JPH07155374A - 白血球除去フィルター装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明の目的は、大量の赤血球濃厚液を平均
流速４０ｍＬ／分以上の急速で処理でき、しかも経時的
な流速低下が少なく、白血球の９９％以上を除去するこ
とが出来、赤血球の回収率９０％以上を達成するために
その内容積が１００ｍＬ以下のフィルター装置を提供す
るにある。 【構成】 血液の入口と出口を有する容器内に、主とし
て繊維からなるフィルターが納められており、該フィル
ターによって、該血液の入口と出口とが隔てられてい
る、内容積１００ｍＬ以下の輸血用のフィルター装置に
おいて、有効濾過面積／フィルター厚みが１００〜３０
０（ｃｍ）であり、かつ有効濾過面積が６５〜１１０ｃ
ｍ² であることを特徴とする、輸血用全血または赤血球
製剤から白血球を除去するための白血球除去フィルター
装置

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、輸血用の全血製剤また
は赤血球製剤から副作用の原因となる混入白血球を除去
するためのフィルター装置に関する。詳しくは、特に外
科手術時の大量且つ急速な輸血に使用できる、血液処理
容量が大きく、処理流速が大きく、且つ経時的な流速低
下が少ない白血球除去フィルター装置に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、輸血分野においては血液製剤中に
含まれる混入白血球を除去して輸血するいわゆる白血球
除去輸血が行われるようになってきている。これは製剤
中に混入している白血球が、輸血に伴う頭痛、吐き気、
悪寒、非溶血性発熱反応、アロ抗原感作、ウィルス感染
などの副作用を誘発させることが明らかになったためで
ある。特に血液内科を中心とする内科分野では、地中海
貧血患者への赤血球輸血に伴う非溶血性発熱反応の防止
や、再生不良性貧血患者や白血病患者など、繰り返し血
小板輸血を受ける患者に対するアロ抗原感作とそれに引
き続く血小板輸血不応答症の防止を目的として、白血球
除去輸血が広く行われている。

【０００３】血液製剤から白血球を除去する方法には大
別して、血液成分の比重差を利用した遠心分離法と、繊
維素材や連続気孔を有する多孔質体を濾材とするフィル
ター法の２種類があるが、白血球除去能力の高いこと、
操作が簡便であること、コストが低いことなどの理由に
よりフィルター法が広く用いられている。

【０００４】一方外科の分野では、外科手術に伴う大量
輸血の際に、血液製剤中に含まれる微小凝集塊によって
成人呼吸不全症候群が発症することが知られており、微
小凝集塊除去フィルターが広く使われてきた。しかし近
年になって、非溶血性発熱反応、輸血後ＧＶＨＤ、術後
感染症など、血液製剤中に含まれる白血球に起因する副
作用が外科分野でも注目されはじめ、白血球除去輸血の
必要性が認識されつつある。しかしながら、大量且つ急
速な輸血に使用可能な白血球除去フィルター装置、即ち
大量の血液を高い流速を維持しながら処理できるフィル
ター装置はこれまでなかった。

【０００５】外科手術時にはしばしば赤血球濃厚液は１
０００ｍＬ以上輸血する場合があり、また輸血速度も４
０ｍＬ／分に達する場合がある。１０００ｍＬ以上の輸
血量は、２００ｍＬ由来の赤血球濃厚液を１単位とする
時、８単位以上に相当する。

【０００６】非溶血性発熱反応を防止するためには、患
者に注入される白血球数を５×１０⁸ 個程度まで減少さ
せる必要があると言われており、８単位の赤血球濃厚液
に含まれる白血球を９７％以上除去する必要がある。輸
血後ＧＶＨＤや術後感染症の防止には、注入される白血
球をどの程度まで減少させればよいか現時点では明らか
になっていないが、白血球を９９％程度除去すればその
発生頻度を低減できると期待される。

