JPH07149767A - セファロスポリンの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 セファロスポリンの３位のヒドロキシメチル
をエーテル化する方法。 【構成】 ３−ヒドロキシメチルセファロスポリンとジ
オキシカルベニウム−テトラフルオロボレートを反応さ
せて、セファロスポリンの３位のヒドロキシメチル基を
エーテル化する方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はセファロスポリンの３位
のヒドロキシメチル基をエーテル化する方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】文献から既知の方法は、例えば７−アミ
ノセファロスポラン酸(７−ＡＣＡ)とアルコール、トリ
アルキルボレート、トリアルキルオルトフォルメートま
たはジメトキシメタンとのルイス酸存在下での反応を述
べている。しかしながら、これらの方法において、式Ｉ
で示される化合物は低い収率で低い純度でしか得られな
い。また生態学的に危険なルイス酸を、しばしば大過剰
で用いる。

【０００３】

【本発明が解決しようとする課題】ＥＰ第０２６２７４
４号中、７−ＡＣＡまたはその保護形は、過剰のＳｂＣ
ｌ₅、ＢｉＣｌ₃、ＦｅＣｌ₃またはＺｎＣｌ₂のようなル
イス酸と反応し、７−アミノ−３−アルコキシメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸を形成する。しかしなが
ら、低い収率でしか得られない。アルコールをトリアル
キルボレートまたはトリアルキルオルトフォルメートへ
代え、上記触媒を使用しても、収率の僅かな上昇しかも
たらさない(ＥＰ第０３４３９２６号)。

【０００４】ＡＴ第３８４２２２号(ＥＰ第０２０４６
５７号)に記載の７−ＡＣＡとＢＦ₃／メタノールのスル
フォラン中での反応は、過剰のＢＦ₃と高い反応温度が
必要である。低い収率と質の悪い７−アミノ−３−メト
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸(７−ＡＭ
ＣＡ)しか得られない。日本特許出願昭和６３年第１１
５８８７号には、高い毒性のあるフルオロスルホン酸が
更に用いられているが、方法の明白な改善には効果がな
い変法が記載されている。

【０００５】硫酸、メタン硫酸(日本特許昭和５９年第
１６３３８７号)またはトリフルオロメタン硫酸(ＥＰ第
０４４２３８４５号)のような他の触媒を使用した場
合、式Ｉの化合物は、約５０％の収率でのみ得られる。

【０００６】保護７−ＡＣＡ誘導体の反応は、例えば日
本特許出願昭和５７年第１９２３９２号およびＤＥ第
３,２４４,４５７号に記載されている。現在、適切に保
護された式Ｉで示される化合物は、中位の収率でしか得
られない。また更なる反応工程が、出発物質および最終
産物の保護および脱保護に必要である。もし３−ハロメ
チル化合物を出発物質として使用して、ＡＴ第３０３９
５５号(ＧＢ第１,２４１,６５７号)に従った好適に保護
された３−アルコキシメチル化合物を産生しても、低い
収率しか得られない。

【０００７】ＡＴ第３０６２４０号(ＧＢ第１,２４１,
６５６号)において、カルボン酸基がアミノ基で保護さ
れている７−アミノ−３−ヒドロキシメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸で始まり、次いでＢＦ₃／ジエチ
ルエテラートの存在下ジアゾメタンと共にヒドロキシメ
チル官能基でメチル化する方法は、産業上の安全性によ
り危険である。

【０００８】

【課題を解決するための方法】セファロスポリンの３位
のヒドロキシメチル基のエーテル化にジオキシカルベニ
ウム−テトラフルオロボレートを使用することが、先行
技術の方法の欠陥に打ち勝つことができることが、驚く
ことにより本発明により明らかとなった。本発明の一つ
の態様は、したがってセファロスポリンの３位のヒドロ
キシメチル基を、３−ヒドロキシメチルセファロスポリ
ンとジオキシカルベニウム−テトラフルオロボレートを
反応させることによりエーテル化する方法を提供する。

【０００９】他の態様において、本発明は式

【化４】 で示される化合物を溶媒中で式

【化５】 〔式中、Ｒはアルキルまたはアリールを意味する。〕で
示される化合物と反応させることを含む、式

【化６】 〔式中、Ｒは上記と同意義。〕で示される化合物を製造
する方法を提供する。

【００１０】本発明の方法により製造されたセファロス
ポリンはセファロスポリンの製造における有用な製造中
間体である。Ｒは例えば(Ｃ_1-8)アルキル基、例えば(Ｃ
_1-6)アルキル基、特にメチルまたはエチル基のようなア
ルキル基、ベンジルまたはフェネチル基のような芳香環
を有するアルキル基、フェニル、トリル、キシリル基の
ような例えば炭素原子１０個までを有するアリール基を
意味する。これらの基は、非置換または例えば反応条件
下で不活性な基、例えばハロゲン、ニトロ、アルコキ
シ、炭素原子１個から６個を有するアルキルにより置換
され得る。本発明の一つの具体例中、Ｒはアルキル基を
意味する。更なる具体例中、Ｒは非置換である。アルキ
ルおよびアリール基は、例えばセフポドキシム・プロキ
セティルまたはジャーナル・オブ・アンティバイオティ
ック(J.Antib.)４５(４)(１９９２)、５３５−５３７頁
に述べてある化合物のようなセファロスポリンにおいて
有利な効果を有するものである。

