JPH07165582A - 免疫抗癌剤の抗癌効果増強剤 - Google Patents
免疫抗癌剤の抗癌効果増強剤Info
- Publication number
- JPH07165582A JPH07165582A JP5308036A JP30803693A JPH07165582A JP H07165582 A JPH07165582 A JP H07165582A JP 5308036 A JP5308036 A JP 5308036A JP 30803693 A JP30803693 A JP 30803693A JP H07165582 A JPH07165582 A JP H07165582A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- histamine
- immune
- cancer
- administered
- anticancer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 免疫力の低下している担癌患者に免疫抗癌剤
を投与した場合に、免疫反応性を高めて免疫抗癌剤の抗
癌効果を増強できるように補助できる薬剤を提供する。 【構成】 ヒスタミンまたはヒスタミンの製薬学的に許
容できる酸付加塩を有効成分とする薬剤を、免疫抗癌活
性を有する蛋白質または糖蛋白質またはそれら両者より
なる免疫抗癌剤と併用的に極く少量投与する。ヒスタミ
ンは免疫抗癌剤の抗癌効果を増強する薬剤として作用す
る。
を投与した場合に、免疫反応性を高めて免疫抗癌剤の抗
癌効果を増強できるように補助できる薬剤を提供する。 【構成】 ヒスタミンまたはヒスタミンの製薬学的に許
容できる酸付加塩を有効成分とする薬剤を、免疫抗癌活
性を有する蛋白質または糖蛋白質またはそれら両者より
なる免疫抗癌剤と併用的に極く少量投与する。ヒスタミ
ンは免疫抗癌剤の抗癌効果を増強する薬剤として作用す
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は免疫抗癌活性を有する蛋
白質、糖蛋白質よりなる免疫抗癌剤の抗癌効果を増強す
るために使用されて、ヒスタミンまたはヒスタミン酸付
加塩を有効成分とする抗癌効果増強剤に関する。また、
本発明は、ヒスタミンまたはヒスタミン酸付加塩と免疫
抗癌活性を有する（糖）蛋白質からなる免疫抗癌剤との
両者を含有する抗癌剤組成物にも関する。
白質、糖蛋白質よりなる免疫抗癌剤の抗癌効果を増強す
るために使用されて、ヒスタミンまたはヒスタミン酸付
加塩を有効成分とする抗癌効果増強剤に関する。また、
本発明は、ヒスタミンまたはヒスタミン酸付加塩と免疫
抗癌活性を有する（糖）蛋白質からなる免疫抗癌剤との
両者を含有する抗癌剤組成物にも関する。
【０００２】
【従来の技術と発明が解決しようとする課題】免疫作用
を利用する癌やウイルス疾患の治療及び予防を行うに
は、免疫学的監視機構の強化と免疫担当細胞の活性化が
不可欠である。癌または腫瘍細胞に対して直接の殺傷活
性を示さないが、免疫機構を介して有効である抗癌剤ま
たは抗腫瘍剤である免疫抗癌剤は各種のものが既に知ら
れており、例えば、レンチナンおよびピシバニールが臨
床に実用されている。
を利用する癌やウイルス疾患の治療及び予防を行うに
は、免疫学的監視機構の強化と免疫担当細胞の活性化が
不可欠である。癌または腫瘍細胞に対して直接の殺傷活
性を示さないが、免疫機構を介して有効である抗癌剤ま
たは抗腫瘍剤である免疫抗癌剤は各種のものが既に知ら
れており、例えば、レンチナンおよびピシバニールが臨
床に実用されている。
【０００３】本発明者らによって開発された免疫抗癌剤
として特公平４−７４３３７号公報に記載された免疫抗
癌剤のうち、その実施例１または６に示された牛胎仔胸
腺の生細胞細膜膜から収得された免疫抗癌剤はＡＴＳ−
６５１Ｆと命名されている。この免疫抗癌剤ＡＴＳ−６
５１Ｆによる癌の治療及び予防成績は他の免疫抗癌剤に
比較しても優れた成績を与えている。何れの免疫抗癌剤
も、その作用機序は、癌細胞に対して直接的な作用を行
うのではなく、免疫抗癌剤を与えられる実験動物、或い
は人が有する固有の免疫細胞を活性化し、免疫細胞の作
用を介して抗癌効果を発揮することが明らかである。
として特公平４−７４３３７号公報に記載された免疫抗
癌剤のうち、その実施例１または６に示された牛胎仔胸
腺の生細胞細膜膜から収得された免疫抗癌剤はＡＴＳ−
６５１Ｆと命名されている。この免疫抗癌剤ＡＴＳ−６
５１Ｆによる癌の治療及び予防成績は他の免疫抗癌剤に
比較しても優れた成績を与えている。何れの免疫抗癌剤
も、その作用機序は、癌細胞に対して直接的な作用を行
うのではなく、免疫抗癌剤を与えられる実験動物、或い
は人が有する固有の免疫細胞を活性化し、免疫細胞の作
用を介して抗癌効果を発揮することが明らかである。
【０００４】したがって、免疫抗癌剤の投与によって、
癌が縮小したり、完全に消失する、或いは延命が期待で
きるか否かは、その投与を受けた宿主の本来有する免疫
力に大きく左右される。先天的に免疫系に異常があっ
て、免疫力が低下している患者、或いは化学療法抗癌剤
や放射線療法などによって免疫細胞が極度に減少してた
り、免疫センサーに異常がある患者について、免疫抗癌
剤の投与による治療の成績が上がらない場合が良く認め
られる。
癌が縮小したり、完全に消失する、或いは延命が期待で
きるか否かは、その投与を受けた宿主の本来有する免疫
力に大きく左右される。先天的に免疫系に異常があっ
て、免疫力が低下している患者、或いは化学療法抗癌剤
や放射線療法などによって免疫細胞が極度に減少してた
り、免疫センサーに異常がある患者について、免疫抗癌
剤の投与による治療の成績が上がらない場合が良く認め
