JPH03501614A - 微粉砕コレスチポル塩酸塩の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 微粉砕＝レスチボル塩酸塩 発明の背景 本発明は新規な組成物（ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ｍａｔｔｅｒ）、これ を含有させた新規な処方、それを用いる新規な方法、およびそれを製造する新規 な方法を提供する。特に、本発明ニス、実質的に均一に小さく、医薬上ニレガン トなコレスチボル塩酸塩粒子、それを含有させた医薬組成物、およびヒトにおい て高コレステロール血症を治療するためのその使用方法を提供する。これらの医 薬組成物は錠剤（特に、３００ｍｇｆ：超える薬剤を含有させた錠剤）、口に合 うまたは妙味の無い経口懸濁剤または散剤（付番または未付番）、および改良さ れた味を有する種々の含薬剤食品を包含する。

コレスチボルはジエチレントリアミンおよびｌ−クロａ−２，３−エポキシブロ バン（塩酸塩）の高分子量共重合体として記載されている塩基性アニオン交換樹 脂であり、５個のアミノ窒素のうち：よ：ｆｆｉ　１１１Ｈかブ＝トン化されて いる。それ、二、吸湿住て、水ま７こ：ｉ７’、＜性液体に入れる！：膨課する 淡黄色樹脂である。・メルクインチ、クス（第十版）＝２４４０．２４３８頁参 旺２コレスチボル塩酸塩；ま、コレスチド・グラニュールズ（ＣＯＬＥＳＴＩび Ｇｒａｎｕｌｅｓ）として顆粒形態で商業的に入手できる。フィジシャンズ・テ スク・レファレンス（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ　Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ）　（ＰＤＲ）第４２版、２１１９（１９８８）参照。

；レスチド・グラニュールズは経口用高脂血症剤として市販されている。コレス チド・グラニュールズ：ヨ、液体に懸濁させて経口消費する場合、顕著な妙味を 有するものの、無味かつ無臭である。

コレステロールは胆汁酸の主要な、悉らくは唯一の前駆体である。

正常な消化の間、胆汁酸は肝臓および胆嚢より胆汁を介して腸に分泌される。胆 汁酸は良物に存在する脂肪を乳化させ、かくして吸収を容易なるしめる８分泌さ れた胆汁酸の大部分は腸で再吸収され、門脈循環を介してｌ］’Ｆｌａに戻り、 かくして腸肝サイクルを完成させる。

ごく少量の胆汁酸のみか正常な１ｍ清中二見い出される。フィジンーンス′・デ スク・レファレンス（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ　Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ）（Ｐ、　Ｄ、　Ｒ９）第４２版、１９８８．２１１５頁；コＬ、スチボル塩酸 塩、例えばコレスチド・グラニュールズｊ＊−次高コレスチロール血症（低密度 リボ蛋白の上昇）をもつ巴者の上昇した血清コレステフールの減少のための規定 量に対する付加治療として示されている。

従来、コレスチボル塩酸塩の公知形態は顆粒形態、特にコレスチド・グラニュー ルズだけであり、それは、少なくとも７５重量または容量％の粒子が直径１００ ミクロンを超え、かつ少なくとも３０％の粒子が直径８ｏミクロンを超えるコレ スチボル塩酸塩の球状ビーズよりなる。これらの顆粒：よ経口的に消費しなけれ ばならず、典型的には、経口消費時に良好な呈味ビヒクルとの混合を必要とする 。

コレスチド・グラニ二−ルズはコレスチボル塩酸塩が９９．５重量％を超える。

抗−高コレステロール血症に使用するコレスチド・グラニュールズの典型的な日 用量は１日当たり１０グラムから３０グラムまで変化する３この薬剤を摂取する 患者は、通常、血清コレステロールレヘルを減少させて維持する７：、・）に生 きている間ずつ＝抗−コレスチロール血症薬剤を摂取し続：す−：すればならｔ い。

