JPH0716437B2 - 光学活性体の合成法 - Google Patents
光学活性体の合成法Info
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- JPH0716437B2 JPH0716437B2 JP23077388A JP23077388A JPH0716437B2 JP H0716437 B2 JPH0716437 B2 JP H0716437B2 JP 23077388 A JP23077388 A JP 23077388A JP 23077388 A JP23077388 A JP 23077388A JP H0716437 B2 JPH0716437 B2 JP H0716437B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
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- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
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- C12N11/14—Enzymes or microbial cells immobilised on or in an inorganic carrier
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は強誘電性液晶材料として極めて優れた光学活性
体の合成法に関する。
体の合成法に関する。
（従来技術） 不斉炭素上にハロゲン、ハロゲノアルキル基を有する光
学活性体は強誘電性液晶材料の一種であり、かかる液晶
材料は150nC/cm2以上の大きな自発分極を持ちμsec以下
の高速応答性が得られることから、電気光学効果素子、
表示デバイスへの実用化が進められている。この種の光
学活性体のうち特にフッ素、フルオロアルキルを有する
光学活性体は塩素、臭素等他のハロゲン、ハロゲノアル
キルを有する光学活性体に比して光による液晶物質の分
解が少なく長時間に亘って安定した電気光学特性を持続
する等特性劣化が極めて少ない特徴を有し、特に優れた
液晶材料であることが近年判明した。
学活性体は強誘電性液晶材料の一種であり、かかる液晶
材料は150nC/cm2以上の大きな自発分極を持ちμsec以下
の高速応答性が得られることから、電気光学効果素子、
表示デバイスへの実用化が進められている。この種の光
学活性体のうち特にフッ素、フルオロアルキルを有する
光学活性体は塩素、臭素等他のハロゲン、ハロゲノアル
キルを有する光学活性体に比して光による液晶物質の分
解が少なく長時間に亘って安定した電気光学特性を持続
する等特性劣化が極めて少ない特徴を有し、特に優れた
液晶材料であることが近年判明した。
フッ素、フルオロアルキルを有するこの種の光学活性体
は非天然物であり、その合成法としては酵素法と非酵素
法とが採られるが、酵素法は非酵素法に比して両鏡像体
を容易に得られる点で有利である。
は非天然物であり、その合成法としては酵素法と非酵素
法とが採られるが、酵素法は非酵素法に比して両鏡像体
を容易に得られる点で有利である。
（発明が解決しようとする課題） ところで、上記したフッ素、フルオロアルキルを有する
光学活性体を酵素法により合成する場合、合成に要する
工数の大部分は酵素と未反応物および酵素と反応生成物
との分離工程によって占められる。かかる合成法におけ
る分離手段としてはクロマトグラフ法が採用されるが、
この分離手段にあっては原理的に上記分離に長時間を要
し、かつ１回の分離操作によって得られる反応生成物
（光学活性体）の量が極めて少なく、最小の工業的規模
とされる数百グラムの光学活性体を得るためにも長時間
を要する。また、未反応物と反応生成物との混合比率が
所定の値の光学活性体を得るには、極めて複雑な合成操
作および分離操作を組み合せかつこれを繰返し行う必要
がある。
光学活性体を酵素法により合成する場合、合成に要する
工数の大部分は酵素と未反応物および酵素と反応生成物
との分離工程によって占められる。かかる合成法におけ
る分離手段としてはクロマトグラフ法が採用されるが、
この分離手段にあっては原理的に上記分離に長時間を要
し、かつ１回の分離操作によって得られる反応生成物
（光学活性体）の量が極めて少なく、最小の工業的規模
とされる数百グラムの光学活性体を得るためにも長時間
を要する。また、未反応物と反応生成物との混合比率が
所定の値の光学活性体を得るには、極めて複雑な合成操
作および分離操作を組み合せかつこれを繰返し行う必要
がある。
従って、本発明の目的は、この種の工学活性体を酵素法
にて合成する方法において、上記した分離工程における
分離操作を容易かつ短時間に行えるようにし、または単
独の分離操作それ自体を省略して、合成に要する工数の
