JPH07149666A - プロ−プロドラッグ、その製造および使用 - Google Patents

プロ−プロドラッグ、その製造および使用

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JPH07149666A
JPH07149666A JP6226323A JP22632394A JPH07149666A JP H07149666 A JPH07149666 A JP H07149666A JP 6226323 A JP6226323 A JP 6226323A JP 22632394 A JP22632394 A JP 22632394A JP H07149666 A JPH07149666 A JP H07149666A
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enzyme
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cooh
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Klaus Dr Bosslet
クラウス・ボスレツト
Joerg Czech
イエルク・チエツク
Dieter Dr Hofmann
デイーター・ホフマン
Francois Dr Tillequin
フランソワ・テイーケン
Jean-Claude Dr Florent
ジヤン−クロード・フロラン
Michel Dr Azoulay
ミシエル・アズレ
Claude Monneret
クロード・モネレ
Jean-Claude Jacquesy
ジヤン−クロード・ジヤークシ
Jean-Pierre Gesson
ジヤン−ピエール・ジエソン
Michel Koch
ミシエル・コツホ
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 薬物の部位特異的送達に適した基質−スペー
サー−プロドラッグ化合物（プロ−プロドラッグ）、そ
れらの製造方法およびそれらの使用。 【構成】 式Ｉ （プロドラッグ)x−Ｓ Ｉ （式中、Ｓは１個以上（ｘ＝１または整数）のプロドラ
ッグ部分が結合されうる基質部分を意味し、プロドラッ
グ−Ｓ結合は１種の酵素により切断可能であり、その最
適な切断のためにはＳは、自己破壊性のスペーサーを介
してプロドラッグ部分に連結しており、プロドラッグは
別の酵素により切断されて薬理学的に活性な物質を発生
する部分を意味し、ここでの活性化酵素は少なくとも２
種の相異なるヒト酵素であって、一方は標的部位におい
てのみ利用できるように配置されており、他方は身体の
全身にまたは種々の画分／部位に配置されている）で表
される化合物。 【効果】 ２段階による酵素活性化機序により、標的部
位における薬物濃度が改善されそしてその結果治療有効
性が増大する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は薬物の部位特異的送達に適した基
質−スペーサー−プロドラッグ化合物（プロ−プロドラ
ッグ）、それらの製造方法およびそれらの使用を取り扱
う分野に関する。プロドラッグは、非毒性で薬動力学的
に不活性であるが、インビボにおいて薬理学的に活性な
薬物に変換可能な化合物と定義されうる。
【０００２】プロドラッグ変換はインビボにおいて、部
位特異的に配置された酵素（ＷＯ９２／１９６３９）、
全身的に利用可能な酵素〔エトポシドホスフェート、第
１０回国際化学療法学会（10th International Congres
s of Chemotherapy), ６月27〜７月２、1993年、Abstra
ct Nr. 692参照〕、内因性細胞内リソソームの蛋白質分
解酵素（Duncan R., Anti-Cancer Drugs 3，175〜210、
1992）または２種の内因性“腫瘍部位特異的”酵素の連