コレスチボル塩酸塩の従前の公知形態、すなわちコレスチド・グラニニールズは 唐音によく受け入れ：）れていない。というのは、製品の妙味テキスチヂーが好 ましくなく、医薬上の工Ｉ／ガンスおよび轡者許容性をひどく台なしにしてしま うからである。さらに、顆粒処方の使用は、消費時に該薬剤を液体ビヒクルと混 合しなければなるないことを意味し、これは多くの患者にとって不都合であるっ 例えば、この薬剤を摂取するために、患者は粉末を秤量し、それを液体ビヒクル に分散させ、全部を飲み下さなければならない。医薬上よりエンガントで便利な 投与形態は錠剤またはカプセル剤の製品であろう。しかしながら、許容されない ：！ど大多数の錠剤の摂取ｊよ錠剤投与形態のコレスチボル塩酸塩の摂取を現実 的なものとすることを要する。カプセル剤ｉ４コレスチボル場酸塩６００ｍｇを 取り扱うことが物理的に可能であるに過ぎない。さらに、現在入手できろコレス チボル塩酸塩り粒：ま、許容されｔ（：土と大きなサイズの錠剤をつくることな く６００ｍｇ’−超える強度の錠剤化をすることができない。

従来、コレスチボル場酸塩はを者に十分便利かつ効果的な薬剤を提供する十分な 医薬上のエレガンスおよび効果を有していなかった２情報の開示 少なくとも７５重量また；丈容量％の粒子が直径ｉｏｏミクロンを超え、かつ３ ０重量または容量％の粒子が直径８０ミクロンを超える球状ビーズ形態のコレス チボル塩酸塩は公知である。ＰＤＲ１前掲、２１５頁参照。高コレステロール血 症を治療するための球状ビーズ形態の経ロコレスチボル塩酸塩処方の使用もまた 公知である。

例えば、米国特許第３６９２８９５号参照。

米国特許第４４０４３４６号は、抗−高コレスチロール血症性のコレスチラミン 樹脂を粉砕する方法を開示し、特許請求している。

粉末化コレスチラミン樹脂は、樹脂粒子を水または有機溶媒と接触させることに よって膨潤または収縮させて粒子内にひずみを生じさせ、回転アトリションミル 中て該膨潤または収縮させた粒子を９砕することにより該粒子を細砕することに よって製造される。９０％の重量および／または数が、思潤膨潤状態で平均３０ ミクロン以下の平均粒子直径であるような粒子サイズが得られたことか報告され ている。

ＥＰ−Ｂ−００２６３７４号は、一般に合成ポリマーイオン交換または吸着剤樹 脂、特にコレスチラミンを粉砕する方法を特許請求している。また、それは、こ の方法によって得ちれた細砕合成ポリマーイオン交換または吸着材樹脂、および この方法によって得られた細砕コレスチラミン、および医薬処方中における樹脂 それ自体も特許請求している。

米国特許第３６９２８９３号は、ヒトにおいて高コレステロール血症を減少させ るためのコレスチボル塩酸塩の使用方法を特許請求している。それは、（錠剤お よびカプセル剤を含めた）組成物およ罹患哺乳動物および鳥類において高コレス テロール血症を減少させる方法を開示している。該組成物および方法は、テトラ エチレンペンタミンのごときポリエチレンポリアミンおよびエピクロルヒドリン また（ｉ　ｌ、２　、３．　４−ジェポキシブタンのごとき二官能性物質かみ調 製した非毒性ポリマーの経口有効量を利用する。

米国特許第４４３９４１９号は、胃液酸性度を中和し、過変の胃液酸性度を有す るヒトにおいて胃酸過多を治療するためのコレスチボル塩酸塩の使用方法および 潰瘍の治療方法を開示している。

医薬使用のためのコレイスチポル塩酸塩を調製する好ましい方法は米国特許第３ ８０３２３７号に開示されており、ｒビーズ・プロセス（ｂｅａｄ　ｐｒｏｃｅ ｓｓ）−として公知である。米国特許第４６３１３０５号は、錠剤崩壊剤として の、フレスチボル塩酸塩のごときポリマー物質を含有する圧縮錠剤を特許請求し ている。

ある種の医薬製品の微粉砕化（粒子サイズ減少）のためのプリサイス・インクレ メンタル・カッティング・アクション・ミル（ｐｒｅｃｉｓｅｉｎｃｒｅｍｅｎ ｔａｌ　ｃｕｔｔｉｎｇ　ａｃｔｉｏｎ　ｍ１ｌｌ）　（例えば、コミトロール （ＣＯＭＩＴＲＯＬ）＠１７００ミル）の使用は公知であるが、かかるミルはコ レスチポル塩酸塩のごとき製品の湿式粉砕に使用されたことがない。