低減および未反応物と反応生成物との混合比率を所定の
値に容易に制御することにある。
にて合成する方法において、上記した分離工程における
分離操作を容易かつ短時間に行えるようにし、または単
独の分離操作それ自体を省略して、合成に要する工数の
低減および未反応物と反応生成物との混合比率を所定の
値に容易に制御することにある。
（課題を解決するための手段） 本発明は、酵素を触媒としてフッ素またはフルオロアル
キルを有するカビルノール誘導体を不斉加水分解して光
学活性体を得る光学活性体の合成法であり、当該合成法
は前記酵素を多項質セラミックのハニカム構造体に固定
化して同ハニカム構造体中の酵素と前記カルビノール誘
導体とを接触させて前記不斉加水分解反応を行い、反応
が所定量進行した後前記ハニカム構造体中の酵素とカル
ビノール誘導体の接触を解消することを特徴とするもの
である。
キルを有するカビルノール誘導体を不斉加水分解して光
学活性体を得る光学活性体の合成法であり、当該合成法
は前記酵素を多項質セラミックのハニカム構造体に固定
化して同ハニカム構造体中の酵素と前記カルビノール誘
導体とを接触させて前記不斉加水分解反応を行い、反応
が所定量進行した後前記ハニカム構造体中の酵素とカル
ビノール誘導体の接触を解消することを特徴とするもの
である。
しかして、本発明において用いる酵素は基本的には加水
分解酵素であり、リパーゼを一例とするエステル類の加
水分解酵素である種々のエステラーゼ、セルラーゼを一
例とするグリコシドの加水分解酵素である種々のグリコ
シダーゼ等を用いることができる。また、本発明におい
て用いるカルビノール誘導体はフッ素またはハロゲノア
ルキルを有するもので、一般式 （R1としては直鎖アルキル系、例えばｎ−C6H13,n−C8H
13;エステル系、例えばEtO（Ｏ）CCH2;芳香族系、例れ
ばPhCH2CH2−Ｃ（Ｏ）が代表例としてあげられ、R2はAc
が好ましい）、R3O（Ｏ）Ｃ−CF（R4）OR3（R3は、Me,E
t,R4はH,Me,Etが好ましい）で表わされる化合物であ
る。具体的には、２−フルオロマロン酸ジメチル、２−
フルオロ−２−メチルマロン酸ジエチル、エチル４、
４、４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチラートやCF
3,CHF2,CF2Cl等のフルオロアルキル基を有するアセター
ト誘導体等を用いることができる。
分解酵素であり、リパーゼを一例とするエステル類の加
水分解酵素である種々のエステラーゼ、セルラーゼを一
例とするグリコシドの加水分解酵素である種々のグリコ
シダーゼ等を用いることができる。また、本発明におい
て用いるカルビノール誘導体はフッ素またはハロゲノア
ルキルを有するもので、一般式 （R1としては直鎖アルキル系、例えばｎ−C6H13,n−C8H
13;エステル系、例えばEtO（Ｏ）CCH2;芳香族系、例れ
ばPhCH2CH2−Ｃ（Ｏ）が代表例としてあげられ、R2はAc
が好ましい）、R3O（Ｏ）Ｃ−CF（R4）OR3（R3は、Me,E
t,R4はH,Me,Etが好ましい）で表わされる化合物であ
る。具体的には、２−フルオロマロン酸ジメチル、２−
フルオロ−２−メチルマロン酸ジエチル、エチル４、
４、４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチラートやCF
3,CHF2,CF2Cl等のフルオロアルキル基を有するアセター
ト誘導体等を用いることができる。
本発明において用いる多孔質セラミックのハニカム構造
体としては、固定化すべき酵素、不斉加水分解反応の条
件等により適宜の材質、平均細孔径、細孔構造、貫通孔
の大きさ、配列のものが用いられ、コーディエライト、
ムライト、シリカ、アルミナ、ゼオライト、ジルコニ
ア、チタニア等のセラミック材料にて形成される。
体としては、固定化すべき酵素、不斉加水分解反応の条
件等により適宜の材質、平均細孔径、細孔構造、貫通孔
の大きさ、配列のものが用いられ、コーディエライト、
ムライト、シリカ、アルミナ、ゼオライト、ジルコニ
ア、チタニア等のセラミック材料にて形成される。
ハニカム構造体の孔形状は三角、四角、六角等の多角形
状、円、楕円形状のものであり、その孔相当直径は１〜
30mmのものが好ましい。ハニカム構造体の孔相当直径が
1mm未満の場合には酵素の固定が難しく、かつ反応液を
ハニカム構造体の各貫通孔を流通させる反応手段を採る
場合には、圧力損失が大きくなって好ましくない。これ
とは逆に孔相当直径が30mmを超える場合には、固定化さ
れた酵素と反応液との接触効率が低くて反応速度の低下
をもたらす。ハニカム構造体の開孔率は50〜85％が好ま
しく、この範囲内においては酵素の固定化が容易であり
かつ反応液との接触効率が高い。酵素の固定化後のハニ
カム構造体においては、固定化された酵素により各貫通
孔が埋っていても使用可能であるが、各貫通孔内に反応
液が流通する流通路が存在していることが好ましい。こ