【０００７】従来知られている、最も処理容量が大き
く、且つ処理流速が速いと言われる白血球除去フィルタ
ー装置は、有効濾過面積が約６０ｃｍ² であり、４単位
処理用として設計されている。このフィルター装置で８
単位を処理しようとした場合には、白血球除去率や流速
の顕著な低下が起こり、実用に耐えなかった。従来開示
されているフィルター装置の設計思想によれば、２倍の
血液を処理する場合には、フィルター装置の有効濾過断
面積を単純に２倍にすれば処理容量が２倍になり、白血
球除去率と流速の低下を回避できると考えられる。しか
しながら上記のフィルター装置の有効濾過面積を単純に
２倍にしようとすると、フィルター装置の容器が大きく
なりすぎて、製造が困難になったり、容器の密閉性、耐
圧性を確保することが困難になる。即ち、一般にフィル
ター装置を構成する容器は、フィルター装置として組み
立てる以前には、血液の入口側と出口側とのふたつの部
品に分かれており、これらの間にフィルターを挟んだ後
に超音波ウェルダーによって該ふたつの容器部品の辺縁
部を溶接する。容器の有効濾過面積が大きくなるほど溶
接しろも大きくなるため、溶接に大きなエネルギーを必
要とする。このため超音波ウェルドを実施する際のホー
ンの圧力及び振幅を大きく取らねばならない。このこと
がホーンの耐久性を著しく低下させ、安定的な製造を困
難にしたり、溶接そのものを困難にする。また、大きな
容器は成型時に「そり」が発生し易く、超音波溶接を困
難にするとともに、密閉性、耐圧性に悪影響を及ぼすと
いった問題があった。

【０００８】以上のように、一定内容積以内且つ一定有
効濾過面積以内という制約の中で、高い白血球除去率と
大量の処理容量、高流速の維持とを共に達成しうるため
の技術手段について開示したものはなく、またこれまで
は、８単位以上の大量の赤血球濃厚液を、４０ｍＬ／分
以上の高流速で処理し得る、特に外科手術に伴う大量急
速輸血に適用可能な白血球除去フィルター装置を提供す
るという観点そのものが無かった。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、大量
の赤血球濃厚液を急速に輸血する際に用いることの出来
る、白血球除去フィルター、即ち８単位以上の赤血球濃
厚液を平均流速４０ｍＬ／分以上で処理でき、且つ経時
的な流速低下が少ない白血球除去フィルター装置であっ
て、白血球の９９％以上を除去することが出来、更には
赤血球の回収率９０％以上を達成するためにその内容積
が１００ｍＬ以下のフィルター装置を提供することにあ
る。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の目的
に従い、製造上もしくは品質上の支障を来すことなく、
内容積と有効濾過面積に関する一定の制約の中で、急速
に大量の血液を処理するために必要な要件を鋭意検討し
た結果、有効濾過面積／フィルター厚みが１００〜３０
０（ｃｍ）であり、且つ有効濾過面積が６５〜１１０ｃ
ｍ² である場合に初めてその目的を達成しうることを見
いだし、本発明を完成させるに至った。即ち本発明は、
血液の入口と出口を有する容器内に、主として繊維から
なるフィルターが納められており、該フィルターによっ
て、該血液の入口と出口とが隔てられている、内容積１
００ｍＬ以下の輸血用のフィルター装置において、有効
濾過面積／フィルター厚みが１００〜３００（ｃｍ）で
あり、かつ有効濾過面積が６５〜１１０ｃｍ² であるこ
とを特徴とする、輸血用全血または赤血球製剤から白血
球を除去するための白血球除去フィルター装置である。

【００１１】本発明におけるフィルター装置は、有効濾
過面積／フィルター厚みが１００〜３００（ｃｍ）であ
ることが必要であり、１３０〜２７０（ｃｍ）であるこ
とが好ましく、１６０〜２４０であることがより好まし
い。有効濾過面積／フィルター厚みが１００（ｃｍ）未
満の場合には、血液処理に伴う経時的な流速と白血球除
去率の低下が顕著になるため不適であり、３００（ｃ
ｍ）を超える場合には必要とする白血球除去率を達成す
るのが困難であるため不適である。なお、本発明におけ
る有効濾過面積とは、フィルター装置内に配置されるフ
ィルターの、実質的に血液の濾過に寄与する部分の、血
液の流れ方向に対して垂直な面の面積を言う。またフィ
ルター厚みとは、フィルター装置内に配置されている状
態での、有効濾過面積部分におけるフィルターの厚みを
言う。