【００１１】本発明の方法は、式IIで示される化合物を
溶媒に懸濁し、予め単離したか、本来の場所で製造され
た式IIIで示される化合物の溶液を加えることにより行
い得る。この添加および反応の間の温度は、とりわけ式
IIIで示される化合物の反応性に依存する。−４０℃か
ら＋３０℃の間の温度が好ましい。式IIIで示される化
合物は、例えば等量で、しかしながら、好ましくは過剰
で使用する。例えば式IIで示される出発化合物のモル当
たり、１.２から５等量の式IIIで示される化合物を使用
する。式IIIで示される化合物の溶液の添加は全体を数
回に分けて、または連続して数時間にわたって行い得
る。本方法の他の変法において、式IIIで示される化合
物を含む溶液は、予め調製し得、式IIで示される化合物
を固体形または懸濁液として加える。

【００１２】反応が完了した場合、式Ｉで示される化合
物は、例えば反応混合物を水、または水および氷の混合
物に注入し、希釈した無機または有機塩基、好ましくは
アンモニア、カセイソーダ溶液またはトリエチルアミン
を加えて式Ｉで示される化合物を沈殿させ、または反応
混合物を過剰のアルコールと混合し、有機塩基、例えば
トリエチルアミンを加えて式Ｉで示される化合物を沈澱
させ、沈澱を、例えば濾過により分離することにより単
離する。

【００１３】式IIIで示される化合物を製造するためお
よび式IIで示される化合物との反応に使用し得る溶媒
ば、有機カルボン酸のエステル、例えばギ酸メチルエス
テルまたはギ酸エチルエステル、炭酸のエステル、例え
ばジメチル炭酸またはジプロピル炭酸、ニトロアルカ
ン、例えばニトロメタン、塩素化炭化水素、例えばジク
ロロメタンおよびスルフォラン、ジメチルスルフオキシ
ドまたはこのような希釈剤の混合物であり得る。本発明
の一つの具体例において、スルフォランとギ酸メチルエ
ステルまたはギ酸エチルエステルの混合物が使用され
る。式IIで示される化合物へアルキル基を挿入するため
の更なる具体例において、スルフォランとアルキル基が
挿入されるべきアルキル基と同一であるギ酸アルキルエ
ステルの混合物が使用されている。

【００１４】方法は式IIおよび式IIIで示される化合物
に関して記載してあるが、本方法が任意の３−ヒドロキ
シメチルセファロスポリンとジオキシカルベニウムテト
ラフルオロボレートで行い得ることは明白である。

【００１５】本発明の方法において、収率は文献に記載
の方法のものよりかなり高い。加えて、文献に記載の方
法と比較して、本発明の方法は中位のまたは低い温度で
行い得る。したがって、特に、文献に記載の方法では産
生し、生産物の質に不利に働くかまたは生産物の続く精
製を複雑にする望ましくない副産物の形成を、反応条件
の好適な選択をすることによりさけることができる。例
えば７−ＡＣＡの全ての酸触媒反応に起こる重要な問題
は、生産物の質を低下させ、収率を減少させる分子内ラ
クトンの形成である。本発明の方法により、驚くべきこ
とに、分子内ラクトンの形成が十分に抑えられる。更
に、本発明の方法は、式IIIで示される化合物が僅かに
過剰にしか使用されず、従って僅かに過剰なＢＦ₃しか
必要でないため、本質的に生態学および経済学的利点を
提供する。

【００１６】式IIで示される化合物は、７−ＡＣＡか
ら、アセチル基の化学的または酵素的開裂の手段により
高い収率で製造し得、またはデスアセチル−セファロス
ポリンＣから７位の側鎖の開裂の後の単純な工程により
製造し得る。

【００１７】式IIIで示される化合物の精製は文献に記
載され、ＢＦ₃と好適な置換オルト−ギ酸エステルとの
反応により行い得る。例えばジメトキシカルベニウム−
テトラフルオロボレートは、ＢＦ₃／エテラートとオル
トギ酸トリメチルエステルとの反応により得られる。最
初は油状物として形成されるジメトキシカルベニウム−
テトラフルオロボレートは、数回ジクロロメタンで摘出
し、所望の生産物は最後に白色固体として低温で分離す
る。従って、式IIIで示される化合物は純粋な物質とし
て単離される。

【００１８】ジメトキシカルベニウム−テトラフルオロ
ボレートの製造における文献に記載されているように、
他の理由の中で、そのより簡単な取り扱いにより、ＢＦ
₃はＢＦ₃／ジエチルエテラートの形の溶液として使用さ
れる。しかしながら、好ましくは上記の一つの他の溶媒
中のＢＦ₃の溶液を使用し、対応するオルトギ酸エステ
ルと反応させ、式IIIで示される化合物を製造する可能
性がまたある。もし必要であれば、反応後、式IIIで示
される化合物を好適な溶媒を加えることにより沈澱さ
せ、文献に記載のように、好適な溶媒中で摘出すること
により精製する。沈澱および摘出に好ましい溶媒は、塩
素化炭化水素、直鎖アルカン類、例えばｎ−ヘキサンま
たはこのような溶媒の混合物である。