発明の要約 本発明は、特に、 （１）実質的に微粉砕コレスチボル塩酸塩（ＦＭＣＨ）よりなる組成物（ｃｏｍ ｐｏｓｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ｍａｔｔｅｒ）　；（２）９．５％を超える粒子が非 球状の破砕粒子、７５（重量または容量）％を超える粒子が直径は：；６δミク ロンより小さく、かつ３０％（重量または容量）％を超える粒子が直径約３０ミ クロン未満であるＦＭＣＨ。

（３）医薬単位投与形態のＦＭＣＨｌ （４）錠剤、またはカプセル剤形態のＦＭＣＨｌ（５）約１ｇｍの薬剤を含有す る錠剤のＦＭＣＨｌ（６）コレスチボル塩酸塩を含有する医薬組成物を投与する ことによって患者で高コレステロール血症を治療する方法において、該組成物中 で微粉砕コレスチボル塩酸塩を使用することを特徴とする改良、 （７）ゲムフィブロジル（ＬＯＰＩＤ）の３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリ ルコエンチウムＡレダクターセ阻害剤のごとき公知コレステロール降下剤を同時 投与する前だ改良；および（８）食品の所定量を消費する場合に高コレステロー ル血症を治療するのに有効な濃度のＦＭＣＨｆ−含有させた該食品；を提供する ものである。

かくして、本発明は、理想的にｊスエレガントな医薬品および食品デリバリシス テムの処方に適したコレステポル塩酸塩の新しい物理的形態、すなわち微粉砕コ レステポル塩酸塩を提供する。微細な粒子サイズのコレステポル塩酸塩は口に合 い、妙味の無い調剤可能な経口懸濁剤、調剤可能な散剤（付番または未付番）、 食品および高用量錠剤を可能とする。

「微粉砕したーとは、７５重量または容量％を超える粒子が直径約１００ミクロ ン未満であり；より好ましくは、約７５重量または容量％を超える粒子が直径６ ５ミクロン未満であって（その全重量または容量の割合として）約３０９（を超 える粒子が直径約３０ミクロン未満である実質的に非球状形？、（９５％を超え る非球状の破砕粒子、最も好ましくは約９９％を超える非球状破砕ｉ二子）のコ レステポル塩酸塩を意味する。、粒子サイズの直径のこれらの、’ｔＪｊ定は、 （頭重的な光散乱法によって行うことができる。゛７医薬単位用量−とは、医療 目的で投与するのに適しγこ形管の離散量のＦ　ＭＣＨを意味する。かくして、 理想的を単位用量は、ｌの単位、またはその総ｔ（例えば、各々か所定量のＦ＼ ＩＣＨを含有する１またはそれ以上のパッケージ）が血清コレステロールを低下 させるのに安全て効果的な用量を含有するものである。医薬処方の分野における 当業者に明らかなごとく、本発明の微粉砕コレステポル塩酸塩は、所望により、 公知の錠剤添加剤、例えば、結合剤、充填剤等を利用し、経口投与用の通常の錠 剤に処方できる。

本発明の微粉砕コレステポル塩酸塩は、最も好ましくは、通常のコレステポル塩 酸塩顆粒（例えば、球状ビーズ）を該コレステポル塩酸塩の少なくとも５倍の重 量の水：！−混合することによって調製される。混合したなろば、懸濁液を前記 したマイクロカットへノドをセットしたブリサイス・インクレメンタル・力／テ ィング・マシーン（ｐｒｅｃｉｓｅ　ｉｎｃｒｅｍｅｎｔａｌ　ｃｕｔｔｉｎｇ 　ｍａｃｈｉｎｅ）に通す、　’：＜−薬剤′う濁液を機械の限界を越えないよ うな速度て１．ポンプにて該機械：阿に人する。排出した後、！！！％濁液を収 集し、遠心また：簀を降、続いての乾燥操作で固体を単離することによって水を 除去する。

か（調製した乾燥固体は、典型的にニス、Ｆ　Ｍ　ＣＨの凝集体を形成する。こ れらの凝集体はロータリー・アトリシコン・ミルまた；家ボールミルのごときほ とんどの通常の乾式粉砕装置によって解砕することができる。また、該凝集体は ブリサイス・インクレメンタル・カッティング・マシーンを用いて解砕すること もできる。凝集体の解砕の結果、乾式破砕操作の間にＦＭＣＨの見かけの粒子サ イズが実質的に減少する。該乾式粉砕操作は、乾燥凝集体のサイズ、すなわち見 かけの粒子サイズのみに影響を与える。さらに、該凝集体は再水和すると容易に 分散する。