【００１２】また本発明におけるフィルター装置は、有
効濾過面積が６５〜１１０ｃｍ² であることが必要であ
り、７０〜１００ｃｍ² であることが好ましく、７５〜
９５ｃｍ² であることがより好ましい。有効濾過面積が
６５ｃｍ² 未満の場合には血液処理の初期の時点におい
てすでに４０ｍＬ／分の流速を達成することが困難にな
るため不適であり、１１０ｃｍ² を越える場合には安定
的に製造すること、密閉性、耐圧性を確保することが困
難になるため不適である。

【００１３】本発明におけるフィルター装置の主要部材
である繊維からなるフィルターは、不織布の他、織布、
紙など公知のフィルターのいずれの形態であってもよい
が、不織布は特に好適な形態であり、中でもメルトブロ
ー法によって作成されたものが好ましい。繊維からなる
フィルターのほか、スポンジ状の多孔質体やスクリーン
メッシュなどの公知のデプス型、ふるい型のフィルター
と組み合わせてもよい。ここでフィルターとは、血液中
に含まれるマクロアグリゲート、ミクロアグリゲート、
白血球、血小板などの有形固形成分を捕捉する能力を有
する濾材を言う。

【００１４】繊維からなるフィルターとして好適に用い
られる素材の例を挙げるならば、ポリアミド、芳香族ポ
リアミド、ポリエステル、ポリアクリロニトリル、ポリ
トリフルオロクロルエチレン、ポリメチルメタアクリレ
ート、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリプロピレンな
どの合成繊維や、セルロースアセテート、キュプラアン
モニウムレーヨン、ピスコースレーヨンなどの再生繊
維、麻、綿、絹、毛繊維などであるが、次に述べる本発
明に好ましい特性をもつ繊維を形成させる際の製造のし
易さなどから合成繊維はより好ましい素材である。ま
た、この中でもポリエステル、ポリエチレン、ポリプロ
ピレンはより好ましい。

【００１５】また繊維からなるフィルターには、平均繊
維直径が０．３〜１０μｍのフィルターを含むことが好
ましく、０．５〜５μｍのフィルターを含むことがより
好ましく、更に０．８〜３．０μｍのフィルターを含む
ことがより好ましい。平均繊維直径が０．３μｍ未満の
場合には、赤血球製剤や全血製剤を濾過する際の圧力損
失が高まり、流速が低くなる傾向が強いため好ましくな
く、一方平均繊維径が１０μｍを越えると繊維表面と白
血球の接触頻度が低く、良好なる白血球除去率を達成し
にくくなるため好ましくない。

【００１６】ここで平均繊維直径とは、以下の手順で求
められる値を言う。フィルター装置内に配置されている
フィルターから、実質的に均一と認められる部分につい
てフィルターの一部分をサンプリングする。複数種類の
フィルターが配置されていると考えられる場合には、そ
れぞれからサンプリングする。走査型電子顕微鏡を用い
てサンプルの写真を撮影し、１００本以上の繊維につい
て直径を測定し、その平均値を求める。複数種類のフィ
ルターが配置されているとき、平均繊維直径は各々につ
いて求める。

【００１７】白血球除去フィルター装置内に配置される
繊維からなるフィルターの充填密度は、０．０６〜０．
４ｇ／ｃｍ³ であることが好ましく、０．０８〜０．３
ｇ／ｃｍ³ であることがより好ましく、更に０．１０〜
０．２５ｇ／ｃｍ³ であることがより好ましい。０．０
６ｇ／ｃｍ³ 未満の場合には繊維間の間隙が大き過ぎる
ため、白血球の繊維表面への接触頻度が低下して白血球
除去率が低くなるため好ましくなく、０．４ｇ／ｃｍ³
を越えると繊維間の間隙が小さくなりすぎ本発明の効果
をもってしても、流速が低下するため好ましくない。な
おここで充填密度とは、容器内に納められた状態での有
効濾過面積部分についてのフィルターの重量を、その
（有効濾過面積×フィルター厚み）で割った値である
が、複数種類のフィルターが配置されている場合、各々
のフィルターについて個別にその充填密度を議論すべき
ものであり、全種類フィルターの平均ではない。