られる。
【０００５】一方、化学療法または放射線療法のいずれ
の治療もしていないにもかかわらず、免疫抗癌剤の投与
に対して反応しないか、或いはその反応が弱い場合があ
り、結果的に治療成績が上がらないことがしばしば認め
られる。
の治療もしていないにもかかわらず、免疫抗癌剤の投与
に対して反応しないか、或いはその反応が弱い場合があ
り、結果的に治療成績が上がらないことがしばしば認め
られる。
【０００６】本発明者らにより開発された免疫抗癌剤Ａ
ＴＳ−６５１Ｆも、レンチナンおよびピシバニールも、
免疫力が低下している担癌患者や実験動物に投与した時
に期待通りの治療効果が得られない場合が認められた。
ＴＳ−６５１Ｆも、レンチナンおよびピシバニールも、
免疫力が低下している担癌患者や実験動物に投与した時
に期待通りの治療効果が得られない場合が認められた。
【０００７】以上のような患者や実験動物を免疫抗癌剤
の投与で治療する場合に、被治療者が免疫抗癌剤に免疫
的に確実に反応し、より効率の良い治療を行い得ること
を可能にさせる薬剤を探索する研究を行った。その結
果、本発明者らは、ヒスタミンまたはその塩酸塩を免疫
抗癌剤ＡＴＳ−６５１Ｆまたはその他の免疫抗癌剤と併
用、投与することによって、免疫抗癌剤の効果を一層高
めることおよび確実化できることが発見された。
の投与で治療する場合に、被治療者が免疫抗癌剤に免疫
的に確実に反応し、より効率の良い治療を行い得ること
を可能にさせる薬剤を探索する研究を行った。その結
果、本発明者らは、ヒスタミンまたはその塩酸塩を免疫
抗癌剤ＡＴＳ−６５１Ｆまたはその他の免疫抗癌剤と併
用、投与することによって、免疫抗癌剤の効果を一層高
めることおよび確実化できることが発見された。
【０００８】ヒスタミンは生体内では、主として肥満細
胞で産生され、各種のアレルゲンが体内に入ったときに
肥満細胞から分泌され、アレルギーの症状として、発赤
や発疹の原因となる既知の物質である。
胞で産生され、各種のアレルゲンが体内に入ったときに
肥満細胞から分泌され、アレルギーの症状として、発赤
や発疹の原因となる既知の物質である。
【０００９】したがって、ヒスタミンは生理的には有害
な物質として理解されている。そのため、アレルギーの
症状回復のために、抗ヒスタミン剤が臨床的に使われ
る。
な物質として理解されている。そのため、アレルギーの
症状回復のために、抗ヒスタミン剤が臨床的に使われ
る。
【００１０】しかし、このようなヒスタミンの分泌は本
来は生理的、或いは病理的な生体反応であって、一種の
生体防御反応と解釈することが妥当と考える。
来は生理的、或いは病理的な生体反応であって、一種の
生体防御反応と解釈することが妥当と考える。
【００１１】本発明者が実験によって認めたところによ
れば、アレルギー症状を誘発しない極めて低い投与量で
ある成人１日当りに 0.1μｇ〜３μｇの範囲の投与量の
ヒスタミンまたはヒスタミン塩酸塩を抗癌剤ＡＴＳ−６
５１Ｆ、あるいはレンチナン、ピシバニールと同時に併
用投与する場合に、若しくは別々の時点で並行的に投与
する場合に、投与した免疫抗癌剤の抗癌効果を増強でき
るのであり、このことは全く予想外のことである。
れば、アレルギー症状を誘発しない極めて低い投与量で
ある成人１日当りに 0.1μｇ〜３μｇの範囲の投与量の
ヒスタミンまたはヒスタミン塩酸塩を抗癌剤ＡＴＳ−６
５１Ｆ、あるいはレンチナン、ピシバニールと同時に併
用投与する場合に、若しくは別々の時点で並行的に投与
する場合に、投与した免疫抗癌剤の抗癌効果を増強でき
るのであり、このことは全く予想外のことである。
【００１２】
【課題を解決するための手段】従って、第１の本発明に
よれば、ヒスタミンまたはヒスタミンと製薬学的に許容
できる酸との付加塩を有効成分とすることを特徴とす
る、免疫抗癌活性を有する蛋白質または糖蛋白質または
これらの混合物からなる免疫抗癌剤の抗癌効果の増強剤
が提供される。
よれば、ヒスタミンまたはヒスタミンと製薬学的に許容
できる酸との付加塩を有効成分とすることを特徴とす
る、免疫抗癌活性を有する蛋白質または糖蛋白質または
これらの混合物からなる免疫抗癌剤の抗癌効果の増強剤
が提供される。
【００１３】第１の本発明で利用できるヒスタミン酸付
加塩としては、ヒスタミンと、製薬学的に許容できる無
機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、あるいは製薬学的に
許容できる有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、リンゴ
酸、メタンスルホン酸との付加塩がある。
加塩としては、ヒスタミンと、製薬学的に許容できる無
機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、あるいは製薬学的に
許容できる有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、リンゴ
酸、メタンスルホン酸との付加塩がある。
【００１４】本発明による免疫効果増強剤と併用して利
用できる免疫抗癌剤の例には、牛胎仔胸腺の生細胞の細
胞膜から分離されてグルタールアルデヒド処理による蛋
白質変性を受けた免疫抗癌活性を有する蛋白質−糖蛋白
質混合物よりなる免疫抗癌性物質があり、その製法は特
公平４−７４３３７号明細書に記載される。特に好まし
い免疫抗癌剤は、該明細書の実施例１または６の方法に
準じて製造される免疫抗癌剤ＡＴＳ−６５１Ｆである。
用できる免疫抗癌剤の例には、牛胎仔胸腺の生細胞の細
胞膜から分離されてグルタールアルデヒド処理による蛋
白質変性を受けた免疫抗癌活性を有する蛋白質−糖蛋白
質混合物よりなる免疫抗癌性物質があり、その製法は特
