脂
それ自体も特許請求している。
成ポリマーイオン交換または吸着剤樹脂、特にコレスチ
ラミンを粉砕する方法を特許請求している。また、それ
は、この方法によって得られた細砕合成ポリマーイオン
交換または吸着財樹脂、およびこの方法によって得られ
た細砕コレスチラミン、および医薬処方中における樹脂
それ自体も特許請求している。
【００１２】米国特許第３６９２８９５号は、ヒトにお
いて高コレステロール血症を減少させるためのコレスチ
ポル塩酸塩の使用方法を特許請求している。それは、
（錠剤およびカプセル剤を含めた）組成物およ罹患哺乳
動物および鳥類において高コレステロール血症を減少さ
せる方法を開示している。該組成物および方法は、テト
ラエチレンペンタミンのごときポリエチレンポリアミン
およびエピクロルヒドリンまたは１，２：３，４−ジエ
ポキシブタンのごとき二官能性物質から調製した非毒性
ポリマーの経口有効量を利用する。
いて高コレステロール血症を減少させるためのコレスチ
ポル塩酸塩の使用方法を特許請求している。それは、
（錠剤およびカプセル剤を含めた）組成物およ罹患哺乳
動物および鳥類において高コレステロール血症を減少さ
せる方法を開示している。該組成物および方法は、テト
ラエチレンペンタミンのごときポリエチレンポリアミン
およびエピクロルヒドリンまたは１，２：３，４−ジエ
ポキシブタンのごとき二官能性物質から調製した非毒性
ポリマーの経口有効量を利用する。
【００１３】米国特許第４４３９４１９号は、胃液酸性
度を中和し、過度の胃液酸性度を有するヒトにおいて胃
酸過多を治療するためのコレスチポル塩酸塩の使用方法
および潰瘍の治療方法を開示している。
度を中和し、過度の胃液酸性度を有するヒトにおいて胃
酸過多を治療するためのコレスチポル塩酸塩の使用方法
および潰瘍の治療方法を開示している。
【００１４】医薬使用のためのコレスチポル塩酸塩を調
製する好ましい方法は米国特許第３８０３２３７号に開
示されており、「ビーズ・プロセス（bead process)」
として公知である。米国特許第４６３１３０５号は、錠
剤崩壊剤としての、コレスチポル塩酸塩のごときポリマ
ー物質を含有する圧縮錠剤を特許請求している。
製する好ましい方法は米国特許第３８０３２３７号に開
示されており、「ビーズ・プロセス（bead process)」
として公知である。米国特許第４６３１３０５号は、錠
剤崩壊剤としての、コレスチポル塩酸塩のごときポリマ
ー物質を含有する圧縮錠剤を特許請求している。
【００１５】ある種の医薬製品の微粉砕化(粒子サイズ
減少)のためのプリサイス・インクレメンタル・カッテ
ィング・アクション・ミル(preciseincremental cuttin
g action mill)（例えば、コミトロール（COMITROL)R１
７００ミル）の使用は公知であるが、かかるミルはコレ
スチポル塩酸塩のごとき製品の湿式粉砕に使用されたこ
とがない。
減少)のためのプリサイス・インクレメンタル・カッテ
ィング・アクション・ミル(preciseincremental cuttin
g action mill)（例えば、コミトロール（COMITROL)R１
７００ミル）の使用は公知であるが、かかるミルはコレ
スチポル塩酸塩のごとき製品の湿式粉砕に使用されたこ
とがない。
【００１６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、患者
に十分便利かつ効果的で、医薬上エレガントなコレスチ
ポル塩酸塩およびそれを含有してなる抗高コレステロー
ル血症用医薬組成物を提供することにある。
に十分便利かつ効果的で、医薬上エレガントなコレスチ
ポル塩酸塩およびそれを含有してなる抗高コレステロー
ル血症用医薬組成物を提供することにある。
【００１７】
【課題を解決するための手段】本発明は、９５％を超え
る粒子が非球状の破砕粒子であり、７５（重量または容
量）％を超える粒子が直径６５μｍ未満であり、かつ３
０(重量または容量)％を超える粒子が直径３０μｍ未満
である微粉砕コレスチポル塩酸塩（ＦＭＣＨ）； 水：薬剤の比が４：１を超える比率とし、回転ブレード
類を２３μｍのギャップに、かつ回転先端と該ブレード
面との間の距離を２５μｍに設定した粉砕に、湿ったコ
レスチポル塩酸塩を付すことにより得ることのできる微
粉砕形態のコレスチポル塩酸塩；および９５％を超える
粒子が非球状の破砕粒子であり、７５（重量または容
量）％を超える粒子が直径６５μｍ未満であり、かつ３
０（重量または容量）％を超える粒子が直径３０μｍ未
満である微粉砕コレスチポル塩酸塩（ＦＭＣＨ）を有効
成分としてなる単位投与形態の抗高コレステロール血症
用医薬組成物；を提供するものである。
る粒子が非球状の破砕粒子であり、７５（重量または容
量）％を超える粒子が直径６５μｍ未満であり、かつ３
０(重量または容量)％を超える粒子が直径３０μｍ未満
である微粉砕コレスチポル塩酸塩（ＦＭＣＨ）； 水：薬剤の比が４：１を超える比率とし、回転ブレード
類を２３μｍのギャップに、かつ回転先端と該ブレード
面との間の距離を２５μｍに設定した粉砕に、湿ったコ
レスチポル塩酸塩を付すことにより得ることのできる微
粉砕形態のコレスチポル塩酸塩；および９５％を超える
粒子が非球状の破砕粒子であり、７５（重量または容
量）％を超える粒子が直径６５μｍ未満であり、かつ３
０（重量または容量）％を超える粒子が直径３０μｍ未
満である微粉砕コレスチポル塩酸塩（ＦＭＣＨ）を有効
成分としてなる単位投与形態の抗高コレステロール血症
用医薬組成物；を提供するものである。
【００１８】かくして、本発明は、理想的にはエレガン
トな医薬品および食品デリバリシステムの処方に適した
コレスチポル塩酸塩の新しい物理的形態、すなわち微粉
砕コレスチポル塩酸塩を提供する。微細な粒子サイズの
コレスチポル塩酸塩は口に合い、砂味の無い調剤可能な
経口懸濁剤、調剤可能な散剤（付香または未付香）、食
品および高用量錠剤を可能とする。
トな医薬品および食品デリバリシステムの処方に適した
コレスチポル塩酸塩の新しい物理的形態、すなわち微粉
砕コレスチポル塩酸塩を提供する。微細な粒子サイズの
コレスチポル塩酸塩は口に合い、砂味の無い調剤可能な
経口懸濁剤、調剤可能な散剤（付香または未付香）、食
品および高用量錠剤を可能とする。
【００１９】「微粉砕した」とは、７５重量または容量
％を超える粒子が直径約１００ミクロン未満であり；よ
り好ましくは、約７５重量または容量％を超える粒子が
直径６５ミクロン未満であって（その全重量または容量
の割合として）約３０％を超える粒子が直径約３０ミク
ロン未満である実質的に非球状形態（９５％を超える非
球状の破砕粒子、最も好ましくは約９９％を超える非球
状破砕粒子）のコレスチポル塩酸塩を意味する。粒子サ
イズの直径のこれらの測定は、標準的な光散乱法によっ
て行うことができる。
％を超える粒子が直径約１００ミクロン未満であり；よ
り好ましくは、約７５重量または容量％を超える粒子が
直径６５ミクロン未満であって（その全重量または容量