【００１８】本発明に用いる容器は、フィルターの有効
濾過面積部分の外周部分をワニグチ押さえによって挟む
構造を持つことが好ましい。一般に輸血用の白血球除去
フィルター装置では、血液がフィルターの有効濾過部分
を通らずにフィルターの辺縁部と容器との間隙をショー
トパスして白血球除去率が低下するのを防ぐために、有
効濾過面積部分の外周を、有効濾過面積部分の厚みより
も小さい厚みで押さえ、実質的に白血球を通過させない
高度に圧縮されたフィルター層を形成させる。従来のフ
ィルター装置では、有効濾過面積部分の外周を数ｍｍの
幅にわたって平面で押さえ、該圧縮層を形成させてい
た。本発明のフィルター装置のように、有効濾過面積／
フィルター厚み、有効濾過面積ともに大きなフィルター
装置では、フィルターを圧縮する際の反発力が大きく、
従来のフィルター装置のように平面で押さえた場合に
は、超音波ウェルダーによる溶接が困難になる傾向が強
まる。外周部をワニグチ押さえによって圧縮する場合、
平面押さえと同等の白血球の横漏れ防止効果を、フィル
ターの反発力がはるかに小さい状態で達成することが出
来る。

【００１９】なお、ワニグチ押さえとは、フィルター装
置を血液の流れ方向に平行な面で切断してフィルター圧
縮層の断面を観察するとき、該圧縮層が山切り状、波状
になるように、血液の入口側、出口側双方から稜線状の
突起によって押さえるものを言う。血液の入口側、出口
側の稜線状の突起の位置は、有効濾過面積部分の縁から
等距離にあっても、互いにずれた位置にあってもよい
が、等距離にある方が好ましい。

【００２０】また、本発明の容器は、血液の入口側、出
口側を嵌合させるための爪、及び爪を引っかけるための
受け部が、容器の外周部に設けられていることが好まし
い。従来容器の内周部に設けられていた爪及び受け部を
外周部に設けることにより、はるかに大きなフィルター
の反発力に耐えて嵌合させることが可能になる。

【００２１】

【実施例】次に実施例を挙げて、本発明をより詳細に説
明する。

【実施例１】マクロアグリゲート及びマイクロアグリゲ
ート除去用フィルターとしてスパンボンド法により製造
された平均繊維直径３２μｍ、１９μｍ及び１３μｍの
不織布を充填密度０．２２ｇ／ｃｍ³ 、厚み２．４ｍｍ
になるように、更にマイクロアグリゲート除去用フィル
ターとして抄造法により製造された平均繊維直径４．１
μｍの不織布を充填密度０．１７ｇ／ｃｍ³ 、厚み０．
７ｍｍになるように有効濾過断面積９０ｍｍ×９０ｍｍ
の容器に容器出口側にむかって順次充填し、更に同一容
器内出口側に白血球除去用フィルターとして、メルトブ
ロー法により製造された平均繊維直径１．８μｍのポリ
エステル不織布を充填密度０．１１ｇ／ｃｍ³ 、厚み
１．２ｍｍになるように、更にその出口側に同じくメル
トブロー法により製造された平均繊維直径１．２μｍの
ポリエステル不織布を充填密度０．１３ｇ／ｃｍ³ 、厚
み１．８ｍｍになるように充填し、白血球除去フィルタ
ー装置を作成した。本フィルター装置の有効濾過面積／
フィルター厚みは１３８ｃｍである。