続的作用（ＷＯ ９３／０８６８８）を利用して達成さ
れうる。酵素により仲介されるこの変換は薬理学的効能
に関して最も有効である。プロドラッグがその薬物に比
べて非常に解毒される場合には、該プロドラッグは標的
部位で選択的に活性化され得て、延長した血漿半減期を
有する。プロドラッグの親水性がプロドラッグの適切な
血漿復元力を併せ持った薬品の親水性より有意に高いな
らば解毒が適切に行われる。プロドラッグ変換は、プロ
ドラッグが高活性化率（Vmax／Km)でもって標的部位を
特異的に分解することができるならば最適に達成され
る。さらに、プロドラッグの血漿半減期は、親水性高分
子量コポリマーに連結することにより延長可能である(D
uncan, R., Anti-Cancer Drugs 3, 175〜210, 1992)。
【０００３】文献に報告されたプロドラッグは、最適な
部位の特異的活性化の基準を満たしていない。今や、極
めて優れた薬理学的効能を有する新規なプロ−プロドラ
ッグが、前述の全ての好ましいパラメーターを兼備して
合成されることができるようになった。これらのプロ−
プロドラッグは少なくとも２種の相異なる酵素による活
性化を必要とする。それら酵素の一方は標的部位だけに
おいて利用できるように配置されており、他方は前身に
または種々な画分／部位に配置されている。
【０００４】前記酵素の一方は血漿中にある内因性酵素
（すなわち、エステラーゼ好ましくはホスファターゼ
等）であり、第２の酵素は標的部位あるいは標的酵素だ
けに入り得る内因性細胞内酵素好ましくはリソソーム酵
素（すなわち、プロテアーゼ、グリコシダーゼ好ましく
はグルクロニダーゼ等）である。標的化は適当な融合蛋
白質（ＥＰ−Ａ−０５０１２１５）または抗体−酵素複
合体（ＷＯ ８８／０７３７８）を用いて達成されう
る。
【０００５】さらに、プロ−プロドラッグ活性化は前記
２種の酵素の単独または連続的作用によって遂行されう
る。単独作用は、プロ−プロドラッグが両酵素に対する
基質であることを意味し、連続的作用はプロ−プロドラ
ッグが単に、１種の酵素に対する基質であるにすぎず、
そしてプロドラッグへの変換後に第２の酵素に対する基
質になることを意味している。両酵素の単独作用は、標
的部位における薬物の有効な放出にとって好ましい。特
に、局所的に利用可能な内因性リソソーム内のまたは標
的化されたグリコシダーゼおよび全身的に利用可能なエ
ステラーゼ／ホスファターゼの合わした活性は非常に有
効な標的部位特異的活性化をもたらす。
【０００６】本発明のプロ−プロドラッグは以下の共通
構成ブロックからなる。 （プロドラッグ)x−Ｓ Ｉ 上記式中、Ｓは１個以上（ｘ＝１または整数）のプロド
ラッグ部分が結合されうる基質部分を意味し、プロドラ
ッグ−Ｓ結合は１種の酵素により切断可能であり、そし
て最適な切断のためにはＳは、自己破壊性でありうるス
ペーサーを介してプロドラッグ部分に連結することがで
き、その際ここでの自己破壊性スペーサーとは２個の結
合を介して２個の分子に結合し、かつ第１の分子との結
合が切断された場合にはそれ自体を、第２の分子からも
除去する部分と定義され、プロドラッグは別の酵素によ
り切断された薬理学的に活性な物質を発生する部分を意
味し、そして上記の活性化酵素は少なくとも２種の相異
なるヒト酵素であって、これらの一方は身体の標的部位
だけ利用できるように配置されている。
【０００７】好ましいＳ部分は親水性部分例えばモノ−
またはオリゴホスフェート、スルフェート、ジカルボキ
シレートまたはポリマー部分例えばポリグルタメート、
ポリアシル酸、ポリエチレングリコールもしくはＮ−
（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミドコポリマ
ーであり、好ましいプロドラッグは式II： グリコシル−スペーサー−ドラッグ II で表される化合物である。
【０００８】上記式中、グリコシルはモノ−、オリゴ−