前記プロセスによって製造されたＦλＩＣＨは、前記したごとくに解砕しなけれ ば、離散粒子および粒子凝集体の混合物よりなる自由流動粉末となる。これらの 粒子の顕微鏡観察によ、）、粒子は不規ｆｉｌｌｔ形状をしている二とが示され る。後記するカッティング公差を用いて製造した場合、実質的にすへて、：）粒 子が３０〜６５ミクロンの範囲となる。典型的に：ま、１％未満が出発物質の通 常の球状ビーズに似る。Ｆ　Ｍ　ＣＨ粉末は、理想的に：ま、多数の医薬投与形 態および食品への一体化に適する。例えば、Ｆ　Ｍ　ＣＨは添加剤を最小レヘル とした高用量（すｔわち、１０００ｍｇまでの）経口錠剤を製造するのに用いら れる。通常の球状ビーズは、錠剤化することもできるが、低用量錠剤、例えば約 ６００ｍｇまた；まそれ未満にて許容して製造できるに過ぎない。何故なろば、 実質的に高用量の錠剤は、物理的に大き過ぎて全部を摂取することができないか らである。

驚くべきことにかつ予期せぬことに、本発明のコレステポル塩酸塩の新規形態は 先行技術の通常の球状ビーズよも優れており、より便利な経口投与が可能となり 、薬剤の低頻度および／または低用量投与の利用が可能となる。ウズラにおける 通常の生物学的テストおいて、Ｆ＼４ＣＨは通常のコレステポル塩酸塩顆粒のほ ぼ２．７培優第１でいることが判明し７：、さらに、この能力の増加は高用量経 口投与を得る能力と対になるので、本発明：家驚くべきっか予期せｙ２優れたニ レガントかつ便利な医薬品を提供する。。

カクシて、血清コレステロール値が１００．ｍ＆当たす２００　ｍ　ｇを超える 高脂血症患者：＝おいて、本発明の組成物は、ＦＮＴＣＨの日用量を約３ないし 約１２８ｍ：！−変化させ、毎日ないし３回投与する場合、コレステロールレベ ルを効果的に低下させる。従って、予期せぬことに、本発明：よ、各食事の前ｊ 二患者に１〜４の高（例えば、Ｉｇｍ）用量の錠剤を都合良く投与する機会を提 供するっＦＭＣＨは、血清コレステロールレベル、トリグリセリド、およびＬＤ Ｌコレステロール値をさろに低下させるために公知の他のコレステロール降下剤 と組み合わせることができる。かかる剤は、例えば、／　ハコール（ＭＥＶＡＣ ＯＲ）”、ナイアシン、ロビ）’　（ＬＯＰＩＤ）”またはロレルコ（ＬＯＲＥ ＬＣＯドを包含する。

ＦＭＣＨは、水を添加するだけで、付番飲料に構成した付番ドライミックスを製 造するのに適用でｇる。これらの付番ミックスには、典型的には、ガムま１鱈よ 低分子量合成ポリマーのごとき増粘剤ニスクロース、アスパルテームまたは升！ カリンナトリウムのごときフレーバー剤；着色剤：ンオクチルスル十コノ、＼り 酸ナトリウムまたはラウリル硫酸ナトリウムのごとき湿潤剤または界面活性剤； クエン酸、アスコルビン酸、クエン酸カリウムまたはクエン酸ナトリウムのごと き酸味を提供しまたは酸度を制御する剤；レモンまた：よオレンジのごとき付番 剤；およびＢ　ＨＡのごとき保存剤を含有させる。

同様に、それは、プディングおよびパイ充填ミックス、ゼラチン、ケーキミック ス、粉末化エノグおよび粉末化ポテト、イントタント朝食ドリンク、グレービー およびソース（例えば、オランデーズソース）、調製セリアル製品（オートミー ル、小麦のクリーム、粗びきトウモロコシ）、およびドリンクミックス（粉末化 フルーツポンチ、パスタ製品、キインデー、クツキー、菓子、凍結ヨーグルト製 品を含めたヨーグルト、アイスクリームおよびアイスクリーム製品および調製間 （ハンバーガー、サーセージ等）を含めた粉末化食品に対する添加剤として使用 できる。