の場合の各貫通孔の水力直径は0.5〜30mm、開孔率は30
〜80％であることが好ましく、これらの範囲内において
反応液を各貫通孔を流通させる反応手段を採る場合、流
通時の圧力損失が小さくかつ接触効率が高い。ハニカム
構造体は反応液中の溶媒に対する安定性の点からコーデ
ィライト、ムライト、アルミナ、ゼオライト等のセラミ
ック質のものが好ましく、またゼオライト、γ−アルミ
ナ質等表面電荷を有している場合には、酵素の固定化に
イオン結合、共有結合を利用して酵素の固定状態の安定
性を高めることができる。ハニカム構造体の気孔率につ
いては25〜40％が好ましく、気孔率が25％未満の場合に
は酵素との相互作用が弱く、これとは逆に40％を超える
とハニカム構造体の強度が低下する。
状、円、楕円形状のものであり、その孔相当直径は１〜
30mmのものが好ましい。ハニカム構造体の孔相当直径が
1mm未満の場合には酵素の固定が難しく、かつ反応液を
ハニカム構造体の各貫通孔を流通させる反応手段を採る
場合には、圧力損失が大きくなって好ましくない。これ
とは逆に孔相当直径が30mmを超える場合には、固定化さ
れた酵素と反応液との接触効率が低くて反応速度の低下
をもたらす。ハニカム構造体の開孔率は50〜85％が好ま
しく、この範囲内においては酵素の固定化が容易であり
かつ反応液との接触効率が高い。酵素の固定化後のハニ
カム構造体においては、固定化された酵素により各貫通
孔が埋っていても使用可能であるが、各貫通孔内に反応
液が流通する流通路が存在していることが好ましい。こ
の場合の各貫通孔の水力直径は0.5〜30mm、開孔率は30
〜80％であることが好ましく、これらの範囲内において
反応液を各貫通孔を流通させる反応手段を採る場合、流
通時の圧力損失が小さくかつ接触効率が高い。ハニカム
構造体は反応液中の溶媒に対する安定性の点からコーデ
ィライト、ムライト、アルミナ、ゼオライト等のセラミ
ック質のものが好ましく、またゼオライト、γ−アルミ
ナ質等表面電荷を有している場合には、酵素の固定化に
イオン結合、共有結合を利用して酵素の固定状態の安定
性を高めることができる。ハニカム構造体の気孔率につ
いては25〜40％が好ましく、気孔率が25％未満の場合に
は酵素との相互作用が弱く、これとは逆に40％を超える
とハニカム構造体の強度が低下する。
かかるハニカム構造体を固定化する手段としては、包括
法、架橋法、共有結合法、イオン結合法、物理吸着法等
公知の手段を用いることができる。具体的には、例えば
酵素を付着しやすい物質をハニカム構造体に予め付着し
てこの物質の酵素を付着する方法、上記物質に予め酵素
を混合してこの混合物をハニカム構造体に付着する方
法、ハニカム構造体の細孔、貫通孔等空隙に酵素を挿入
してその上に上記物質を付着する方法等が好適に採用し
得る。また、特に、ハニカム構造体の各貫通孔内に反応
液を流通させる反応手段を採る場合には、酵素を各貫通
孔内に上記包括法を用いて埋めるように担持させ、その
後圧縮空気、振動等により余剰の酵素を除去する手段を
採用することもできる。
法、架橋法、共有結合法、イオン結合法、物理吸着法等
公知の手段を用いることができる。具体的には、例えば
酵素を付着しやすい物質をハニカム構造体に予め付着し
てこの物質の酵素を付着する方法、上記物質に予め酵素
を混合してこの混合物をハニカム構造体に付着する方
法、ハニカム構造体の細孔、貫通孔等空隙に酵素を挿入
してその上に上記物質を付着する方法等が好適に採用し
得る。また、特に、ハニカム構造体の各貫通孔内に反応
液を流通させる反応手段を採る場合には、酵素を各貫通
孔内に上記包括法を用いて埋めるように担持させ、その
後圧縮空気、振動等により余剰の酵素を除去する手段を
採用することもできる。
本発明の加水分解反応において、反応温度は−20〜80℃
の範囲内において酵素の失活との関連の下で定める。反
応液との接触時間は、未反応物と反応生成物との混合比
率が所定の値となるように制御する。具体的には酵素反
応により光学活性体を合成する場合、一般的に加水分解
率が高くなる程すなわち未反応物と反応生成物との混合
比率が反応生成物100％に近づく程光学純度が低下する
ので、ハニカム構造体の酵素と反応物との接触時間は、
光学純度が80％以上となる様に加水分解率10〜80％の範
囲内で定める。この場合の加水分解率は反応液中の（反
応生成物）／（未反応物＋反応生成物）モル比×100で
定義されるが、10％未満であると反応の進行が不十分で
あり、80％を超えると光学純度が大きく低下する。高い
光学純度を維持しながら収率も向上させる為には加水分
解率20〜70％が好ましい。ハニカム構造体の各貫通孔内
に反応液を流通させる反応手段を採る場合には、反応液
の流速が速い方が拡散抵抗が小さくなるため、固定した
酵素の脱離が認められない程度に流速を速くする。な
お、流通方式についてはワンパス式、循環式等を適宜選
択することができる。
の範囲内において酵素の失活との関連の下で定める。反
