JPH07165568A - イデベノン粒剤およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】服用がしやすく、イデベノンの含量均一性の点
で非常に優れている粒剤、およびその製造法を提供す
る。 【構成】イデベノンを含有してなる粒剤、イデベノンが
溶融するように粉体を加熱しこれを造粒に付すことを特
徴とする粒剤の製造法、およびシリコーン油を０.１〜
１０w／w％含有してなるイデベノン含有粉体を押し出し
造粒する粒剤の製造法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、主剤としてイデベノン
を含有する粒剤およびその製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】イデベノン（化学名：６−（１０−ヒド
ロキシデシル）−２，３−ジメトキシ−５−メチル−
１，４−ベンゾキノン）は、脳エネルギー代謝改善作用
を有する化合物であり、イデベノンを含有する製剤が脳
梗塞後遺症、脳出血後遺症、脳動脈硬化症にともなう諸
症状の改善薬として、アバン（商品名）の商品名で市販
されている。イデベノンはその疾患の性質上、服用のし
やすい顆粒剤あるいは細粒剤が好ましいが、従来、この
アバン（商品名）は糖衣錠としてのみ市販されているに
すぎず、イデベノンを含有する粒剤はこれまでは製造さ
れていない。一方、通常、粒剤、たとえば顆粒剤、細粒
剤は、転動造粒、流動造粒、転動流動造粒、押し出し造
粒などの方法によって製造される。転動造粒，流動造
粒，転動流動造粒は予熱，造粒，乾燥，整粒，篩過等の
工程からなり、押し出し造粒は練合、押し出し造粒、整
粒、乾燥、篩過等の工程からなり、特に造粒工程は粒剤
の製造性を大きく支配し、製品の品質にも大きな影響を
及ぼすことが知られている。そして押し出し造粒工程に
おいては、造粒をしやすくするために、処方内に潤滑剤
としてマクロゴールやプロピレングリコール、ポロクサ
マーなどを配合することが知られている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】イデベノンを含有する
粒剤を製造する場合、イデベノンを粒剤中に均一に配合
するためには、粉砕篩過によりできる限りイデベノンの
粒径を細かくする必要があるが、粉砕篩過工程時の条件
によっては発熱によってイデベノンが溶融しイデベノン
のスクリーンへの付着などにより収率低下、スクリーン
の閉塞現象が生じやすい。またイデベノンの再凝集が起
こることもあり、またこの場合得られる粒剤のイデベノ
ンの均一性も十分満足されるものではない。押し出し造
粒する場合は、従来使用されてきた潤滑剤を用いると、
わずかな練合液量、練合状態の違いでイデベノンの融点
以上に発熱するため、イデベノンがスクリーンに付着・
固着してスクリーンを閉塞し、造粒能力の低下を引き起
こす。そのため運転を停止して回復作業をしなければな
らず、また、この場合イデベノン粒剤の収率低下も避け
られない。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の点
に鑑み種々検討した結果、これらの問題点を解決するこ
とに成功し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、
（１）イデベノンを含有してなる粒剤および（２）イデ
ベノンを含有する粉体を造粒に付すことを特徴とする粒
剤の製造法に関する。本発明における「イデベノンを含
有する粉体」は、造粒の適用対象であってイデベノンを
含む粉体処方をいい、粉体状のイデベノンそのものであ
ってもよいが、一般には主剤と補助剤とからなるものを
いう。イデベノンを含有する粉体が、イデベノンと該補
助剤からなる場合は、イデベノンと該補助剤とを混合す
ることによって得られる。補助剤としては、希釈剤、溶
剤（練合液）、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、静電気防止剤
など、一般に造粒に際し主剤と共に用いられるものが挙
げられる。該希釈剤には、たとえば糖類（例、乳糖，グ
ラニュー糖，コーンスターチなど）、糖アルコール
（例、マンニトールなど）、セルロース（例、天然セル
ロース、結晶セルロースなど）およびその誘導体（例、
ヒドロキシセルロースなど）などが用いられる。本発明
において、希釈剤としては結晶セルロースが好ましく用
いられ、また押し出し造粒する場合はさらに潤滑剤とし
てシリコーン油を用いて結晶セルロースとシリコーン油
を併用するのがよい。結晶セルロースは、従来公知のも
の、すなわち、天然セルロースをたとえば酸処理するこ
とによって網状の分子構造をある程度細分化した白色粉
末状の水不溶性セルロースを用いることができる。ま
た、結晶セルロースにカルボキシメチルセルロースを混
合した結晶セルロース・カルボキシメチルセルロースナ
トリウム（アビセル（商品名）ＲＣあるいはアビセル
（商品名）ＲＣ−５９１ＮＦ）を用いることもできる。

