JPH07149801A - アルキル化シクロデキストリン誘導体の製造方法、該誘導体、および難水溶性物質の可溶化方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 アルキル化シクロデキストリン誘導体を経済
的に製造する方法ならびに従来のメチル化デキストリン
より良好な水溶性メチル化シクロデキストリン誘導体を
提供する。 【構成】 α−、β−および／またはγ−シクロデキス
トリンをまず始めに塩基の一部に溶解し、引き続いてＯ
−アルキル化剤ならびに別の塩基を加える。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はアルキル化シクロデキス
トリン誘導体の製造方法、その方法により製造できるメ
チル化シクロデキストリン誘導体およびその生成物の使
用方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】シクロデキストリンは、６、７または８
の（１−４）結合の無水グリコース単位からなる環式の
オリゴサッカリドである。酵素による澱粉転化により製
造されるα−、β−またはγ−シクロデキストリンはそ
れらのキャビティの直径において異り、一般に異る大き
さの多くの疎水性ゲスト分子の封入に適する。その適用
は低い可溶性、特にβ−シクロデキストリンの（２５℃
で水に１．８％ｗ／ｖ）溶解度により制約される。

【０００３】溶解度を向上させる慣用の方法はシクロデ
キストリンの遊離のヒドロキシル基に化学的な誘導体化
を行うことである。個々の無水グルコース単位に２−，
３−および／または６位置で適する置換基を導入するこ
とができる。特にシクロデキストリン類のメチル化は、
水にもまた有機溶剤にも良好な溶解度を有する生成物を
提供する。

【０００４】メチル化シクロデキストリンの混合物はそ
の平均置換率（ＤＳ価；置換の平均度合）により特徴付
けられる。ＤＳ価は無水グリコース当り平均して何如ほ
どの置換基が結合されているかを示す。その構造にもと
づきシクロデキストリンをＯ２−、Ｏ３−および／また
はＯ６−位置で置換させることができる。

【０００５】

【化１】

【０００６】ＤＳ価の測定は例えば、該生成物をグルコ
ース単位に加水分解し還元およびアセチル化によりＤ−
グルシトールアセテートに変化させる（Ｔ．Ｔａｎｉｍ
ｏｔｏ，Ｙ．Ｋｕｂｏｔａ，Ｎ．Ｎａｋａｎｉｓｈｉ，
Ｋ．Ｋｏｉｚｕｍｉ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌ
ｌ．３８（２）、ＰＰ３１８〜３２２（１９９０））こ
とにより可能である。ガスクロマトグラフィーによる分
離は次に挙げる表で、総じて８の理論的に可能なグルコ
ース単位の分子成分をそれぞれのシクロデキストリン誘
導体で提供する。

【０００７】

【表１】

【０００８】そのつどのグルコース単位の求めたモル％
成分から個々の位置の平均置換率を計算することができ
る。一定の位置における置換基のこの平均確率Ｘは、次
のＸ６（Ｏ６位置での置換の平均確率）に対して示すよ
うにして計算される。

【０００９】Ｘ６＝Ｓ６モル％＋Ｓ２．６モル％＋Ｓ
３．６モル％＋Ｓ２．３６モル％；これに相当してＯ２
およびＯ３位置での置換に対する平均置換率が計算でき
る。

【００１０】部分的メチル化生成物としては、例えばヘ
キサキス−（２、６−ジ−ｏ−メチル）−α−シクロデ
キストリン、ヘプタキス−（２、６−ジ−ｏ−メチル）
−β−シクロデキストリンおよびオクタキス−（２、６
−ジ−ｏ−メチル）−γ−シクロデキストリン（トキシ
基６６％毎に、ＤＳ＝２）が公知である。これらの選択
的置換のシクロデキストリンはメチルヨージドまたはジ
メチルスルフェートで有機溶剤中例えばジメチルスルホ
キシドおよび／またはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中
で強塩基例えば水酸バリウムまたはナトリウムの存在で
メチル化することにより製造される（例えばアメリカ特
許第４，５４２，２１１号明細書；Ｊ．Ｐｉｔａ，Ｌｉ
ｆｅ Ｓｃｉ．２９、３０７〜３１１（１９８１）；
Ｔ．Ｔａｎｉｍｏｔｏ，Ｙ．Ｋｕｂｏｔａ．Ｎ．Ｎａｋ
ａｎｉｓｈｉ，Ｋ．Ｋｏｉｚｕｍｉ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａ
ｒｍ．Ｂｕｌｌ．３８（２）、ＰＰ．３１８−３２２
（１９９０）参照）。