公平４−７４３３７号明細書に記載される。特に好まし
い免疫抗癌剤は、該明細書の実施例１または６の方法に
準じて製造される免疫抗癌剤ＡＴＳ−６５１Ｆである。
【００１５】また、そのような免疫抗癌剤としてレンチ
ナンおよびピシバニールも使用できる。
ナンおよびピシバニールも使用できる。
【００１６】第１の本発明による増強剤は、製薬学的に
許容できる液状の担体、例えば水、生理食塩水にとかし
た溶液の形でも、あるいは固体の担体、例えばグルコー
スと混合した粉末の形でも投与できる。投与法には、皮
下注射、腹腔内投与、あるいは経口投与法がある。免疫
抗癌剤と同時に同一な部位に投与することができ、ある
いは時間をずらして但し並行的に投与することもでき
る。
許容できる液状の担体、例えば水、生理食塩水にとかし
た溶液の形でも、あるいは固体の担体、例えばグルコー
スと混合した粉末の形でも投与できる。投与法には、皮
下注射、腹腔内投与、あるいは経口投与法がある。免疫
抗癌剤と同時に同一な部位に投与することができ、ある
いは時間をずらして但し並行的に投与することもでき
る。
【００１７】更に、ヒスタミンまたはその酸付加塩は、
免疫抗癌剤との混合物の形で投与しても、その抗癌効果
の増強作用を行うことができる。従って、第２の本発明
によると、ヒスタミンまたはヒスタミンと製薬学的に許
容できる酸との付加塩と、免疫抗癌活性を有する蛋白質
または糖蛋白質またはこれらの混合物からなる免疫抗癌
剤とを含有することを特徴とする抗癌剤組成物が提供で
きる。
免疫抗癌剤との混合物の形で投与しても、その抗癌効果
の増強作用を行うことができる。従って、第２の本発明
によると、ヒスタミンまたはヒスタミンと製薬学的に許
容できる酸との付加塩と、免疫抗癌活性を有する蛋白質
または糖蛋白質またはこれらの混合物からなる免疫抗癌
剤とを含有することを特徴とする抗癌剤組成物が提供で
きる。
【００１８】本発明の目的のためには、ヒスタミンは成
人１回当りに 0.1μｇ〜３μｇの量で投与でき、免疫抗
癌剤の投与と同時に、もしくは並行的に但し別々の時点
でヒスタミンまたはその塩を投与できる。免疫抗癌剤Ａ
ＴＳ−６５１Ｆは、ビューレット測定法による蛋白質換
算量として成人１日、１回当りに１ｍｇ〜２０ｍｇ、好
ましくは１ｍｇ〜１０ｍｇの量で投与できる。レンチナ
ンまたはピシバニールは、臨床上で通常の投与量で投与
できる。
人１回当りに 0.1μｇ〜３μｇの量で投与でき、免疫抗
癌剤の投与と同時に、もしくは並行的に但し別々の時点
でヒスタミンまたはその塩を投与できる。免疫抗癌剤Ａ
ＴＳ−６５１Ｆは、ビューレット測定法による蛋白質換
算量として成人１日、１回当りに１ｍｇ〜２０ｍｇ、好
ましくは１ｍｇ〜１０ｍｇの量で投与できる。レンチナ
ンまたはピシバニールは、臨床上で通常の投与量で投与
できる。
【００１９】本発明の抗癌効果増強剤として投与後に、
生体内でのヒスタミンの免疫賦活増強作用の機構の全て
が明らかになったわけではないが、後記の試験例で明ら
かなように、免疫抗癌剤の免疫抗癌作用の増強と速効性
が認められることから、ヒスタミンを免疫抗癌剤と併用
的に投与することによって白血球、特に顆粒白血球の誘
導を促し、更に顆粒白血球の免疫伝達物質（サイトカイ
ン）の分泌を促進し、サイトカインによるリンパ球やマ
クロファージの誘導・動員の迅速化と活性化が行われる
ことが関与し、そして、それにより免疫抗癌剤の生体内
作用が増強されると理解できる。
生体内でのヒスタミンの免疫賦活増強作用の機構の全て
が明らかになったわけではないが、後記の試験例で明ら
かなように、免疫抗癌剤の免疫抗癌作用の増強と速効性
が認められることから、ヒスタミンを免疫抗癌剤と併用
的に投与することによって白血球、特に顆粒白血球の誘
導を促し、更に顆粒白血球の免疫伝達物質（サイトカイ
ン）の分泌を促進し、サイトカインによるリンパ球やマ
クロファージの誘導・動員の迅速化と活性化が行われる
ことが関与し、そして、それにより免疫抗癌剤の生体内
作用が増強されると理解できる。
【００２０】以下に、本発明を次の試験例と実施例を参
照して説明する。
照して説明する。
【００２１】試験例１ 生後６週令の雌のＩＣＲマウスを各群１０匹とし、対照
群（無処理）、ヒスタミン塩酸塩(0.1μｇ／マウス) 投
与群、免疫抗癌剤ＡＴＳ−６５１Ｆ（１ｍｇ／マウス）
投与群、免疫抗癌剤ＡＴＳ−６５１Ｆ（１ｍｇ／マウ
ス）とヒスタミン塩酸塩(0.1μｇ／マウス) の併用投与
群の４群とした。実験に使用した腫瘍細胞はサルコーマ
１８０（Ｓ−１８０）で、３×１０6 個を皮下移植し
た。
群（無処理）、ヒスタミン塩酸塩(0.1μｇ／マウス) 投
与群、免疫抗癌剤ＡＴＳ−６５１Ｆ（１ｍｇ／マウス）
投与群、免疫抗癌剤ＡＴＳ−６５１Ｆ（１ｍｇ／マウ
ス）とヒスタミン塩酸塩(0.1μｇ／マウス) の併用投与
群の４群とした。実験に使用した腫瘍細胞はサルコーマ
１８０（Ｓ−１８０）で、３×１０6 個を皮下移植し
た。
【００２２】抗癌剤またはヒスタミンまたはそれら両者
の投与は週１回とし、７日目ごとに計３回皮下投与し
て、抗癌剤の最初の投与日から２１日目に腫瘍細胞を移
植した。移植後１６日目で解剖し、腫瘍重量（ｇ）を測
定し、各群の平均腫瘍重量、腫瘍重量減少率（Ｔ／Ｃ，
％）及び抑制率（１００−Ｔ／Ｃ，％）を求めた。
の投与は週１回とし、７日目ごとに計３回皮下投与し
て、抗癌剤の最初の投与日から２１日目に腫瘍細胞を移
植した。移植後１６日目で解剖し、腫瘍重量（ｇ）を測
定し、各群の平均腫瘍重量、腫瘍重量減少率（Ｔ／Ｃ，
％）及び抑制率（１００−Ｔ／Ｃ，％）を求めた。
【００２３】
【表１】
【００２４】上の表１の結果から明らかなように、対照
群に比較して、ヒスタミン塩酸塩投与群では抑制率 13.