応液との接触時間は、未反応物と反応生成物との混合比
率が所定の値となるように制御する。具体的には酵素反
応により光学活性体を合成する場合、一般的に加水分解
率が高くなる程すなわち未反応物と反応生成物との混合
比率が反応生成物100％に近づく程光学純度が低下する
ので、ハニカム構造体の酵素と反応物との接触時間は、
光学純度が80％以上となる様に加水分解率10〜80％の範
囲内で定める。この場合の加水分解率は反応液中の（反
応生成物）／（未反応物＋反応生成物）モル比×100で
定義されるが、10％未満であると反応の進行が不十分で
あり、80％を超えると光学純度が大きく低下する。高い
光学純度を維持しながら収率も向上させる為には加水分
解率20〜70％が好ましい。ハニカム構造体の各貫通孔内
に反応液を流通させる反応手段を採る場合には、反応液
の流速が速い方が拡散抵抗が小さくなるため、固定した
酵素の脱離が認められない程度に流速を速くする。な
お、流通方式についてはワンパス式、循環式等を適宜選
択することができる。
（発明の作用・効果） 本発明の合成法においては、フッ素またはフルオロアル
キルを有するカルビノール誘導体を不斉加水分解して光
学活性体を得るための触媒として、ハニカム構造体に固
定化した酵素を用いる同ハニカム構造体の酵素とカルビ
ノール誘導体とを接触させて不斉加水分解反応を行って
いる。このため、反応が所定量進行した後ハニカム構造
体中の酵素とカルビノール誘導体との接触を解消するに
は、同ハニカム構造体を反応系から除去するかまたは反
応系から反応生成物および未反応物を除去すればよく、
さらにハニカム構造体の各貫通孔内に反応液を流通させ
る反応手段を採る場合には、特別な手段を用いることは
なく接触を解消することができる。従って、本発明によ
れば、従来の複雑かつ長時間要していた分離操作を簡単
かつ短時間にし、または分離操作自体を省略し得て、こ
れにより合成に要する工数を著しく低減させかつ光学活
性体の収量を著しく増大させることができる。また、か
かる簡単かつ短時間の接触解消手段により不斉加水分解
反応の進行が停止するため、反応系中の未反応物と反応
生成物との混合比率を所定の値に極めて容易に調整する
ことができ、これにより所望の光学活性体を容易に得る
ことができる。
キルを有するカルビノール誘導体を不斉加水分解して光
学活性体を得るための触媒として、ハニカム構造体に固
定化した酵素を用いる同ハニカム構造体の酵素とカルビ
ノール誘導体とを接触させて不斉加水分解反応を行って
いる。このため、反応が所定量進行した後ハニカム構造
体中の酵素とカルビノール誘導体との接触を解消するに
は、同ハニカム構造体を反応系から除去するかまたは反
応系から反応生成物および未反応物を除去すればよく、
さらにハニカム構造体の各貫通孔内に反応液を流通させ
る反応手段を採る場合には、特別な手段を用いることは
なく接触を解消することができる。従って、本発明によ
れば、従来の複雑かつ長時間要していた分離操作を簡単
かつ短時間にし、または分離操作自体を省略し得て、こ
れにより合成に要する工数を著しく低減させかつ光学活
性体の収量を著しく増大させることができる。また、か
かる簡単かつ短時間の接触解消手段により不斉加水分解
反応の進行が停止するため、反応系中の未反応物と反応
生成物との混合比率を所定の値に極めて容易に調整する
ことができ、これにより所望の光学活性体を容易に得る
ことができる。
（第１実施例） （１）酵素のハニカム構造体への固定化 ハニカム構造体としてムライト質のセラミックハニカム
構造体（外径50mm、長さ10mm、孔形状四角形、孔ピッチ
2.8mm）を用い、下記のA,B,Cの方法により固定化した。
構造体（外径50mm、長さ10mm、孔形状四角形、孔ピッチ
2.8mm）を用い、下記のA,B,Cの方法により固定化した。
Ａ法：ナトリウムアルギナート2.5g（13mmol）を水40ml
に混合してなる混合液をハニカム構造体の内外に付着
し、このハニカム構造体にリパーゼ−MY＊１7.0g（３×
104unit/g）を溶解したCaCl210％水溶液を含浸させてリ
パーゼ−MYを固定化する。
に混合してなる混合液をハニカム構造体の内外に付着
し、このハニカム構造体にリパーゼ−MY＊１7.0g（３×
104unit/g）を溶解したCaCl210％水溶液を含浸させてリ
パーゼ−MYを固定化する。
Ｂ法：ナトリウムアルギナート2.5g（13mmol）、リパー
ゼMY7.5g（３×104unit/g）、水40mlを混合し、この混
合物をハニカム構造体の内外に付着した後CaCl210％水
溶液を含浸させて固定化する。
ゼMY7.5g（３×104unit/g）、水40mlを混合し、この混
合物をハニカム構造体の内外に付着した後CaCl210％水
溶液を含浸させて固定化する。
Ｃ法：ナトリウムアルギナート2.5g（13m mol）と水40m
lとの混合液の半量をハニカム構造体の一端開口部の全
面に付着し、同構造体の他端開口部からリパーゼ−MY7.