前記した種々の各目的に適するニレスチボル塩酸塩を首尾よく製造するためには 、球状ビーズ出発物質の実質的にすべて（最も好ましくは超９９％）を破砕しな ければならない。しかしながら、予期せぬことに、通常の粉砕技術、例えば、具 体的にかつ特別には、抗−高コレスチロール血症性樹脂を粉砕するための先行技 術で用いられるものは前記したＦＮＴＣＨを生じｔい。従って、本発明は、さら に、残存する球状ビーズ出発物質をｊヨとんどまたは全く含有しないＦＭＣＨを 調製する驚くべきかつ予期せぬ方法を提供する。対照的に、通常の粉砕操作で： よ、経口摂取した場合に許容されないテキスチャーおよび妙味を呈する部分的に 粉砕されたコレスチボル塩酸塩および未粉砕コレスチポル塩酸塩の許容されない 混合物を生じ、および／または許容される高用量（約１００１００Ｏ錠剤を生じ ない。

例えば、通常の湿式および乾式粉砕操作は、コレスチポル塩酸塩の粒子サイズを 減少させない。コレスチボル塩酸塩の通常の乾式粉砕では粒子サイズが減少しな い。コレスチポル塩酸塩は、実際、いずれかの粒子サイズ減少が起こる前に粉砕 装置の調子を悪くし、またはそれを壊す。同様に、ボールミルまたはホモジナイ ザーにおける通常の湿式粉砕では粒子サイズの減少が起こらない。；−タリ・ア トリン５ン・ミル（米国特許第４４０４３４６号楚照）での湿式粉砕は不適当な 粒子サイズ分布を生じる。摂取すると、コレスチボル塩酸塩はなお妙味テキスチ ャーを残している。同様に、ミクロブルベライザ−（Ｍｉｋｒｏｐｕｌｖｅｒｉ ｓｅｒ）のごときハンマーミルでコレスチボル塩酸塩を湿式粉砕した場合、不適 当な粒子サイズ減少か起こる。

得ちれた粉砕樹脂は、変化無しのビーズ、破砕されたビーズおよび破砕されたビ ーズの凝集体の混合物を含有する。ミクロプルベライザー（Ｍｉｋｒｏｐｕｌｖ ｅｒｉｓｅｒ）における粒子サイズ減少のメカニズムは、ランダムな粒子の運動 および製品の粒子サイズの広い双峰分布を生じる。さらに、該ミクロプルベライ ザー（Ｍｉｋｒｏｐｕｌｖｅｒｉｓｅｒ）はよく制御された微細摩砕工程には適 しない。スクリーン自体は、変形し易く、時間と共に摩滅する比較的軟らかい金 属組成物より作製されている。最小の開口を持つスクリーンは０．０１インチの みぞ付開口のみを有する。ハンマーとスクリーンとの間の距離は可変であり、広 （、約０．１００インチである。該ミクロプルベライザーで湿式粉砕したコレス チボル塩酸塩は、湿式粉砕後の変化無しのビーズのため、妙味の見地より、許容 されないものであった。

ここに特許請求するＦ＼＝ＩＣＨの製造に適することが判明した唯一の粉砕法は 、２２２０８４マイクロカツトヘツド（ｍｉｃｒｏｃｕｔ　ｈｅａｄ）を装備し たコミトロール（Ｃｏｍｉｔｒｏｌ）　ｌ　７００ミルでの湿式粉砕プロセスで ある。湿式粉砕した薬剤を乾燥した後、種々の装置で乾燥調粒すると、粒子凝集 体および一次粒子の双峰分布混合物または離散的−次粒子の単峰分布混合物いず れかが得られるであろう。この「ブリサイス・インクレメンタル・カッティング ・アクション・マシーン（ｐｒｅｓｉｃｅ　ｉｎｃｒｅｍｅｎｔａｌ　ｃｕｔｔ ｉｎｇａｃｔｉｏｎ　ｍａｃｈｉｎｅ）　４．　（コミトロール（Ｃｏｍｉｔｒ ｏｌ））およびハンマーミル（ミクロブルベライサ−（Ｍｉｋｒｏｐｕｌｖｅｒ ｉｚｅｒ乃は製剤分野の当業者によ（知られており、以下に要約する。