【００１９】本発明をより完全に説明する以下の実施例
中、全ての温度は摂氏である。 実施例１ 単離ジメトキシカルベニウム−テトラフルオロボレート
を使用した７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸の合成 ７−アミノ−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸２０ｇをギ酸メチルエステルおよびスルフ
ォランに、濃度１０％(w/v)が得られるように懸濁す
る。−２０°に冷却後、ギ酸メチルエステル中のジメト
キシカルベニウム−テトラフルオロボレートの５モル溶
液４６mlを加える。撹拌を、１時間−２５°で行う。温
度を続いて−１５°に上昇させ、反応溶液を１２時間撹
拌する。反応が完了した場合、反応混合物を冷メタノー
ル３００mlで希釈し、トリエチルアミンを加えることに
より溶液のｐＨを３.５に調整する。沈澱した生産物を
濾過して単離し、メタノールで洗浄し、真空で乾燥す
る。収率：１６.５ｇ(理論値の７７.８％)。生産物中の
７−ＡＣＡ−ラクトンの比は０.２％である。

【００２０】実施例２ 本来の場所で生産されたジメトキシカルベニウム−テト
ラフルオロボレートを使用した７−アミノ−３−メトキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸の合成 ＢＦ₃／ギ酸メチルエステル錯体３０ｇを−２０°に冷
却し、トリメチル−オルトギ酸１０.５mlと混合する。
次いでギ酸メチルエステルおよびスルフォラン中の７−
アミノ−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸の冷却した懸濁液を加える。反応溶液を−３°
に暖め、この温度で１２時間、それぞれ反応が完了する
まで撹拌する。その後、本反応溶液を氷および水の混合
物上に注ぎ、水性アンモニアを加えることによりｐＨを
３.５に調整する。沈澱した生産物を濾過して単離し、
冷水およびメタノールで洗浄し、真空で乾燥する。収
率：６.５ｇ(理論値の６１.３％)。生産物中の７−ＡＣ
Ａ−ラクトンの比は０.４％である。

【００２１】実施例３ 単離したジエトキシカルベニウム−テトラフルオロボレ
ートを使用した７−アミノ−３−エトキシメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸の合成 ７−アミノ−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸２０ｇをギ酸エチルエステルおよびスルフ
ォラン中に、濃度１１％(w/v)が得られるように懸濁す
る。−２０°に冷却した後、ギ酸エチルエステル中のジ
エトキシカルベニウム−テトラフルオロボレートの４.
８モルの溶液５３mlを加える。次いで撹拌を１時間−２
５°で行い、反応混合物を続いて＋１１°に暖める。反
応が完了した場合、反応混合物を冷水上に注ぎ、水性ア
ンモニアを加えることによりｐＨを３.５に調整する。
沈澱した生産物を濾過して精製し、冷水およびメタノー
ルで洗浄し、真空で乾燥する。収率：１７.７ｇ(理論値
の７９.０％)。生産物中の７−ＡＣＡ−ラクトンの比は
０.５％である。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ３−ヒドロキシメチルセファロスポリン
   とジオキシカルベニウム−テトラフルオロボレートを反
   応させて、セファロスポリンの３位のヒドロキシメチル
   基をエーテル化する方法。
2. 【請求項２】 エーテル化がアルキルまたはアリール基
   を挿入する、請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】 式 【化１】 で示される化合物を溶媒中で式 【化２】 〔式中、Ｒはアルキルまたはアリールを意味する。〕で
   示される化合物と反応させることを含む、式 【化３】 〔式中、Ｒは上記と同意義。〕で示される化合物を製造
   するための、請求項２記載の方法。
4. 【請求項４】 Ｒは所望により置換されていてもよい
   (Ｃ₁−Ｃ₈)アルキル基または所望により置換されていて
   もよいアリール基を意味する、請求項３記載の方法。
5. 【請求項５】 Ｒが非置換アルキルまたはアリール基で
   ある、請求項３記載の方法。
6. 【請求項６】 Ｒがメチルまたはエチルである、請求項
   ５記載の方法。
7. 【請求項７】 有機カルボン酸、ニトロアルカン、塩素
   化炭化水素、スルフォランまたはジメチルスルフオキシ
   ドのエステル中で行う、請求項１から６のいずれかに記
   載の方法。
8. 【請求項８】 スルフォランおよびギ酸メチルエステル
   またはギ酸エチルエステル中で行う、請求項７記載の方
   法。
9. 【請求項９】 温度範囲−４０℃から＋３０℃で行う、
   請求項１から８のいずれかに記載の方法。
10. 【請求項１０】 セファロスポリンの３位のヒドロキシ
    メチル基をエーテル化するための、ジオキシカルベニウ
    ム−テトラフルオロボレートの使用。