またはポリサッカリドまたはそれらの誘導体を意味し、
スペーサーは前記の部分を意味しそしてドラッグは薬理
学的に活性な物質を意味する。
【０００９】特に好ましいのは式III
【化４】 で表される化合物である。
【００１０】上記式中、Ｒ1,2,3,4,5,7,8の一方はモノ
−またはオリゴホスフェート、スルフェート、アシル部
分例えば−ＯＣＯ(ＣＨ2)o−ＣＯＯＨ（ここでｏは０〜
１００好ましくは０〜３０である）、ポリマー残基
【化５】 （ここでｐおよびｒは０〜１００好ましくは１〜３０で
ある）、ｐが０〜１００好ましくは１〜３０であるポリ
グルタメート、ホスホジエステル
【化６】 （ここでｐおよびｒは０〜１００好ましくは１〜３０で
ある）またはポリエチレングリコールもしくはポリアシ
ル酸で置換されたホスホジエステルであることができそ
して他方の各Ｒは互いに独立していてＨまたはＯＨであ
り、Ｒ6は電子求引性残基好ましくはニトロ−、フルオ
ロ−またはクロロ−残基であることができ、ｎは０また
は１であり、ＸはＯ、ＮＨまたはＳであり、ＹはＣＯＯ
Ｈ、ＰＯ3Ｈ2、−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−ＰＯ
3Ｈ2、ＣＨＯＨ−ＣＯＯＨまたはＣＨＯＨ−ＰＯ3Ｈ2で
あることができ、ｍは０または１である。
【００１１】好ましい化合物は、少なくとも２種の相異
なる酵素すなわち一方は標的部位においてのみ利用可能
に配置されており、他方は全身的にまたは種々の画分／
部位に配置されている酵素による活性化を必要とする化
合物であって、それは、活性化酵素がグリコシダーゼ好
ましくはβ−グルクロニダーゼと併用されるエステラー
ゼ好ましくはホスファターゼである化合物である。
【００１２】本出願における酵素はまた、触媒抗体をも
意味することができる。以下に本発明の好ましい態様を
記載する。記載のない場合には、該化合物は従来技術の
手法によって製造することができる。例えばＮ−〔３−
ニトロ−４−（メチル（β−Ｄ−グルコピラノシル）ウ
ロナート）−ベンジルオキシカルボニル〕ダウノルビシ
ン（ＷＯ ９２／１９６３９に化合物６４ｂとして記載
されている）の１４−Ｃ位をF. Arcamone（ドイツ特許
Ｐ １９１７８７４）に従ってハロゲン化することによ
り活性化し次いでこの中間体と所望配位子例えば一塩基
性または二塩基性カルボン酸との反応により製造されう
るM. Israel(J. Med. Chem.,1986, 29, 1273〜1276)。
遊離グルコピラノシルウロナトを得るためのメチル（β
−Ｄ−グルコピラノシル）ウロナート部分の加水分解
は、所望配位子の結合の前または後のいずれかにおいて
ＷＯ ９２／１９６３９に従って実施することができ
る。
【００１３】１４−Ｏ−スルフェートはホスフェートと
類似の手法で製造できる。ホスフェート部分において置
換されたＮ−（４−β−グルクロニル−３−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−ドキソルビシン−１４−Ｏ−
ホスフェートの誘導体はJ. B. Ducep（ドイツ特許Ｐ ２
９４３４３８）に従って、Ｎ−〔３−ニトロ−４−（メ
チル（β−Ｄ−グルコピラノシル）ウロナート）−ベン
ジルオキシカルボニル〕ダウノルビシン−１４−ハライ
ドを対応する置換ホスフェートと反応させることによっ
て得ることができる。
【００１４】グルクロン酸またはアントラサイクリンの
糖部分で修飾された物質はＷＯ ９２／１９６３９に記
載の合成によって、所望の修飾されたグルクロン酸部分
または適当なブロッキンググループを有する糖修飾され
たアントラサイクリンを使用して得ることができる。
【００１５】実施例１ Ｎ−（４−β−グルクロニル−３−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−ドキソルビシン−１４−Ｏ−ホスフェ
ート