【０００５】該溶剤としては、水または有機溶媒（例、
アセトン，エタノール，イソプロピルアルコールなど）
が用いられる。該結合剤には、ヒドロキシプロピルセル
ロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，メチル
セルロース，デキストリン，α化デンプンなどが用いら
れる。潤滑剤は押し出し造粒するときに好ましく用いら
れるが、その例としてはたとえばシリコーン油、マクロ
ゴールやプロピレングリコール、ポロクサマーなどが挙
げられる。なかでもシリコーン油が好ましい。シリコー
ン油は、常法によりジメチルジクロルシランとトリメチ
ルモノクロルシランの共加水分解、重縮合により得られ
る直鎖状ジメチルポリシロキサンをいい、その油状およ
び樹脂状、ならびにその加工品を含む。具体例として
は、食品衛生法において食品添加物として許可されてい
るシリコーン樹脂が挙げられる。樹脂状のものは、ポリ
シロキサンに微細な二酸化ケイ素（シリカ）を添加した
ものをいい、また加工品として、たとえば脂肪酸エステ
ルを該樹脂状のものに添加し、乳化したものが挙げられ
る。これら各種のシリコーン油は、押し出し造粒におい
て、練合時の練合液として有機溶媒を用いる場合は油状
または樹脂状のものを、練合液として水を用いる場合は
シリコーン樹脂・乳化型を用いるのが望ましい。該崩壊
剤としては、カルボキシメチルセルロースカルシウム，
カルボキシメチルセルロース，カルボキシメチルセルロ
ースナトリウムのクロスリンク品（アクジゾル），ポリ
ビニルピロリドンのクロスリンク品（プラスドン），コ
ーンスターチなどが用いられる。該静電気防止剤として
は、たとえばサイロイド，タルク，エアロジルなどが用
いられる。イデベノン含有粉体中のイデベノン含量は、
通常１〜３０w／w％、好ましくは３〜１０w／w％であ
る。イデベノン含有粉体中の補助剤含量は通常の粒剤と
同ようである。結晶セルロースを用いる場合、その使用
量は出来上り粒剤（乾燥中）における比率が５〜８０w
／w％程度、好ましくは１０〜４０w／w％である。ま
た、シリコーン油を用いる場合、その使用量は出来上り
粒剤（乾燥中）イデベノンを含有する粉体の０.１〜１
０w／w％が好ましく、０.２〜２.０w／w％が好ましい。
本発明でいう粒剤は、顆粒剤、散剤および細粒剤を含
む。