の割合として）約３０％を超える粒子が直径約３０ミク
ロン未満である実質的に非球状形態（９５％を超える非
球状の破砕粒子、最も好ましくは約９９％を超える非球
状破砕粒子）のコレスチポル塩酸塩を意味する。粒子サ
イズの直径のこれらの測定は、標準的な光散乱法によっ
て行うことができる。
【００２０】「医薬単位用量」とは、医療目的で投与す
るのに適した形態の離散量のＦＭＣＨを意味する。かく
して、理想的な単位用量は、１の単位、またはその総量
（例えば、各々が所定量のＦＭＣＨを含有する１または
それ以上のパッケージ）が血清コレステロールを低下さ
せるのに安全で効果的な用量を含有するものである。医
薬処方の分野における当業者に明らかなごとく、本発明
の微粉砕コレスチポル塩酸塩は、所望により、公知の錠
剤添加剤、例えば、結合剤、充填剤等を利用し、経口投
与用の通常の錠剤に処方できる。
るのに適した形態の離散量のＦＭＣＨを意味する。かく
して、理想的な単位用量は、１の単位、またはその総量
（例えば、各々が所定量のＦＭＣＨを含有する１または
それ以上のパッケージ）が血清コレステロールを低下さ
せるのに安全で効果的な用量を含有するものである。医
薬処方の分野における当業者に明らかなごとく、本発明
の微粉砕コレスチポル塩酸塩は、所望により、公知の錠
剤添加剤、例えば、結合剤、充填剤等を利用し、経口投
与用の通常の錠剤に処方できる。
【００２１】本発明の微粉砕コレスチポル塩酸塩は、最
も好ましくは、通常のコレスチポル塩酸塩顆粒（例え
ば、球状ビーズ）を該コレスチポル塩酸塩の少なくとも
５倍の重量の水と混合することによって調製される。混
合したならば、懸濁液を前記したマイクロカットヘッド
をセットしたプリサイス・インクレメンタル・カッティ
ング・マシーン（precise incremental cutting machin
e) に通す。水−薬剤懸濁液を機械の限界を越えないよ
うな速度で、ポンプにて該機械に投入する。排出した
後、懸濁液を収集し、遠心または沈降、続いての乾燥操
作で固体を単離することによって水を除去する。
も好ましくは、通常のコレスチポル塩酸塩顆粒（例え
ば、球状ビーズ）を該コレスチポル塩酸塩の少なくとも
５倍の重量の水と混合することによって調製される。混
合したならば、懸濁液を前記したマイクロカットヘッド
をセットしたプリサイス・インクレメンタル・カッティ
ング・マシーン（precise incremental cutting machin
e) に通す。水−薬剤懸濁液を機械の限界を越えないよ
うな速度で、ポンプにて該機械に投入する。排出した
後、懸濁液を収集し、遠心または沈降、続いての乾燥操
作で固体を単離することによって水を除去する。
【００２２】かく調製した乾燥固体は、典型的には、Ｆ
ＭＣＨの凝集体を形成する。これらの凝集体はロータリ
ー・アトリション・ミルまたはボールミルのごときほと
んどの通常の乾式粉砕装置によって解砕することができ
る。また、該凝集体はプリサイス・インクレメンタル・
カッティング・マシーンを用いて解砕することもでき
る。凝集体の解砕の結果、乾式破砕操作の間にＦＭＣＨ
の見かけの粒子サイズが実質的に減少する。該乾式粉砕
操作は、乾燥凝集体のサイズ、すなわち見かけの粒子サ
イズのみに影響を与える。さらに、該凝集体は再水和す
ると容易に分散する。
ＭＣＨの凝集体を形成する。これらの凝集体はロータリ
ー・アトリション・ミルまたはボールミルのごときほと
んどの通常の乾式粉砕装置によって解砕することができ
る。また、該凝集体はプリサイス・インクレメンタル・
カッティング・マシーンを用いて解砕することもでき
る。凝集体の解砕の結果、乾式破砕操作の間にＦＭＣＨ
の見かけの粒子サイズが実質的に減少する。該乾式粉砕
操作は、乾燥凝集体のサイズ、すなわち見かけの粒子サ
イズのみに影響を与える。さらに、該凝集体は再水和す
ると容易に分散する。
【００２３】前記プロセスによって製造されたＦＭＣＨ
は、前記したごとくに解砕しなければ、離散粒子および
粒子凝集体の混合物よりなる自由流動粉末となる。これ
らの粒子の顕微鏡観察により、粒子は不規則な形状をし
ていることが示される。後記するカッティング公差を用
いて製造した場合、実質的にすべての粒子が３０〜６５
ミクロンの範囲となる。典型的には、１％未満が出発物
質の通常の球状ビーズに似る。ＦＭＣＨ粉末は、理想的
には、多数の医薬投与形態および食品への一体化に適す
る。例えば、ＦＭＣＨは添加剤を最小レベルとした高用
量（すなわち、１０００ｍｇまでの）経口錠剤を製造す
るのに用いられる。通常の球状ビーズは、錠剤化するこ
ともできるが、低用量錠剤、例えば約６００ｍｇまたは
それ未満にて許容して製造できるに過ぎない。何故なら
ば、実質的に高用量の錠剤は、物理的に大き過ぎて全部
を摂取することができないからである。
は、前記したごとくに解砕しなければ、離散粒子および
粒子凝集体の混合物よりなる自由流動粉末となる。これ
らの粒子の顕微鏡観察により、粒子は不規則な形状をし
ていることが示される。後記するカッティング公差を用
いて製造した場合、実質的にすべての粒子が３０〜６５
ミクロンの範囲となる。典型的には、１％未満が出発物
質の通常の球状ビーズに似る。ＦＭＣＨ粉末は、理想的
には、多数の医薬投与形態および食品への一体化に適す
る。例えば、ＦＭＣＨは添加剤を最小レベルとした高用
量（すなわち、１０００ｍｇまでの）経口錠剤を製造す
るのに用いられる。通常の球状ビーズは、錠剤化するこ
ともできるが、低用量錠剤、例えば約６００ｍｇまたは
それ未満にて許容して製造できるに過ぎない。何故なら
ば、実質的に高用量の錠剤は、物理的に大き過ぎて全部
を摂取することができないからである。
【００２４】驚くべきことにかつ予期せぬことに、本発
明のコレスチポル塩酸塩の新規形態は先行技術の通常の
球状ビーズよも優れており、より便利な経口投与が可能
となり、薬剤の低頻度および／または低用量投与の利用
が可能となる。ウズラにおける通常の生物学的テストお
いて、ＦＭＣＨは通常のコレスチポル塩酸塩顆粒のほぼ
２.７倍優れていることが判明した。さらに、この能力
の増加は高用量経口投与を得る能力と対になるので、本
発明は驚くべきつか予期せぬ優れたエレガントかつ便利
な医薬品を提供する。
明のコレスチポル塩酸塩の新規形態は先行技術の通常の
球状ビーズよも優れており、より便利な経口投与が可能
となり、薬剤の低頻度および／または低用量投与の利用
が可能となる。ウズラにおける通常の生物学的テストお
いて、ＦＭＣＨは通常のコレスチポル塩酸塩顆粒のほぼ
２.７倍優れていることが判明した。さらに、この能力
の増加は高用量経口投与を得る能力と対になるので、本
発明は驚くべきつか予期せぬ優れたエレガントかつ便利
な医薬品を提供する。
【００２５】かくして、血清コレステロール値が１００
ｍｌ当たり２００ｍｇを超える高脂血症患者において、
本発明の組成物は、ＦＭＣＨの日用量を約３ないし約１
２ｇｍと変化させ、毎日ないし３回投与する場合、コレ