【化７】 乾燥アセトニトリル（５ml）中に溶解したＮ−〔３−ニ
トロ−４−（メチル（β−Ｄ−グルコピラノシル）ウロ
ナート）−ベンジルオキシカルボニル〕ドキソルビシン
（ＷＯ ９２／１９６３９中に化合物７０ｂとして記載
されている）（１００mg、０.１１mmol)の溶液に、４当
量のＮ,Ｎ′−ジイソプロピルエチルアミン（ＭｅＣＮ
１ml中の７６μｌ）の存在下において１.１当量のホイ
ホリルクロリド（アセトニトリル１ml中の１０μｌ）を
加えた。反応混合物を一夜撹拌し次に減圧下で蒸発させ
（Ｔ＜４０℃）てシロップを得た。それをＴＨＦ（５m
l）とＨ2Ｏ（３ml）との混合物中に溶解し、０℃に冷却
し次いで２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（６当量、０.３ml）を加
え、反応混合物を３時間撹拌した。混合物をpHが８にな
るまで慎重に酸性化し、次に蒸発乾固させた。粗最終生
成物をＣ１８シリカゲルカラム上で精製した。それをＨ
2Ｏで洗浄し、生成物をＭｅＣＮ水溶液で溶離した。
【００１６】実施例２
【化８】
【００１７】実施例３
【化９】
【００１８】実施例４
【化１０】
【００１９】実施例５
【化１１】
【００２０】実施例６
【化１２】
【００２１】実施例７
【化１３】
【００２２】実施例８
【化１４】
【００２３】実施例９
【化１５】
【００２４】実施例１０
【化１６】
【００２５】実施例１１
【化１７】
【００２６】実施例１２
【化１８】
【００２７】前記実施例１〜１２に定義されたプロ−プ
ロドラッグは減少したオクタノール水係数により示され
るように式IV
【化１９】 で表される親のプロドラッグに比べて親水性の増加を示
す。この親水性の増加により、減少した毒性と一層有効
な部位の特異的活性化とが合して好ましい薬物動力学が
得られる。この好ましい結果は少なくとも２種の酵素の
作用によるものである。血漿中エステラーゼが最初にプ
ロ−プロドラッグをプロドラッグに変換する。これらの
プロドラッグは標的化されてグルクロニダーゼの作用に
よりおよび／または炎症部位または壊死性腫瘍組織中に
遊離しているリソソーム中のグルクロニダーゼにより部
位特異的に活性化されて有毒薬物になる。前記の２段階
による活性化機序がもしも薬物のＭＴＤまたは非経口の
プロドラッグのＭＴＤが使用されるならば、得られた薬
物濃度に比べて、標的部位の薬物濃度ははるかに優れた
ものになる。その結果、治療上の効力が増大する。
【００２８】従って、この新規な部位の特異的薬物投与
方法の使用により治療領域の有意な増大が得られ、治療
領域増大の係数は最大耐薬量と最小有効投与量との間の
割合として定義される。さらなる改善はスチールスリポ
ソーム(Stealth liposomes)中におけるこれらプロ−プ
ロドラッグのカプセル化によって達成できる。
【００２９】実施例１３ プロ−プロドラッグ（実施例１）はD. Papahadjopoulos
氏等（PNAS, USA 88：11460〜11464, 1991)に従い、ス
チールスリポソーム中にカプセル化することができる。
ＣＤ １nu/nuマウスに静脈内注射後、スチールスリポソ
ーム中にカプセル化されたプロ−プロドラッグの血漿ク
リアランスは、遊離プロ−プロドラッグの場合の約２０
分からカプセル化プロ−プロドラッグの場合の約４０時
間に延長される。有意なｔ1/2β延長により、薬理学的
効能が改善される。