【００２２】２００ｍｌの血液に２８ｍｌのＣＰＤを加
えて調製した全血２２８ｍｌから、採血後８時間以内に
遠心分離によって多血小板血漿９６ｍｌを除去して調製
し、４℃で１５日間保存した１３２ｍｌの赤血球濃厚液
（ヘマトクリット６５％）８単位（１０５６ｍＬ）を２
５℃になるまで室温（２６℃）に放置した後、上記フィ
ルター装置にて濾過した。濾過を開始する際、フィルタ
ーを血液回路を介して赤血球製剤が入っている血液バッ
グに接触した後、血液バッグを手でつかんで加圧し強制
的にフィルター内に血液を満たした。かくしてフィルタ
ー内に血液が満たされた後、落差１．５ｍで血液を流
し、血液バッグ内に血液が無くなるまで濾過を行い濾過
した血液を回収した（以下、回収された赤血球製剤を回
収液という）。濾過前の赤血球製剤（以下、濾過前液と
いう）及び回収液の体積、白血球数を測定し白血球残存
率を求めた。 白血球残存率＝１−（回収液中の白血球数）／（濾過前
液中の白血球数）×１００ （％） なお、濾過前液及び回収液の体積は、それぞれの重量を
血液の比重（１．０７５）で割った値とした。また濾過
前液の白血球濃度の測定は次の方法で行った。濾過前液
の白血球濃度の測定：チュルク液によって、１０倍希釈
した濾過前液をバーガーチュルク型の血球計算盤に注入
し、光学顕微鏡を用いて大区画４区画中に存在する白血
球をカウントし、この値をｎ₁ とした。 濾過前液白血球濃度＝ｎ₁ ×（１／４）×１０⁵ 個／ｍ
ｌ 濾過前液中の白血球数＝（濾過前液白血球濃度）×｛濾
過前液体積（ｍｌ）｝

【００２３】また、回収液の白血球数の測定は、以下に
示す方法によって行った。回収液１ｍＬに２ｍＬの溶血
液（１１．４５ｇシュウ酸アンモニウム／１ＬＳｏｒｅ
ｎｓｏｎ’ｓＢｕｆｆｅｒ，ｐＨ６．８）を加えて攪拌
し１０分室温に静置した後、３００μＬのアクリジンオ
レンジ染色液（１１μｍｏｌアクリジンオレンジ、１％
牛血清アルブミン加ＥＢＳＳ）を加えて白血球の核を蛍
光染色し、バーガーチュルク型の血球計算盤に注入し
て、落射式蛍光顕微鏡下で大区画３６区画中に存在する
白血球をカウントし、この値をｎ₂ とした。 回収液白血球濃度＝ｎ₂ ×（１／３６）×３．３×１０
⁴ 個／ｍｌ 回収液中の白血球数＝（回収液白血球濃度）×｛回収液
体積（ｍｌ）｝

【００２４】以上の結果、白血球除去率は９９．６％、
赤血球回収率は９４．７％、平均流速は４３．０ｍＬ／
分であった。１０５６ｍＬ処理終了直前の流速は３８．
７ｍＬ／分であり、最後まで良好な流速を維持した。

【００２５】

【実施例２】マクロアグリゲート及びマイクロアグリゲ
ート除去用フィルターとしてスパンボンド法により製造
された平均繊維直径３２μｍ、１９μｍ及び１３μｍの
不織布を充填密度０．２３ｇ／ｃｍ³ 、厚み１．５ｍｍ
になるように、更にマイクロアグリゲート除去用フィル
ターとして抄造法により製造された平均繊維直径４．１
μｍの不織布を充填密度０．１７ｇ／ｃｍ³ 、厚み０．
７ｍｍになるように有効濾過断面積９５ｍｍ×９５ｍｍ
の容器に容器出口側にむかって順次充填し、更に同一容
器内出口側に白血球除去用フィルターとして、メルトブ
ロー法により製造された平均繊維直径１．７μｍのポリ
エステル不織布を充填密度０．１１ｇ／ｃｍ³ 、厚み
１．２ｍｍになるように、更にその出口側に同じくメル
トブロー法により製造された平均繊維直径１．２μｍの
ポリエステル不織布を充填密度０．１４ｇ／ｃｍ³ 、厚
み１．７ｍｍになるように充填し、白血球除去フィルタ
ー装置を作成した。本フィルター装置の有効濾過面積／
フィルター厚みは１７７ｃｍである。このフィルター装
置を用いた他は、実施例１と同様の実験を行った。以上
の結果、白血球除去率は９９．９％、赤血球回収率は９
５．０％、平均流速は４８．８ｍＬ／分であった。１０
５６ｍＬ処理終了直前の流速は４４．２ｍＬ／分であ
り、最後まで良好な流速を維持した。