ステロールレベルを効果的に低下させる。従って、予期
せぬことに、本発明は、各食事の前に患者に１〜４の高
（例えば、１ｇｍ）用量の錠剤を都合良く投与する機会
を提供する。
ｍｌ当たり２００ｍｇを超える高脂血症患者において、
本発明の組成物は、ＦＭＣＨの日用量を約３ないし約１
２ｇｍと変化させ、毎日ないし３回投与する場合、コレ
ステロールレベルを効果的に低下させる。従って、予期
せぬことに、本発明は、各食事の前に患者に１〜４の高
（例えば、１ｇｍ）用量の錠剤を都合良く投与する機会
を提供する。
【００２６】ＦＭＣＨは、血清コレステロールレベル、
トリグリセリド、およびＬＤＬコレステロール値をさら
に低下させるために公知の他のコレステロール降下剤と
組み合わせることができる。かかる剤は、例えば、メバ
コール（MEVACOR)R、ナイアシン、ロピド（LOPID)Rまた
はロレルコ（LORELCO)Rを包含する。
トリグリセリド、およびＬＤＬコレステロール値をさら
に低下させるために公知の他のコレステロール降下剤と
組み合わせることができる。かかる剤は、例えば、メバ
コール（MEVACOR)R、ナイアシン、ロピド（LOPID)Rまた
はロレルコ（LORELCO)Rを包含する。
【００２７】ＦＭＣＨは、水を添加するだけで、付香飲
料に構成した付香ドライミックスを製造するのに適用で
きる。これらの付香ミックスには、典型的には、ガムま
たは低分子量合成ポリマーのごとき増粘剤；スクロー
ス、アスパルテームまたはサッカリンナトリウムのごと
きフレーバー剤；着色剤；ジオクチルスルホコハク酸ナ
トリウムまたはラウリル硫酸ナトリウムのごとき湿潤剤
または界面活性剤；クエン酸、アスコルビン酸、クエン
酸カリウムまたはクエン酸ナトリウムのごとき酸味を提
供しまたは酸度を制御する剤；レモンまたはオレンジの
ごとき付香剤；およびＢＨＡのごとき保存剤を含有させ
る。同様に、それは、プディングおよびパイ充填ミック
ス、ゼラチン、ケーキミックス、粉末化エッグおよび粉
末化ポテト、イントタント朝食ドリンク、グレービーお
よびソース（例えば、オランデーズソース）、調製セリ
アル製品（オートミール、小麦のクリーム、粗びきトウ
モロコシ）、およびドリンクミックス（粉末化フルーツ
ポンチ、パスタ製品、キャンデー、クッキー、菓子、凍
結ヨーグルト製品を含めたヨーグルト、アイスクリーム
およびアイスクリーム製品および調製肉（ハンバーガ
ー、サーセージ等）を含めた粉末化食品に対する添加剤
として使用できる。
料に構成した付香ドライミックスを製造するのに適用で
きる。これらの付香ミックスには、典型的には、ガムま
たは低分子量合成ポリマーのごとき増粘剤；スクロー
ス、アスパルテームまたはサッカリンナトリウムのごと
きフレーバー剤；着色剤；ジオクチルスルホコハク酸ナ
トリウムまたはラウリル硫酸ナトリウムのごとき湿潤剤
または界面活性剤；クエン酸、アスコルビン酸、クエン
酸カリウムまたはクエン酸ナトリウムのごとき酸味を提
供しまたは酸度を制御する剤；レモンまたはオレンジの
ごとき付香剤；およびＢＨＡのごとき保存剤を含有させ
る。同様に、それは、プディングおよびパイ充填ミック
ス、ゼラチン、ケーキミックス、粉末化エッグおよび粉
末化ポテト、イントタント朝食ドリンク、グレービーお
よびソース（例えば、オランデーズソース）、調製セリ
アル製品（オートミール、小麦のクリーム、粗びきトウ
モロコシ）、およびドリンクミックス（粉末化フルーツ
ポンチ、パスタ製品、キャンデー、クッキー、菓子、凍
結ヨーグルト製品を含めたヨーグルト、アイスクリーム
およびアイスクリーム製品および調製肉（ハンバーガ
ー、サーセージ等）を含めた粉末化食品に対する添加剤
として使用できる。
【００２８】前記した種々の各目的に適するコレスチポ
ル塩酸塩を首尾よく製造するためには、球状ビーズ出発
物質の実質的にすべて(最も好ましくは超９９％)を破砕
しなければならない。しかしながら、予期せぬことに、
通常の粉砕技術、例えば、具体的にかつ特別には、抗−
高コレステロール血症性樹脂を粉砕するための先行技術
で用いられるものは前記したＦＭＣＨを生じない。従っ
て、本明細書において、さらに、残存する球状ビーズ出
発物質をほとんどまたは全く含有しないＦＭＣＨを調製
する驚くべきかつ予期せぬ方法を記載する。対照的に、
通常の粉砕操作では、経口摂取した場合に許容されない
テキスチャーおよび砂味を呈する部分的に粉砕されたコ
レスチポル塩酸塩および未粉砕コレスチポル塩酸塩の許
容されない混合物を生じ、および／または許容される高
用量(約１０００ｍｇ)錠剤を生じない。
ル塩酸塩を首尾よく製造するためには、球状ビーズ出発
物質の実質的にすべて(最も好ましくは超９９％)を破砕
しなければならない。しかしながら、予期せぬことに、
通常の粉砕技術、例えば、具体的にかつ特別には、抗−
高コレステロール血症性樹脂を粉砕するための先行技術
で用いられるものは前記したＦＭＣＨを生じない。従っ
て、本明細書において、さらに、残存する球状ビーズ出
発物質をほとんどまたは全く含有しないＦＭＣＨを調製
する驚くべきかつ予期せぬ方法を記載する。対照的に、
通常の粉砕操作では、経口摂取した場合に許容されない
テキスチャーおよび砂味を呈する部分的に粉砕されたコ
レスチポル塩酸塩および未粉砕コレスチポル塩酸塩の許
容されない混合物を生じ、および／または許容される高
用量(約１０００ｍｇ)錠剤を生じない。
【００２９】例えば、通常の湿式および乾式粉砕操作
は、コレスチポル塩酸塩の粒子サイズを減少させない。
コレスチポル塩酸塩の通常の乾式粉砕では粒子サイズが
減少しない。コレスチポル塩酸塩は、実際、いずれかの
粒子サイズ減少が起こる前に粉砕装置の調子を悪くし、
またはそれを壊す。同様に、ボールミルまたはホモジナ
イザーにおける通常の湿式粉砕では粒子サイズの減少が
起こらない。ロータリ・アトリション・ミル（米国特許
第４４０４３４６号参照）での湿式粉砕は不適当な粒子
サイズ減少を生じる。摂取すると、コレスチポル塩酸塩
はなお砂味テキスチャーを残している。同様に、ミクロ
プルベライザー（Mikropulveriser)のごときハンマーミ
ルでコレスチポル塩酸塩を湿式粉砕した場合、不適当な
粒子サイズ減少が起こる。得られた粉砕樹脂は、変化無
しのビーズ、破砕されたビーズおよび破砕されたビーズ
の凝集体の混合物を含有する。ミクロプルベライザー
（Mikropulveriser)における粒子サイズ減少のメカニズ
ムは、ランダムな粒子の運動および製品の粒子サイズの
広い双峰分布を生じる。さらに、該ミクロプルベライザ
ー（Mikropulveriser)はよく制御された微細摩砕工程に
は適しない。スクリーン自体は、変形し易く、時間と共
に摩滅する比較的軟らかい金属組成物より作製されてい
る。最小の開口を持つスクリーンは０.０１インチのみ
ぞ付開口のみを有する。ハンマーとスクリーンとの間の
距離は可変であり、広く、約０.１００インチである。
該ミクロプルベライザーで湿式粉砕したコレスチポル塩
酸塩は、湿式粉砕後の変化無しのビーズのため、砂味の