１、該コミトロール（Ｃｏｍｉｔｒｏｌ）４まカッティング機構によって粉砕す る機械である。該ミクロブルベライザー（Ｍｉｋｒｏｐｕｌ〜・ｅｒｉｚｅｒ） ｆよ衝撃および９擦粉砕機構によって粉砕する機械である７２、該コミトロール （Ｃｏｍｉｔｒｏｌ）は、０．０００９インチ（０，００２３ｃｒｒ、）のブレ ードギー２・ブセノティングならびに回転先端およびプレート正面間の０．００ １インチ（，００２３ｃｍ）の距離が達成されるように、極端に厳格な公差で仕 上げられてき気挟いブレードギテノブの設定は、カノティングチーンハーを出る には粒子が少なくとも２３ミクロンまたはそれ未満のある１方向寸法を有しなけ ればなるないことを意味する。該ミクロブルベライザーはかなり１″緩い一公差 で仕上げられている。

３、コミトロール（Ｃｏｍｉｔｒｏｌ）での粉砕はよく制御されて起こる。

すなわち、各粒子：ま粉砕チヂンバーを出るに先立ち同様の通路を通過する。ミ クロブルベライザーでの粒子サイズの減少はよりランダムに起こる。すなわち、 多くの粒子が粉砕されないという事実によって示されるごとく、粒子は非常に異 なった通路を通過する。

コミトロール（Ｃｏｍｉｔｒｏｌ）　１７００ミルに２２２０８４マイクロカツ トヘツドを装備すると、高生産量、１分当たり乾燥コレスチボル塩酸塩１５０（ Ｄグラムと同等にで、＝レスチボル塩酸塩を’＋ｆｌ　式粉砕することかで１乞 コミトロール（（ｏ＝、１ｔｒｏｌ）　ｌ　７００ミルて＝レスチボル塩酸塩を 湿式粉砕することは、４；ｌｆ：超える水：薬剤の比とするとうまくゆく。しか しながら、はぼ１２：１の水：薬剤比が最大生産量に最適の比のよってあるよま た、水に懸濁させたコレスチボル塩酸塩の供給速度は粉砕コレスチボル塩酸塩の 粒子サイズに影響を与えないと判断された。

引き続いてのＦλＩＣＨの乾式粉砕は乾式粉砕後に形成されるＦ　Ｍ　ＣＨ凝集 体のサイズに影響を与える。衝撃によるサイズ減少機構をもつミルは実質的にＦ ＭＣＨ凝集体を解砕する。また、乾式粉砕は粉砕粉の嵩密変に影響する。湿式粉 砕し、乾式粉砕の間に解砕したコレスチボル塩酸塩は、湿式粉砕され、かつ＃Ｔ ＩＩ　Ｌ　＠かまたゴレスチポル塩酸塩よりも高い嵩容量を有する。

湿式粉砕操作はフレスチボル塩酸塩の生体外胆汁結合能に影響しない。湿式粉砕 の間に水：薬剤の比を減少させると、粉砕薬剤における水可溶性物質の画分（す なわち、−不純物」）が増加する。かくして、驚くべきことにかつ予期せぬこと に、本発明の方法は本明細書中に記載する目的に適したＦλＴＣＨを生産するユ ニーク一手段を提供する。

以下の１０００ｍｇ王縮錠剤は医薬上ニレガントである。例えば、飲み下し易く 、荒っは区取り扱う間の破砕に抵抗する機械的強度を保持し、一旦それが水性媒 質を含有すると急速に崩壊する。

成　分　同等量ｍｇ／用量 ＦＭＣＨ１０００ ヒドロキシプロピルメチルセルロース　５０（ＨＰＭＣ）　Ｋ　ｌ　００ コロイド状二酸化ケイ素　１．２５ ステアリン酸マグネシウムＮ　Ｆ　（粉末１　クレード）１５該ＦＭＣＨ，，Ｈ Ｐ＼■Ｃおよびステアリン酸マグネシウムを１昆合する。次いで、コロイド状二 酸化ケイ素をＮ　ｏ　２０メノンユのスクリーンを通して予備分級し、添加する 。得られた粉末を、見合する。次いで、ステアリン酸マグネシウムをＸｏ２０メ ／シ１のスクＩＪ−ンを通して予備分級し、該混合物に添加する。得ちれた粉末 を高剪断ミキサー中で少なくとも３０秒間混合する。次いで、該混合した粉末を 適当な錠剤プレスで圧縮して１０６６、．５ｍｇの最終重量を有する錠剤を得る 。該錠剤はテストによると以下の特性を有する。