【０００６】本発明に係るイデベノンを含有してなる粒
剤はイデベノンを含有する粉体を造粒に付すことによっ
て製造することができ、目的に応じて自体公知の操作法
を選択することにより製造することができる。造粒法と
してはたとえば転動造粒，流動造粒，転動流動造粒，押
し出し造粒などが挙げられる。これらの中で、イデベノ
ンを含有する粉体を転動造粒，流動造粒，転動流動造粒
するに際しては、造粒と同時あるいは造粒に先立ってイ
デベノンが溶融するように粉体を加熱する。イデベノン
の融点は５４℃付近であるので、実際にはこのような温
度付近より高い温度に加熱される。このような温度に加
熱するとともに適度な混合処理、たとえば熱風流動化あ
るいは撹拌混合等を行うことにより、イデベノンの粒子
が溶融し、粉体中に均一に分散する。造粒に先立って加
熱された粉体は、そのままの温度でまたは一旦常温に戻
してつぎの造粒工程に付すことができる。転動造粒は、
転動造粒機を用いて行われる。転動造粒機としては、た
とえばＣＦ装置（フロイント社製）などが挙げられる
が、従来、転動造粒に用いられてきた装置であればいず
れも使用可能である。加熱均一化混合処理済みの粉体を
用いる場合は従来法と同様に造粒することができる。粉
体が加熱均一化処理されていないものであるときは、こ
の転動造粒の造粒工程において加熱することができる。
加熱はイデベノンが溶融するように装置内の雰囲気をイ
デベノンが溶融する温度に加熱すればよく、たとえば装
置内に加熱空気を送ればよい。流動造粒は、流動造粒機
を用いて行われる。流動造粒機としては、たとえばフロ
ーコーター（フロイント産業製）などが挙げられるが、
分散及び加熱できる装置であればいずれでもよく、従
来、湿式造粒に用いられてきた装置の殆どは使用可能で
ある。加熱均一化混合処理済みの粉体を用いる場合は従
来法と同様に造粒することができる。粉体が加熱均一化
処理されていないものであるときは、この流動造粒の造
粒工程において加熱することができる。加熱はイデベノ
ンが溶融するように流動化加熱供給空気の温度を適度に
設定すればよい。転動流動造粒は、転動流動造粒機を用
いて行われる。転動流動造粒機としては、たとえばパウ
レックス社製ＭＰ−０１などが挙げられるが、従来、転
動流動造粒に用いられてきた装置であればいずれも使用
可能である。加熱均一化混合処理済みの粉体を用いる場
合は従来法と同様に造粒することができる。粉体が加熱
均一化処理されていないものであるときは、この流動造
粒の造粒工程において加熱することができる。加熱はイ
デベノンが溶融するように流動化加熱供給空気の温度を
適度に設定すればよい。

【０００７】該供給空気の温度については結合液を噴霧
することにより温度が低下するので、この温度低下を見
込んでイデベノンが溶融するように加熱空気の温度を適
度に高くするのがよい。押し出し造粒は押し出し造粒機
を用いて行われる。押し出し造粒機やその運転操作など
は自体公知の技術を適用すればよい。押し出し造粒にお
いては潤滑剤としてシリコーン油および結晶セルロース
を併せて用いるのがよく、これにより製造工程中、押し
出し造粒性（排出性）に優れ、スクリーン付着・能力低
下が少なく、また粒同士の付着性も少ないという効果が
奏せられる。押し出し造粒によって得られる粒剤はたと
えばマルメライザー（不二パウダル社製）などの整球機
により整球するのがよい。このようにして得られる粒剤
は粒度分布が小さく、目的とする粒径範囲の粒剤が効率
よく得られるという点でも有利である。本発明で得られ
る粒剤は必要により、篩過して特定の粒度のものを選択
することができる。また本発明の粒剤は、ついで必要に
より適当なコーティング基剤を用いて持効性あるいは腸
溶性の機能を付与することもできる。コーティング基剤
としては持効性のエチルセルロース，アクアコート（商
品名），オイドラギット（商品名）Ｅ３０Ｄ，オイドラ
ギット（商品名）ＲＬ，オイドラギット（商品名）ＲＳ
などが、また腸溶性のオイドラギット（商品名）Ｌ３０
Ｄ，オイドラギット（商品名）Ｌ，オイドラギット（商
品名）Ｓ，ＨＰＭＣＰ，ＨＰＭＣ−ＡＳ，ＣＡＰ，ＰＶ
ＡＰ，シェラックなどが用いられる。可塑剤としてはマ
クロゴール６０００，ツイーン（Tween）８０，マイバ
ーセット（Myvacet）（商品名），トリアセチン，クエ
ン酸トリエチル等が用いられる。本発明のイデベノン粒
剤は、イデベノン含量を考慮して経口的に投与される。
イデベノンの投与量は、症状などにより異なるが、一般
的成人においては一日３０mg以上、好ましくは７０mg〜
３００mgである。これを複数回たとえば２または３回に
分けて投与することもできる。