見地より、許容されないものであった。
は、コレスチポル塩酸塩の粒子サイズを減少させない。
コレスチポル塩酸塩の通常の乾式粉砕では粒子サイズが
減少しない。コレスチポル塩酸塩は、実際、いずれかの
粒子サイズ減少が起こる前に粉砕装置の調子を悪くし、
またはそれを壊す。同様に、ボールミルまたはホモジナ
イザーにおける通常の湿式粉砕では粒子サイズの減少が
起こらない。ロータリ・アトリション・ミル（米国特許
第４４０４３４６号参照）での湿式粉砕は不適当な粒子
サイズ減少を生じる。摂取すると、コレスチポル塩酸塩
はなお砂味テキスチャーを残している。同様に、ミクロ
プルベライザー（Mikropulveriser)のごときハンマーミ
ルでコレスチポル塩酸塩を湿式粉砕した場合、不適当な
粒子サイズ減少が起こる。得られた粉砕樹脂は、変化無
しのビーズ、破砕されたビーズおよび破砕されたビーズ
の凝集体の混合物を含有する。ミクロプルベライザー
（Mikropulveriser)における粒子サイズ減少のメカニズ
ムは、ランダムな粒子の運動および製品の粒子サイズの
広い双峰分布を生じる。さらに、該ミクロプルベライザ
ー（Mikropulveriser)はよく制御された微細摩砕工程に
は適しない。スクリーン自体は、変形し易く、時間と共
に摩滅する比較的軟らかい金属組成物より作製されてい
る。最小の開口を持つスクリーンは０.０１インチのみ
ぞ付開口のみを有する。ハンマーとスクリーンとの間の
距離は可変であり、広く、約０.１００インチである。
該ミクロプルベライザーで湿式粉砕したコレスチポル塩
酸塩は、湿式粉砕後の変化無しのビーズのため、砂味の
見地より、許容されないものであった。
【００３０】ここに特許請求するＦＭＣＨの製造に適す
ることが判明した唯一の粉砕法は、２２２０８４マイク
ロカットヘッド（microcut head)を装備したコミトロー
ル（Comitrol)１７００ミルでの湿式粉砕プロセスであ
る。湿式粉砕した薬剤を乾燥した後、種々の装置で乾燥
調粒すると、粒子凝集体および一次粒子の双峰分布混合
物または離散的一次粒子の単峰分布混合物いずれかが得
られるであろう。この「プリサイス・インクレメンタル
・カッティング・アクション・マシーン（presice incr
emental cutting action machine）」（コミトロール
（Comitrol)）およびハンマーミル（ミクロプルベライ
ザー（Mikropulverizer)）は製剤分野の当業者によく知
られており、以下に要約する。
ることが判明した唯一の粉砕法は、２２２０８４マイク
ロカットヘッド（microcut head)を装備したコミトロー
ル（Comitrol)１７００ミルでの湿式粉砕プロセスであ
る。湿式粉砕した薬剤を乾燥した後、種々の装置で乾燥
調粒すると、粒子凝集体および一次粒子の双峰分布混合
物または離散的一次粒子の単峰分布混合物いずれかが得
られるであろう。この「プリサイス・インクレメンタル
・カッティング・アクション・マシーン（presice incr
emental cutting action machine）」（コミトロール
（Comitrol)）およびハンマーミル（ミクロプルベライ
ザー（Mikropulverizer)）は製剤分野の当業者によく知
られており、以下に要約する。
【００３１】１．該コミトロール（Comitrol)はカッテ
ィング機構によって粉砕する機械である。該ミクロプル
ベライザー（Mikropulverizer)は衝撃および摩擦粉砕機
構によって粉砕する機械である。
ィング機構によって粉砕する機械である。該ミクロプル
ベライザー（Mikropulverizer)は衝撃および摩擦粉砕機
構によって粉砕する機械である。
【００３２】２．該コミトロール（Comitrol)は、０.０
００９インチ（０.００２３ｃｍ）のブレードギャップ
セッティングならびに回転先端およびブレード正面間の
０.００１インチ（.００２５ｃｍ）の距離が達成される
ように、極端に厳格な公差で仕上げられてきた。狭いブ
レードギャップの設定は、カッティングチャンバーを出
るには粒子が少なくとも２３ミクロンまたはそれ未満の
ある１方向寸法を有しなければならないことを意味す
る。該ミクロプルベライザーはかなり「緩い」公差で仕
上げられている。
００９インチ（０.００２３ｃｍ）のブレードギャップ
セッティングならびに回転先端およびブレード正面間の
０.００１インチ（.００２５ｃｍ）の距離が達成される
ように、極端に厳格な公差で仕上げられてきた。狭いブ
レードギャップの設定は、カッティングチャンバーを出
るには粒子が少なくとも２３ミクロンまたはそれ未満の
ある１方向寸法を有しなければならないことを意味す
る。該ミクロプルベライザーはかなり「緩い」公差で仕
上げられている。
【００３３】３．コミトロール（Comitrol)での粉砕は
よく制御されて起こる。すなわち、各粒子は粉砕チャン
バーを出るに先立ち同様の通路を通過する。ミクロプル
ベライザーでの粒子サイズの減少はよりランダムに起こ
る。すなわち、多くの粒子が粉砕されないという事実に
よって示されるごとく、粒子は非常に異なった通路を通
過する。
よく制御されて起こる。すなわち、各粒子は粉砕チャン
バーを出るに先立ち同様の通路を通過する。ミクロプル
ベライザーでの粒子サイズの減少はよりランダムに起こ
る。すなわち、多くの粒子が粉砕されないという事実に
よって示されるごとく、粒子は非常に異なった通路を通
過する。
【００３４】コミトロール（Comitrol)１７００ミルに
２２２０８４マイクロカットヘッドを装備すると、高生
産量、１分当たり乾燥コレスチポル塩酸塩１５００グラ
ムと同等にて、コレスチポル塩酸塩を湿式粉砕すること
ができる。コミトロール（Comitrol)１７００ミルでコ
レスチポル塩酸塩を湿式粉砕することは、４：１を超え
る水：薬剤の比とするとうまくゆく。しかしながら、ほ
ぼ１２：１の水：薬剤比が最大生産量に最適の比のよう
である。また、水に懸濁させたコレスチポル塩酸塩の供
給速度は粉砕コレスチポル塩酸塩の粒子サイズに影響を
与えないと判断された。
２２２０８４マイクロカットヘッドを装備すると、高生
産量、１分当たり乾燥コレスチポル塩酸塩１５００グラ
ムと同等にて、コレスチポル塩酸塩を湿式粉砕すること
ができる。コミトロール（Comitrol)１７００ミルでコ
レスチポル塩酸塩を湿式粉砕することは、４：１を超え
る水：薬剤の比とするとうまくゆく。しかしながら、ほ
ぼ１２：１の水：薬剤比が最大生産量に最適の比のよう
である。また、水に懸濁させたコレスチポル塩酸塩の供
給速度は粉砕コレスチポル塩酸塩の粒子サイズに影響を
与えないと判断された。
【００３５】引き続いてのＦＭＣＨの乾式粉砕は乾式粉
砕後に形成されるＦＭＣＨ凝集体のサイズに影響を与え
る。衝撃によるサイズ減少機構をもつミルは実質的にＦ
ＭＣＨ凝集体を解砕する。また、乾式粉砕は粉砕粉の嵩
密度に影響する。湿式粉砕し、乾式粉砕の間に解砕した
コレスチポル塩酸塩は、湿式粉砕され、かつ解砕しなか