【００２６】

【比較例１】マクロアグリゲート及びマイクロアグリゲ
ート除去用フィルターとしてスパンボンド法により製造
された平均繊維直径３２μｍ、１９μｍ及び１３μｍの
不織布を充填密度０．１７ｇ／ｃｍ³ 、厚み４．５ｍｍ
になるように、有効濾過断面積６７ｍｍ×６７ｍｍの容
器に容器出口側にむかって順次充填し、更に同一容器内
出口側に白血球除去用フィルターとして、メルトブロー
法により製造された平均繊維直径１．８μｍのポリエス
テル不織布を充填密度０．１２ｇ／ｃｍ³ 、厚み７．５
ｍｍになるように充填し、白血球除去フィルター装置を
作成した。本フィルター装置の有効濾過面積／フィルタ
ー厚みは３７．５ｃｍである。このフィルター装置を用
いた他は、実施例１と同様の実験を行った。以上の結
果、白血球除去率は９４．９％、赤血球回収率は９４．
８％、平均流速は３２．５ｍＬ／分であった。処理開始
直後は良好な流速を達成していたが、１０５６ｍＬ処理
終了直前の流速は１８．１ｍＬ／分であり、経時的な流
速の減少が顕著であった。

【００２７】

【比較例２】マクロアグリゲート及びマイクロアグリゲ
ート除去用フィルターとしてスパンボンド法により製造
された平均繊維直径３２μｍ、１９μｍ及び１３μｍの
不織布を充填密度０．２３ｇ／ｃｍ³ 、厚み１．５ｍｍ
になるように、更にマイクロアグリゲート除去用フィル
ターとして抄造法により製造された平均繊維直径４．１
μｍの不織布を充填密度０．１７ｇ／ｃｍ³ 、厚み０．
７ｍｍになるように有効濾過断面積７７ｍｍ×７７ｍｍ
の容器に容器出口側にむかって順次充填し、更に同一容
器内出口側に白血球除去用フィルターとして、メルトブ
ロー法により製造された平均繊維直径１．７μｍのポリ
エステル不織布を充填密度０．１１ｇ／ｃｍ³ 、厚み
１．２ｍｍになるように充填し、更にその出口側に同じ
くメルトブロー法により製造された平均繊維直径１．２
μｍのポリエステル不織布を充填密度０．１４ｇ／ｃｍ
³ 、厚み１．７ｍｍになるように充填し、白血球除去フ
ィルター装置を作成した。本フィルター装置の有効濾過
面積／フィルター厚みは１１８ｃｍである。このフィル
ター装置を用いた他は、実施例１と同様の実験を行っ
た。以上の結果、白血球除去率は９６．６％、赤血球回
収率は９５．６％、平均流速は２４．３ｍＬ／分であっ
た。処理開始直後は良好な流速を達成していたが、１０
５６ｍＬ処理終了直前の流速は５．９ｍＬ／分であり、
経時的な流速の減少が顕著であった。

【００２８】

【発明の効果】本発明の白血球除去フィルター装置は、
特定の有効濾過面積／フィルター厚み及び有効濾過面積
を与えることにより、１０００ｍＬ以上の大量の血液
を、経時的な流速低下を起こすことなく、４０ｍＬ／分
以上の高流速で処理することができる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 血液の入口と出口を有する容器内に、主
   として繊維からなるフィルターが納められており、該フ
   ィルターによって、該血液の入口と出口とが隔てられて
   いる、内容積１００ｍＬ以下の輸血用のフィルター装置
   において、有効濾過面積／フィルター厚みが１００〜３
   ００（ｃｍ）であり、かつ有効濾過面積が６５〜１１０
   ｃｍ² であることを特徴とする、輸血用全血または赤血
   球製剤から白血球を除去するための白血球除去フィルタ
   ー装置