【００１１】合成および精製の際の高い費用と並んでま
た温度の増加と共に著しく減少する水溶性（Ｊ．Ｓｚｅ
ｊｔｌｉ ｉｎ ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ Ｔｅｃｈ
ｎｏｌｏｇｙ，Ｋｌｕｗｅｖ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕ
ｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｄｏｖｄｒｅｃｈｔ／Ｂｏｓｔｏｎ
／Ｌｏｎｄｏｎ，１９８８、Ｐ．５３）もこれら選択的
メチル化シクロデキストリン誘導体の広範な工業的利用
の妨げになっている。

【００１２】アメリカ特許第４，７６４，６０４号明細
書またはアメリカ特許第４，８７０，０６０号明細書で
もＤＳ価１．４９を有するメチル化γ−シクロデキスト
リンの１、２−ジメトキシエタン−水混合物中で１００
倍のモル量の塩化メチルで１２０℃での製造が記載され
ている。

【００１３】東ドイツ特許第２９４２６７号明細書には
融点＜１００℃を有する高メチル化シクロデキストリン
の混合物が記載されているが、これは有機溶剤中のメチ
ル化により得られたものである。

【００１４】同様に有機溶剤、例えばテトラヒドロフラ
ン中でα−、β−またはγ−シクロデキストリンを相間
移動触媒の下ジメチルスルフェートで製造する（ＣＡ１
０８（１０）：７７５３２５）。

【００１５】毒物学的および生態学的理由からシクロデ
キストリン誘導体の製造の際既述の明細書で誘導体を製
造するために使用されるような、有機溶剤の回避がのぞ
ましい。

【００１６】これまで記載したシクロデキストリン誘導
体のすべてでは温度の上昇と共に水溶性は低下する。

【００１７】ヨーロッパ特許第０１９３５８０号明細書
では、温度上昇で水中の溶解度が上昇する部分メチル化
シクロデキストリンの混合物を明らかにしている。該生
成物の最大水溶解度は２５℃で１３０〜１３３ｇ／１０
０ｍｌＨ₂Ｏないしは７０℃で約１６０ｇ／１００ｍｌ
Ｈ₂Ｏである。その製造のためにはβ−シクロデキスト
リンを苛性ソーダ水溶液中でジメチルスルフェート少な
くとも３０、有利には１００〜２００モル等量でメチル
化する。得られる生成物は２位置で少なくとも９０％
に、３位置で２５〜３３％におよび６位置で少なくとも
９５％にメチル化されている。

【００１８】メチル化のための類似方法がＣＡ１０８
（２４）：２０６５９８およびＣＡ１０９（１３）：１
１０８３８５に記載されている。

【００１９】特に最後に挙げた文献で使用された発癌性
ジメチルスルフェートの非常に多い過剰量はこの方法の
経済性に不利な結果を生む。

【００２０】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の課題
は、アルキル化シクロデキストリン誘導体を経済的に製
造する方法を提供することであった。

【００２１】さらに本発明の課題は、公知のメチル化シ
クロデキストリンに比較して良好な特性を有する、本発
明による方法により製造でき、極めて良好な水溶性メチ
ル化シクロデキストリン誘導体を提供することであっ
た。

【００２２】

【課題を解決するための手段】前記課題は、本発明によ
り、α−、β−および／またはγ−シクロデキストリン
を適当な塩基で適当なＯ−アルキル化剤と反応させ引き
続いて場合により反応バッチを中和した後得られたアル
キル化シクロデキストリン誘導体を反応バッチから常法
で分離する方法において、α−、β−および／またはγ
−シクロデキストリンをまず始めに塩基の一部に溶解
し、引き続いて該Ｏ−アルキル化剤ならびに別の塩基を
加えることを特徴とする方法によって解決される。