ったコレスチポル塩酸塩よりも高い嵩容量を有する。
砕後に形成されるＦＭＣＨ凝集体のサイズに影響を与え
る。衝撃によるサイズ減少機構をもつミルは実質的にＦ
ＭＣＨ凝集体を解砕する。また、乾式粉砕は粉砕粉の嵩
密度に影響する。湿式粉砕し、乾式粉砕の間に解砕した
コレスチポル塩酸塩は、湿式粉砕され、かつ解砕しなか
ったコレスチポル塩酸塩よりも高い嵩容量を有する。
【００３６】湿式粉砕操作はコレスチポル塩酸塩の生体
外胆汁結合能に影響しない。湿式粉砕の間に水：薬剤の
比を減少させると、粉砕薬剤における水可溶性物質の画
分（すなわち、「不純物」）が増加する。かくして、驚
くべきことにかつ予期せぬことに、前記方法は本明細書
中に記載する目的に適したＦＭＣＨを生産するユニーク
な手段を提供する。
外胆汁結合能に影響しない。湿式粉砕の間に水：薬剤の
比を減少させると、粉砕薬剤における水可溶性物質の画
分（すなわち、「不純物」）が増加する。かくして、驚
くべきことにかつ予期せぬことに、前記方法は本明細書
中に記載する目的に適したＦＭＣＨを生産するユニーク
な手段を提供する。
【００３７】
【実施例】実施例１ １０００ｍｇＦＭＣＨ圧縮錠剤 以下の１０００ｍｇ圧縮錠剤は医薬上エレガントであ
る。例えば、飲み下し易く、荒っぽく取り扱う間の破砕
に抵抗する機械的強度を保持し、一旦それが水性媒質を
含有すると急速に崩壊する。 成 分 同等量ｍｇ／用量 ＦＭＣＨ １０００ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ５０ （ＨＰＭＣ）Ｋ１００ コロイド状二酸化ケイ素 １.２５ ステアリン酸マグネシウムＮＦ(粉末食品グレード) １５
る。例えば、飲み下し易く、荒っぽく取り扱う間の破砕
に抵抗する機械的強度を保持し、一旦それが水性媒質を
含有すると急速に崩壊する。 成 分 同等量ｍｇ／用量 ＦＭＣＨ １０００ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ５０ （ＨＰＭＣ）Ｋ１００ コロイド状二酸化ケイ素 １.２５ ステアリン酸マグネシウムＮＦ(粉末食品グレード) １５
【００３８】該ＦＭＣＨ、ＨＰＭＣおよびステアリン酸
マグネシウムを混合する。次いで、コロイド状二酸化ケ
イ素をＮｏ２０メッシュのスクリーンを通して予備分級
し、添加する。得られた粉末を混合する。次いで、ステ
アリン酸マグネシウムをＮｏ２０メッシュのスクリーン
を通して予備分級し、該混合物に添加する。得られた粉
末を高剪断ミキサー中で少なくとも３０秒間混合する。
次いで、該混合した粉末を適当な錠剤プレスで圧縮して
１０６６.５ｍｇの最終重量を有する錠剤を得る。該錠
剤はテストによると以下の特性を有する。
マグネシウムを混合する。次いで、コロイド状二酸化ケ
イ素をＮｏ２０メッシュのスクリーンを通して予備分級
し、添加する。得られた粉末を混合する。次いで、ステ
アリン酸マグネシウムをＮｏ２０メッシュのスクリーン
を通して予備分級し、該混合物に添加する。得られた粉
末を高剪断ミキサー中で少なくとも３０秒間混合する。
次いで、該混合した粉末を適当な錠剤プレスで圧縮して
１０６６.５ｍｇの最終重量を有する錠剤を得る。該錠
剤はテストによると以下の特性を有する。
【００３９】 特 性 結果 崩壊時間 ６分、５０秒 生体外胆汁結合能 １.３ｍｅｑ／ｇ 硬度 ３７.１ｓｃｕ 摩損度 ０.４％ 厚み ０.２９７インチ（.７５４ｃｍ）
【００４０】実施例２ コミトロールモデル１７００の
使用の最適化 該コミトロール１７００ミルは独特のタイプの粉砕機で
ある。粉砕すべき粒子を高速の中心、回転インペラーに
導く。該コミトロールモデル１７００ミルは固定した１
１９２５ｒｐｍのインペラー回転数にて運転するように
設計されている。インペラーの高速回転によって生じる
遠心力（約１２００Ｇ）により、装入粒子がインペラー
先端方向に移動する。粒子がインペラーの回転先端に到
達すると、据え付けたマイクロカット減少ヘッドのカッ
ティングエッジに接触する。回転する先端と据付けマイ
クロカット減少ヘッドとの間で剪断されるに従って粒子
は切断される。
使用の最適化 該コミトロール１７００ミルは独特のタイプの粉砕機で
ある。粉砕すべき粒子を高速の中心、回転インペラーに
導く。該コミトロールモデル１７００ミルは固定した１
１９２５ｒｐｍのインペラー回転数にて運転するように
設計されている。インペラーの高速回転によって生じる
遠心力（約１２００Ｇ）により、装入粒子がインペラー
先端方向に移動する。粒子がインペラーの回転先端に到
達すると、据え付けたマイクロカット減少ヘッドのカッ
ティングエッジに接触する。回転する先端と据付けマイ
クロカット減少ヘッドとの間で剪断されるに従って粒子
は切断される。
【００４１】該マイクロカット減少ヘッドは、狭いギャ
ップだけ離れた取り出し可能な多数のブレードよりな
る。マイクロカットヘッドにはより多くのブレードが存
在し、ブレード間のギャップはより狭い。マイクロカッ
トブレード間のギャップ距離が小さくなると、粒子はカ
ッティングチャンバーを出て行く前により小さくなるこ
とが必要である。かくして、排出粒子サイズは操作を行
うブレード数（マイクロカットヘッドのタイプ）によっ
て大いに影響される。さらに、このユニークな設計は、
ランダムな粒子の運動を排除し、従って、高度に均一で
再現可能な粒子サイズ分布が達成される。
ップだけ離れた取り出し可能な多数のブレードよりな
る。マイクロカットヘッドにはより多くのブレードが存
在し、ブレード間のギャップはより狭い。マイクロカッ
トブレード間のギャップ距離が小さくなると、粒子はカ
ッティングチャンバーを出て行く前により小さくなるこ
とが必要である。かくして、排出粒子サイズは操作を行
うブレード数（マイクロカットヘッドのタイプ）によっ
て大いに影響される。さらに、このユニークな設計は、
ランダムな粒子の運動を排除し、従って、高度に均一で
再現可能な粒子サイズ分布が達成される。
【００４２】コレスチポル塩酸塩球状ビーズの粒子サイ
ズを粉砕し減少させるためにコミトロール１７００を使
用することは、所望の特性を有するＦＭＣＨを得るため
にブレード数を変化させること、例えば開口距離を減少
させ、マイクロカットヘッドにおけるブレード間のブレ
ード数を増加させることを要する。最初の実験におい
て、開口ギャップ距離を.０１０３インチ（０.０２６ｃ
ｍ）（マイクロカットヘッド＝２００ブレード付きの２
０００８４−１）から.０００９インチ（０.００２３ｃ
ｍ）（マイクロカットヘッド＝２２２ブレード付きの２
２２０８４）まで変化させる。これらの最初の実験にお
ける水：薬剤の比は５：１または１０：１いずれかであ
る。湿潤スラリーを調製するには、船用タイプのプロペ
ラミキサーを用いて薬剤を水に分散させる。実質的な粉
砕が起こったか否かを判断するために、処理品の顕微鏡
観察を行う。実質的な粉砕を有することが判明した試料
をトレイ乾燥し(７０℃で２４時間)、摩砕した。
ズを粉砕し減少させるためにコミトロール１７００を使