65％で、効果が認められなかった。それに対して、免疫
抗癌剤ＡＴＳ−６５１Ｆを投与した群で抑制率が 93.26
％であった。また免疫抗癌剤ＡＴＳ−６５１Ｆとヒスタ
ミン塩酸塩を併用投与した群では抑制率が 98.89％で殆
ど完全に抑制した。
群に比較して、ヒスタミン塩酸塩投与群では抑制率 13.
65％で、効果が認められなかった。それに対して、免疫
抗癌剤ＡＴＳ−６５１Ｆを投与した群で抑制率が 93.26
％であった。また免疫抗癌剤ＡＴＳ−６５１Ｆとヒスタ
ミン塩酸塩を併用投与した群では抑制率が 98.89％で殆
ど完全に抑制した。
【００２５】試験例２ 生後６週令の雌のＩＣＲマウスを各群１０匹とし、対照
群（無処理）、ヒスタミン塩酸塩(0.1μｇ／マウス) 投
与群、免疫抗癌剤ＡＴＳ−６５１Ｆ（１ｍｇ／マウス）
投与群、免疫抗癌剤ＡＴＳ−６５１Ｆ（１ｍｇ／マウ
ス）とヒスタミン塩酸塩(0.1μｇ／マウス) の併用投与
群の４群とした。実験に使用した腫瘍細胞はサルコーマ
１８０（Ｓ−１８０）で、３×１０6 個を皮下移植し
た。
群（無処理）、ヒスタミン塩酸塩(0.1μｇ／マウス) 投
与群、免疫抗癌剤ＡＴＳ−６５１Ｆ（１ｍｇ／マウス）
投与群、免疫抗癌剤ＡＴＳ−６５１Ｆ（１ｍｇ／マウ
ス）とヒスタミン塩酸塩(0.1μｇ／マウス) の併用投与
群の４群とした。実験に使用した腫瘍細胞はサルコーマ
１８０（Ｓ−１８０）で、３×１０6 個を皮下移植し
た。
【００２６】免疫抗癌剤またはヒスタミンまたは両者の
投与は、腫瘍細胞を移植した日の１日目、すなわち翌日
から週１回の投与とし、７日目ごとに計３回皮下投与し
た。最終投与日（移植後１４日目）から３日後、即ち移
植後１７日目で解剖し、腫瘍重量（ｇ）を測定し、各群
の平均腫瘍重量、Ｔ／Ｃ（％）及び抑制率（％）を求め
た。
投与は、腫瘍細胞を移植した日の１日目、すなわち翌日
から週１回の投与とし、７日目ごとに計３回皮下投与し
た。最終投与日（移植後１４日目）から３日後、即ち移
植後１７日目で解剖し、腫瘍重量（ｇ）を測定し、各群
の平均腫瘍重量、Ｔ／Ｃ（％）及び抑制率（％）を求め
た。
【００２７】
【表２】
【００２８】表２の結果から明らかなように、対照群に
比較して、ヒスタミン塩酸塩投与群では抑制率0.11％、
免疫抗癌剤ＡＴＳ−６５１Ｆを投与した群では4.88％
で、全く効果が認められなかった。それに対して、免疫
抗癌剤ＡＴＳ−６５１Ｆとヒスタミン塩酸塩を併用投与
した群では 28.65％であり抑制率が上昇することを認め
た。
比較して、ヒスタミン塩酸塩投与群では抑制率0.11％、
免疫抗癌剤ＡＴＳ−６５１Ｆを投与した群では4.88％
で、全く効果が認められなかった。それに対して、免疫
抗癌剤ＡＴＳ−６５１Ｆとヒスタミン塩酸塩を併用投与
した群では 28.65％であり抑制率が上昇することを認め
た。
【００２９】この結果は、免疫抗癌剤ＡＴＳ−６５１Ｆ
の投与は腫瘍細胞を移植する以前でないと効果が認めら
れないのであり、即ち、マウスの体内で免疫的な準備が
完了する前に癌細胞を移植した場合には、腫瘍が大きく
なって抑制できないことを意味する。しかし、それにヒ
スタミンを併用投与した場合には若干ではあるが、抑制
率が上昇することから、ヒスタミンはＡＴＳ−６５１Ｆ
の投与で起る免疫的な準備乃至は免疫細胞の活性化が完
了する時間の短縮効果があると認められる。
の投与は腫瘍細胞を移植する以前でないと効果が認めら
れないのであり、即ち、マウスの体内で免疫的な準備が
完了する前に癌細胞を移植した場合には、腫瘍が大きく
なって抑制できないことを意味する。しかし、それにヒ
スタミンを併用投与した場合には若干ではあるが、抑制
率が上昇することから、ヒスタミンはＡＴＳ−６５１Ｆ
の投与で起る免疫的な準備乃至は免疫細胞の活性化が完
了する時間の短縮効果があると認められる。
【００３０】試験例３ 生後６週令の雌のＩＣＲマウスを各群１０匹として、下
記のＡ〜Ｅ群とした。
記のＡ〜Ｅ群とした。
【００３１】Ａ群：対照群（無処理） Ｂ群：シクロホォスファミド（１５０ｍｇ／ｋｇ）投与
群 Ｃ群：シクロホォスファミド（１５０ｍｇ／ｋｇ）＋ヒ
スタミン塩酸塩(0.1μｇ／マウス）の併用投与群 Ｄ群：シクロホォスファミド（１５０ｍｇ／ｋｇ）＋免
疫抗癌剤ＡＴＳ−６５１Ｆ（１ｍｇ／マウス）の併用投
与群 Ｅ群：シクロホォスファミド（１５０ｍｇ／ｋｇ）投与
群＋ＡＴＳ−６５１Ｆ（１ｍｇ／マウス）＋ヒスタミン
(0.1μｇ／マウス) の併用投与群
群 Ｃ群：シクロホォスファミド（１５０ｍｇ／ｋｇ）＋ヒ
スタミン塩酸塩(0.1μｇ／マウス）の併用投与群 Ｄ群：シクロホォスファミド（１５０ｍｇ／ｋｇ）＋免
疫抗癌剤ＡＴＳ−６５１Ｆ（１ｍｇ／マウス）の併用投
与群 Ｅ群：シクロホォスファミド（１５０ｍｇ／ｋｇ）投与
群＋ＡＴＳ−６５１Ｆ（１ｍｇ／マウス）＋ヒスタミン
(0.1μｇ／マウス) の併用投与群
【００３２】腫瘍細胞サルコーマＳ−１８０の移植日よ
り２１日目前から初めて、ヒスタミン塩酸塩及び免疫抗
癌剤ＡＴＳ−６５１Ｆの投与は週１回とし、７日目ごと
に計３回皮下投与して、その皮下投与の最終日から７日
目に腫瘍細胞を皮下移植した。免疫抑制剤であるシクロ
ホォスファミドの投与は腫瘍細胞移植前４日目とした。
腫瘍細胞移植後１６日目で解剖し、腫瘍重量を測定し、
各群の平均腫瘍重量、Ｔ／Ｃ（％）、及び抑制率（％）
を求めた。
り２１日目前から初めて、ヒスタミン塩酸塩及び免疫抗
癌剤ＡＴＳ−６５１Ｆの投与は週１回とし、７日目ごと
に計３回皮下投与して、その皮下投与の最終日から７日
目に腫瘍細胞を皮下移植した。免疫抑制剤であるシクロ
ホォスファミドの投与は腫瘍細胞移植前４日目とした。
腫瘍細胞移植後１６日目で解剖し、腫瘍重量を測定し、
各群の平均腫瘍重量、Ｔ／Ｃ（％）、及び抑制率（％）
を求めた。
【００３３】
【表３】
【００３４】表３の結果から明らかなように、対照群
（Ａ）に比較して、Ｂ群、Ｃ群は腫瘍の増殖が増強し
た。それに対して免疫抗癌剤ＡＴＳ−６５１Ｆを投与し
たＤ群では抑制率は 20.61％で、低いが抑制した。さら
に、それにヒスタミン塩酸塩併用投与したＥ群では、そ
の抑制率が 90.22％で高い抑制率を認めた。
（Ａ）に比較して、Ｂ群、Ｃ群は腫瘍の増殖が増強し
た。それに対して免疫抗癌剤ＡＴＳ−６５１Ｆを投与し
たＤ群では抑制率は 20.61％で、低いが抑制した。さら
に、それにヒスタミン塩酸塩併用投与したＥ群では、そ