【００２３】本発明による方法ではα−、β−および／
またはγ−シクロデキストリンとしては例えば市販で入
手できるようなものが使用できる。しかし同様にシクロ
デキストリンは常法で、例えば澱粉とシクロデキストリ
ングルコシルトランスフェラーゼ（ＣＧＴａｓｅＥ．
Ｃ．２．４．１．１９）との酵素による反応により製造
することができる。

【００２４】適当な塩基は例えばアルカリ金属水酸化
物、アルカリ土類金属水酸化物またはそれらの混合物で
ある。有利にはアルカリ金属水酸化物が適する。アルカ
リ金属水酸化物としては有利には水酸化カリウムおよび
／または水酸化ナトリウム、特に有利には水酸化ナトリ
ウムを使用する。Ｏ−アルキル化剤としては有利にはＣ
₁〜Ｃ₂アルキルクロリド、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルブロミド、
Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルヨージド、ジアルキルスルフェー
ト、α−クロロカルボン酸およびそれらの塩、エピクロ
ロヒドリンならびに一般式： Ｃｌ−ＣＨ₂−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−ＣＨ₂−Ｒ₁ ［式中、Ｒ₁はＮ⁺Ｒ² ₃、ＳＯ~₃およびＲ²はＣ₁〜Ｃ₃ア
ルキル基である］の化合物が適する。

【００２５】有利にはメチルクロリド、ジメチルスルフ
ェート、３−クロロ−２−ヒドロキシプロピルトリメチ
ルアンモニウムクロリド、クロロ酢酸およびこれらのＮ
ａ塩、エピクロロヒドリンが適する。

【００２６】特に有利に適するのはメチルクロリド、エ
ピクロロヒドリン、クロロ酢酸ナトリウム塩である。

【００２７】有利にはシクロデキストリン１モル当り、
適当な塩基１５〜２５モル、有利には１７〜２１モルな
らびにＯ−アルキル化剤１５〜２５モル、有利には１７
〜２１モルを使用する。

【００２８】有利には全シクロデキストリン量を濃度５
〜２０％（ｗ／ｗ）、有利には８〜１２％（ｗ／ｗ）の
前述の塩基の水溶液かつシクロデキストリン１モル当り
使用する塩基１〜５モル、有利には２〜３モルの量で溶
解する。

【００２９】塩基の残余の量に引き続いて有利には同時
にＯ−アルキル化剤を配量する。Ｏ−アルキル化剤およ
び塩基の配量は分割してまたは連続的に行い、その際連
続的配量が有利である。

【００３０】連続的配量は有利には全反応時間の２／３
までの時間の間に行う。

【００３１】有利に同時にＯ−アルキル化剤により配量
される塩基は固体としてまたは水溶液として加えられ
る。有利には２０〜６０％の濃度の水溶液を使用する。
特に適するのは５０％の水溶液（ｗ／ｗ）である。

【００３２】過剰のＯ−アルキル化剤を反応の終了の後
容易に常法で、例えば真空装置（１０〜１００ｍｍＨ₂
Ｏ）により、除去することができる。

【００３３】反応はシクロデキストリンを溶解した後、
有利には５０〜１００℃の温度で、特に有利には６０〜
８０℃、および２〜１０バールの圧力で、特に４〜６バ
ールで行う。反応時間は温度による。それは約５〜３０
ｈである。通例は該反応は約１０〜１５ｈの後に終了す
る。

【００３４】反応の終了後は中性から弱アルカリ性の溶
液を、必要により、酸を加えて中和する。このために特
に鉱酸、特にリン酸、硫酸または／および塩酸が適す
る。特に適するのは濃度５〜２５％（ｗ／ｗ）を有する
塩酸である。

【００３５】本発明による方法は公知の方法に比較し
て、有機溶剤を使用しない利点を有する。さらに本発明
による方法の利点は、生成物の或る一定の平均アルキル
化率を達成するためには、かなり少い量の塩基およびＯ
−アルキル化剤を使用しなければならないことである。