用することは、所望の特性を有するＦＭＣＨを得るため
にブレード数を変化させること、例えば開口距離を減少
させ、マイクロカットヘッドにおけるブレード間のブレ
ード数を増加させることを要する。最初の実験におい
て、開口ギャップ距離を.０１０３インチ（０.０２６ｃ
ｍ）（マイクロカットヘッド＝２００ブレード付きの２
０００８４−１）から.０００９インチ（０.００２３ｃ
ｍ）（マイクロカットヘッド＝２２２ブレード付きの２
２２０８４）まで変化させる。これらの最初の実験にお
ける水：薬剤の比は５：１または１０：１いずれかであ
る。湿潤スラリーを調製するには、船用タイプのプロペ
ラミキサーを用いて薬剤を水に分散させる。実質的な粉
砕が起こったか否かを判断するために、処理品の顕微鏡
観察を行う。実質的な粉砕を有することが判明した試料
をトレイ乾燥し(７０℃で２４時間)、摩砕した。
【００４３】マイクロカットヘッドに２００、２１２お
よび２１６のブレードを装着した場合にいくらか粒子摩
砕が起こるが、湿式粉砕スラリーを顕微鏡観察すると、
粉砕プロセスがまるで不完全だったことが示される。こ
れらのマイクロカットヘッドを用いる場合、多くの変化
無しの粒子が残ってしまう。しかしながら、２２２ブレ
ードを用いる場合（２２２０８４）、完全なビーズ破砕
が達成される。湿式粉砕スラリーの顕微鏡観察に際し、
変化無しのビーズはほとんど見つけることができない。
２１２０８４マイクロカットヘッドおよび２２２０８４
マイクロカットで湿式粉砕したコレスチポル塩酸塩間の
差異を示す顕微鏡写真は、前者のヘッドでは、粉砕後に
多くの変化無しのビーズが残るが、後者のヘッドでは、
粉砕後に変化無しのビーズは残らず、完全なビーズ粉砕
を示す。
よび２１６のブレードを装着した場合にいくらか粒子摩
砕が起こるが、湿式粉砕スラリーを顕微鏡観察すると、
粉砕プロセスがまるで不完全だったことが示される。こ
れらのマイクロカットヘッドを用いる場合、多くの変化
無しの粒子が残ってしまう。しかしながら、２２２ブレ
ードを用いる場合（２２２０８４）、完全なビーズ破砕
が達成される。湿式粉砕スラリーの顕微鏡観察に際し、
変化無しのビーズはほとんど見つけることができない。
２１２０８４マイクロカットヘッドおよび２２２０８４
マイクロカットで湿式粉砕したコレスチポル塩酸塩間の
差異を示す顕微鏡写真は、前者のヘッドでは、粉砕後に
多くの変化無しのビーズが残るが、後者のヘッドでは、
粉砕後に変化無しのビーズは残らず、完全なビーズ粉砕
を示す。
【００４４】２２２０８４マイクロカットヘッドで湿式
粉砕し、乾燥したコレスチポル塩酸塩の肉眼および顕微
鏡観察は、破砕粒子の大きな凝集体を示す。これらの凝
集体は密に結合し、乳鉢および乳棒では容易に解砕され
ない。摩砕（乳鉢および乳棒）した試料で行った粒子サ
イズ分析（以下参照）の結果、５５.５ミクロンのメジ
アン粒子サイズであり、双峰分布を持っていた。該双峰
分布は離散的粒子の単一分布および凝集体粒子の二次分
布によるものである。
粉砕し、乾燥したコレスチポル塩酸塩の肉眼および顕微
鏡観察は、破砕粒子の大きな凝集体を示す。これらの凝
集体は密に結合し、乳鉢および乳棒では容易に解砕され
ない。摩砕（乳鉢および乳棒）した試料で行った粒子サ
イズ分析（以下参照）の結果、５５.５ミクロンのメジ
アン粒子サイズであり、双峰分布を持っていた。該双峰
分布は離散的粒子の単一分布および凝集体粒子の二次分
布によるものである。
【００４５】粒子サイズを測定するのに用いた光散乱ア
ッセイは二塩化エチレン（非水溶媒）を分散媒として利
用するものであった。この媒質は、装置が検出する粒子
がその自然な状態から実質的に変化しないように、コレ
スチポル塩酸塩の膨潤に作用せず、かつそれを起こさせ
ない。その結果、該アッセイは、粒子の凝集体を単一粒
子として測定し、測定された粒子サイズは現実には粉砕
したコレスチポル塩酸塩についての見かけの「粒子サイ
ズ」である。
ッセイは二塩化エチレン（非水溶媒）を分散媒として利
用するものであった。この媒質は、装置が検出する粒子
がその自然な状態から実質的に変化しないように、コレ
スチポル塩酸塩の膨潤に作用せず、かつそれを起こさせ
ない。その結果、該アッセイは、粒子の凝集体を単一粒
子として測定し、測定された粒子サイズは現実には粉砕
したコレスチポル塩酸塩についての見かけの「粒子サイ
ズ」である。
【００４６】これらの凝集体を解砕するためには、.０
４６ＨＢスクリーンを用いて試料をバントン・ミクロプ
ルベライザー（Bantom Mikropul-verizer)を通し、新し
い粒子サイズ分布を得る。乾燥調粒試料は単峰分布を有
する３９.６ミクロンの粒子サイズを与える。これらの
粒子の顕微鏡観察は、残存する粒子の大きな凝集体をほ
とんど示さなかった。これらの結果は、該ミクロプルベ
ライザーが乾燥調粒工程の間に凝集体を解砕する能力を
有することを示す。
４６ＨＢスクリーンを用いて試料をバントン・ミクロプ
ルベライザー（Bantom Mikropul-verizer)を通し、新し
い粒子サイズ分布を得る。乾燥調粒試料は単峰分布を有
する３９.６ミクロンの粒子サイズを与える。これらの
粒子の顕微鏡観察は、残存する粒子の大きな凝集体をほ
とんど示さなかった。これらの結果は、該ミクロプルベ
ライザーが乾燥調粒工程の間に凝集体を解砕する能力を
有することを示す。
【００４７】コミトロール１７００で湿式粉砕した乾燥
コレスチポル塩酸塩を粉砕するのに用いたマイクロカッ
トヘッドの効果も調べた。船用タイプの空気駆動プロペ
ラミキサーを用い、１０：１の水：薬剤の比で湿潤混合
物ロットを調製する。１分当たり９６００ｍｌの湿潤混
合物の制御された（マスターフレックスポンプ（Master
flex pump)）スループット速度の２２２０８４マイクロ
カットヘッドを用い、混合物を湿式粉砕する。１８００
８４−２マイクロカットヘッドでほぼ半分の湿式粉砕薬
剤を乾燥調粒し、後の半分を１６００８４−５マイクロ
カットヘッドで乾燥調粒する。１８００８４−２マイク
ロカットヘッドで乾燥調粒した物質は、１６００８４−
５マイクロカットヘッドで乾燥調粒した薬剤よりも小さ
い見かけ「粒子サイズ」である。
コレスチポル塩酸塩を粉砕するのに用いたマイクロカッ
トヘッドの効果も調べた。船用タイプの空気駆動プロペ
ラミキサーを用い、１０：１の水：薬剤の比で湿潤混合
物ロットを調製する。１分当たり９６００ｍｌの湿潤混
合物の制御された（マスターフレックスポンプ（Master
flex pump)）スループット速度の２２２０８４マイクロ
カットヘッドを用い、混合物を湿式粉砕する。１８００
８４−２マイクロカットヘッドでほぼ半分の湿式粉砕薬
剤を乾燥調粒し、後の半分を１６００８４−５マイクロ
カットヘッドで乾燥調粒する。１８００８４−２マイク
ロカットヘッドで乾燥調粒した物質は、１６００８４−
５マイクロカットヘッドで乾燥調粒した薬剤よりも小さ
い見かけ「粒子サイズ」である。