【０００８】

【実施例】以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく
説明する。 実施例１ イデベノン，乳糖，結晶セルロース，結晶セルロース・
カルボキシメチルセルロースナトリウム，コーンスター
チ，カルボキシメチルセルロースカルシウムを練合機
（回分式ニーダー：ＫＤＨ−２０）に仕込み、シリコー
ン樹脂・乳化型（信越化学工業(株)、ＫＭ７２Ａ，シリ
コーン樹脂３０％），マクロゴール６０００あるいはポ
ロクサマー１８８のいずれかを含有する水溶液を〔表
１〕に示すように配合して５分間練合し、０．４mmφの
スクリーンを有する押し出し造粒機（ツインドームグラ
ン：ＴＤＧ−１１０、不二パウダル）で造粒（６０rp
m）した。この方法により得られた造粒物の重量を測定
し１時間当りの排出量を算出した。発熱性の評価は、造
粒時の定常状態におけるスクリーンの温度を測定した。
押し出された造粒物同士の付着性は目視により観察を行
なった。得られた造粒物についてマルメライザー（ＱＪ
−２３０、不二パウダル）で整球（１００rpm）後、流
動層乾燥機（回分式流動層乾燥機：１Ｆ、不二パウダ
ル）を用いて乾燥（給気温度 ６０℃）し、得られた粒
を、３０メッシュ及び６０メッシュの篩を用いて篩過
し、粒度分布を測定した。結果を〔表１〕に示す。

【表１】 上記結果から明らかなように、シリコーン樹脂・乳化型
を用いて造粒した場合、マクロゴール６０００またはポ
ロクサマーを使用したときに比較して早い排出性を示し
た。また、粒同士の付着も比較例ＢおよびＣと比べて少
なかった。造粒中の発熱も少なく、細粒（３０メッシュ
〜６０メッシュ）の収率も著しく高くなった。

【０００９】実施例２ イデベノン，乳糖，結晶セルロースを練合機に仕込み、
シリコーン油、シリコーン樹脂、マクロゴール６０００
あるいはポロクサマー１８８のいずれかを含有するエタ
ノール溶液を〔表２〕に示すように配合して５分間練合
し、０．４mmφのスクリーンを有する押し出し造粒機
（ツインドームグラン：ＴＤＧ−１１０、不二パウダル
K.K.）で造粒（６０rpm）した。この方法により得られ
た造粒物の重量を測定し１時間当りの排出量を算出し
た。発熱性の評価は、造粒時の定常状態におけるスクリ
ーンの温度を測定した。押し出された造粒物同士の付着
性は目視により観察を行なった。得られた造粒物につい
てマルメライザー（ＱＪ−２３０、不二パウダル）で整
球（１００rpm）後、流動層乾燥機（回分式流動層乾燥
機：１Ｆ、不二パウダル）を用いて乾燥（給気温度 ６
０℃）し、得られた粒を、３０メッシュ及び６０メッシ
ュの篩を用いて篩過し、粒度分布を測定した。結果を
〔表２〕に示す。

【表２】 上記結果から明らかなように、シリコーン油、シリコー
ン樹脂を用いて造粒した場合、マクロゴール６０００ま
たはポロクサマーを使用したときに比較して早い排出性
を示した。また、粒同士の付着も比較例ＣおよびＤと比
べて少なかった。造粒中の発熱も少なく、細粒（３０メ
ッシュ〜６０メッシュ）の収率も著しく高くなった。