【００３６】得られたシクロデキストリン誘導体の無機
塩からの分離は常法で行う。公知の方法に関する例とし
てはイオン交換クロマトグラフィー（例えばアメリカ特
許第４，７６４，６０４号明細書参照）または有機溶剤
例えばメチレンクロリドまたはクロロホルムでの抽出で
ある。

【００３７】さらにシクロデキストリン誘導体の精製
を、所望により、常法、例えば活性炭による脱色、活性
炭、ケイ酸ゲル、アルミニウムヒドロキシドでの吸着ク
ロマトグラフィーを使用して行う。

【００３８】本発明による方法で得られるアルキル化シ
クロデキストリンの混合物は例えばその平均置換率（Ｄ
Ｓ価）により特徴付けられる。

【００３９】本発明による方法によりα−、β−および
／またはγ−シクロデキストリンを苛性アルカリ水溶液
でメチルクロリドと反応させる際は驚くべきことにはも
っぱら、ＤＳ価１．７および１．９５の間を有しかつそ
のＯ６位置が５５〜７５％にメチル化されているメチル
化シクロデキストリン誘導体が得られる。

【００４０】さらに本発明の課題は、¹Ｈ−ＮＭＲ−分
光法により測定して、平均置換率（ＤＳ）が１．７およ
び１．９５の間にありかつＯ６位置が５５〜７５％にメ
チル化されていることを特徴とするメチル化シクロデキ
ストリン誘導体により解決される。

【００４１】特に有利であるのは、¹Ｈ−ＮＭＲ分光法
で測定して、平均置換率（ＤＳ）が１．７および１．９
の間にありかつその際Ｏ２位置およびＯ６位置が平均６
０〜７０％にメチル化されているメチル−β−シクロデ
キストリンおよびメチル−γ−シクロデキストリンなら
びに¹Ｈ−ＮＭＲ分光法で測定して、平均置換率（Ｄ
Ｓ）が１．７および１．９の間を有し、Ｏ２位置の平均
メチル化率７０〜８０％を有し、かつＯ６位置の平均メ
チル化率６０〜７０％を有するメチル−α−シクロデキ
ストリンである。

【００４２】本発明によるシクロデキストリン誘導体は
２００ｇ以上が２０〜１００℃の温度範囲で１００ｍｌ
の水に溶解することができる。さらに温度の増加と共に
本発明によるシクロデキストリン誘導体の水溶性は２５
０ｇ／１００ｍｌＨ₂Ｏまでの価に上昇する。従ってこ
れらは公知のメチル化シクロデキストリン誘導体よりも
著しく良好な水溶性である。それに加えて本発明による
シクロデキストリン誘導体は難水溶性物質例えばステロ
イドに対して向上せる可溶化性能の利点を有する。

【００４３】有利であるとしかつ特に有利と称されるシ
クロデキストリン誘導体は最良の溶解度および最大の可
溶化性能を持つ。これらはそれに加えて通例以下に挙げ
る使用に対して最も良く適している。

【００４４】本発明による方法により得られるシクロデ
キストリン誘導体はシクロデキストリンおよびシクロデ
キストリン誘導体のすべての公知の使用に適している。

【００４５】本発明によるメチル化シクロデキストリン
誘導体は特に難水溶性化合物例えばステロイド類の可溶
化のため薬学、化粧および農薬生成物における配合助剤
として、光または酸化鋭敏性物質の安定化のため、任意
の表面の脱脂および清浄のため、特に親油性媒体から物
質の分離および抽出の際の有機溶剤の代替のため、特に
紙、皮革および織物工業における積層および／または粘
着の際の助剤として、相間移動触媒としてならびに風味
および臭遮蔽のために適している。