フロントページの続き (71)出願人 593197329 ラボラトワール・ヘキスト・ソシエテ・ア ノニム ＬＡＢＯＲＡＴＯＩＲＥＳ ＨＯＥＣＨＳ Ｔ Ｓ．Ａ. フランス国エフ−92080パリ．ラデフエン ス（番地なし) (72)発明者 クラウス・ボスレツト ドイツ連邦共和国デー−35037マルブルク. アンデアハウシユタト64 (72)発明者 イエルク・チエツク ドイツ連邦共和国デー−35041マルブルク. クロイツアカー２アー (72)発明者 デイーター・ホフマン ドイツ連邦共和国デー−35041マルブルク −エルンハウゼン．フオイエルドルンヴエ ーク12 (72)発明者 フランソワ・テイーケン フランス国エフ−75013パリ．リユドウラ ミラルムーシエ70 (72)発明者 ジヤン−クロード・フロラン フランス国エフ−91940レジユリ．リユデ コーシユ23 (72)発明者 ミシエル・アズレ フランス国エフ−75006パリ．リユデユレ ガール16 (72)発明者 クロード・モネレ フランス国エフ−75012パリ．アヴエヌラ モリシエール９ (72)発明者 ジヤン−クロード・ジヤークシ フランス国エフ−86360ビユクセローレ. リユデユプランテイ46 (72)発明者 ジヤン−ピエール・ジエソン フランス国エフ−86360シヤンセヌイデユ ポワトウ．モンタシ（番地なし）．ラジエ ルモニエール内 (72)発明者 ミシエル・コツホ フランス国エフ−78170ラセルサンクルー. エリゼードウゼム116

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ （プロドラッグ)x−Ｓ Ｉ で表される化合物。上記式中、 Ｓは１個以上（ｘ＝１または整数）のプロドラッグ部分
    が結合されうる基質部分を意味し、プロドラッグ−Ｓ結
    合は１種の酵素により切断可能でありそして最適な切断
    のためにはＳは、自己破壊性でありうるスペーサーを介
    してプロドラッグ部分に連結することができ、 プロドラッグは別の酵素により切断されて薬理学的に活
    性な物質を発生する部分を意味し、 上記活性化酵素は少なくとも２種の相異なるヒト酵素で
    あって、そのうちの一方は標的部位だけに利用できるよ
    うに配置されており、他方は身体の前身にまたは種々の
    画分／部位に配置されている。
  2. 【請求項２】 活性化酵素がヒドロラーゼである請求項
    １記載の化合物。
  3. 【請求項３】 活性化酵素がグリコシダーゼ好ましくは
    β−グルクロニダーゼと併用されるエステラーゼ好まし
    くはホスファターゼである請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 一般構造式： 【化１】 を有する請求項１記載の化合物。上記式中、 Ｒ1,2,3,4,5,7,8の１ヶはモノ−またはオリゴホスフェ
    ート、スルフェート、アシル部分例えば−ＯＣＯ(Ｃ
    Ｈ2)o−ＣＯＯＨ（ここでｏは０〜１００好ましくは０
    〜３０である）、ポリマー残基 【化２】 （ここでｐおよびｒは０〜１００好ましくは１〜３０で
    ある）、ｐが０〜１００好ましくは１〜３０であるポリ
    グルタメート、ホスホジエステル 【化３】 （ここでｐおよびｒは０〜１００好ましくは１〜３０で
    ある）またはポリエチレングリコールもしくはポリアシ
    ル酸で置換されたホスホジエステルであることができそ
    して他方の各Ｒは互いに独立していてＨまたはＯＨであ
    り、 Ｒ6は電子求引性残基好ましくはニトロ−、フルオロ−
    またはクロロ−残基であることができ、 ｎは０または１であり、 ＸはＯ、ＮＨまたはＳであり、 ＹはＣＯＯＨ、ＰＯ3Ｈ2、−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−ＣＨ2
    −ＰＯ3Ｈ2、ＣＨＯＨ−ＣＯＯＨまたはＣＨＯＨ−ＰＯ
    3Ｈ2であることができ、 ｍは０または１である。
  5. 【請求項５】 請求項１〜４に記載の化合物を含有する
    医薬。
  6. 【請求項６】 プレ標識化された酵素と一緒に請求項１
    〜４に記載の化合物を含有する医薬。
  7. 【請求項７】 リポソームにカプセル化した請求項１〜
    ４に記載の化合物を含有する医薬。
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