0g（３×104unit/g）を各貫通孔内に注入して担持さ
せ、次いで前記混合液の残量を同構造体の他端開口部の
全面に付着した後、CaCl210％水溶液を含浸させてリパ
ーゼ−MYを封入して固定化する。
lとの混合液の半量をハニカム構造体の一端開口部の全
面に付着し、同構造体の他端開口部からリパーゼ−MY7.
0g（３×104unit/g）を各貫通孔内に注入して担持さ
せ、次いで前記混合液の残量を同構造体の他端開口部の
全面に付着した後、CaCl210％水溶液を含浸させてリパ
ーゼ−MYを封入して固定化する。
なお、これらの方法において、酵素としてリパーゼ−MY
に換えてリパーゼ−Ｐ＊２，セルラーゼＰ＊３，リパー
ゼM10＊４を用いて、リパーゼ−MYと同量（unit/g）固
定化させた。
に換えてリパーゼ−Ｐ＊２，セルラーゼＰ＊３，リパー
ゼM10＊４を用いて、リパーゼ−MYと同量（unit/g）固
定化させた。
（注）＊1:名糖産業株式会社製酵素の商品名 ＊２〜＊4:天野製薬株式会社製酵素の商品名 （２）合成例Ｉ リパーゼ−MYをＡ法にて固定化してなるハニカム構造体
をKH2PO4−Na2HPO4緩衝溶液（PH＝7.3）60ml中に浸漬
し、この溶液に２−フルオロマロン酸ジメチル20mmolを
加えて40〜41℃で撹拌しつつ１時間不斉加水分解した
後、前記ハニカム構造体を溶液中から除去した。生成し
た油状物質をジエチルエーテルで抽出し、溶媒を除去し
た後減圧蒸留して（−）−２−フルオロマロン酸モノメ
チルを収率67％で得た。その特性は下記の通りである。
をKH2PO4−Na2HPO4緩衝溶液（PH＝7.3）60ml中に浸漬
し、この溶液に２−フルオロマロン酸ジメチル20mmolを
加えて40〜41℃で撹拌しつつ１時間不斉加水分解した
後、前記ハニカム構造体を溶液中から除去した。生成し
た油状物質をジエチルエーテルで抽出し、溶媒を除去し
た後減圧蒸留して（−）−２−フルオロマロン酸モノメ
チルを収率67％で得た。その特性は下記の通りである。
bp:107〜109℃/2mmHg 〔α〕D/MeOH（C,1.67）：＋3.22,＞95％ee19 FNMR（CDCl3）：δ114.5（d,JF−Ｈ＝48Hz）ppm1 HNMR（CDCl3）：δ3.95（CH3,S）， 5.42（1H,d,J＝48Hz）， 10.22（1H,S） （３）合成例II リパーゼ−MYをＣ法にて固定化してなるハニカム構造体
を合成例Ｉと同じ緩衝溶液60ml中に浸漬し、この溶液に
２−フルオロ−２−メチルマロン酸ジエチル20mmolを加
え、40〜41℃で撹拌しつつ108時間不斉加水分解した
後、前記ハニカム構造体を溶液中から除去した。生成し
た油状物質を酢酸エチルで抽出し、溶媒を留去した後減
圧蒸留して（Ｓ）−（−）−２−フルオロ−２メチルマ
ロン酸モノエチルを収率75％で得た。その特性は下記の
通りである。
を合成例Ｉと同じ緩衝溶液60ml中に浸漬し、この溶液に
２−フルオロ−２−メチルマロン酸ジエチル20mmolを加
え、40〜41℃で撹拌しつつ108時間不斉加水分解した
後、前記ハニカム構造体を溶液中から除去した。生成し
た油状物質を酢酸エチルで抽出し、溶媒を留去した後減
圧蒸留して（Ｓ）−（−）−２−フルオロ−２メチルマ
ロン酸モノエチルを収率75％で得た。その特性は下記の
通りである。
bp:90〜92℃/0.6mmHg 〔α〕D/MeOH（C,2.81）：−17.0,86％ee19 FNMR（CDCl3）：δ77.8（q,JF−Me＝21.4Hz）ppm1 HNMR（CDCl3）：δ1.32（CH3,t,J＝7.1Hz）， 1.77（CH3,d）,4.27（CH2q）， 10.90（CO2H,S） （４）合成例III 各種の酵素をA,B,C法について固定化してなるハニカム
構造体を用い、かつ反応時間を除き合成例IIと同じ条件
で下記に示す２−フルオロ−２−メチルマロン酸ジエチ
ルの不斉加水分解反応を行った。
構造体を用い、かつ反応時間を除き合成例IIと同じ条件
で下記に示す２−フルオロ−２−メチルマロン酸ジエチ
ルの不斉加水分解反応を行った。
CH3CF（CO2Et）２→CH3CF（CO2Et）CO2H 反応条件を第１表に、得られた反応生成物の収率および
特性を第２表にそれぞれ示す。
特性を第２表にそれぞれ示す。
（５）合成例IV リパーゼ−MYをＢ法にて固定化してなるハニカム構造体
を合成例Ｉと同じ緩衝溶液60ml中に浸漬し、この溶液に
エチル4,4,4−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチラー
トのアセタート体20mmolを加え、40〜41℃で撹拌しつつ
５時間不斉加水分解した後前記ハニカム構造体を溶液中
から除去し、ヘキサン−酢酸エチル（5:1）を溶媒とし
てカラムクロマトグラフィーにて（Ｒ）−（−）体を分
離した。次いで、セルラーゼをＢ法にて固定してなるハ
ニカム構造体を浸漬してなる上記と同じ緩衝溶液60mmol
中に回収したアセタート体を加え、上記と同様に不斉加
水分解および分離を行って（Ｓ）−（−）体を得た。そ
の特性は下記の通りである。
を合成例Ｉと同じ緩衝溶液60ml中に浸漬し、この溶液に
エチル4,4,4−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチラー
トのアセタート体20mmolを加え、40〜41℃で撹拌しつつ
５時間不斉加水分解した後前記ハニカム構造体を溶液中
から除去し、ヘキサン−酢酸エチル（5:1）を溶媒とし
てカラムクロマトグラフィーにて（Ｒ）−（−）体を分
離した。次いで、セルラーゼをＢ法にて固定してなるハ
ニカム構造体を浸漬してなる上記と同じ緩衝溶液60mmol
中に回収したアセタート体を加え、上記と同様に不斉加
水分解および分離を行って（Ｓ）−（−）体を得た。そ
の特性は下記の通りである。
（Ｒ）−（＋）体 〔α〕Ｄ（neat）：＋18.7,88％ee （Ｓ）−（−）体 〔α〕Ｄ（neat）：−19.6,92％ee19 FNMR（CDCl3）：δ2.6（d,J＝6.6Hz）ppm1 HNMR（CDCl3）：δ1.25（CH3,t,J＝7.3Hz）， 2.62（CH2,d,J＝5.6Hz）， 4.30（４×H,m） （６）合成例Ｖ リパーゼ−MY,リパーゼ−ＰをＢ法にて固定化してなる
ハニカム構造体を合成例Ｉと同じ緩衝溶液60ml中に浸漬
し、この溶液に各種のアセタート誘導体を加え下記
（イ）〜（ニ）式にて示す不斉加水分解反応を行った。
反応条件および反応生成物の特性を各式に併せて表記す
る。
ハニカム構造体を合成例Ｉと同じ緩衝溶液60ml中に浸漬
し、この溶液に各種のアセタート誘導体を加え下記
（イ）〜（ニ）式にて示す不斉加水分解反応を行った。
反応条件および反応生成物の特性を各式に併せて表記す
る。
（７）合成例VI（比較例） リパーゼ−MY7.0g（３×104unit/g）を合成例Ｉと同じ
緩衝溶液60ml中に分散し、この混合液に２−フルオロマ
ロン酸ジメチル20mmolを加えて40〜41℃で撹拌しつつ１
時間不斉加水分解反応を行った。反応後、リアーゼ−MY
と反応生成物とを分離するためセライトによる濾過を行
ったが、８時間の濾過工程を３回繰返して行って24時間
を要した。次いで、生成した油状物質を合成例Ｉと同様
に処理して、（−）−２−フルオロマロン酸モノメチル
を収率47％で得た。その特性は下記の通りである。
緩衝溶液60ml中に分散し、この混合液に２−フルオロマ
ロン酸ジメチル20mmolを加えて40〜41℃で撹拌しつつ１
時間不斉加水分解反応を行った。反応後、リアーゼ−MY
と反応生成物とを分離するためセライトによる濾過を行
ったが、８時間の濾過工程を３回繰返して行って24時間
を要した。次いで、生成した油状物質を合成例Ｉと同様
に処理して、（−）−２−フルオロマロン酸モノメチル
を収率47％で得た。その特性は下記の通りである。
bp:107〜109℃/2mmHg 〔α〕D/MeOH（C,1.64）：＋2.95,87％ee,19 FNMR（CDCl3）：δ114.5（d,J＝48Hz）ppm1 HNMR（CDCl3）：δ3.95（CH3,S）， 5.42（1H,d,J＝48Hz）， 10.22（1H,S） （８）合成例VII（比較例） リパーゼ−MY7.0g（３×104unit/g）を合成例IIと同じ
緩衝溶液60ml中に分散し、この混合液に２−フルオロ−
２−メチルマロン酸ジメチル20mmolを加えて40〜41℃で
撹拌しつつ108時間不斉加水分解反応を行った。反応
後、リパーゼ−MYと反応生成物とを分離するためセライ
トによる濾過を行ったが、８時間の濾過工程を３回繰返
し行って24時間を要した。次いで、生成した油状物質を
合成例IIと同様に処理して、（Ｓ）−（−）−２−フル
オロ−２−メチルマロン酸モノメチルを収率53％で得
た。その特性は下記の通りである。
緩衝溶液60ml中に分散し、この混合液に２−フルオロ−
２−メチルマロン酸ジメチル20mmolを加えて40〜41℃で
撹拌しつつ108時間不斉加水分解反応を行った。反応
後、リパーゼ−MYと反応生成物とを分離するためセライ
トによる濾過を行ったが、８時間の濾過工程を３回繰返