の抑制率が 90.22％で高い抑制率を認めた。
【００３５】その結果は、免疫抗癌剤シクロホォスファ
ミドによって、免疫力が低下したマウスでは、健康な対
照群のマウスより腫瘍重量が増大し、そのシクロホォス
ファミドの投与による免疫力の低下に対してはヒスタミ
ン投与の効果が全く認められなかったことを意味する。
しかし、免疫抗癌剤を投与することによって、免疫力は
回復することが認められたが、さらに、ヒスタミンを併
用投与することによって効率よく免疫抗癌剤が作用し、
免疫力が回復することが判明した。
ミドによって、免疫力が低下したマウスでは、健康な対
照群のマウスより腫瘍重量が増大し、そのシクロホォス
ファミドの投与による免疫力の低下に対してはヒスタミ
ン投与の効果が全く認められなかったことを意味する。
しかし、免疫抗癌剤を投与することによって、免疫力は
回復することが認められたが、さらに、ヒスタミンを併
用投与することによって効率よく免疫抗癌剤が作用し、
免疫力が回復することが判明した。
【００３６】試験例４ 免疫力の低下している二人の患者、内一人は膵臓癌で直
径２ｃｍの腫瘍が超音波及びＣＴスキャナー等の検査で
確認され、ＣＡ１９−９という腫瘍マーカーが正常値
（３７以下）上限ぎりぎりの値が認められた。その患者
に対して免疫抗癌剤ＡＴＳ−６５１Ｆを投与したが、皮
膚反応も弱く効果が期待できなかったので、ヒスタミン
塩酸塩（１μｇ）を配合した抗腫瘍免疫剤ＡＴＳ−６５
１Ｆを１０ｍｇ／成人／日の量で週１回の間隔で７日目
ごと注射した。投与前７日目から測定開始した腫瘍マー
カー（ＣＡ１９−９）の値が添付図面の図１のグラフに
示すごとく上昇し、約一ヵ月半程度で正常値の範囲にま
で低下し、機械的な検査でも腫瘍が確認できなくなっ
て、完治した。
径２ｃｍの腫瘍が超音波及びＣＴスキャナー等の検査で
確認され、ＣＡ１９−９という腫瘍マーカーが正常値
（３７以下）上限ぎりぎりの値が認められた。その患者
に対して免疫抗癌剤ＡＴＳ−６５１Ｆを投与したが、皮
膚反応も弱く効果が期待できなかったので、ヒスタミン
塩酸塩（１μｇ）を配合した抗腫瘍免疫剤ＡＴＳ−６５
１Ｆを１０ｍｇ／成人／日の量で週１回の間隔で７日目
ごと注射した。投与前７日目から測定開始した腫瘍マー
カー（ＣＡ１９−９）の値が添付図面の図１のグラフに
示すごとく上昇し、約一ヵ月半程度で正常値の範囲にま
で低下し、機械的な検査でも腫瘍が確認できなくなっ
て、完治した。
【００３７】もう一人の患者は、肝臓癌で入院し、肝臓
の左葉に７ｃｍ程の腫瘍を外科的に切除した。手術後２
週間で、腫瘍マーカー（ＡＦＰ）の値が７００程あり
（正常値は２０以下）、すでに再発していた。マーカー
（ＡＦＰ）の測定開始日から７日目にこの患者に対して
もヒスタミン塩酸塩（１μｇ）を配合した抗腫瘍免疫剤
ＡＴＳ−６５１Ｆを１０ｍｇ／成人／日の量で７日目ご
とに投与した結果、５回目の注射で腫瘍マーカーが上昇
し始め、一時は数千の値に達したが、その後は減少して
正常値に復帰した。超音波等の検査で確認された、１〜
２ｃｍの腫瘍が３個認められたが、腫瘍マーカーの減少
に伴って消失した。
の左葉に７ｃｍ程の腫瘍を外科的に切除した。手術後２
週間で、腫瘍マーカー（ＡＦＰ）の値が７００程あり
（正常値は２０以下）、すでに再発していた。マーカー
（ＡＦＰ）の測定開始日から７日目にこの患者に対して
もヒスタミン塩酸塩（１μｇ）を配合した抗腫瘍免疫剤
ＡＴＳ−６５１Ｆを１０ｍｇ／成人／日の量で７日目ご
とに投与した結果、５回目の注射で腫瘍マーカーが上昇
し始め、一時は数千の値に達したが、その後は減少して
正常値に復帰した。超音波等の検査で確認された、１〜
２ｃｍの腫瘍が３個認められたが、腫瘍マーカーの減少
に伴って消失した。
【００３８】上記の二人の患者について肝臓癌の腫瘍マ
ーカーＡＦＰと膵臓癌のマーカーＣＡ１９−９の測定値
の変化グラフを添付図面の図１に示し、また免疫抗癌剤
ＡＴＳ−６５１Ｆとヒスタミン塩酸塩の併用投与日（週
数）を矢印で示す。マーカーＡＦＰの変化は黒丸印を結
ぶ曲線で示し、マーカーＣＡ１９−９の変化は黒三角を
結ぶ曲線で示す。
ーカーＡＦＰと膵臓癌のマーカーＣＡ１９−９の測定値
の変化グラフを添付図面の図１に示し、また免疫抗癌剤
ＡＴＳ−６５１Ｆとヒスタミン塩酸塩の併用投与日（週
数）を矢印で示す。マーカーＡＦＰの変化は黒丸印を結
ぶ曲線で示し、マーカーＣＡ１９−９の変化は黒三角を
結ぶ曲線で示す。
【００３９】図１の結果を検討するに、次の評価が得ら
れた。すなわち、一般に腫瘍マーカーは癌細胞によって
産出され、血液中に分泌されると考えられている。した
がって、腫瘍が大きくなるにしたがって腫瘍マーカーも
増加し、治療によって腫瘍が縮小すれば減少することか
ら、予後判定の一手段として応用できる。しかし、本試
験の例のように、ある時点から急激に上昇し、再び減少
して正常値に復帰する現象は、実は癌細胞が免疫細胞に
よって殺傷され、細胞が崩壊して細胞内にあったマーカ
ー物質が血液中に放出される結果によると想定できる。
れた。すなわち、一般に腫瘍マーカーは癌細胞によって
産出され、血液中に分泌されると考えられている。した
がって、腫瘍が大きくなるにしたがって腫瘍マーカーも
増加し、治療によって腫瘍が縮小すれば減少することか
ら、予後判定の一手段として応用できる。しかし、本試
験の例のように、ある時点から急激に上昇し、再び減少
して正常値に復帰する現象は、実は癌細胞が免疫細胞に
よって殺傷され、細胞が崩壊して細胞内にあったマーカ
ー物質が血液中に放出される結果によると想定できる。
【００４０】試験例５ 生後６週令の雌のＩＣＲマウスを各群１０匹とし、対照
群（Ａ）、レンチナン（１ｍｇ／ｋｇ）投与群（Ｂ）、
レンチナン（１ｍｇ／ｋｇ）＋ヒスタミン塩酸塩(0.1μ
ｇ／マウス) 併用投与群（Ｃ）、ピシバニール（１Ｋ
Ｅ）投与群（Ｄ）、ピシバニール（１ＫＥ）＋ヒスタミ
ン塩酸塩(0.1μｇ／マウス）併用投与群（Ｅ）とした。
実験に使用した腫瘍細胞はサルコーマ１８０（Ｓ−１８
０) で、３×１０6 個を皮下移植した。免疫抗癌剤であ
るレンチナンおよびピシバニールは細胞移植後、翌日か
ら連日に１４回連続投与とし、ヒスタミンは細胞移植後
１日目から５日間隔で１６日目まで合計４回投与した。
免疫抗癌剤およびヒスタミンの投与は腹腔内投与とし
た。細胞移植後１７日目で解剖し、腫瘍重量を測定し、