【００４６】

【実施例】次に実施例により本発明を詳細に説明する。

【００４７】例１ メチル−β−シクロデキストリンの製造 耐圧製の１００ ｌ撹拌容器中で湿ったβ−シクロデキ
ストリン（水９％、１０モル）（Ｗａｃｋｅｒ−Ｃｈｅ
ｍｉｅ社；８１７３７ミュンヘン、銘柄ＢＥＴＡ Ｗ７
で市販）１２．５ｋｇを１０％の苛性ソーダ水溶液１０
ｋｇに溶解した。この反応混合物を８０℃に加熱しメチ
ルクロリド９．８ｋｇを７ｈ圧力約５バールまで配量し
た。同時に７ｈの間に５０％の苛性ソーダ液１３ｋｇを
加えた。１２ｈの後１５％（ｗ／ｗ）塩酸で中和し該生
成物をクロロホルム３０ｋｇで抽出した。相分離の後有
機相を分別し該溶剤で標準圧で分留した。

【００４８】収量 ：メチル−β−シクロデキストリン
約１２ｋｇ（置換基分布は表２参照） 溶解度：２５℃で２００ｇ／１００ｍｌＨ₂Ｏ、８０℃
で＞２００ｇ／１００ｍｌＨ₂Ｏ ＤＳ（¹Ｈ−ＮＭＲ−分光法による）：１．７４。

【００４９】例２ メチル−γ−シクロデキストリンの製造 例１に記載したようにして、メチル−γ−シクロデキス
トリンを製造したが、その際β−シクロデキストリンの
代りにγ−シクロデキストリン（ＷａｃｋｅｒＣｈｅｍ
ｉｅ社；８１７３７ミュンヘン、銘柄ＧＡＭＭＡ Ｗ８
で市販）を使用し反応を温度６０℃で行った。

【００５０】収量 ：メチル−β−シクロデキストリン
１１ｋｇ（置換基分布は表２参照） 溶解度：２５℃で２００ｇ／１００ｍｌ水、８０℃で＞
２００ｇ／１００ｍｌ水 ＤＳ（¹Ｈ−ＮＭＲ−分光法による）：１．７８。

【００５１】例３ メチル−α−シクロデキストリンの製造 例１に記載したようにして、メチル−α−シクロデキス
トリンを製造したが、その際β−シクロデキストリンの
代りにα−シクロデキストリン（ＷａｃｋｅｒＣｈｅｍ
ｉｅ社；８１７３７ミュンヘン、銘柄ＡＬＰＨＡ Ｗ６
で市販）を使用し反応を温度７０℃で行った。

【００５２】収量 ：メチル−α−シクロデキストリン
約１２ｋｇ（置換基分布は表２参照） 溶解度：２５℃ ２００ｇ／１００ｍｌ水 ８０℃で＞２００ｇ／１００ｍｌ水 ＤＳ（¹Ｈ−ＮＭＲ−分光法による）：１．７６； 比較例１ アルカリ液配量なしでのメチル−β−シクロデキストリ
ンの製造 水１２ｋｇ中水酸化ナトリウム６．０ｋｇの溶液でβ−
シクロデキストリン（水１３％）７．２ｋｇ（Ｗａｃｋ
ｅｒ−Ｃｈｅｍｉｅ社；８１７３７ミュンヘン、銘柄Ｂ
ＥＴＡ Ｗ７で市販）を溶解しオートクレーブ中で６０
℃に加温した。最大圧７バールおよび反応温度６０℃で
２８時間の間にメチルクロリド７．２ｋｇを配量した。
該バッチを１０％の硫酸で中和し該生成物をメチレンク
ロリド１８ｋｇで抽出した。無塩の生成物を含有する有
機相を分離漏斗で分離した。溶剤は分留した。固体の残
査を水１５ｋｇに溶解し該水溶液を噴霧乾燥した。

【００５３】こうしてメチル−β−シクロデキストリン
６．８ｋｇを得た。置換基分布を表２にまとめ、ＤＳ価
は、¹Ｈ−ＮＭＲ−分光法により、１．７５であった。

【００５４】比較例２ 部分メチル化のβ−シクロデキストリンをヨーロッパ特
許第０１９３８５０号明細書、例１に記載されているよ
うにして製造した。これらβ−シクロデキストリンは２
５℃で約１３３ｇ／１００ｍｌ水の溶解度であった。置
換基分布を表２にまとめ、ＤＳ価は、¹Ｈ−ＮＭＲ−分
光法により、２．２１であった。