【００４８】 ロット 乾燥調粒に用いた メジアン 幅 マイクロカットヘッド P2175-51A １８００８４−２ ４８.９ ２.６１ P2175-51B １６００８４−５ ７５.６ ３.２９
【００４９】見かけ「粒子サイズ」の差異は１８００８
４−２マイクロカットヘッドのより小さい開口に帰する
ことができる。一次粒子のサイズはこれらの両ロットに
ついてほぼ同一であるべきである。というのは、それら
は湿式粉砕薬剤の同一源ロットに由来するものだからで
ある。
４−２マイクロカットヘッドのより小さい開口に帰する
ことができる。一次粒子のサイズはこれらの両ロットに
ついてほぼ同一であるべきである。というのは、それら
は湿式粉砕薬剤の同一源ロットに由来するものだからで
ある。
【００５０】
【発明の効果】本発明により、患者に十分便利かつ効果
的で、医薬上エレガントな微粉砕コレスチポル塩酸塩お
よびそれを含有してなる抗高コレステロール血症用医薬
組成物が提供される。本発明の医薬組成物は、従来の顆
粒形態のコレスチポル塩酸塩を含有する医薬組成物と比
べて、効果が２.７倍優れているので、低頻度および／
または低用量投与が可能となる。
的で、医薬上エレガントな微粉砕コレスチポル塩酸塩お
よびそれを含有してなる抗高コレステロール血症用医薬
組成物が提供される。本発明の医薬組成物は、従来の顆
粒形態のコレスチポル塩酸塩を含有する医薬組成物と比
べて、効果が２.７倍優れているので、低頻度および／
または低用量投与が可能となる。
Claims (3)
- 【請求項１】 ９５％を超える粒子が非球状の破砕粒子
であり、７５（重量または容量）％を超える粒子が直径
６５μｍ未満であり、かつ３０（重量または容量）％を
超える粒子が直径３０μｍ未満である微粉砕コレスチポ
ル塩酸塩（ＦＭＣＨ）。 - 【請求項２】 水：薬剤の比が４：１を超える比率と
し、回転ブレード類を２３μｍのギャップに、かつ回転
先端と該ブレード面との間の距離を２５μｍに設定した
粉砕に、湿ったコレスチポル塩酸塩を付すことにより得
ることのできる微粉砕形態のコレスチポル塩酸塩。 - 【請求項３】 ９５％を超える粒子が非球状の破砕粒子
であり、７５（重量または容量）％を超える粒子が直径
６５μｍ未満であり、かつ３０（重量または容量）％を
超える粒子が直径３０μｍ未満である微粉砕コレスチポ
ル塩酸塩（ＦＭＣＨ）を有効成分としてなる単位投与形
態の抗高コレステロール血症用医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US21137388A | 1988-06-24 | 1988-06-24 | |
| US211373 | 1988-06-24 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1506365A Division JPH0764738B2 (ja) | 1988-06-24 | 1989-05-24 | 微粉砕コレスチポル塩酸塩の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07149657A true JPH07149657A (ja) | 1995-06-13 |
| JP2953607B2 JP2953607B2 (ja) | 1999-09-27 |
Family
ID=22786669
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1506365A Expired - Lifetime JPH0764738B2 (ja) | 1988-06-24 | 1989-05-24 | 微粉砕コレスチポル塩酸塩の製法 |
| JP6214042A Expired - Lifetime JP2953607B2 (ja) | 1988-06-24 | 1994-09-07 | 微粉砕コレスチポル塩酸塩およびそれを有効成分とする抗高コレステロール血症用医薬組成物 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1506365A Expired - Lifetime JPH0764738B2 (ja) | 1988-06-24 | 1989-05-24 | 微粉砕コレスチポル塩酸塩の製法 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
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| JP (2) | JPH0764738B2 (ja) |
| KR (1) | KR0152438B1 (ja) |
| AT (1) | ATE91627T1 (ja) |
| AU (1) | AU633491B2 (ja) |
| CA (1) | CA1335261C (ja) |
| DE (1) | DE68907721T2 (ja) |
| DK (1) | DK171455B1 (ja) |
| FI (1) | FI100381B (ja) |
| HK (1) | HK158195A (ja) |
| HU (1) | HU205003B (ja) |
| NO (1) | NO176948C (ja) |
| RU (1) | RU1837879C (ja) |
| WO (1) | WO1989012452A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0447362A1 (en) * | 1990-03-13 | 1991-09-18 | Warner-Lambert Company | Improved ingestible anion exchange resin delivery system compositions containing adipic acid |
| CA2110166C (en) * | 1991-07-03 | 2002-11-05 | Robert Wu-Wei Shen | Tableting of colestipol hydrochloride |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5724310A (en) * | 1980-07-19 | 1982-02-08 | Mitsubishi Petrochem Co Ltd | Cholesterol reducing agent |
| JPS62298533A (ja) * | 1986-06-16 | 1987-12-25 | ファルケモ ソシエタ レスポンサビリタ リミタータ | 高コレステロ−ル血症治療薬およびその製造方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1927336A1 (de) * | 1968-06-17 | 1969-12-18 | Upjohn Co | Orale Dosierungsform zur Bekaempfung von Hypercholesterinaemie |