【００１０】実施例３ イデベノン，乳糖，結晶セルロース，結晶セルロース・
カルボキシメチルセルロースナトリウム，コーンスター
チ，カルボキシメチルセルロースカルシウムを練合機
（バーチカルグラニュレーター：ＦＭ−ＶＧ−１０、パ
ウレック）に仕込み、シリコーン樹脂・乳化型（信越化
学工業(株)、ＫＭ７２Ａ，シリコーン樹脂３０％），マ
クロゴール６０００あるいはポロクサマー１８８のいず
れかを含有する水溶液を〔表３〕に示すように配合して
５分間練合し、０．３５mmφのスクリーンを有する押し
出し造粒機（ディスクペレッター：ＰＶ−５、不二パウ
ダル）で造粒（４０rpm）した。この方法により得られ
た造粒物の重量を測定し１時間当りの排出量を算出し
た。発熱性の評価は、造粒時の定常状態におけるスクリ
ーンの温度を測定した。押し出された造粒物同士の付着
性は目視により観察を行なった。得られた造粒物につい
てマルメライザー（ＱＪ−２３０、不二パウダル）で整
球（１００rpm）後、流動層乾燥機（ＦＤ−３ＳＮ、冨
士産業）を用いて乾燥（給気温度 ６０℃）し、得られ
た粒を、３０メッシュ及び６０メッシュの篩を用いて篩
過し、粒度分布を測定した。結果を〔表３〕に示す。

【表３】 上記結果から明らかなように、シリコーン樹脂・乳化型
を用いて造粒した場合、マクロゴール６０００またはポ
ロクサマーを使用したときに比較して早い排出性を示し
た。また、粒同士の付着も比較例ＢおよびＣと比べて少
なかった。造粒中の発熱も少なく、細粒（３０メッシュ
〜６０メッシュ）の収率も著しく高くなった。

【００１１】実施例４ イデベノン、乳糖、コーンスターチ、アビセルＰＨ−１
０１(旭化成製)、アビセルＲＣ−５９１−ＮＦ、カルボ
キシメチルセルロースカルシウムＥＣＧ−５０５(五徳
薬品製)を転動流動造粒機（パウレックス社製ＭＰ−０
１）に仕込み、ローターの回転を２５０ｒｐｍとし、６
０℃の加熱空気を約０．７ｍ³／ｍｉｎ．で送風して流
動化加熱混合を行った。その際、外観上黄橙色〜赤色状
のイデベノンが、他の原料とまざりあい斑状態になって
いるのが確認された。イデベノンの融点は５４．２℃で
あるが、供給空気はそれより少し高めの６０℃で行っ
た。原料の温度は次第に上昇していき、それにともなっ
て、イデベノンが溶融し、全体に淡橙色を呈し、イデベ
ノンが賦形剤とまざりあいほぼ均一状態になっているこ
とが確認された。その後、通常の方法で結合液をスプレ
ーし、造粒、乾燥した。造粒機から取り出し、３０メッ
シュ通過１５０メッシュ篩上の粒を得た。得られた粒剤
について、１０カ所のランダムサンプリングを行い、外
観観察とイデベノン定量により含量均一性を評価した。 仕込み処方 イデベノン ７２ｇ 乳糖 ５８０ｇ コーンスターチ ２４０ｇ アビセルＰＨ−１０１ １２０ｇ アビセルＲＣ−５９１−ＮＦ １２０ｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム ６０ｇ 評価結果 含量の均一性¹⁾：＜１％ 外観 ：均一 注） １）：ＣＶ値：標準偏差／平均値×１００