し行って24時間を要した。次いで、生成した油状物質を
合成例IIと同様に処理して、（Ｓ）−（−）−２−フル
オロ−２−メチルマロン酸モノメチルを収率53％で得
た。その特性は下記の通りである。
bp:90〜92℃/0.6mmHg 〔α〕D/MeOH（C,2.82）：−15.8,80％ee,19 FNMR（CDCl3）：δ77.8（q,Jp−Me＝21.4Hz）ppm1 HNMR（CDCl3）：δ1.32（CH3,t,J＝7.1Hz）， 1.77（CH3,d）,4.27（CH2,q）， 10.90（CO2H,S） （第２実施例） （１）酵素のハニカム構造体への固定化 ハニカム構造体としてムライト質のセラミックハニカム
構造体（外径50mm、孔形状四角形、孔ピッチ2.8mm、開
孔率75％）を用い、下記Ｄの方法により固定化した。
構造体（外径50mm、孔形状四角形、孔ピッチ2.8mm、開
孔率75％）を用い、下記Ｄの方法により固定化した。
Ｄ法：ナトリウムアルギナート3wt％水溶液およびリパ
ーゼ−MY5wt％懸濁液を体積比9:1に混合し、これを温度
37℃に保持してゲル状液とする。このゲル状液内にハニ
カム構造体（長さ100mm）を浸漬し、同構造体のセル壁
面上にゲル状液を付着させる。次いで、圧縮空気を吹付
けて付着膜厚を調整し、これにCaCl24.5wt％水溶液を含
浸させて固定化する。固定化後の開孔率は40％である。
ーゼ−MY5wt％懸濁液を体積比9:1に混合し、これを温度
37℃に保持してゲル状液とする。このゲル状液内にハニ
カム構造体（長さ100mm）を浸漬し、同構造体のセル壁
面上にゲル状液を付着させる。次いで、圧縮空気を吹付
けて付着膜厚を調整し、これにCaCl24.5wt％水溶液を含
浸させて固定化する。固定化後の開孔率は40％である。
（２）合成例VIII リパーゼ−MYをＢ法にて固定化してなるハニカム構造体
をKH2PO4−Na2HPO4緩衝溶液（PH＝7.3）60ml中に浸漬
し、この溶液に２−フルオロ−２−メチルマロン酸ジメ
チル20mmolを加えて40〜41℃で撹拌しつつ36時間不斉加
水分解した後、反応生成物を含む溶液をハニカム構造体
を含む反応系から抜出した。生成した油状物質をジエチ
ルエーテルで抽出し、溶媒を除去した後減圧蒸留して光
学純度84％eeの（−）−２−フルオロ−２−メチルマロ
ン酸モノメチルを収率70％で得た。
をKH2PO4−Na2HPO4緩衝溶液（PH＝7.3）60ml中に浸漬
し、この溶液に２−フルオロ−２−メチルマロン酸ジメ
チル20mmolを加えて40〜41℃で撹拌しつつ36時間不斉加
水分解した後、反応生成物を含む溶液をハニカム構造体
を含む反応系から抜出した。生成した油状物質をジエチ
ルエーテルで抽出し、溶媒を除去した後減圧蒸留して光
学純度84％eeの（−）−２−フルオロ−２−メチルマロ
ン酸モノメチルを収率70％で得た。
（３）合成例IX リパーゼ−MYをＤ法にて固定化してなるハニカム構造体
を流通系の管型反応器に充填し、5wt％の２−フルオロ
−２−メチルマロン酸ジメチルを含むKH2PO4−Na2HPO4
緩衝溶液（PH＝7.3）を、ハニカム構造体の各貫通孔内
を流通させて不斉加水分解反応を行った。この反応系に
おける温度は40〜41℃、流速はLHSV＝10/hr、循環方式
にて流通液の酵素との接触時間は24時間である。生成し
た油状物質をジエチルエーテルで抽出し、溶媒を除去し
た後減圧蒸留して光学純度85％eeの（−）−２−フルオ
ロ−２−メチルマロン酸モノメチルを収率66％で得た。
を流通系の管型反応器に充填し、5wt％の２−フルオロ
−２−メチルマロン酸ジメチルを含むKH2PO4−Na2HPO4
緩衝溶液（PH＝7.3）を、ハニカム構造体の各貫通孔内
を流通させて不斉加水分解反応を行った。この反応系に
おける温度は40〜41℃、流速はLHSV＝10/hr、循環方式
にて流通液の酵素との接触時間は24時間である。生成し
た油状物質をジエチルエーテルで抽出し、溶媒を除去し
た後減圧蒸留して光学純度85％eeの（−）−２−フルオ
ロ−２−メチルマロン酸モノメチルを収率66％で得た。
なお、本合成例においては、反応液をハニカム構造体の
各貫通孔内を流通させる流通系の反応手段を採用してい
るため、反応液と酵素との接触効率が良くて光学純度の
高い光学活性体が高収率で得られるとともに、ハニカム
構造体と反応生成物および未反応物との分離手段を省略
することができる。
各貫通孔内を流通させる流通系の反応手段を採用してい
るため、反応液と酵素との接触効率が良くて光学純度の
高い光学活性体が高収率で得られるとともに、ハニカム