各群の平均腫瘍重量、Ｔ／Ｃ（％）、及び抑制率（％）
を求めた。
群（Ａ）、レンチナン（１ｍｇ／ｋｇ）投与群（Ｂ）、
レンチナン（１ｍｇ／ｋｇ）＋ヒスタミン塩酸塩(0.1μ
ｇ／マウス) 併用投与群（Ｃ）、ピシバニール（１Ｋ
Ｅ）投与群（Ｄ）、ピシバニール（１ＫＥ）＋ヒスタミ
ン塩酸塩(0.1μｇ／マウス）併用投与群（Ｅ）とした。
実験に使用した腫瘍細胞はサルコーマ１８０（Ｓ−１８
０) で、３×１０6 個を皮下移植した。免疫抗癌剤であ
るレンチナンおよびピシバニールは細胞移植後、翌日か
ら連日に１４回連続投与とし、ヒスタミンは細胞移植後
１日目から５日間隔で１６日目まで合計４回投与した。
免疫抗癌剤およびヒスタミンの投与は腹腔内投与とし
た。細胞移植後１７日目で解剖し、腫瘍重量を測定し、
各群の平均腫瘍重量、Ｔ／Ｃ（％）、及び抑制率（％）
を求めた。
【００４１】
【表４】
【００４２】表４の結果から判るように、レンチナンま
たはピシバニールの単独投与群に比較すると、ヒスタミ
ン塩酸塩の併用投与によって、抑制率がレンチナン＋ヒ
スタミン併用投与群で 11.66％増強し、またピシバニー
ル＋ヒスタミン併用投与群で8.39％増強し、いずれの群
においても抗腫瘍効果が増強した。
たはピシバニールの単独投与群に比較すると、ヒスタミ
ン塩酸塩の併用投与によって、抑制率がレンチナン＋ヒ
スタミン併用投与群で 11.66％増強し、またピシバニー
ル＋ヒスタミン併用投与群で8.39％増強し、いずれの群
においても抗腫瘍効果が増強した。
【００４３】試験例１〜５の各データから明かなよう
に、ヒスタミン単独投与ではそのような免疫増強効果が
認められないが、免疫抗腫瘍剤と一緒に使うことによっ
て、免疫抗腫瘍剤に対する生体の免疫反応性を高める。
要約すると次のようになる。
に、ヒスタミン単独投与ではそのような免疫増強効果が
認められないが、免疫抗腫瘍剤と一緒に使うことによっ
て、免疫抗腫瘍剤に対する生体の免疫反応性を高める。
要約すると次のようになる。
【００４４】１）極く少投与量のヒスタミン、しかも単
独では何ら効果が認められない。 ２）免疫抗癌剤と併用投与した場合に、生体の免疫力が
増強される。 ３）ヒスタミンの投与は極く少量であるので副作用が全
く見られない。具体的には、ヒスタミンの併用投与は、 ａ）免疫抗癌剤の投与による免疫力発現までの時間を短
縮化する。 ｂ）免疫抗癌剤としての効果を増大する。 ｃ）先天的に免疫力の低下している場合、化学療法抗癌
剤とか放射線療法等による免疫力の低下している場合、
或いは癌がかなり進行している場合の患者に対しても免
疫抗癌剤の効果が期待できる。
独では何ら効果が認められない。 ２）免疫抗癌剤と併用投与した場合に、生体の免疫力が
増強される。 ３）ヒスタミンの投与は極く少量であるので副作用が全
く見られない。具体的には、ヒスタミンの併用投与は、 ａ）免疫抗癌剤の投与による免疫力発現までの時間を短
縮化する。 ｂ）免疫抗癌剤としての効果を増大する。 ｃ）先天的に免疫力の低下している場合、化学療法抗癌
剤とか放射線療法等による免疫力の低下している場合、
或いは癌がかなり進行している場合の患者に対しても免
疫抗癌剤の効果が期待できる。
【００４５】実施例１ 注射用蒸留水１ｍｌに免疫抗癌剤、ＡＴＳ−６５１Ｆ物
質（特公平４−７４３３７号明細書の実施例１で得られ
た白色水溶性粉末）の１０ｍｇ（ビューレット法で測定
した蛋白質換算量）とグルコース５０ｍｇを含有するよ
うに溶解した。この水溶液を１ｍｌバイアルに封入して
凍結乾燥した。
質（特公平４−７４３３７号明細書の実施例１で得られ
た白色水溶性粉末）の１０ｍｇ（ビューレット法で測定
した蛋白質換算量）とグルコース５０ｍｇを含有するよ
うに溶解した。この水溶液を１ｍｌバイアルに封入して
凍結乾燥した。
【００４６】この凍結乾燥品を、注射用蒸留水１ｍｌに
ヒスタミン１μｇを含有するように調製した溶解液中に
溶解して注射液を作った。その全量を人に投与する。
ヒスタミン１μｇを含有するように調製した溶解液中に
溶解して注射液を作った。その全量を人に投与する。
【００４７】実施例２ 免疫抗癌剤、レンチナン１ｍｇを注射用蒸留水１ｍｌに
溶解してから凍結乾燥した。その凍結乾燥品を、注射用
蒸留水１ｍｌにヒスタミン１μｇを含有するように調製
した溶解液中に溶解して注射液とした。
溶解してから凍結乾燥した。その凍結乾燥品を、注射用
蒸留水１ｍｌにヒスタミン１μｇを含有するように調製
した溶解液中に溶解して注射液とした。
【００４８】実施例３ 免疫抗癌剤、ピシバニール１ＫＥを注射用生理食塩液１
ｍｌに溶解してから凍結乾燥した。その凍結乾燥品を、
注射用生理食塩液１ｍｌにヒスタミン１μｇを含有する
ように調製した溶解液中に溶解して注射液とした。
ｍｌに溶解してから凍結乾燥した。その凍結乾燥品を、
注射用生理食塩液１ｍｌにヒスタミン１μｇを含有する
ように調製した溶解液中に溶解して注射液とした。
【図１】本発明の試験例５で測定された腫瘍マーカーＡ
ＦＰと腫瘍マーカーＣＡ１９−９の経時変化のグラフ図
である。
ＦＰと腫瘍マーカーＣＡ１９−９の経時変化のグラフ図
である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 35/26 7431−4Ｃ 35/74 Ａ 7431−4Ｃ 38/00 ＡＤＵ //(Ａ６１Ｋ 31/715 31:415） (Ａ６１Ｋ 35/74 31:415） (Ａ６１Ｋ 38/00 ＡＤＵ 31:415） Ａ６１Ｋ 31:415）
Claims (5)
- 【請求項１】 ヒスタミンまたはヒスタミンと製薬学的
に許容できる酸との付加塩を有効成分とすることを特徴
とする、免疫抗癌活性を有する蛋白質または糖蛋白質ま
たはこれらの混合物からなる免疫抗癌剤の抗癌効果の増
強剤。 - 【請求項２】 ヒスタミンまたはヒスタミンと製薬学的
に許容できる酸との付加塩と、免疫抗癌活性を有する蛋
白質または糖蛋白質またはこれらの混合物からなる免疫
抗癌剤とを含有することを特徴とする抗癌剤組成物。 - 【請求項３】 免疫抗癌剤が牛胎仔胸腺の生細胞の細胞
膜から分離されてグルタールアルデヒド処理による蛋白
質変性を受けた免疫抗癌活性を有する蛋白質と糖蛋白質
との混合物よりなる免疫抗癌性物質である請求項２に記
載の抗癌剤組成物。 - 【請求項４】 免疫抗癌剤がレンチナンである請求項２