特　性　結果 崩壊時間　６分、５０秒 生体外胆汁結合能　１ｙ３ｍｅｑ／ｇ 硬度　３７，１ｓｃｕ 摩損度　０．４％ 厚み　０．２９フインチ（，７５４ｃｍ）実施例２　コミトロールモデル１７０ ０の使用の最適化該コミトロール１７００ミルは独特のタイプの粉砕機である。

粉砕すべき粒子を高速の中心、回転インペラーに導く。該コミトロールモデル１ ７００ミルは固定した１１９２５ｒｐｍのインペラー回転数にて運転するように 設計されている。インペラーの高速回転によって生じる遠心力（約１２００Ｇ） により、装入粒子がインペラー先端方向に移動する。粒子がインペラーの回転先 端に到達すると、据え付けたマイクロカット減少ヘッドのカノティングエノジに 接触する。回転する先端と据付はマイクロカット減少ヘッドとの間で剪断される に従って粒子は切断される。

該マイクロカット減少ヘッドは、挟いギャップだけ離れた取フ出し可能な多数の ブレードよりなる。マイクロカットヘッドにはより多くのブレードが存在し、ブ レード間のギヤツブはより扶い。マイクロカットブレード間のギヤノブ距離が小 さくなると、粒子は力。

ティングチャンバーを出て行く前により小さくなることが必要である。かくして 、排出粒子サイズは操作を行うブレード数（マイクロカットヘッドのタイプ）に よって大いに影響される。さらに、このユニークな設計は、ランタムな粒子の運 動を排除し、従って、高度に均一で再現可能な粒子サイズ分布が達成される。

コレスチボル塩酸塩球状ビーズの粒子サイズを粉砕し減少させるために＝ミドロ ール１７００を１′吏甲することは、所望の特性を有するＦ　Ｍ　ＣＨを得るた めにブレード数を変化させること、例えば開口距離を減少させ、マイクロカット ヘッドにおけるプレート間のブレード数を増加させることを要する。最初の実験 において、開ロギセ。

フ距離を、０１０３インチ（０，０２６ｃｍ）（マイクロカットヘッド−２００ ブレード付きの２０００８４−１）から、０００９インチ（０，ＯＯ２３ｃ　ｍ ）　（マイクロカットヘッド−２２２ブレード付きの２２２０８４）まで変化さ せる。これらの最初の実験における水：薬剤の比はδ：１または１０：１いずれ かである。湿潤スラリーを調製するには、舶用タイプのプロペラミキサーを用い て薬剤を水に分散させる。実質的な粉砕が起こったか否かを判断するために、処 理品の顕微鏡観察を行う。実質的な粉砕を有することが判明した試料をトレイ乾 燥しく７０℃で２４時間）、摩砕した。

マイクロ力・／トヘノドに２００．２１２および２１６のブレードを装着した場 合にいくらか粒子摩砕が起こるが、湿式粉砕スラリーを顕微鏡観察すると、粉砕 プロセスがまるで不完全だったことが示される。これろのマイクロカットヘット を用いる場合、多くの変化無しの粒子か残ってしまう、しかし戸から、２２２ブ レードを用いる場６　（２２２０８４）　、完全なビーズ破砕が達成される。湿 式粉砕スラリーの顕微鏡観察に際し、変（ヒ無しのビーズはほとんど見つけるこ とができない。２１２０８４マイクロカントヘツドおよび２２２０８４マイクロ カツトて湿式粉砕したコレスチボル塩酸塩間の差異を示す顕微鏡写真は、前者の へノドでは、粉砕後に多くの変化無しのビーズが残るが、後者のへノドでは、粉 砕後に変化無しのビーズは残口ず、完全戸ビーズ粉砕を示す。

２２２０８４マイクロカツトヘツドで湿式粉砕し、乾燥したコレスチポル塩酸塩 の肉眼および顕微鏡観察は、破砕粒子の大きな凝集体を示す。これらの凝集体は 密に結合し、乳鉢および乳棒では容易に解砕されない。摩砕（乳鉢および乳棒） した試料で行った粒子サイズ分析（以下参照）の結果、５３．５ミクロンのメジ アン粒子サイズであり、双峰分布を持っていた。該双峰分布は離散的粒子の単一 分布および凝集体粒子の二次分布によるものである。