| ZA804914B (en) * | 1979-08-29 | 1981-08-26 | Rohm & Haas | The production of powdered resin and the powdered resin so produced |
| US4439419A (en) * | 1980-02-20 | 1984-03-27 | The Upjohn Company | Method of treating gastric hyperacidity in humans employing a copolymer of polyethylenepolyamine and a bifunctional substance as epichlorhydrin |
| US4404346A (en) * | 1980-08-05 | 1983-09-13 | Rohm And Haas Company | Production of powdered resin and the powdered resin so produced |
| US4814354A (en) * | 1986-09-26 | 1989-03-21 | Warner-Lambert Company | Lipid regulating agents |
-
1989
- 1989-05-24 WO PCT/US1989/002187 patent/WO1989012452A1/en not_active Ceased
- 1989-05-24 EP EP89906621A patent/EP0420875B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-24 AU AU37454/89A patent/AU633491B2/en not_active Expired
- 1989-05-24 DE DE89906621T patent/DE68907721T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-24 KR KR1019900700397A patent/KR0152438B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-24 JP JP1506365A patent/JPH0764738B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-24 HU HU893393A patent/HU205003B/hu unknown
- 1989-05-24 AT AT89906621T patent/ATE91627T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-06-14 CA CA000602793A patent/CA1335261C/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-12-17 DK DK298890A patent/DK171455B1/da not_active IP Right Cessation
- 1990-12-20 FI FI906326A patent/FI100381B/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 NO NO905560A patent/NO176948C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 RU SU904894342A patent/RU1837879C/ru active
-
1994
- 1994-09-07 JP JP6214042A patent/JP2953607B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-10-05 HK HK158195A patent/HK158195A/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5724310A (en) * | 1980-07-19 | 1982-02-08 | Mitsubishi Petrochem Co Ltd | Cholesterol reducing agent |
| JPS62298533A (ja) * | 1986-06-16 | 1987-12-25 | ファルケモ ソシエタ レスポンサビリタ リミタータ | 高コレステロ−ル血症治療薬およびその製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO905560D0 (no) | 1990-12-21 |
| RU1837879C (ru) | 1993-08-30 |
| CA1335261C (en) | 1995-04-18 |
| HK158195A (en) | 1995-10-13 |
| DE68907721T2 (de) | 1993-11-18 |
| DK298890A (da) | 1990-12-17 |
| HU893393D0 (en) | 1991-03-28 |
| NO905560L (no) | 1991-02-06 |
| DK171455B1 (da) | 1996-11-04 |
| FI100381B (fi) | 1997-11-28 |
| AU3745489A (en) | 1990-01-12 |
| JPH0764738B2 (ja) | 1995-07-12 |
| ATE91627T1 (de) | 1993-08-15 |
| NO176948B (no) | 1995-03-20 |
| DK298890D0 (da) | 1990-12-17 |
| HU205003B (en) | 1992-03-30 |
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| AU633491B2 (en) | 1993-02-04 |
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| NO176948C (no) | 1995-06-28 |
| DE68907721D1 (de) | 1993-08-26 |
| WO1989012452A1 (en) | 1989-12-28 |
| KR0152438B1 (ko) | 1998-10-15 |
| FI906326A0 (fi) | 1990-12-20 |
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| EP0420875A1 (en) | 1991-04-10 |
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