【００１２】実施例５ 蒸留水にコーンスターチを溶解し、コーンスターチ溶解
液を作り、撹拌しながら糊化温度まで加熱し、適度に糊
化を行った。つぎに、イデベノンの溶融（溶解）温度付
近まで冷却しイデベノンを仕込み、撹拌溶解させてイデ
ベノン含有結合液を製造した。その後、本結合液は、イ
デベノンが固化しない程度に保温しておいた。一方、乳
糖、コーンスターチ、アビセルＰＨ−１０１、アビセル
ＲＣ−５９１−ＮＦ、カルボキシメチルセルロースカル
シウムＥＣＧ−５０５を転動流動造粒機（パウレック社
製ＭＰ−０１）に仕込んだ。該イデベノン含有結合液を
イデベノンが固化しないように、通常の方法でスプレー
し、造粒を行った。ついで乾燥し、これを取り出し、３
０メッシュ通過１５０メッシュ篩上の粒を得た。得られ
た粒剤について、１０カ所のランダムサンプリングを行
い、外観観察とイデベノン定量により含量均一性を評価
した。 仕込処方 乳糖 ５８０ｇ コーンスターチ ２２０ｇ アビセルＰＨ−１０１ １２０ｇ アビセルＲＣ−５９１−ＮＦ １２０ｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム ６０ｇ 結合液の処方 イデベノン ７２ｇ コーンスターチ ２０ｇ 評価結果 含量の均一性¹⁾：＜１％ 外観 ：均一 注） １）：ＣＶ値：標準偏差／平均値×１００

【００１３】比較例１ 実施例４と同じ処方でイデベノン、乳糖、コーンスター
チ、アビセルＰＨ−１０１、アビセルＲＣ−５９１−Ｎ
Ｆ、カルボキシメチルセルロースカルシウムＥＣＧ−５
０５を転動流動造粒機（パウレックス社製ＭＰ−０１）
に仕込み、ローターの回転を２５０ｒｐｍとし、４０℃
の加熱空気を約０．７ｍ³／ｍｉｎ．で送風し、流動化
加熱混合を行った。その後、通常の方法で結合液をスプ
レーし、造粒、乾燥した。造粒機から取り出し、３０メ
ッシュ通過１５０メッシュ篩上の粒を得た。得られた粒
剤について、１０カ所のランダムサンプリングを行い、
外観観察とイデベノン定量により含量均一性を評価し
た。 評価結果 含量の均一性¹⁾ ２−５％ 外観 斑点，塊残る 注） １）：ＣＶ値：標準偏差／平均値×１００

【００１４】

【発明の効果】本発明のイデベノン粒剤は、服用がしや
すく、粒剤の押し出し造粒法においては潤滑油としてシ
リコーン油を用いることにより、製造工程中、押し出し
造粒性（排出性）に優れており、また粒同士の付着性も
少ないという効果が奏せられる。さらに、得られた粒剤
は粒度分布が小さく、目的とする粒径範囲の粒剤が効率
よく得られるという点でも有利である。さらに本法によ
る転動造粒，転動流動造粒，流動造粒によって得られる
粒剤は、イデベノンが粒剤中に均一に分散しているた
め、含量均一性の点で非常に優れている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 盛本 修司 大阪府吹田市千里山松が丘１番25号 (72)発明者 深田 公司 大阪府大阪市淀川区三国本町１丁目15番４ −711号 (72)発明者 菊田 潤一 大阪府吹田市山田西１丁目23番Ａ11−202 号

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】イデベノンを含有してなる粒剤。
2. 【請求項２】結晶セルロースを含有してなる請求項１記
   載の粒剤。
3. 【請求項３】シリコーン油を０．１ｗ／ｗ％〜１０ｗ／
   ｗ％含有してなる請求項１記載の粒剤。
4. 【請求項４】イデベノンを含有する粉体を造粒に付すこ
   とを特徴とする粒剤の製造法。
5. 【請求項５】粉体がシリコーン油を混和したものである
   請求項４記載の製造法。
6. 【請求項６】粉体が結晶セルロースを含有するものであ
   る請求項４または５記載の製造法。
7. 【請求項７】イデベノンが溶融するように粉体を加熱す
   る請求項４，５または６記載の製造法。
8. 【請求項８】押し出し造粒する請求項４，５または６記
   載の製造法。
9. 【請求項９】押し出し造粒後、整球に付す請求項８記載
   の製造法。
10. 【請求項１０】流動造粒する請求項４，５，６または７
    記載の製造法。
11. 【請求項１１】転動造粒する請求項４，５，６，７また
    は１０記載の製造法。