に記載の抗癌剤組成物。 - 【請求項５】 免疫抗癌剤がピシバニールである請求項
２に記載の抗癌剤組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5308036A JPH07165582A (ja) | 1993-12-08 | 1993-12-08 | 免疫抗癌剤の抗癌効果増強剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5308036A JPH07165582A (ja) | 1993-12-08 | 1993-12-08 | 免疫抗癌剤の抗癌効果増強剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07165582A true JPH07165582A (ja) | 1995-06-27 |
Family
ID=17976120
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5308036A Pending JPH07165582A (ja) | 1993-12-08 | 1993-12-08 | 免疫抗癌剤の抗癌効果増強剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07165582A (ja) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999025341A1 (en) * | 1997-11-13 | 1999-05-27 | Maxim Pharmaceuticals, Inc. | Use of histamine for elevating blood histamine levels |
| US5961969A (en) * | 1996-05-14 | 1999-10-05 | Maxim Pharmaceuticals, Inc. | Stable circulating histamine levels |
| US6003516A (en) * | 1992-06-03 | 1999-12-21 | Maxim Pharmaceuticals, Inc. | Method for treatment of cancer and infectious disease |
| US6063373A (en) * | 1989-09-19 | 2000-05-16 | Maxim Pharmaceuticals, Inc. | Enhanced activation of NK cells using an NK cell activator and a hydrogen peroxide scavenger or inhibitor |
| US6071509A (en) * | 1994-08-08 | 2000-06-06 | Maxim Pharmaceuticals, Inc. | Enhanced activation of natural killer cells using an NK cell activator and a hydrogen peroxide scavenger or inhibitor |
| US6155266A (en) * | 1995-05-08 | 2000-12-05 | Maxim Pharmaceuticals, Inc. | Method for treatment of cancer and infectious disease |
| WO2020222461A1 (ko) * | 2019-04-29 | 2020-11-05 | 연세대학교 산학협력단 | 면역항암 보조제 |
-
1993
- 1993-12-08 JP JP5308036A patent/JPH07165582A/ja active Pending
Cited By (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6245563B1 (en) | 1989-09-19 | 2001-06-12 | Maxim Pharmaceuticals, Inc. | Enhanced activation of natural killer cells using an NK cell activator and hydrogen peroxide scavenger or inhibitor |
| US6063373A (en) * | 1989-09-19 | 2000-05-16 | Maxim Pharmaceuticals, Inc. | Enhanced activation of NK cells using an NK cell activator and a hydrogen peroxide scavenger or inhibitor |
| US6003516A (en) * | 1992-06-03 | 1999-12-21 | Maxim Pharmaceuticals, Inc. | Method for treatment of cancer and infectious disease |
| US6375946B1 (en) | 1994-08-08 | 2002-04-23 | Maxim Pharmaceuticals, Inc. | Enhanced activation of natural killer cells using an NK cell activator and a hydrogen peroxide scavenger or inhibitor |
| US6071509A (en) * | 1994-08-08 | 2000-06-06 | Maxim Pharmaceuticals, Inc. | Enhanced activation of natural killer cells using an NK cell activator and a hydrogen peroxide scavenger or inhibitor |
| US6305380B1 (en) | 1995-05-08 | 2001-10-23 | Maxim Pharmaceuticals, Inc. | Method for treatment of cancer and infectious disease |