【００５５】例４ 置換基分布の測定 例１〜３ならびに比較例２からのメチル化シクロデキス
トリンの２ｍｇを２Ｍトリクロロ酢酸４ｍｌで１１０℃
で４時間加水分解した。該溶液をそのつど乾燥し１．５
Ｍアンモニア溶液中０．５Ｍ ＮａＢＨ₄の溶液０．２
５ｍｌと共に１時間６０℃に加熱した。還元剤の過剰を
酢酸で分解し、生じたホウ酸をメタノールと共に蒸発さ
せることにより除去した。該残査をピリジン中で無水酢
酸でアセチル化した。飽和の炭酸水素ナトリウム溶液２
ｍｌで加水分解の後クロロホルムで抽出し該抽出物をガ
スクロマトグラフィーにより分離した。８の可能なグル
シトールアセテートの配分をＧＣ−ＭＳ−結合により防
いだ。ピーク面積の評価は置換基分布（表２）を与え
る。

【００５６】

【表２】

【００５７】例５ 可溶化性能の測定 例１ないし比較例１からのメチル−β−シクロデキスト
リンの１０％（ｗ／ｗ）水溶液をハイドロコーチゾンの
過剰と２５℃で２４ｈ振とうした。不溶のヒドロコーチ
ゾンをメンブランフィルタ（０．２μｍ）で濾過して分
離した。濾液でヒドロコーチゾン濃度をＨＰＬＣを使用
して測定した。例１からのメチル−β−シクロデキスト
リンを使用すれば１０％のＣＤ水溶液１ｍｌ当りヒドロ
コーチゾン１７ｍｇを溶解することができたが、比較例
１からのメチル−β−シクロデキストリンを使用すれば
１０％のＣＤ水溶液１ｍｌ当りヒドロコーチゾン１４．
１ｍｇを溶解することができた。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 α−、β−および／またはγ−シクロデ
   キストリンを適当な塩基で適当なＯ−アルキル化剤と反
   応させ、引き続いて場合により反応バッチを中和した後
   得られたアルキル化シクロデキストリン誘導体を反応バ
   ッチから常法で分離することによりアルキル化シクロデ
   キストリン誘導体を製造する方法において、α−、β−
   およびγ−シクロデキストリンをまず始めに塩基の一部
   に溶解し、引き続いてＯ−アルキル化剤ならびに別の塩
   基を加えることを特徴とする、アルキル化シクロデキス
   トリン誘導体の製造方法。
2. 【請求項２】 α−、β−および／またはγ−シクロデ
   キストリンをシクロデキストリン１モル当り５〜２０％
   （ｗ／ｗ）の濃度の水溶液の形での適当な塩基１〜５モ
   ルに溶解し、引き続いて同時にまたは任意の順序でＯ−
   アルキル化剤１５〜２５モルならびに適当な塩基を最大
   塩基濃度１５〜２５モルまで加える請求項１記載の方
   法。
3. 【請求項３】 ¹Ｈ−ＮＭＲ分光法により測定して、平
   均置換率（ＤＳ）が１．７〜１．９でありかつＯ６位置
   が５５〜７５％メチル化されていることを特徴とするメ
   チル化シクロデキストリン誘導体。
4. 【請求項４】 ¹Ｈ−ＮＭＲ分光法で測定して、平均置
   換率（ＤＳ）１．７〜１．９でかつＯ２およびＯ６位置
   の平均メチル化率６０〜７０％を有するメチル−β−シ
   クロデキストリン。
5. 【請求項５】 ¹Ｈ−ＮＭＲ分光法で測定して、平均置
   換率（ＤＳ）１．７〜１．９およびＯ２位置の平均メチ
   ル化率７０〜８０％かつＯ６位置の平均メチル化率６０
   〜７０％を有するメチル−α−シクロデキストリン。
6. 【請求項６】 請求項６から９までのいずれか１項記載
   のメチル化シクロデキストリン誘導体を使用することを
   特徴とする、難水溶性物質を可溶化する方法。