構造体と反応生成物および未反応物との分離手段を省略
することができる。
Claims (1)
- 【請求項１】酵素を触媒としてフッ素またはフルオロア
ルキルを有するカビルノール誘導体を不斉加水分解して
光学活性体を得る光学活性体の合成法であり、当該合成
法は前記酵素を多項質セラミックのハニカム構造体に固
定化して同ハニカム構造体中の酵素と前記カルビノール
誘導体とを接触させて前記不斉加水分解反応を行い、反
応が所定量進行した後前記ハニカム構造体中の酵素とカ
ルビノール誘導体の接触を解消することを特徴とする光
学活性体の合成法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23077388A JPH0716437B2 (ja) | 1987-09-18 | 1988-09-14 | 光学活性体の合成法 |
| EP88908336A EP0334966B1 (en) | 1987-09-18 | 1988-09-16 | Process for synthesizing optically active compounds |
| DE3851218T DE3851218T2 (de) | 1987-09-18 | 1988-09-16 | Verfahren zur herstellung optisch aktiver verbindungen. |
| PCT/JP1988/000945 WO1989002470A1 (fr) | 1987-09-18 | 1988-09-16 | Procede de synthese de composes optiquement actifs |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23530087 | 1987-09-18 | ||
| JP62-235300 | 1987-09-18 | ||
| JP23077388A JPH0716437B2 (ja) | 1987-09-18 | 1988-09-14 | 光学活性体の合成法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01157398A JPH01157398A (ja) | 1989-06-20 |
| JPH0716437B2 true JPH0716437B2 (ja) | 1995-03-01 |
Family
ID=26529525
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| JP (1) | JPH0716437B2 (ja) |
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| US6096908A (en) * | 1992-01-31 | 2000-08-01 | Kashima Oil Company | Optically active fluorinated compounds |
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| WO2005084805A1 (en) * | 2004-02-27 | 2005-09-15 | Dow Global Technologies Inc. | Improved catalyzed method for forming products froma liquid reactant |
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- 1988-09-16 DE DE3851218T patent/DE3851218T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-16 WO PCT/JP1988/000945 patent/WO1989002470A1/ja not_active Ceased
- 1988-09-16 EP EP88908336A patent/EP0334966B1/en not_active Expired - Lifetime
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| DE3851218T2 (de) | 1995-02-23 |
| DE3851218D1 (de) | 1994-09-29 |
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