| US6155266A (en) * | 1995-05-08 | 2000-12-05 | Maxim Pharmaceuticals, Inc. | Method for treatment of cancer and infectious disease |
| US6221893B1 (en) | 1996-05-14 | 2001-04-24 | Maxim Pharmaceuticals, Inc. | Administration of histamine for therapeutic purposes |
| WO1997042968A3 (en) * | 1996-05-14 | 2001-09-13 | Maxim Pharm Inc | Administration of histamine for therapeutic purposes |
| US5961969A (en) * | 1996-05-14 | 1999-10-05 | Maxim Pharmaceuticals, Inc. | Stable circulating histamine levels |
| US6613788B1 (en) | 1996-05-14 | 2003-09-02 | Maxim Pharmaceuticals, Inc. | Elevation of circulating blood histamine levels |
| WO1999025341A1 (en) * | 1997-11-13 | 1999-05-27 | Maxim Pharmaceuticals, Inc. | Use of histamine for elevating blood histamine levels |
| WO2020222461A1 (ko) * | 2019-04-29 | 2020-11-05 | 연세대학교 산학협력단 | 면역항암 보조제 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6652884B2 (en) | Method for the treatment of solid tumors by albumin microparticles incorporating paclitaxel | |
| WO2001052868A9 (en) | Combinations for treating neoplasms | |
| DE3115086A1 (de) | "dextromethorphan enthaltende pharamzeutische zusammensetzung und die verwendung von dextromethorphan zur schmerzbekaempfung" | |
| JPH09509136A (ja) | 免疫増強治療のための薬学的組成物 | |
| US7507703B2 (en) | Method of cancer screening; method of cancer treatment; and method of diabetes treatment | |
| RU2592983C2 (ru) | Комбинированная терапия, включающая вемурафениб и интерферон, для применения в лечении рака | |
| BR112019017724A2 (pt) | Sistemas depot de glatiramer para tratar formas progressivas de esclerose múltipla | |
| US20050112061A1 (en) | Use of a VEGF antagonist in combination with radiation therapy | |
| KR101643662B1 (ko) | 아포에쿼린 함유 조성물 및 이의 사용 방법 | |
| JP7790707B2 (ja) | ワクシニアウイルスによって炎症を起こしたウサギ皮膚由来の抽出物の造血系損傷の治療における使用 | |
| JPH07165582A (ja) | 免疫抗癌剤の抗癌効果増強剤 | |
| CN1997383B (zh) | 含水母发光蛋白的组合物及使用它的方法 | |
| JP3415643B2 (ja) | 筋ジストロフィー症治療薬 | |
| CN103664936A (zh) | 一类治疗创伤性脑损伤疾病的化合物及其用途 | |
| JP2002527472A (ja) | 消化不良の処置 | |
| US4212857A (en) | Method for stimulating the production of immunoglobulin and total complement | |
| AU611961B2 (en) | Pharmaceutical preparation for curing multiple sclerosis and lateral amyotrophic sclerosis | |
| US20030118597A1 (en) | Process for production of bee venom as pharmaceutical product which can be used effectively in the treatment of rheumatoid arthritis and viral diseases | |
| Fragasso et al. | Septal panniculitis induced by atenolol: a case report | |
| CN112007025B (zh) | 米拉贝隆在制备预防和/或治疗恶性肿瘤的药物中的应用 | |
| CN103664954A (zh) | 一类治疗创伤性脑损伤疾病的化合物及其用途 | |
| CN103664798A (zh) | 一类治疗创伤性脑损伤疾病的化合物及其用途 | |
| CN103655575A (zh) | 一类治疗创伤性脑损伤疾病的化合物及其用途 | |
| JPH11514995A (ja) | 進行癌の処置のためのテモゾロミドとα−ＩＦＮの組合せ | |
| CN105535937B (zh) | 一种用于治疗类风湿性关节炎的皮下注射用原位凝胶 |