粒子サイズを測定するのに用いに光散乱アッセイは二塩化二チレン（非水溶媒） を１分散媒として利用するものてあつ７ミこの媒質：Ｘ、装置が検出する粒子が その自然な状態から実質的に変化しないように、ニレスチボル塩酸塩の膨潤に作 用せず、かつそれを起こさせない。その結果、該アッセイは、粒子の凝集体を単 一粒子として測定し、測定された粒子サイズ：よ現実に：家粉砕したコレスチボ ル塩酸塩についての見かけのＦ粒子サイズ−である。

これらの凝集体を解砕するためには１．０４６８Ｂスクリーンを用いて試料をパ ントン・ミクロブルベライザー（Ｂａｎｔｏｏ　！ｊｉｋｒｏｐｕｌ−ｖｅｒｉ ｚｅｒ）を通し、新しい粒子サイズ分布を得る。乾燥調粒試料は単峰分布を有す る３９．６ミクロンの粒子サイズを与える。これらの粒子の顕微鏡観察は、残存 する粒子の大きな凝集体をほとんど示さなかった。これらの結果は、該ミクロブ ルベライザーが乾燥調粒工程の間に凝集体を解砕する能力を有することを示す。

コミトロール１７００で湿式粉砕した乾燥コレスチボル塩酸塩を粉砕するのに用 いたマイクロカットヘッドの効果も調べた。船用タイプの空気駆動プロペラミキ ザーを用い、１０川の水：薬剤の比て１夏潤混合物Ｃノドを詞製する。１分注ｔ ；）９６００ｍＣの湿潤混合物の制御された（マスターフレックスポンプ（Ｍａ ｓｔｅｒｆｌｅｘ　ｐｕｍｐ））スルーブツト速度の２２２０８４マイクロカツ トヘツトを用い、混合物を湿式粉砕する。１８００８４−２マイク−カットヘッ ドて：；：よ゛半分の湿式粉砕薬剤を乾燥調粒し、１光の半分を１６００８４− ．５マイク−カットへ７・ドて乾燥１するｃ　１８００８４−２マイクロカツト ヘツドで乾燥調粒した物質：ま、１６００８４−Ｃ１マイクロカ・ノドへ、ドで 乾燥誠粒しに薬剤よりも小さい見かけ一粒子サイズーである。

ロフト　乾燥誠粒に用いた　メジアン　幅マイクコカットへノド Ｐ２１７５−５１八　１８００８４−２　４８．９　２．６１Ｐ２１７Ｓ−５１ ８１６００８４−５７３，６３，２９見かけ一粒子すイスーの差異：ま１８００ ８４−２マイクロカツトへ、ドのより小さい開口に帰することかできる。−次粒 子のサイズニスこれらの両ロットについて：云は同一であるへきである。という のは、それら：よ湿式粉砕薬剤の同−源ロフトに由来するものだからである。

補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成２年１１月３０日

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．実質的に微粉砕コレスチポル塩酸塩（ＦＭＣＨ）よりなる組成物（ｃｏｍｐ ｏｓｉｔｉｏｎｏｆｍａｔｔｅｒ）。
2. ２．９５％を超える粒子が非球状の破砕粒子であり、７５（重量または容量）％ を超える粒子が直径ほぼ６５ミクロンより小さく、かつ３０％（重量または容量 ）％を超える粒子が直径約３０ミクロン未満である請求の範囲第１項記載のＦＭ ＣＨ。
3. ３．約９９％を超える粒子が非球状の破砕粒子である請求の範囲第２項記載のＦ ＭＣＨ。
4. ４．単位投与形態である実質的にコレスチポル塩酸塩よりなる抗高コレステロー ル血症医薬組成物において、活性成分として微粉砕コレスチポル塩酸塩（ＦＭＣ Ｈ）をそこで使用することを特徴とする改良。
5. ５．該組成物が錠剤、パケット、またはカプセル形態である請求の範囲第４項記 載の改良。
6. ６．該組成物が１０００ｍｇ錠剤である請求の範囲第５項記載の改良。
7. ７．コレスチポル塩酸塩を投与することによって患者における高コレステロール 血症を治療する方法において、活性成分として微粉砕コレスチポル塩酸塩（ＦＭ ＣＨ）をそこで用いることを特徴とする改良。
8. ８．ＦＭＣＨをもう１つのコレステロール降下剤と同時に投与する請求の範囲第 ６項記載の改良。
9. ９．該コレステロール降下剤がＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤である請求の 範囲第７項記載の改良。
10. １０．所定量の食品を消費する場合に高コレステロール血症を治療するのに有効 な濃度のＦＭＣＨを含有せしめた該食品。